KR900001192B1 - 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법

본 발명은 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소 억제제로 유용한 신규의 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 그 유도체를 제조하는 방법, 이들 화합물로 구성되는 약재 조성물을 제조하는 방법 및 이 화합물 및 조성물을 포유동물에 투여함으로써 안지오텐신 전환효소 억제로 치유될 수 있는 질병 치료방법에 관한 것이다.

본 발명은 특정의 치환된 2-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 그 유도체가 신종의 유력한 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제라는 발견에 근거를 둔 것이다.

상기 발견으로부터 고혈압과 같은 심장혈관계 질병과 울혈성 심부전과 같은 심장상태 등과 같이 안지오텐신 전환효소의 억제로 치유되는 질병의 예방용으로 본 발명에 따라 제조될 수 있는 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온류를 포유동물에 단독으로 또는 혼합제로 투여하는 것이 특히 유용함을 알게 되었다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 화합물은 다음 일반식(I) 화합물과 그 염 및 입체 이성체에 관한 것이다 :

상기식에서, R_A및 R_B는 각각 일반식

및

의 라디칼[여기서, R₀는 카복시 또는 기능적으로 개질된 카복시이며, R₁은 수소, 저급알킬, 아미노(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로 알킬 또는 사이클로알킬(저급)알킬이고, R₂는 수소 또는 저급알킬이다]이고, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸이거나, R₃및 R₄가 함께는 저급알킬렌 디옥시이며, R₅는 수소 또는 저급알킬이고, X는 옥소, 2개의 수소, 또는 하나의 수소와 하나의 하이드록시이며, 카보사이클릭 환은 핵사하이드로 또는 6, 7, 8, 9-테트라하이드로이다.

R₀정의에서 기능적으로 개질된 카복실그룹의 예는 에스테르화 카복실그룹 또는 질소원자상에서 임의 치환된 카보모일 그룹을 들 수 있다.

특히 라디칼 R_A에서 CPR₆로 표시되고, 라디칼 R_B에서 COR₇으로 표시되는 R₀의 하나 또는 모두는 독립하여 카복시, 에스테르화 카복시, 카바모일 또는 치환된 카바모일이다.

일반식(I) 화합물의 염은 염 제조 특성을 갖는 화합물로부터 유도되며, 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

카복실그룹 R₀는 (라디칼 R_A에서) R₆가 하이드록시인 COR₆에 의해 또는 (라디칼 R_B에서) R₇이 하이드록시인 COR₇에 의해 표시된다.

에스테르화 카복실그룹 R₀는 특히 에스테르화 라디칼이 임의치환된 저급알킬 또는 임의치환된 프탈리딜그룹이며, R₆및 R₇의 하나 또는 둘다가 저급알콕시 ; (아미노, 모노-또는 디-저급알킬아미노)-치환된 저급알콕시 ; α-카복시 치환 저급알콕시 등의 카복시 치환된 저급알콕시 ; α-저급알콕시카보닐 치환된 저급알콕시 등의 저급알콕시 카보닐 치환된 저급알콕시 ; 임의 치환된 벤질옥시 또는 피리딜메톡시 등의 아릴 치환된 저급알콕시 ; 피발로일옥시 메톡시 등의 (하이드록시, 저급알카노일옥시 또는 저급알콕시) 치환된 저급알콕시 ; (하이드록시, 저급알카노일옥시 또는 저급알콕시) 치환된 저급알콕시메톡시 ; 비사이클로[2,2,1]헵틸옥시카보닐 치환된 저급알콕시, 특히 비사이클로[2,2,1] 헵틸옥시카보닐 치환 메톡시 등의 비사이클로알콕시 카보닐 치환된 저급알콕시 ; 3-프탈리드옥시 ; (저급알킬, 저급알콕시, 할로)-치환-3-프탈리드옥시인 부분 일반식 -COR₆(라디칼 R_A에서) 또는 부분 일반식 -COR₇(라디칼 R_B에서)로 표시된다.

