HU193887B - Process for producing substituted alanine derivatives of encefalinase-inhibiting activity and pharmaceutical co compositions containing them - Google Patents

Process for producing substituted alanine derivatives of encefalinase-inhibiting activity and pharmaceutical co compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU193887B
HU193887B HU834043A HU404383A HU193887B HU 193887 B HU193887 B HU 193887B HU 834043 A HU834043 A HU 834043A HU 404383 A HU404383 A HU 404383A HU 193887 B HU193887 B HU 193887B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
alanine
formula
dimethyl
phenylethyl
Prior art date
Application number
HU834043A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel G Berger
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU193887B publication Critical patent/HU193887B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás enkefalináz-gátló, új helyettesített alanin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az enkefalin természetes opiát receptor agonista és feltehetően két pentapeptid, a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (metionin-enkefalin) és a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH (Ieucin-enkefalin) elegye. A továbbiakban az enkefalin nevet általános értelemben használjuk, amely az ilyen vegyületeket magába foglalja.
Beluzzi és munkatársai [Natúré, 260, 625 (1976)] arról számoltak be, hogy amikor az enkefalint patkányok agykamrájába injektálták, mély analgeziát okozott. A szakirodalomból az is ismert, hogy az enkefalin az enzimek egy csoportjára, az általánosan enkefalinázokként ismert enzimekre hat, melyek szintén a természetben fordulnak elő, és ezáltal inaktiválódik.
A 79105015.6 számú, 12401. szám alatt nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés olyan dipeptid-származékokat ismertet, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
A 81110337.3 számú, 54862. szám alatt nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés enkefalináz-gátló hatású dipeptideket ír le.
A találmány olyan (I) általános vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R, fenil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy difenil- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot; R2 hidroxilcsoportot, -OCH2OCO- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R7 és
R8 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 fenoxi-(kevés szénatomos)-alkoxicsoport, -O-CH2-CHOH-CH2OH csoport, fenil-(kevés szénatomosj-alkoxi- vagy (kevés szénatomos) -alkil-fenil-amino-csoport;
R3 benzil- vagy fenil-benzil-csoport;
R4 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilvagy hidroxilcsoport;
R5 hidrogénatom;
Rg hidroxilcsoportot, fenil-(kevés szénatomos) -alkoxicsoportot, -OCH2OCO- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R7 és R® kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R6 kevés szénatomos alkoxi- vagy fenoxi-(kevés szénatomos)-alkoxicsoport. Az(I) általános képletben a csillagok azokat a szénatomokat jelölik, amelyek aszimmetria-centrumok.
Az R,C* aszimmetria-centrum D vagy L konfigurációjú, a C*(HR3) aszimmetria-centrum L konfigurációjú és a C*(R4R5) aszimmetria-centrum DL, L vagy D konfigurációjú.
A kevés szénatomos alkil- és alkoxicsoport kifejezés 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelöl. A pivaloil-oxi-metil kifejezés a (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metil-csoport triviális neve.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal sókat képeznek. Ilyenek például a sósav, kénsav, ecetsav, maleinsav, fumársav és hasonlók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és/vagy R6 jelentése hidroxilcsoport, gyógyászatilag elfogadható bázisokkal sókat képeznek. Erre a célra alkalmas bázis például a nátrium-, kálium- és kalcium-h droxid, valamint a nátrium- és kálium-karbonát.- Emellett gyógyászatilag elfogadható aminokkal, például ammóniával, N-metil-glükaminnal, benzil-aminnal és morfolinnal is képezhetnek sókat.
A találmány szerinti (I) általános képle‘ű vegyületek közül a következőket említjük név szerint:
1. Ν- [N-|L- [l-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alani: ] -β-alanin- (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metil észter (B vegyület);
2. Ν- [N- [L- [1- (fenil-metoxi) -karbonil] -2-fenL-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin- (2,2-dimetil-1 oxo-propoxi)-metil-észter (A vegyület);
3. Ν- [N- [L-1 -karboxi-2- (4-fenil) -fenil-etil] -L-fenil-alanil]-β-alanin (J vegyület);
4. Ν- [N- [L- [L- [ (2,2-dimetil-oxo-propoxi) -metoxi] - karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin- (2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter;
5. Ν- [N- [L-1 - karboxi-2-fenil-etil] -L -(4-feni')-fenil-alanil]-β-alanin, (K vegyület);
6. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L- (4 -fenil) -fenil-alanil] - β-alanin - (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metil-észter;
7. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil-a 1 ani ] - β-alanin- (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) -metil-észter;
7A. N- [L-1 -karboxi-2-fenil-etil] -L-fenil-alanil- β-alanin- (2,2-dimetil-1,3-dioxolaη-4-il) -metil-észter, op.: 153—8°C;
7B. Ν- [N- [L- [1- (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanü-maleát;
8. Ν- [N- [L-1 -karboxi-2-fenil-etil] -L-fenil-alani ] -L- (a-metil)-β-alanin (G vegyület);
9. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil}-L- (a-metil)-β-alanin-(2,2-dimetil-1 - oxo -propoxi) -metil-észter;
10. Ν-[N-(L-1-karboxi-2-fenil-etil)-L,- fenil -a lan il ] -β-alanin- (2-fenoxi-etil) -észter; op.: Hl —144°C (fehér kristályok);
11. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil -1-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alaniI]-β-alanin; op.: 93—95°C;
12. Ν- [N- [L- [1 - [ (2-fenoxi) -etoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin;
13. Ν- [N- [L- [l-(l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)- karbonil] -2-fenil-etil] - L-fenil-alanil] -β-alanin;
Η. Ν- [N- [L- [1- [ (2,3-dihidroxi) -1 -propoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] - L-fenil-alanil] - β-ala-23 nin; fehér amorf szilárd anyag, 85°C-tól áttetsző, 180°C-tól bomlik;
15. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] - L-feni I -alanil]-β-alanin; op.: 80—82°C (fehér kristályok) ;
16. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) - fenil-etil] -L -fenil-alanil] -β-alanin;
17. Ν- [N- [L- [1- [ (2-fenoxi) -etoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) - fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin;
18. Ν- [N- [L- [l-(l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)-karbonil] -2- (4-fenil) - fenil-etil ] -L-fenil-alanil] -β-alanin:
19. Ν- [N- [L- [1- [ (2,3-dihidroxi) -1 -propoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) - fenil-etil] - L-fenil-alanil] -β-alanin;
20. N- JN- [L- [1- [ (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil)- fenil-etil] -L-fenil-alanil ] -β-alanin;
21. Ν- JN- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil]-β-alanin; üvegszerű gyanta, 95°C-tól bomlik;
22. Ν- [N- [L- [1 - [ (2-fenoxi) -etoxi] -ksrrbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] - β-alanin;
23. Ν- [N- [L- [1- (l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)-karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] -β-alanin;
24. Ν- [N- [L- [1- [ (2,3-dihidroxi) -1-propoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) - fenil-alanil] -β-alanin;
25. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1,3-dÍQxoIan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil)-fenil-alanil]-β-alanin; üvegszerű gyanta, 102°C-tól bomlik;
26. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)- metoxi] - karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L- (4-fenil)-fenil-alanil]-β-alanin; op.: 138— 140°C, fehér, szilárd anyag;
27. Ν- [N- [L- [1- [(2-fenoxi)-etoxi] -karbonil] -2-(4-fenil) - fenil-etil] -L- (4-fenil)- fenil-alanil] -β-alanin;
28. Ν- [N- [L- [1- (l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)-karbonil] -2-(4-fenil)-fenil-etil] -L-(4-fenil)-fenil-alanil] -β-alanin;
29. Ν- [N- [L- [ 1 - [ (2,3-dihidroxi) -1 -propoxi] -karbonil] -2-(4-fenil)-fenil-etiI] -L-(4-fenil)-fenil-alanil] -β-alanin;
30. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] -β-alanin;
31. Ν- [N- ]L- [1- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-feni 1-eti 1 ] -L-fenil-alanil]-DL-a-metil+-alanin; op.: 79—85°C (fehér kristályok);
32. Ν- [N- [L- [1- [ (2-fenoxi)-etoxi] -karbonil]-2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+ alanin; op.: 107—111°C;
33. Ν- [N- [L- [1- (l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)-karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
34. Ν- [N- [L- [1-[ (2,3-dihidroxi-1-propoxi] 4
-karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
35. N- [N-[L-[1-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-d)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-planin;
36. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetiI-l,3-dioxolan-4-4)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanil;
36. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxj) -metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
37. Ν- [N- [L- [1- [(2-fenoxi)-etoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) - fenil-etil] - L-fenil-alanil] - DL-a-metil+-alanin;
38. Ν- [N- [L- [l-(l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)-karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] - L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
39. Ν- [N- [L- [l-[(2,3-dihidroxi)-1-propoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] - L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
40. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-1)-metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
41. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin; op.: 129— 130°C (fehér, szilárd anyag);
42. Ν- [N- [L- [1- [ (2-fenoxi)-etoxi]-karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
43. Ν- [N- [L- [l-(l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)-karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil) - fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
44. Ν- [N- [L- [1- [ (2,3-dihidroxi) -1-propoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil)-fenil-alanil] -DL-a-metil-8-alanin;
45. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-karbonil]-2-fenil-etil]-L-(4 - fentl-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
45. Ν- [N- [L- [ 1 - [ (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2- (4-feni 1) - f en il-éti I ] -L -14-fenil)-fenil - a 1 anil ] -DL-a-metil+-alanin; amorf szilárd anyag, 131°C-tól bomlik.