임의 N-치환된 카바모일그룹 R₀는 특히 R₆및 R₇의 하나 또는 둘다가 아미노 ; 저급알킬아미노 ; 디-저급알킬아미노 ; 피롤리디노, 피페리디노 또는 피하이드로아제피노 등의 2개 알킬그룹이 탄소-탄소 결합으로 결합되고, 아미노질소와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클 환을 이루는 디-저급알킬아미노 ; (아미노 또는 아실아미노) 치환 저급알킬아미노 ; α-(카복시 또는 저급알콕시시카보닐) 치환 저급알킬아미노 ; 아릴이 바람직하게는 페닐 또는 인돌일이고 α-탄소상에서 카복시 또는 저급알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 아릴 치환 저급알킬아미노인 부분 일반식 -COR₆(라디칼 R_A에서) 또는 부분 일반식 -COR₇(라디칼 R₈에서)로 표시되는 그룹이다.

상술한 에스테르 및 아미드와 같이 가용매 분해하 또는 생리적 조건하에서 카복실산으로 전환시킬 수도 있는 본 발명에 따라 제조된 모노-또는 디-카복실산의 약제학적 허용 에스테르와 아미드 등의 본 발명에 따라 제조될 수 있는 화합물의 어떤 프로드러그(prodrug) 유도체의 제조는 특히 본 발명의 목적물이 된다.

이 에스테르의 바람직한 예로는 피발로일옥시메틸, 보르닐옥시 카보닐메틸, 벤질 피리딜메틸, α-카복시에틸 또는 적합하게 에스테르화된 α-카복시에틸 에스테르등과 같은 비치환되거나 적합하게 치환된 직쇄 또는 측쇄 저급알킬 에스테르를 들 수 있다.

이 아미드의 바람직한 예로는 단순 1급 및 2급 아미드 및 알라닌, 페닐알라닌 등으로부터 유도된 아미드와 같은, 아미노산 또는 이의 유도체로부터 유도된 아미드를 들 수 있다.

특히, 본 발명은 다음 일반식(IA) 화합물의 제조 또는 그 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 수소, 저급알킬, 아미노(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로알킬(저급)알킬이고, R₂및 R₅는 수소 또는 저급알킬이며, R₃및 R₄는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸이거나 또는 R₃와 R₄는 함께는 저급알킬렌디옥시이고, X는 옥소, 2개의 수소, 또는 하나의 수소 및 하나의 하이드록시이며, R₆및 R₇은 각각 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-(저급)알킬아미노, 저급알콕시, 아릴(저급)알콕시, 저급알카노일옥시메톡시, (아미노, 모노-또는 디-저급알칼아미노, 카복시 또는 저급알콕시카보닐)-저급알콕시이다.

본 발명의 바람직한 실시의 태양은 R₁이 수소, 저급알킬, 아미노(저급)알킬, 아릴이 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬렌디옥시, 저급알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의하여 일치환 또는 이치환되거나 또는 비치환된 페닐인 아릴(저급)알킬이고, R₂및 R₅가 수소 또는 저급알킬이며, R₃및 R₄가 수소, 저급알콕시, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸이거나 R₃와 R₄가 함께는 저급알킬렌디옥시이고, X가 옥소, 하나의 하이드록시 및 하나의 수소이거나, 또는 2개의 수소이며, R₆및 R₇이 각각 하이드록시, 아미노, 저급알콕시, 페닐(저급)알콕시, 저급알콕시카보닐(저급)알콕시인 일반식(IA) 화합물의 제조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

유용한 화합물은 R₁이 수소, 저급알킬, W-아미노(저급)알킬, 또는 아릴(저급)알킬[여기에서, 아릴은 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노치환되거나 비치환된 페닐이다]이고, R₂및 R₅가 수소 또는 저급알킬이며, R₃및 R₄가 수소, 저급알콕시, 저급알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나 R₃와 R₄가 함께는 저급알킬렌디옥시이고, X가 옥소, 하나의 하이드록시 및 하나의 수소이거나 2개의 수소이며, R₆및 R₇이 각각 하이드록시, 아미노, 저급알콕시, 페닐(저급)알콕시, 저급알콕시시카보닐(저급)알콕시인 일반식(IA) 화합물의 제조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

특별히 유용한 화합물은 R₁이 수소, 저급알킬, W-아미노(저급)알킬, 아릴(저급)알킬이고, R₂및 R₅가 수소 또는 저급알킬이며, R₃가 수소이고, R₄가 수소, 저급알콕시, 저급알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며, X가 옥소, 하나의 하이드록시 및 하나의 수소이거나 2개의 수소이고, R₆및 R₇이 독립적으로 하이드록시, 아미노, 저급알콕시, 페닐(저급)알콕시, 저급알콕시카보닐(저급)알콕시인 일반식(IA) 화합물의 제조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

아주 특별히 유용한 화합물은 R₁이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, W-아미노프로필, W-아미노부틸이거나, 아릴이 하나의 메틸, 하이드록시, 메톡시, 메틸렌디옥시, 아세틸옥시, 클로로 또는 트리플루오로메틸 그룹으로서 치환되거나 비치환된 페닐인 아릴-(메틸, 에틸, 프로필)이고, R₂및 R₅가 수소 또는 메틸이며, R₃및 R₄가 수소, 메톡시, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, X가 옥소, 하나의 하이드록시, 하나의 수소이거나 2개의 수소이며, R₆및 R₇이 독립적으로 하이드록시, 아미노, 에톡시, 메톡시, 벤질옥시, 에톡시카보닐메톡시 또는 피발로일옥시메톡시인 일반식(IA) 화합물의 제조 또는 이의 약제학적으로 허용염을 들 수 있다.

더욱 유용한 화합물로는 다음 일반식(IB)의 화합물 및 이의 약제학적 허용염을 들 수 있다 :

상기식에서, n은 1 내지 4의 정수이고, R₈은 수소 또는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노치환되거나 비치환된 페닐이며, R₆및 R₇은 독립적으로 하이드록시, 탄소원자 4이하의 저급알콕시, 벤질옥시 또는 아미노이다.

특히 가치있는 화합물은 C_nH₂₇이 에틸렌이고, R₈이 페닐 또는 탄소원자 4이하의 저급알콕시, 탄소원자 4이하의 저급알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로서 모노 치환된 페닐이며, R₆및 R₇이 독립적으로 하이드록시 또는 탄소수 4이하의 저급알콕시인 일반식(IB) 화합물의 이의 약제학적 허용 염을 들 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(I) 화합물의 입체이성체의 제조에 관한 것이다. 일반식(IA) 화합물에서 R₁과 R₂중 하나이상이 수소가 아니고/거나 X가 H(OH)인 경우에는 수많은 라세메이트가 수득된다.

이 라세메이트의 각 대장체를 분리 수득할 수 있다. 이중 특정 이성체는 안지오텐신 전환효소 억제제로서 바람직하다.

현저한 화합물은 다음 일반식(IC) 화합물 또는 이의 약제학적 허용염이다 :

상기식에서, S는 키랄성(chirality)이고, n은 1 내지 4의 정수이며, R₈은 수소이거나 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로 모노치환되거나 비치환된 페닐이고, R₆및 R₇은 독립적으로 수소, 탄소수 4이하의 저급알콕시, 벤질옥시 또는 아미노이다.

본 명세서에서 사용된 일반 정의는 본 발명 범위내에서 다음의 의미를 갖는다.

아릴은 카보사이클 또는 헤테르사이클 방향족 라디칼로서, 바람직하기로는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬렌디옥시, 저급알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노-또는 디치환되거나 비치환된 페닐이다.

"사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개 탄소를 함유하는 고리형 탄화수소 라디칼이며 이의 예로는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 들 수 있다.

"아릴(저급)알킬"로 바람직한 것은 페닐 환이 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬렌디옥시, 저급알칸오일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노-또는 디치환되거나 비치환된 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸, 1-, 2- 또는 3-페닐프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-페닐부틸이다.

"사이클로알킬(저급)알킬"로 바람직한 것은 1-또는 2-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에틸, 1-, 2- 또는 3-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)프로필 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)-부틸이다.

유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 앞에서 또는 이후에 언급되는 "저급"이라는 용어는 각가 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하, 또 유리하게는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 것으로 정의된다. 저급 알킬그룹은 바람직하게는 1개 내지 4개 탄소원자를 함유하고 이의 예로는에틸, 프로필, 부틸이 있으며 메틸이 유익하다.

저급 알콕시그룹으로 바람직한 것은 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유하며 이의 예로는 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시가 있으며 에톡시가 유익하다.