47. Ν- [N- [L- [1- [ (2-fenoxi) -etoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) - fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alani 1 ] -DL-a-metiI+-alanin;
48. Ν- [N- [L- [l-(l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi) -karbonil] -2- (4-fenil)-fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
49. Ν- [N- [L- [1- [ (2,3-dihidroxi) -1-propoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L- (4-fenil) -fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin;
50. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L- (4-f enil - alan il] -DL-a-metil+-alanin;
51. Ν- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-2-tienil-aIan 1] -β-alanin;
52. Ν- [N- [L- [ 1 - [ (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-3-tienil-alaml] -β-alanin;
53. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-rnetoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-2-furo-alanil] -β-alanin;
54. Ν- [N- [L- [ 1 - [ (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) 3
-3193887
-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-al anil ]-α-metil-alanin; sárga olaj, [a]£6 = —18,3° (c = 1, DMF);
55. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -L-a-hidroxi-^-alanin;
56. Ν- [N- ]L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alaníi] -D-a-hidroxi-p-alanin;
57. N-[N- [L- [1- [(2,2-dimetil-I-oxo-propoxi)- metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] - L-feni l-a la nil] -L-a-metoxi-p-alanin;
58. Ν- [N- ]L- [1- [(2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) -metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -D-a-metoxi-P-alanin;
59. Ν- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)- metoxi] -kabonil] -2-fenil-etil] - L - fenil - alanil] -DL-a-metil-p-alanin-benzil-észter, világos olaj, [a]£6 = —19,5° (c=l,2, DMF);
60. Ν-[N- ](S)- [1- [(RS)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] - (R)-2-hidroxi-p-alanin, fehér kristályok, op. 125—128°C;
61. N- ]N- [(S)- [1- ](RS)-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) - metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -(S)-2-hidroxi-p-alanin-metílészter, fehér szilárd anyag, op. 78—82°C.
A fentebb említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szintén a találmány körébe tartoznak.
Az (f) általános képletű vegyületek analgetikus hatásuk kifejtésére sok, a szakember számára ismert dózisformában, így tabletták, kapszulák vagy elixirek formájában perorálisan adagolva, vagy steril oldatok vagy szuszpenziók formájában parenterálisan adagolva használhatók. A fenti gyógyászati dózisformákat előnyösen úgy készítjük, hogy a találmány szerinti vegyülethez gyógyászatilag elfogadható és kompatibilis segédanyagokat, kötő-, konzerváló, stabilizáló, ízanyagokat és hasonlókat adunk. Minden dózisformában a hatóanyagot 1 és 100 mg/kg között változó dózisban adagoljuk. A dózisokat 3 és 8 óra között változó időközönként adjuk be. Azonban a dózis nagysága és gyakorisága olyan tényezőktől függ, mint a fájdalom erőssége, a beteg általános fizikai állapota, beleértve a beteg korát és súlyát, és más tényezőktől, melyeket a szakember ismer.
A találmány szerinti vegyületek a polipeptid kémiában jól ismert reakciókkal és reagensekkel állítható elő.
Tágabb értelemben az (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerek közül választott alkalmas eljárással állítjuk elő (amelyben a következő képletekben p, R,, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése a fenti, beleértve a fenti feltétel által kizárt azonosságokat és beleértve bármely reakcióképes csoport alkalmas védelmét);
a) egy (XX) általános képletű vegyületben levő C=N kettőskötést redukálunk; ( (A) reakcióvázlat) vagy
b) egy (VIII) általános képletű aminosavat egy (V) általános képletű aminosavval kapcsolunk ( (C) reakcióvázlat), majd a jelenlevő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és kívánt esetben az így kapott vegyület sóját képezzük.
A következő eljárásokkal a találmány szerinti vegyületeket könnyen hozzáférhető vagy könnyen elkészíthető kiindulási vegyületekből állíthatjuk elő.
Az 1. eljárásban a [G] reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű vegyület aminocsoportját az aminocsoport védésére általánosan használt (G) csoporttal, így benzil-oxi-ka rbonil-, terc-butil-oxi-karbonilcsoporttal vagy hasonlóval védjük. A (VI) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű amino-észter származékkal kondenzáljuk — ebben az R6 védett, ha szükséges vagy kívánatos, például R6 lehet benzil-oxi-, terc-butil-οχϊ-, kevés szénatomos alkoxicsoport és hasonló. Kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet vagy difenil-foszforil-azidot alkalmazhatunk. A reakcióban aktiválószert, például 1-hidroxi-benzotriazolt is használhatunk.
A kapott (IV) általános képletű dipeptidröl az amino-terminális csoportról savval vagy hid ogénezéssel, például hidrogénnel és fémkatalizátorral a védőcsoportot eltávolítjuk. A Kapott (Ili) általános képletű terméket aztán egy (II) általános képletű ketosavval vagy ketoészterrel alkalmas oldószerben, így például vízben vagy acetonitrilben gyakorlati ag semleges pH-η, kondenzáljuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzációjában keletkező (XX) általános képletű Schiff-bázist (a fenti a) eljárásnak megfelelően) például katalitikusán, 1—4 atmoszférás nyomáson hidrogénnel redukáljuk. Katalizátorként Raney-nikkelt vagy 10%-os palládmm-szenet alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű, karboxil-terminálís csoportú vegyületeket a megfelelő észterből hidrolízissel vagy hidrogenolízissel állíthatjuk elő. \z említett reakcióvázlaton az R,, R2,
R3, R4, R5 és R6 helyettesítők jelentése a fenti és (G) egy alkalmas védőcsoport, például benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport.
A 2. eljárás ((H) reakcióvázlat) szerint egy R3 csoporttal helyettesített aminosavat egy (II) általános képletű keto-észterrel kondenzálunk lényegében az 1. eljárásnál leírt körülmények között. A kapott (VIII) általános képletű közbenső terméket (a fentebb ismertetett b) eljárásnak megfelelően) egy R4, Rs-helyettesített aminosavval kapcsoljuk, amelyben az R6 csoport védett, és például alkoxi- vagy dialkil-amino-csoport vagy egy ekvivalens védett csoport lehet, így olyan vegyületeket kapunk, amelyekből az esetleg jelenlevő védőcsoportokat eltávolítva olyan találmány szerinti vegyületek állíthatók elő, ame yekben az R„ R2, R3, R4, R5 és R6, jelentése a fenti.