모노-(저급)알킬아미노 그룹으로 바람직한 것은 알킬 부위에 1개 내지 4개 탄소원자를 포함하며, 또 이의 예로는 N-메틸아미노, N-프로필아미노가 있고 N-에틸아미노가 유익하다.

디-(저급)알킬아미노 그룹으로 바람직한 것은 각 저급알킬부위에 1개 내지 4개 탄소원자를 포함하며 또 이들의 예로는 N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 유리하게는 N,N-디에틸아미노를 들 수 있다.

저급 알카노일옥시로 바람직한 것은 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 피발로일옥시를 들 수 있다.

알킬렌디옥시로 바람직한 것은 에틸렌디옥시, 유리한 것으로는 메틸렌디옥시를 들 수 있다.

아릴 저급알콕시의 유익한 예로는 벤질옥시 또는 메틸, 메톡시 또는 클로로에 의해 치환된 벤질옥시 및 피리딜 메톡시를 들 수 있다.

카복시 저급알콕시의 유익한 예로는 1-카복시에톡시가 있다.

저급알콕시카보닐 저급알콕시의 유익한 예로는 1-(에톡시카보닐)에톡시가 있다.

아미노(저급)알콕시, 모노-(저급)알킬아미노 저급알콕시, 디-(저급)알콕시아미노 저급알콕시로 유익한 예로는 아미노에톡시, 에틸아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시를 각각 들 수 있다.

저급 알카노일옥시메톡시의 유익한 예로는 피발로일옥시메톡시가 있다.

비사이클로알킬옥시카보닐-(저급)알콕시로 바람직한 것은 저급알킬로 치환되거나 비치환된 비사이클로[2,2,1]헵틸옥시카보닐-(저급)알콕시로서 유익한 예로는 보르닐옥시카보닐메톡시가 있다.

아미노(저급)알킬 및 W-아미노(저급)알킬로는 아미노(에틸, 프로필 또는 부틸) 및 W-아미노(에틸, 프로필 또는 부틸)이 각각 바람직하다.

할로겐으로 바람직한 것은 염소이나, 브롬, 불소 또는 요오드일 수도 있다.

R₆및 R₇이 하이드록시인 일반식(IA) 또는 (IB) 화합물과 같은 디카복실산의 하나 또는 2개 모두의 카복실그룹은 본 발명에 따라 에스테르 또는 아미드로 개질시킬 수도 있다. 이같은 작용그룹 유도체로 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-또는 i-프로필, 부틸 또는 벤질 에스테르등의 모노 또는 비스 저급알킬 에스테르 ; 모노-또는 디에틸아미드 등의 모노-또는 디-N-알킬화아미드 ; W-(아미노, 모노-또는 디메틸이미노, 카복시 또는 카브에톡시)-(에틸, 프로필 또는 부틸) 에스테르등의 모노 또는 비스 치환된 저급알킬 에스테르가 있다. 아주 바람직한 작용 유도체는 R₆화 R₇중 하나가 하이드록시이고 또 다른 하나가 저급 알콕시인 일반식(IA)의 모노에스테르이다.

약제학적 허용염으로 바람직한 것은 R₀가 카복시인 일반식(I) 화합물 또는 COR₆및/또는 COR₇이 카복시인 일반식(IA) 화합물의 금속염 또는 암모늄염으로서 특히, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 등의 알칼리 또는 알칼리토금속염 ; 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스-(하이드록시메틸)아미노에탄 또는 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 등의 모노-, 디- 또는 트리스-저급(알킬, 사이클로알킬 또는 하이드록시알킬)아민류, 저급알킬렌디아민 또는 저급(하이드록시알킬 또는 아르알킬)-알킬암모늄 염기와 같은 유리아민류 또는 암모니아로부터 유도된 용이한 결정성 암모늄염이 있다. 이같은 일반식(I)의 화합물은 염산, 브롬산 등의 할로겐산 ; 황산, 인산, 질산 또는 과염소산 등의 강한 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 글루콘산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 푸말산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 파모산, 니코틴산 ; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프타렌설폰산, 설파닐산 또는 사이클로헥실 설팜산 등의 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산과 같은 치료학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산의 바람직한 산부가염을 형성한다.