-4193887
A fenti reakcióban, amikor a reakciópartnerek reakciója vízképződéssel jár (például a (II) és (III) általános képletü vegyületek kondenzációja az 1. eljárásban) a reakció végbemenetelét elősegíthetjük a képződött víz alkalmas, magas forráspontú oldószerekkel, például toluollal vagy xilollal végzett azeotróp desztillációjával. A reakció úgy is elősegíthető, ha dehidratáló szereket, például molekulaszűrőt vagy hasonlókat alkalmazunk.
A fentebb leírt eljárásokban és előállításokban alkalmazandó különféle közbenső termékeket az 54862 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett közvetlen vagy analóg eljárásokat követve állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek előállításának egy sor közbenső terméke a kereskedelemben kapható vagy a szakirodalomban található eljárásokkal könnyen előállítható. A találmány szerinti vegyületek nagy számának előállításához szükséges közbenső termékeket vagy azok szintézisét írják le a peptidkémiára vonatkozó közlemények és tanulmányok, így például J.H. Jones a „Comprehensive Organic Chemistry” 2. kötet, D. Barton és W.D. Ollis szerkesztésében (Pergamon Press, 1979, 819—823. oldal és 2., 29—31. citátumok) Ezen közlemény vonatkozó részeit utalás formájában beépítettük a leírásba.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be.
1. példa
Ν- [N- [L-l-Karboxi-2-(4-fenil)-fenil-etil] -L-fenil-alanii ] -β-alanin-benzil-észter
A) 4-fenil-piroszőlősav
150 ml dietil-oxaláthoz kis részletekben 40 g kálium-terc-butoxidot adunk keverés közben. A kezdeti exoterm reakció lejátszódása után az elegyet gőzfürdőn, nitrogén atmoszférában melegítjük, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Szobahőmérsékletre való hűtés után egy részletben 79 g 4-bifenil-ecetsav-metil-észtert adunk az elegyhez, majd 60—70°C-on keverjük 2 óra hosszat, miközben az alacsony forráspontú anyagot vákuumban eltávolítjuk. Szobahőmérsékletre hűtés után viszkózus maradékot kapunk, amelyet 200 ml éterrel és 350 ml vízzel keverünk el hűtés közben. Az éteres réteget elválasztjuk és egyszer 100 ml vízzel extraháljuk. A vizes rétegeket egyesítjük, egyszer éterrel extraháljuk, majd hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk és két alkalommal 300—300 ml éterrel extraháljuk. Egy kevés szilárd anyag nem oldódik az éteres rétegben, ezt kiszűrjük. Az éteres réteget aztán szárazra pároljuk és a félig szilárd maradékot az előbbi szilárd anyaggal egyesítjük. 160 ml tömény sósav és 350 ml ecetsav elegyét adjuk a szilárd/félig szilárd maradék keverékéhez, és 2,5 óra hosszat forraljuk. Ezután 50°C-ra hűtjük és szilárd anyag válik ki, amit szűrünk és 150 ml vízzel mossuk. A nedves szilárd anyagot öt percig 150 ml acetonitrillel keverjük, majd szűrjük és szobahőmérsékleten nagyvákuumban 3 órán át szárítjuk. így 42,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 215—218°C-on olvad.
Β) Ν-[N-[ N-terc-Butil-oxi-karbonil] -L-fenil-alanil] -β-alanin-benzil-észter
Egyenként 0,023 mól di (terc-butil)-di (karborát, L-fenil-alanin, β-alanin-benzil-észter-(p-toluol)-szulfonát, hidroxi-benzotriazol, N-dimetil-amino-propil-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid 75 ml száraz N,N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez jégfürdőben keve rés közben 5 ml N-etil-morfolint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat, majd 600 ml jeges vízbe öntjük és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük és egyszer 150 ml 0,3 n sósavval, majd 2x300 ml vízzel extraháljuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és 28°C-on vákuumban való szárazra páriái után 9,0 g gumiszerű szilárd maradékot képünk.
C) N-(L-FeniI-alanil)^-aIanin-benzil-észter-hidroklorid
4,0 g az IB) példa szerint kapott terméket 25 ml etil-acetátban 0°C hőmérsékleten hidrogén-klorid gázzal keverünk 10 percig. A keverést 0°C-on 1,5 óra hosszat, majd 10°C-on 30 percig folytatjuk. Nitrogén áramot vezetünk az oldatba a só hidrogén-klorid feleslegének eltávolítására. Az oldatot 200 ml éterbe öntjük élénk keverés közben, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk 2 óra hosszat, így 3,35 g terméket kapunk.
I)) N- [N- [L-l-Karboxí-2-(4-fenil)-fenil-etil] - L-fenil-alanil] -β-alanin-benzil-észter
9,10 g N-(L-fenil-alanil)^-alanin-benzilészter-hidroklorid és 8,40 g, az 1A) példa szerint kapott termék elegyéhez 500 ml tetraüidrofurán-éter 9:1 elegyben pH = 6,6-ig trietil-amint adunk, és szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. 2,0 g nátrium-ciano-bór-hidrid 100 ml tetrahidrofurán-etanol elegyével készült oldatát keverés közben két óra alatt a fenti oldathoz csepegtetjük. A keverés szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül folytatjuk, a reakcióelegyet vákuumban, 40°-on 75 ml-re bepároljuk. A maradékot 400 ml, 0,5 n sósavval és 400 ml éterrel keverjük 1 óra hosszat. Az éteres réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Sárga viszkózus szirupot kapunk, amelyet 25 ml etanolban oldunk. Az oldatot egy éjszakán át hütjük, miközben szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk, hideg etanollal mosunk (4,2 g termék), majd 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk kloroform : metanol : ecetsav = 200:10:2 arányú elegyét használva eluálószerként. Az eluátumot frakciók formájában gyűjtjük, ezeket vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 600 mg cím szerinti szilárd terméket kapunk, amely 192—194°C-on olvad.
-5193887
2. példa
Ν- [N- [L-l-Karboxi-2-(4-feniI)-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin
Az 1. példában leírt módon kapott termék 590 mg-ját 100 ml etanolban szuszpendáljuk és Parr készülékben 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátorral egy éjszakán át rázzuk. A kapott elegyet 40 ml etanollal és 10 ml vízzel hígítjuk, majd rövid ideig gőzfürdőn melegítjük, hogy a fehér csapadék teljesen feloldódjon. Hűtés után a katalizátort kiszűrjük. A szürletet 50°C-on vákuumban 5 ml-re bepároljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk és szobahőmérsékleten, nagyvákuumban 6 órán át szárítjuk, így 155 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 226— 228°C olvad.
]«]o = — 16,8° (c = 0,5, DMF)
3. példa
Ν- [N- [L- [1- [Pivaloil-oxi-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin-pivaloil-oxi-metil-észter
A) N-(terc-Butil-oxi-karbonil )^-alanin-pivaloil-oxi-metil-észter
Egy 1 literes gömblombikba 40 g N-terc-butil-oxi-karbonil-Ü-alanin és N,N’-dimetil-formamid elegyéhez 32,4 ml trietil-amint adunk szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az oldatot 15 percig keverjük és 36,6 g klór-metil-pivalátoí [M. Rasmussen and N.J. Leonard, J. Amer. Chem. Soc. 89, 5439 (1967)] csepegtetünk hozzá 0°C-on. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük majd etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk, így 70 g nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgélen kromatografálunk és eluálószerként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 62,5 g terméket különítünk el.
B) β-Alanin-pivaloil-oxi-metil-észter-trifluor-acetát
A 3A) példában kapott 62 g termék 180 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0°C-on 100 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 100 g halványsárga olajat kapunk.