일반식(I)의 화합물은 포유동물내에서 안지오텐신 전환효소의 선택적인 억제를 통하여 특히 안지오텐신 Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)의 방출을 억제시킴으로써 심장혈관계 효과등의 가치있는 약물학적 특성을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 일차적으로 저혈압/고혈압 방지효과 및 심기능효과를 나타낸다. 이들 특성은 실험대상으로 래트, 고양이, 개 등의 포유동물이나 이들로 부터의 적출기관을 사용하여 생체내 시험 또는 시험관 시험을 행함으로서 입증할 수 있다. 이들 동물은 정상혈합 또는 유전적으로 자발, 고혈압성 래트 또는 신장 고혈압성 래트 및 개와 나트륨 고갈된 개와 같이 고혈압일 수도 있다. 화합물은 실험동물에 장내투여 또는 비경구투여시킬 수 있고, 유익하게는 젤라틴 캅셀 또는 전분 현탁액 또는 수용액 형태로 구상투여 또는 정맥내 투여할 수 있다. 사용된 투여량 범위는 약 0.01 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 50mg/kg/일 이며, 유리하게는 약 0.1 내지 25mg/kg/일을 사용한다.

실험용 동물의 대퇴 동맥의 위치시킨 카테터(catheter)를 사용하여 직접 측정하거나 래트꼬리에서 혈합계 및 변환기에 의해 간접적으로 측정한 결과 혈압의 생체내 감소효과를 얻을 수 있다. 혈압은 투여 전후에 mmHg로 기록한다.

따라서 고혈압 방지효과는 자발 고혈압 래트에서 간접적으로 심장수축압을 측정함으로써 입증가능하였다. 따뜻하게 가온시킨 챔버내의 우리(cages) 각각에 의식이 있는 래트를 넣는다. 맥박감지기를 각 래트꼬리 상의 팽창 폐쇄 커트(inflatable occulsive cuff) 말단에 위치시킨다. 커프는 꼬리동맥을 폐쇄시키기 위해 주기적으로 팽창된다. 커프내 압력은 계속해서 감소되며 수축압은 맥박파동이 다시 나타나는 커프내 압력과 일치된다. 혈압과 심장박동수를 필요한 값으로 조정한 후에, 시험 화합물을 1일 1회로 4일간 연속 경구투여한다. 혈압은 추가로 통상 매일 화합물 투어 2.0, 4.0 및 23.5시간 후에 측정하여 그 결과를 치료 부형제만을 투여한 래트의 측정치와 비교한다.

본 발명의 설명에서와 같이, 실시예 1의 "고융점"1-카복시메틸-3-)1-에톡시카보닐-3-페닐-프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 고혈압 방지제임이 입증되었다. 3㎎/㎏경구투여에서 마지막 2일 투여 2시간후 및 4시간후에 측정한 평균치로서 혈압이 40㎜Hg가 낮아졌다. 실시예12의 상응하는 S,S.에난티오머는 1㎎/㎏경구 투여에서 혈압이 30㎜Hg가 낮아졌다.

정맥내 투여 또는 경구투여된 일반식(I)화합물은 또한 정상혈압 래트의 안지오텐신 I유도 혈압상승에 대하여 억제효과를 갖게된다. 안지오텐신I은 이 전환효소의 반응으로 가수분해되어 강력한 혈압상승물질 안지오텐션II이 효소의 억제는 안지오텐신I으로부터 안지오텐신Ⅱ가 생성됨을 방지하게 되며, 이같은 방법으로 안지오텐신I에 의해 유발된 혈압상승을 감소시킨다.

정맥내 투여화합물에 대한 상승하는 생체내 실험을 나트륨 5-에틸-5-(1-메틸프로필)-2-티오바르비튜-레이트로 마취시킨 정상혈압의 래트 웅성을 가지고 행하였다. 대퇴동맥과 복제정맥(saphenous vein)에 직접적인 혈압측정 및 안지오텐신I과 본 발명 화합물의 정맥내 투여를 위하여 캐뉼러(cannula)로 연결하였다. 기본 혈압이 안정된 후에 5분 간격으로 333mg/kg의 안지오텐신I의 정맥내 투여 3회에 대한 혈압상승을 측정한다. 이같은 혈압반응은 시험 화합물의 정맥내 투여 5,10,15,30 및 60분후에 재차 측정하여 처음치와 비교하는 것이 통례이다. 측정된 앞의 혈압상승 반응의 감소는 안지오텐신I전환효소 억제작용을 나타낸다. 본 발명의 설명에서와 같이 실시예 1의 "고융점"1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라히이드로-1H[1]벤즈아제핀-2-온과 실시예 12의 상응하는 S,S 광학적 에난티오머는 이들 화합물 중 어느 화합물을 1mg/kg정맥내 투여한후 30분동안 안지오텐신I공격으로 인한 혈압 상승반응을 완전히 억제한다.

일반식(I)화합물에 따른 안지오텐신 전환효소의 생체의 억제는 문헌[Biochim Biophys Acta 293,451(1973)]과 유사한 방법에 의해 입증할 수 있다. 이 방법에 따르면, 이 화합물을 약 1밀리몰 농도의 인산염 완충액에 용해한다. 필요한 농도로 희석한 인산염 완충액중의 실험화합물 용액 100마이크로리터에 인산염 완충액중의 5밀리몰 히푸릴-히스티딜루신 100 마이크로리터를 첨가하고, 이어 수크로즈는 물론 칼륨 및 마그네슘 클로라이드를 함유하는 트리스완충액(Tris buffer)중에 (웅성의 토끼의 폐로부터 적출한)안지오텐신 전환효소제 50 마이크로리터를 용해시킨 용액을 가한다. 이 용액을 37℃에서 30분간 배양하고, 0.75ml의 0.6N수산화나트륨 수용액과 혼합하여 더 이상 반응이 진행않도록 만든다. 실온에서 메탄올 중 O-프랄알데히드의 0.2%용액 100 마이크로리터를 첨가하고 또 10분후 100 마이크로리터의 6N 염산을 가한다. 이 샘플을 물과 대조하여 360nm에서 분광광도계의 눈금을 읽고 이의 광학적 밀도를 산정한다. 이 수치는 30분 배양기간중에 생성된 히스티딜-루신의 나노몰로 표시되는 전환인자를 사용하여 표준곡선으로 교정된다. 수득결과를 약물농도에 대해 도시하여 약을 함유치 않는 대조샘플의 활성의 1/2의 활성을 갖게되는 약물농도인 IC₅₀을 결정한다. 본 발명에서 실시예 9의 "고융점"1-카복실메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 실시예 19의 상승하는 S,S광학적 에난티오머는 각각 5,2×10^-9M과 1.7×10^-9M의 IC₅₀를 갖는다. 실시예 8의 "저융점"1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 5.8×10^-8M의 IC₅₀을 갖는다.

안지오텐신-전환효소는 안지오텐신I이 안지오텐신Ⅱ로 전환하는데 관여할 뿐만 아니라 또한 브라디키닌(brady kinin)과 알도스테론의 수준을 조절하는 역할도 한다. 일반식(I)화합물의 이들 인자에 대한 효과는 또한 이들 신규 제조된 화합물의 고혈압방지 및 심장효과에 공헌하게 된다.

전술한 유익한 특성으로 인하여 일반식(I)화합물은 인간을 포함한 포유동물용 특수 치료제로서 큰 가치를 갖는다. 따라서 일반식(I)화합물은 (병인학과 관계없이)고혈압과/또는 울혈성 심부전과 같은 심장상태와/또는 기타부종(edemic)또는 복수(ascitic)질병 경감에 특히 유용한 가치있는 생성물 특히 상응하는 약제 조성물의 제조 중간체로서 유용하다.

일반식(I)화합물은, 일반식(Ⅷ)의 화합물에서, 시아노기를 가용매 분해시키고, 경우에 따라, 전술한 일반식(I)의 수득화합물을 전술한 범위내의 일반식(I)의 다른 화합물을 전환시키고/거나, 바람직하다면, 염형성 특성을 갖는 전술한 일반식(I)의 수득화합물을 염으로 전환시키거나 또는 이같은 염으로부터 유리화합물을 유리하고/거나, 필요하다면, 적어도 1개 이상의 키랄중심을 가지는 특수한 전자배치의 광학 이성체가 일반식(I)이 수득화합물의 입체이성체 혼합물로부터 보충하도록 조작하는 등의 그 자체가 공지된 방법에서 본 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기식에서, 카보사이클릭 환은 헥사하이드로이거나 6,7,8,9-테트라하이드로이며, R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 X는 앞의 정의와 동일하고, R'₀및 R"₀중 하나는 시아노이고 또 다른 하나는 시아노이거나 상기에서 정의한 R₀이다.