C) N- [L-1-(Fenil-metoxi)-karbonil-2-fenil -etil] -L-fenil-alanin
190,4 g (0,652 mól) L-fenil-alanin-benzil-észter-hidrokloridot 960 ml abszolút metanolban szuszpendálunk, 6,7 liter, 3A molekulaszűrőn szárított tetrahidrofuránt adunk hozzá és a szuszpenziót keverjük, miközben kb. 50 ml trietil-amint adunk hozzá, hogy a pH értéke 6,5—7,0 legyen. A pH-t a pH=5—10 tartományban mérő EM Reagents ColorpHast indikátorral ellenőrizzük, amelyet használat előtt megnedvesítünk. A semleges szuszpenzióhoz 200 g (0,98 mól) nátrium-fenil-piru vát-hidrátot (Sigma) adunk, majd 240 g aprított 3A molekulaszűrőt (a szűrőt elég mozsárban aprítani, nem kell, hogy finoman porított legyen). Ha túl finom szemcséjű, nehéz szűréssel eltávolítani). A szuszpenziót 6 szobahőmérsékleten keverjük, miközben 61,6 g (0,98 mól) nátrium-ciano-bór-hidrid 40 ml metanollal és 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 5 óra alatt.A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48—72 óra hosszat keverjük,miközben vékonyrétegkromatográfiásan követjük a benzil-észter eltűnését. A reakcióelegyből a molekulaszűrőt kiszűrjük, forró metanollal lemossuk róla a rákristályosodott terméket.
A szűrletet forgó bepárlóban 50°C-on sziruppá koncentráljuk. Ezt a szirupot 2,4 liter été ben oldjuk egy 12 literes gömblombikban és jeges fürdőben való hűtés közben 2,4 liter 2,5%-os vizes sósavat adunk hozzá. A nagymennyiségben fejlődő hidrogén-cianidot nátrium-hidroxidos csapdába vezetjük. Az elegyet
2,5—3 órán át keverjük, miközben a fázis-határon fehér szilárd anyag válik ki fokozatosan és a hidrogén-cianid fejlődés megszűnik. A kétfázisú elegyet szűrjük (a vizes fázis nagyrészét elválaszthatjuk a szűrés előtt, mivel a termék a fázishatáron marad) és a szilárd anvagot éterrel alaposan mossuk és vákuumban 50°C alatt szárítjuk. így 80-90 g terméket kapunk, amely 175—180°C-on olvad. Ez az anyag a vékonyrétegkromatográfiás becslés alapján 90—95%-os tisztaságú L,L-izomcr. A nyers terméket kb. 10 liter forró, abszolút metanolban újra oldjuk, a kevés finomelcszlású fehér, szervetlen oldatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet a forrás hőmérsékletén 5 literre pároljuk be, amikor is pelyhes fehér kristályok jelennek meg. A terméket hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, és aztán 0°C-on hagyjuk állni 2—3 óra hosszat. A sziláid anyagot szűrjük és vákuumban 50°C-on szárítjuk, így 57—60 g terméket kapunk, amely 185—186°C-on olvad, [a]£6 = 5,9— 6,3° (néhány sarzs eredménye) (DMSO, c= 1). A termék vékonyrétegkromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 98%-nál több L,L-izomert tartalmaz.
D) N-(L-l-Benzil-oxi-karbonil-2-fenil-etil)-L fenil-alanin-(piyaloil-oxi-metil)-észter
4,03 g (10 mmól) 3C) példa szerint kapóit termék és 1,5 ml (11 mmól) trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,6 ml (11 mmól) klór-metil pivalátot adunk, és az elegyet 50—60°C-on keverjük 24 óra hosszat. A kapott szuszpenzíét vízbe öntjük és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az oldatlan részt kiszűrjük és az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 4,8 g olajat kapunk az NMR-spektrum megfelel a cím szerinti vegyület szerkezetének.
Ε ι N-( L-Karboxi-2-fenil-etil)-L-fenil-alaninpivaloil-oxi-metil-észter
A 3D) példában kapott 4,8 g nyers diészte t Parr készülékben 4,13 bar nyomáson 50 ml metanolban és 5 ml vízzel készült oldatban 0,4 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd szárazra pároljuk, a
-6193887 szilárd maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A fehér bolyhos tűk alakjában kivált terméket kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 3,00 g terméket kapunk, amely 122—124°C-on olvad. A vékonyrétegkromatogrammon lényegében egy folt látható, Rf.0,2 (kloroform : metanol : viz = 100 : 1 : 0,05). F) N-[L-l-(Pivaloil-oxi-metil)-karbonil-2-fenil-etil]-L-fenil-alanil-p-alanin-pivaloil-oxi -metil-észter
A 3E) példában kapott termék 1,0 g-jának (2,3 mmól) és a 3B) példában kapott termék 0,89 g-jának (2,3 mmól) elegyéhez 25 ml dimetil-formamidban 1,01 ml (8 mmól) N-etil-morfolint, majd 352 g (2,3 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 439 mg (2,3 mmól) 1- (3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis még kiindulási anyag jelenlétét mutatja. A reakcióelegyet 40—50°C-on melegítjük 6 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Az elegyet vízbe öntjük és néhány alkalommal éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így 1,2 g olajat kapunk, amit Merck vékonyrétegkromatográfiás célra készült kovasavgélen (silicagél G) kromatografálunk, így 0,9 g olajat különítünk el, ami egykomponensű: Rf = 0,4 (etil-acetát : hexán = 1:2) (ugyanezt a rendszert használjuk az oszlopkromatográfiás tisztításhoz is).
Analízis a C33H44N2O9 összegképlet alapján: számított: C: 64,69; H: 7,24; N: 4,57%; talált: C: 64,47; H: 7,20; N: 4,29%.
[a]j6 = —21,7° (c = 1,0, DMF).
4. példa
N- [N- [L- [1- [(2,2-Dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-(4-fenil)-feni l-etil ] -L-fenil-alanil | -β-alanin
A( N-[DL-l-Karboxi-2-(4-fenil)-fenil-etiI] -L-fenil-alanin-benzil-észter
24,0 g 4-fenil-fenil-piroszőlősav és 23,2 g L-fenil-alanin-benzil-észter-hidroklorid 1 liter, tetrahidrofurán és víz 9:1 arányú elegyével készült szuszpenziójának pH-ját trietil-amin fokozatos adagolásával 6,6-re állítjuk, keverés közben. Ezalatt minden szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 3,5 g nátrium-ciano-bór-hidridnek a fenti oldószerben készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 200 ml-re bepároijuk. A maradékot 600 ml 0,3 π sósavba öntjük hűtés és keverés közben. Gumiszerü anyag különül el. A vizes anyagot dekantáljuk, és a szilárd anyagot 120 ml etanollal keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és a nedves szilárd anyagot 100 ml friss etanollal keverjük. Egy éjszakán át való állás után a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítás után 22,3 g szilárd terméket kapunk.
Β) N- [DL- [1- [(2,2-Dimetil-I-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-(4-fenil )-fenii-etil] -L -fenil-alanin-benzil-észter
9,6 g N-[DL-l-karboxi-2-(4-fenil)-fenil -etil]-L-fenil-alanin-benzil-észter 30 ml dimetil formamiddal készült oldatához 3,05 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig és 3,15. ml klór-metil-pivalátot adunk hozzá. A kapott elegyet keverés közben egy fürdőben 45—55°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A kapott elegyet 300 ml vízzel hígítjuk és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket kétszer 100 ml vízzel extraháljuk és az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után. 7,5 g szirupos terméket kapunk.
Ezt az anyagot 135 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluáló szerként '‘etil-acetát: :ciklohexán = 85:15 arányú elegyét használva. A termék kívánt diasztereomer elegyét taralmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton azonosítjuk, egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk, így 5,9 g terméket kapunk szirup formájában.
C) N-[DL- [1- [(2,2-Dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-(4-fenil)-fenil-etil] -L -fenil-alanin \ fenti termék 5,9 g-jának 175 ml etanollal készült oldatát 750 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 1,05—2,11 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet 250 ml etanollal hígítjuk és 45°C-ra melegítjük, hogy a kvált termék feloldódjék. A meleg oldatból a katalizátort kiszűrjük, és a szürietet bepárolva 4,4 g terméket kapunk.
D) N- [N- [L- [1- [(2,2-Dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-(4-fenil)-fenil-etil] -L -fenl-alanil] -β-alanin-benzil-észter
A fenti termék 3,25 g-ját, 1,7 g N-(N,N-dimet ι l-a mino-propil) - N’-etil-karbodiimid-hidrokhridot, 1,3 g hidroxi-benzotriazolt és 3,0 g β-al anin-benzil-észter-p-toluol-szül foná tót 25 ml dimetil-formamidban tartalmazó elegyhez 1,2 ml N-etil-morfolint adunk keverés közben, majd szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezután 200 ml jeges vízzel hígítjuk és kétszer 125 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 250 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 5,25g maradékot kapunk. Kovasavgélen, kloroform : :etil-acetát =10:1 oldószerelegyben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva a termék két fő komponenst tartalmaz, amelyek Rf értéke 0,36 és 0,32 (a foltok részben átfedik egymást). Ezt az anyagot 350 g (vékonyrétegkromatográfiás célra készült) kovasavgélen kloroform : etil-acetát = 100 : 5 eluálószert alkalmazva kromatografáljuk. Az egyes komponenseket tisztán tartalmazó franciókat vékonyrétegkromatográfiás úton azonosítjuk, egyesítjük és bepároljuk. Ily módon a gyorsabban mozgó komponensből 650 mg-ot (L,L-diasztereoizomer), a másik komponensből
-7193887 (L,D-diasztereoizomer) 590 mg-ot különítünk el.
A végterméket a fenti, 650 mg-, L,L-diasztereoizomer 50 ml etanollal készült oldatának 50 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 1,05—3,1 bar nyomáson 3 órán át végzett hidrogénezésével állítjuk elő. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet 30°C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 g, vékonyrétegkromatográfiás célra készült kovasavgélen kromatografáljuk kezdetben kloroform : etil-acetát —10:1, majd kloroform :
: metanol : ecetsav = 600:10:2 arányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat kovasavgélen vékonyrétegkromatográfiás úton azonosítjuk, oldószerként kloroform : metanol : ecetsav = 600 :
: 10 : 2 elegyet használva, R/ = 0,31. Ezeket a frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk egy éjszakán át. A maradékot éterből átkristályosítjuk és a terméket 45°C-on nagyvákuumban szárítjuk 3,5 óra hosszat. Így 250 mg szilárd anyagot kapunk, amely 101 —103°C-on olvad; [a]i?=—22° (c = 0,5, DMF).
5. példa
Ν- [N- [L- [1- [(2,2-Dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin
0,9 g, (2,1 mmól) a 3E) példa szerint előállított N-(L-1 -karboxi-2-fenil-etil)-L-fenil -alanin- (pivaloil-oxi-metil) -észter és ekvimoláris mennyiségű, azaz 73 g β-alanin-benzil-észter-p-toluol-szulfonát, 321 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát, 401 mg 1-(3-dimetiI-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-hidroklorid elegyét 20 ml, 0,8 ml (6,3 mmól) N-etil-morfolint tar14 talmazó dimetil-formamidban oldunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A sárga oldatot 150 ml vízbe öntjük és
100 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,1 g olajat kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint egy fő foltot és csekély szennyezést mutat.
Az egész terméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 30 : 70 arányú elegyét használva eluálószerként. A frakciókat egyesítjük és bepárláskor olajat kapunk. [¢1^ = -20° (c=l,DMF).
A fentebb leírt termék 1,5 g-ját 100 ml abszolút etanolban, 2,56 bar nyomásaon 0,2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük.
A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet be20 pároljuk, így olajat kapunk, amelyet nagyvákuumban egy éjszakán át szárítunk és közben az anyag kristályossá válik. Hexánban való állás után finom, színtelen kristályokat kapunk, ezeket szüljük és szárítjuk.
A termék 1,2 g, amely 93—95°C-on olvad; [a]26 = —27,3° (c = 1, DMF).
A leírásban és példákban eddig ismertetett eljárásokat követve, a megfelelő közbenső termékeket alkalmazva mind a 61 fen30 tebt felsorolt vegyületet előállíthatjuk.
\ következő táblázatban a C6H6CH2 a benzilcsoportot jelenti, a C6H5 pedig a fenilcsoportot. A fentebb leírt eljárások aikalmazá35 sávul a következő, találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő. Minden vegyület L abszolút sztereokémiájú a királis centrumnál és R5 jelentése hidrogénatom, kivéve, ha másként jelöljük.
Vegyület R 1 R 2 R 3 R 4 R 6 0. p. °C - Wd c, ldószer)
A c6h5ch2- -och2c6h5 C6H5-CH2- -OCH2OCOC(CH3)3 olaj -25.0 (0.5, MeOH)
B c6h5ch2- -OCH2OCOC(CH3) 3 c6h5-ch2- H -OCH2OCOC(CH3)3 olaj -21.7 (1.0, DMF)
C c6h5ch2- -OCH2OCOC(CH3)2 c6h5-ch2- H -OCH2CH3 olaj -23.8 (1.0, DMF)
D CeH5CH2- -OCH2OCOC(CH3)3 c6h5-ch2- H -OCH2C6H5 olaj -20.0 (1.0, DMF)
Eb C6H5CH2- OH c6h5-ch2- H -o(ch2)2o-c6h5 141-4 -5.7 (0.4, MeOH)
Fb c6h5ch2- OH c6h5-ch2- H -OCH2OCOC(CH3)3 180-1 —
Ga c6h5ch2- OH c6h5-ch2- ch3 OH 224-6 —
Ha c6h5ch2- -0CH2C6H5 c6h5-ch2- CH3 -0CH20C0C(CH3)3 olaj —
J p-c6h5-c6h^ch2- OH c6h5-ch2- H OH 226-8 -16.8 (0.5 DMF)
K c6h5ch2- OH p-C6H5-C6HkCH2- H OH 229-30 -7.5 (0.5, DMF)
L c6h5ch2- -NHC6H„-o-CH3 C6I15-CH2- H -OCH2OCOC(CH3)3 amorf,
172ÖC- tói
bomlik
b D sztereokémia az Ri”hez kapcsolódó királis centrumon a D és L sztereoizomerek 1:1 arányú elegye (azonos konfigurációjú aminosavakból)
6. példa
A) N- [L-l-(Fenil-metoxi-karbonil)-2-fenil -etil] -L-fenil-alanin-ciano-metil-észter
4,03 g (10 mmól) a 3C) példa szerint előállítotttermék és 2,1 ml (15 mmól) trietil-amin 150 ml acetonnal készült elegyéhez 0,95 ml (15 mmól) klór-acetonitrilt csepegtetünk szobahőmérsékleten. A kapott oldatot éjszakán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist 8 néhány alkalommal vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 4,5 g olajat kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhaszβθ nálunk.
Β) N- [L-l-(Fenil-metoxi-karbonil)-2-fenil -etil]-L-fenil-alanin-2,2-dimetil-l,3-dioxolart-4-iI-metil-észter
Az előző lépés 4,4 g (10 mmól) termékéhez 25 ml (20 mmól) 2,2-dimetil-1,3-dioxo5 lan 4-il-metanolt (Aldrich Chemical Co.),
-8193887 majd 1,4 ml (10 mmól) trietil-amint és 20 mg N,N-dimetil-4-amino-piridint adunk. A kapott elegyet nitrogén atmoszférában 55—60°C-on keverjük 16 óra hosszat. A reakcióelegyet aztán vízbe öntjük és néhány alkalommal éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 5,7 g olajat kapunk.Ezt a terméket 400 g Merck silica gél G adszorbensen kromatografáljuk etil-acetát és hexán eíegyeket használva eluálószerként. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint tiszta frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 4,2 g olajat kapunk; [α]£6 = —6j2° (c= 1,3, DMF).