잔기 R_A와 R_B를 도입시키는 역할을 하는 알킬화 반응은 상응하는 출발물질을, R_A또는 R_B가 상기 정의와 동일하고 또 Z가 (저급알칸설폰산, 특히 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 특히 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, P-브로모벤젠설폰산과 P-니트로벤젠술폰산과 같은)지방족 또는 방향족 설폰산 등의 강유기산 ; 또는 염산 또는 가장 바람직하게는 요오드산 또는 브롬산등의 할로겐화수소간 또는 특히 황산과 같은 강무기산으로 에스테르화된 하이드록실 그룹같은 반응성 에스테르화 하이드록실 그룹인 일반식 R_A-Z(ⅢA) 또는 R_B-Z(ⅢB)의 알킬화제와 처리시키는 통상적인 방법에 따라 진행된다. 알킬화반응은 약 0℃ 내지 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃온도 범위의 통상적인 일반 조건하에서 진행된다. 반응은 염소화 저급알칸(예 : 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드), 비사이클릭, 또는 사이클릭에테르(예 : 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)과 특히, 저분자량 3급 아민(예 : N,N-디메틸포롬아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피페리돈과 헥사메틸포스포르산트리아미드)와 같은 반응물질에 대하여 불활성인 용매존재하에서 유리하게 진행된다. 반응중에 방출되는 강산 HZ는 산결합제를 첨가하여 결합시키는 것이 유리하며, 산 결합제의 바람직한 예로는 알칼리 금속 비카보네이트, 카보네이트 또는 하이드록사이드와 같은 무기산 소거제, 테트라부틸암모늄 염 등의 유리 4급 암모늄염 또는 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 3급 염기를 들 수 있다.

알킬화 반응은 또한 본 기술분야에서 공지되고 사용되는 환원성 알킬화 반응조건하에서 진행할 수 있다. 알킬화 반응을 진행하는 데 있어 R₁과 R₀가 상기한 바와 같은 일반식 R₁-CO-R₀(IV)의 화합물은 출발 비사이클 화합물과 반응시키고 또 이와 동시 또는 후속공정으로 환원제와 반응시킨다.

알킬화제와 동시에 사용되는 환원제로는 포롬산과 나트륨 시아노보로하이드리드와 같은 착화합 금속 하이드리드가 있고 ; 미리 제조된 이민(schiff's base)의 환원과 같은 분리된 후속공정에서 탁월하게 사용되는 환원제로는 디보란과 이민 등의 중간체를 분리하지 않고 1차 반응혼합물에 첨가되는 나트륨 시아노보로하이드리드, 나트륨 보로하이드리드 같은 착화합금속 하이드리드를 들 수 있다. 이 경우, 알킬화 반응은 지방족 또는 사이클에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1.2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 등) 또는 지방족알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리콜, 글리콜모노에틸에테르 또는 디에틸렌글리콜)과 같은 환원제에 대해 불활성이고 바람직하게는 약 0 내지 80℃의 유기용매중에서 진행시키는 것이 유리하다. 동시 사용도 가능하고 또 후속공정에서의 사용도 가능한 제1의 환원제는 수소, 특히 촉매 활성화 수소이다. 이때 촉매는 수소화 반응 촉매로 통상 사용되는 촉매로서 이의 예로는 담체가 없는 미세분산 현탁액 또는 균질산내의 착화합물 형태로서 담체(탄산칼슘, 산화알미늄 또는 황산바륨등)상의 희귀금속류 촉매(팔라듐, 백금 및 로듐 등 )가 바람직하다. 또한 라니금속, 특히 라니니켈(Raney nickel)등의 미세 분산 전이금속이 환원성 알킬화 반응에 매우 적합한 촉매이다. 고유반응조건은 수소화 반응촉매와 그 정확한 활성에 따라 크게 좌우되며 수소화 반응에서 일반적으로 공지된 사항의 영향은 그리받지 않는다. 본 기술분야의 표준공정에 따라 실온 내지 150℃범위의 온도와 대기압 내지 약 300기압 범위의 수소압이 사용된다.