C) N-[L-l-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-iI-metoxi-karbonil)-2-fenil-etil]-L-fenil-alanin
Az előző lépés termékét 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és Parr készülékben 0,4 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten 4,13 bar, 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk, így 3 g gyantás maradékot kapunk, amit etil-acetátból kristályosítunk, a kapott 2,6 g kristályos anyag 140—142°C-on olvad.
D) N> [N-[L-[1-](2,2-dimetíl-l,3-dioxolan-4-íl)-metoxi]-karbonil]-2-fenil-etil]-L-fenil -alanil ] -β-alanin-benzil-észter
Az előző lépés termékének 2,5 g-ját (5,8 mmól), 2,2 g (6,4 mmól) β-alanin-benzil-észter-p-toluol-szulfonátot, 887 mg (5,8 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 1,1 g (5,8 mmól) 1- (3-dimetiI-amíno-propil) -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 23 ml (18 mmól) N-etil-morfolint tartalmazó elegyet 20 ml dimetil-formamidban egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. A kapott sárga oldatot vízre öntjük és néhány alkalommal éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel többször mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk, így 3,3 g olajat kapunk. Ezt az anyagot 300 mg Merck silica gél 60 adszorbensen kromatografáljuk hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használva eluálószerként. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (kovasavgél F254, etil-acetát : hexán = 1 : 1) homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 2,7 g olajos terméket kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
E) N- [N- [L- [1- [(2,2-Dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -β-alanin
Az előző lépés termékéből 2,2 g-ot 50 ml abszolút etanolban oldunk és Parr készülékben 0,2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 3,45 bar nyomáson, szobahőmérsékleten 4 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így olajat kapunk, amely megszilárdul. Éterből —80°c-on végzett átkristályosítás után 1,8 g szilárd terméket kapunk, amely 80—82°C-on olvad; [a]26 = —22,7° (c = 1, DMF). A vékonyrétegkromatogrammon egyetlen folt lát16 szik; Rf = 0,35 (oldószerelegy: kloroform : metanol : ecetsav = 500 : 25 : 2,5).
F) N- [N- [L- [I- [(2,2-dimetil-í,3-dioxolan-4-il)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etilJ -L-fenil -alanil] -β-alanin-maleát (1:1)
Az előző lépés termékéből 5,0 g ot 200 ml éterben oldunk és 1,16 g maleinsav 200 ml éterrel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hűtőszekrényben, 5—10°C-on tartjuk egy éjszakán át, miközben a kristályképződés lassan megindul. A kristályokat szűrjük és szárítjuk, így 4,7 g sót kapunk, amely 127— 129°C-on olvad; [a] = -16,3° (c = 1,DMF).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az enkefalinázoknak nevezett enzimek működését gátolják. A vegyületek különösen alkalmasak az enkefalináz A gátlására, amely a patkányok és emberek harántcsíkolt izomzatából származik. Az in vitro kísérletekben a kiválasztott I általános képletű vegyületek ΚΓ9 és IO6 mól koncentráció intervallumban a fentebb említett enzim működését 50 vagy annál nagyobb %-ban gátolták.
A következő vizsgálati eljárásokat alkalmaztuk az I általános képletű vegyületek enkefalináz A gátló hatásának mérésére.
Az enkefalin (ENK) lebontó aktivitását a következő 3 frakcióra bontottuk Gorenstein és Snyder [(Life Sci., 25, 2065 (1979)] módszere szerint: Enk’ase A (Gly3-Phe4), Aminjpeptidase (AP) (Tyr'-Gly2) és Enk’ase B (Gly-Gly3).
Az enzim aktivitást úgy különítettük el, hogy Sprague-Dawley patkányokból az agyszövetet (mínus cerebbellum) kivettük és 30 térfogat 50 mmólos trisz-pufferben (pH=7,4) Eírinkmann Polytrin segítségével homogenizáltuk. A kapott homogenizátumot 50 000 g-n 15 percig centrifugáltuk. A pasztillát, amely a membránhoz kötött enzim-anyagot tartalmazta 4 alkalommal újra szuszpendáltuk triszpufferben és újra centrifugáltuk.
A mosást követően a membrán pasztillát úgy szolubilizáltűk, hogy 45 percig 37°C-on a kezdeti agy-súlyra számított 15 térfogat 50 mmólos trisz-l%-os Triton x-100 puffer Jelenlétében (pH=7,4) inkubáltuk. 60 percig 100 000 x g-n centrifugáltuk a nem-szolubiizált anyag eltávolítására, majd a Tritonoldható felülúszót 1,5 x 30 cm DEAE Sephacel adszorbenssel töltött oszlopra rétegeztük, amelyet 50 mmólos trisz-0,1% Triton oldattal (pH=7,4) egyensúlyba hoztunk. Az eluátumot 7 ml-es frakciókban szedtük. Az anyagot az oszlopról 1 liter lineáris nátrium-klorid gradienssel eluáltuk, amely 0,O-tól 0,4 mólig változott. Ilyen körülmények között az Enk’ase A aktivitás 120 és 200 ml között, az AP aktivitás 260 és 400 ml között, végül az Enk’ase B aktivitás 420 és 450 ml között eluálódott.
Az enkefalin lebontó aktivitást radiometriás assay-vel követtük. A szubsztrát 3H-Met5-ENK(50,l Ci/mmól, New England Nuclear), 0,05 mólos trisz-pufferrel (pH=7,4) oly módon hígítva, hogy a reakcíóelegy végső kon9
-9193887 centrációja 40 nmól legyen. Az enzimet és szubsztrátot magába foglaló reakcióelegy össztérfogata 250 μΐ. Az inkubálást 90 percig 37°C-on végeztük. A reakciót úgy állítottuk le, hogy a csöveket 15 percre forró vízfürdőbe helyeztük.
Az assay termékeket egymástól vékonyrétegkromatográfiás úton választottuk el. A reakcióelegy egy 4 μΙ-es mintáját egy 20x x20 cm-es Baker-flex Silica Gél IB lemezre csepegtettük nem jelzett standardokkal együtt (Met-ENK, tirozin, tirozil-glicin, tirozil-glicil-glicin) és a komponenseket izopropanol : etil-acetát : 5%-os ecetsav = 2 : 2 : 1 oldószerelegyben együtt kromatografáltuk, mely elegy képes a Met5-ENK komponenst a lebomlási termékeitől elkülöníteni. A teljes futtatási idő kb. 17 óra. A futtatást követőén az előhívás ninhidrin-permettel történt. Ezeket a foltokat a folt felett lévő lemezrészszel együtt a lemezből kivágtuk és a megfelelő radioaktivitást folyadék -szcintillációs számlálással határoztuk meg. Az IC50 értékeket lineáris regressziós technikával állapítottuk meg.
Ezt az eljárást alkalmazva az egyes vegyületekre, a következő nanomoláris koncentrációkat kaptuk, amelyeknél az enkefalináz A működését 50%-ban gátolják:
A) Táblázat
Vegyület Enkefalináz A gátlás
IC50 (nmól)
A N.A.’
B N.A.* 1
C N.A.1
D N.A.1
E 230
F 580
G 0,4
H N.A.1
J 2,5
K 0,9
L N.A.' 1 105 nmól-nál alacsonyabb koncentrációban nincs aktivitás.
A következő vizsgálatokat alkalmaztuk annak megállapítására, hogy a nevezett vegyületek a (DAla2-Mer) - enkefalinamid (DAEAM) analgetikus hatását hogyan potencirozzák. Ezen eljárás alkalmazásának hátterét Chipkin,, R.E., Iorio,L.C.,Barnett,A.,Berger J. és Biliárd, W. adja meg a „Regulatory Peptides: From Molecular Biology to Function című műben) szerk. E.Costa és M. Trabucchi, Raven Press, New York, 1982, 235— 242 old.).
A kísérlethez a Charles river Breeding Labs-től (Mass.) származó hím, 19—23 g súlyú CF1 egereket alkalmaztunk, dózisonként vagy dózis kombinációként 10-et. A farokrándulási vizsgálatot Dewey és Harris szerint végeztük (Methods in Narcotic Re10 search, Eds., S. Ehrenpreis and A. Neidle, 101 —109. oldal, Marcel Dekker, fnc. New York, 1975) sugárzó hővel való ingerlést alkalmazva.
A kontroll látensidők (tipikusan 2—3 másodperc) meghatározása után az egerekbe először (se vagy po) hordozót vagy egy vegyületet, injektáltunk, majd egy megfelelő idő eltelte után intracerebroventrikulárisan hordozót (10 μΐ sóoldat) vagy DAEAM-ot injektáltunk Haley és McCormic szerint [(Br., J. Pharmacol., 12, 12 (1957)]. A farokrándulási látensidőket 30 perccel később ismét meghatároztuk, mivel korábban ez az idő mutatkozott a DAEAM esetében az analgezia csúcsidejének, 10 másodperces rövidítéseket alkalmaztunk.
A fenti eljárás szerint a következő ED50 értékeket (az a dózis, amelynél az állatok fele analgeziát mutat) kaptuk a kiválasztott vegyületekre.
B) Táblázat
Vegyület DAEAM potencirozás
ED50 (beadási mód)
A 155 mg/kg (po)
B 37 mg/kg (po)
C 100 mg/kg (po)
D 100 mg/kg (po)
E 30—60 mg/kg (po)
F 100 mg/kg (se)2
G 50 pg (icv)
H 100 mg/kg (po)
K 50 pg (icv)2
L 100 mg/kg (po) 2ED 100
Meg kell jegyeznünk, hogy az A, B, C, F és H vegyületek észter-származékok; a H a G vegyület észter-származéka és L egy amid-származék.
Ügy találtuk, hogy az ilyen származékká alakítás lehetővé teszi, hogy az egyébként a gyomor-bél-traktusból rosszul abszorbeálódó eredeti vegyület hatását orális adagolás esetén is kifejtse. Ezek a származékok, amelyek in vitro 105 nM koncentrációban nem mutatnak hatást (ld. A) Táblázat), in vivő bioaktiválódnak és az eredeti ín vivő enkefalináz A inhibitorokat a központi idegrendszeren belül olyan helyre szállítják, ahol a hatást kifejthetik (ld. B) Táblázat).

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű alaninszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben a csillagok aszimmetrikus szénatomokat jelölnek;
    R, fenil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy difenil- (kevés szénatomos) -alkilcsoportot;
    R2 hidroxilcsoportot, -OCH2OCO-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általá-10193887 nos képletü csoportot jelent, amelyben R7 és R8 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R2 fenoxi-(kevés szénatomos)-alkoxicsoport, -O-CH2-CHOH-CH2-OH csoport, fenil-(kevés szénatomos)-alkoxi- vagy (kevés szénatomos) -alkil-fenil-amino-csoport;
    R3 benzíl- vagy fenil-benzil-csoport;
    R4 hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy kevés szénatomos alkilcsoport;
    R5 hid rogénatom;
    R6 hidroxilcsoportot, fenil-(kevés szénatomos) -alkoxicsoportot, -OCH2OCO- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletü csoportot jelent, amelyben R7 és R8 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R6 kevés szénatomos alkoxivagy fenoxi-(kevés szénatomos)-alkoxicsoport, és az R,C* aszimmetriacentrum D vagy L konfigurációjú, az R3C* aszimmetriacentrum L konfigurációjú és az R4R5C* aszimrrietriacentrum DL, D vagy L konfigurációjú — azzal jellemezve, hogy
    a) egy szabad vagy védett (XX) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R2, R3, R4, Rs és R6 a tárgyi körben megadott — redukálunk; vagy
    b) egy szabad vagy védett (VIII) általános képletü aminosavat — R,, R2 és R3 a tárgyi körben megadott — egy szabad vagy védett (V) általános képletü aminosavval — R4, R5 és Rg a tárgyi körben megadott — kondenzálunk;
    szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R6 legalább egyike (a) általános képletü csoport, amelyben R7 és Rg metilcsoport, vagy (2,2-dimetil-l-oxo -propoxi)-metoxicsoport, és ha csak egyikük a fent meghatározott csoport, R2 hidroxilvagy benziloxicsoport, illetve R6 hidrőxil-, benziloxi-, metoxi- vagy etoxicsoport, R,, R3, R4 és R5 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan (VIII) általános képletü vegyületet olyan (V) általános képletü vegyülettel kondenzálunk, amelyek képletében R2 és R6 ebben az igénypontban meghatározott, R,, R3, R4 és Rs az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p-fenil-benzilcsoport, R2 hidrőxil-, 2,2-dimetiI-1,3-dioxolanil-4-metoxi-csoport vagy (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metoxicsoport, R3, R4, R5 és Rg az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (VIII) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelynek képletében R, és R2 ebben az igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 a 3. igénypontban meghatározott, R4 metilcsoport és R5 hidrogénatom, R3 és R6 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R4 és Rs ebben az igénypontban meghatározott, Re az 1. igényportban megadott. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (L általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R6 a 2. igénypontban, R, és R3 a 3. igénypontban meghatározott, R4 hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (VIII) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R,, R2 és R3 ebben az igénypontban meghatározott, olyan (V) általános képletü vegyülettel kondenzálunk, amelynek képletében R4, R5 és R6 ebben az igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás
    N- [N- (L-1- (2,2-dimetil -1-oxo-propoxi) - metoxi-karboni 1-2-fenil-etil) -L-fenil-alanil] -β-alanin- (2,2-dimetil -1 -oxo-propoxi) -metil-észter, Ν- [N- (L-1 - (fenil-metoxi-karbonil) - 2-fenil -e til) -L-fenil-alani 1] -β-alanin- (2,2-dimetil -1 -c xo-propoxi)-metilészter,
    Ν- [N- (L-l-karboxi-2- (4-fenil-fenil) -etil) -L-fenil-alanil ] -β-alanin,
    Ν- [N- (L-1 - ka rboxi-2-fenil-etil) - L- (4-fenil-fen 1) -alanil] -β-alanin,
    Ν - [N- (L-1 - karboxi-2-fenil-etil) -L-fenil-aland] -L- (a-metil) -β-alanin,
    N- [N- (/L-1 -ka r boxi-2-feni 1 -et i 1 /) - L-fen il-al anil ] +-alanin-2- (fenoxi-etil) -észter,
    N- [N- (L-l- (2,2-dimetil -1 -oxo-propoxi) -metoxi- karbon il-2-fenil-etil) -L-fenil-alanil] - β-alanin,
    Ν- [N- (L-1 - (2,3-dihid roxi-propoxi) - karbonil-2-fenil-etil) - L-fenil-alanil] -β-alanin,
    N- [N- (L-l - (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -metoxi - karbon - 1 -2-fenil-etil) - L-fenil-alanil] -β-ilanin,
    Ν- [N- (L-1- (2,2-dimetil -1 -oxo-propiloxi) -metoxi-karbonil-2-fenil-etil) -L- (4-fenil-fenil)-alar il] -β-alanin,
    N- [N-(L-l-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metcxi-karbonil-2-fenil-etil) -L- (4-feni 1-fenil) -alar il) -β-alanin,
    Ν- [N - (L -1 - (2,2-dimetil -1 -oxo-propoxi) - metc xi-karbonil-2- (4-fenil-fenil) -etil) - L- (4-fenil- fenil) -alanil] - β-alanin,
    Ν- [N- (L-1 - (2,2-dimetil -1 -oxo-propoxi) -metcixi-karbonil-2-fenil-etil) - L-fenil-alanil] -DL-umet i 1-β-a I a n in,
    Ν- [N- (L-l - (2-fenoxi-etoxi) -karbonil-2-fenil-etil) - L-fenil-alanil] -DL-a-metil+-alanin,
    Ν-[N-(L-l-(2,2-dimetil -l-o xo-propoxi)- metoxi-karbon i 1-2-fenil-etil) -L- (4-fenil-fenil)-alanil-DL-alf a-metil-béta-alanin,
    Ν-[N -(L-l -(2,2-dimetil -1- oxo-propoxi)- met11
    -11193887 oxi-karbonil) -2-4-feni 1-fenil) -a 1 anil] -DL-alfa-metil-béta-alanin,
    Ν- [N- (L-1 - (2,2-dimetil -1 -oxo-propoxi) -metoxi-karboni 1-2-feni 1-etiI) -L-fenil-alanil j -alfa-metil-béta-alanin,
    Ν- [N- (L-1- (2,2-dimetil -1 -oxo-propoxi) -metoxi-karbonil-2-fenil-etil) -L-fenil-alaníI] -DL-alfa-metil-béta-alanin-benzilészter,
    N- [N- (L-l- (2,2-dimetil-l-oxo-propoxi) -metoxi-karbonil-2- (4-metoxi-fenil) -etil) -L-fenil-alanil] -béta-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  7. 7. Eljárás az (I) általános képletű alanin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben a csillagok aszimmetrikus szénatomokat jelölnek;
    R, fenil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy difenil- (kevés szénatomos) -alkilcsoportot;
    R2 hidroxilcsoportot, -OCH2OCO-(kevés szénatomos) -alkilcsoportot, fenil- (kevés szénatomos)-alkoxi- vagy (kevés szénatomos) -alkil-fenil-amino-csoportot;
    R3 benzil- vagy fenil-benzil-csoportot;
    R4 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot,
    R5 hidrogénatomot, és
    R6 hidroxilcsoportot, -OCH2OCO-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot, vagy fenoxi- (kevés szénatomos) -alkoxicsoportot jelent és az R,C* aszimmetriacentrum D vagy L konfigurációjú, az R3C* aszimmetriacentrum L konfigurációjú és az R4R5C* aszimmetriacentrum DL, D vagy L konfigurációjú — azzal jellemezve, hogy egy szabad vagy védett (VIII) általános képletű aminosavat — R,, R2 és R3 a tárgyi körben megadott — egy szabad vagy védett (V) általános képletű aminosavval — R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott — kondenzálunk, majd szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.26.)