하이드리드 환원과 관련하여 전술한 불활성 용매 이외에도 또한 포르아미드와 아세트아미드를 제외한 저분자량 아미드 특히, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피페리돈, 헥사메틸포스포르산트리아미드와 같은 3급 아미드가 적합한 용매로서 사용될 수 있다. 5-옥소그룹과 같이 쉽게 환원되는 작용그룹을 갖는 출발물질을 사용할 때는 특별한 고려를 취해야만 하는데 이들 그룹을 보존시키기 위해서는 선행기술에 공지된 바와 같은 선택적 환원조건을 적용하여야 하고, 또 이들 그룹의 동시환원이 요구되거나 또는 필요로 하는 경우를 이에 따라 격렬한 반응시약 및/또는 조건을 사용하게 된다.

전술한 사전제조 이민은 출발물질로서 사용되는 아민을 유리하게는 보론 트리플루오라이드 에테리이트, P-톨루엔 설폰산 또는 분자체와 같은 탈수소 촉매 존재하의 톨루엔 또는 메틸렌클로라이드등의 불활성 용매중에서 일반식(Ⅳ)의 화합물과 축합시켜 바람직하게 제조된다.

R_b의 도입을 위해 수행될 수 있는 알킬화는(나트륨 또는 하이드리드 등의)알칼리 금속하이드리드, (나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등의)알콕사이드, 또는 (리튬 디이소프로필아미드 등의)아미드와 같은 매우 강한 염기존재하에서 바람직하게 진행되며 따라서 전술한 에테르와 아미드가 바람직한 용매로서 사용된다.

어떠한 알킬화 반응공정에서든지 알킬화시키려는 2급 아미노그룹을 제외한 출발물질내의 1급 및 2급아미노그룹은 알킬화반응기간중에 일시적으로 보호된 형태로 존재되어야만 한다. 보호그룹의 도입과 제거방법은 물론 적합한 보호그룹이 본 기술분야에 공지되어 있으며, 특히 Houben-Weyl의 펩타이드 합성의 일반적인 방법으로서 상세히 기술되어 있다[참조 Methoden der Organischen chemie : 4th edition, Vol 15/I and Ⅱ,E.Wiinsch(editor) : Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgrart : 1974).

보호그룹의 선정범위는 고유목적에 따라 좌우되며, 이는 특정 출발물질의 고유특성과 고유반응의 반응조건을 특히 고려하여야 한다. 몇가지 작용그룹이 보호되어야 하는 경우에도 유리한 조합을 선정할 수 있다. 예를 들어 R₀라디칼과 R₁라디칼에서 유사한 또는 더 좋게는 동일한 아미노 보호그룹을 사용하는 것이 바람직하며 또 알킬화 반응을 뒤따라서 동시에 이 그룹이 제거된다.

아미노 보호그룹으로서 적합한 것은 특히, 환원시켜 제거될 수 있는 아미노 보호그룹으로서 이의 예로는 특히 벤질옥시카보닐그룹의 방향족 잔기가 P-클로로와 P-브로모벤질옥시카보닐, P-메톡시벤질옥시카보닐, P-메틸벤질옥시카보닐가 특히 P-니트로벤질옥시카보닐그룹과 같은 할로겐 원자, 저급 알콕시기와/또는 저급 알콕기와 특히 니트로그룹에 의하여 치환될 수도 있는 벤질옥시카보닐 형태의 보호그룹을 들수 있다. 아미노 보호그룹으로서 유리한 것은 실릴그룹의 β-위치에서 3개의 탄화수소 라디칼로 치환된 트리페닐실릴, 디메틸 3급-부틸실릴 또는 트리메틸실릴을 운반하는 에톡시 카보닐 그룹이다. 특히 β-(트리메틸실릴)-에톡시카보닐 등의 β-(트리저급알킬실릴)-에톡시카보닐그룹과 같은 이같은 형태의 β-(트리하이드로카보닐실릴)-에톡시카