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű alanin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben a csillagok aszimmetrikus szénatomokat jelölnek, és az R,C* aszimmetriacentrum D vagy L konfigurációjú, az R3C* aszimmetriacentrum L konfigurációjú és az R4R5C* aszimmetriacentrum DL, D vagy L konfigurációjú R, fenil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy difenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot;
    R2 hidroxilcsoportot, -OCH2OCO-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R7 és R8 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy
    R2 fenoxi-(kevés szénatomos)-alkoxivagy (kevés szénatomos)-alkil-fenil-amino-csoport;
    R3 benzil- vagy fenil-benzil-csoport;
    R4 hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    R5 hidrogénatom;
    R6 hidroxilcsoportot, fenil-(kevés szénatomos) -alkoxicsoportot, -OCH2OCO- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R7 és R8 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R6 kevés szénatomos alkoxi- vagy fenoxi- (kevés szénatomos) -alkoxicso15 P°rt azzal jellemezve, hogy egy szabad vagy védett (VIII) általános képletű aminosavat — R,, R2 és R3 a tárgyi körben megadott — egy szabad vagy védett (V) általános képletű aminosavval — R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott — kondenzálunk, majd szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.04.11.)
  9. 9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű alanin-származékot — a képletben Ri, R2, R3, R4, Rs és Rg az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással eőállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy g,. egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1983.11.24.)
  10. 10. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű alanin-származékot — a képletben 40 R,, R2, R3, R4, R5 és R6 a 7. igénypontban meg-i í dott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1982.11.26
  11. 11. Eljárás hatóanyagként (1) általános 50 képletű alanin-származékot — a képletben
    R,, R2, R3, R4, R5 és Ro a 8. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igény00 pont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1983.
    60 04.11.) lap rajz képletekkel
    -12193887 (I)
    Int.Cl4 C 07 K 5/02, A 61 K 37/02
    R,C’H — NH — C H — CONH — CH. --C — C0Rfi ’l I 2 ! ®
    COR2 R3 Rr
    R.
    rI .r8
    X (a)
    OCHj—CH—CH2 [Aj
    R — C=N—CH—C0NHCH2 CR^RgCORg (I)
    COR(XX) [C]
    Η I
    Rf— C — NHCH — C02H + H2N'CH2 — CR^gCORg (I)
    COR(vili) (V)
    -13193887
    Int.Cl, C 07 K 5/02, A 61 K 37/02
    G-NH-CH — CO2H + H2NCH2—CR4R5—CORg (VI)
    R(V)
    G— NH —CH —CONH CH2/-CR--Rg-CORg (IV)
    H2NCHCONH CH2 — CR^R^COC' + R—C(0)C0R2 (III) (II)
    RR^Ní-CHCONH CH2 —CRJ^CORg
    COR(XX) te]
    -14193887 lnt.CI* C 07 K 5/02, A 61 K 37/02 (VII)
    R,— CHNHCHCO2H + h2n ch2 •CR. RCOR4 b o
    COR(Vili)
    R,-CHNHCHCONH CH0—CR,RcCOR_ 1 I 2 4 5 6
    COR(I)
    Kiadja: Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Ne 989. Nyomdaipari v állalat, Uzsgorod
HU834043A 1982-11-26 1983-11-24 Process for producing substituted alanine derivatives of encefalinase-inhibiting activity and pharmaceutical co compositions containing them HU193887B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44476182A 1982-11-26 1982-11-26
US48346383A 1983-04-11 1983-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193887B true HU193887B (en) 1987-12-28

Family

ID=27034046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834043A HU193887B (en) 1982-11-26 1983-11-24 Process for producing substituted alanine derivatives of encefalinase-inhibiting activity and pharmaceutical co compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
KR (1) KR910002549B1 (hu)
AU (1) AU565481B2 (hu)
CA (1) CA1250091A (hu)
DK (1) DK533483A (hu)
FI (1) FI78917C (hu)
HU (1) HU193887B (hu)
IL (1) IL70309A (hu)
NO (1) NO169172C (hu)
NZ (1) NZ206362A (hu)
OA (1) OA07594A (hu)
PT (1) PT77699B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
AU565481B2 (en) 1987-09-17
AU2157783A (en) 1984-05-31
FI78917C (fi) 1989-10-10
OA07594A (fr) 1985-03-31
DK533483A (da) 1984-05-27
KR840007568A (ko) 1984-12-08
FI78917B (fi) 1989-06-30
FI834280A0 (fi) 1983-11-23
IL70309A (en) 1988-11-30
KR910002549B1 (ko) 1991-04-24
NO169172C (no) 1992-05-27
CA1250091A (en) 1989-02-14
PT77699A (en) 1983-12-01
FI834280A (fi) 1984-05-27
NZ206362A (en) 1988-11-29
DK533483D0 (da) 1983-11-22
PT77699B (en) 1986-05-12
IL70309A0 (en) 1984-02-29
NO169172B (no) 1992-02-10
NO834294L (no) 1984-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4610816A (en) Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US5158959A (en) Decahydroisoquinoline carboxylic acids
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4344949A (en) Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US5055466A (en) N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5098892A (en) Process for preparation of bicyclic compounds
US4906615A (en) Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPH0629228B2 (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
HUT61032A (en) Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU185324B (en) Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
US6432944B1 (en) Benzodiazepinone β-amyloid inhibitors: arylacetamidoalanyl derivatives
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4721726A (en) Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US5332726A (en) Antithrombotic peptides and pseudopeptides
EP0103077B1 (en) Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
DE69634955T2 (de) Tripeptidylpeptidase-inhibitoren
US5453488A (en) Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors
HU193887B (en) Process for producing substituted alanine derivatives of encefalinase-inhibiting activity and pharmaceutical co compositions containing them
US4532342A (en) N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
CA2006839A1 (en) Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides
US4703054A (en) Nootropic imidazolidinones
US4503043A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US5708016A (en) Pseudopeptides derived from neurokinins
US4897483A (en) Amino acid derivatives as antihypertensives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee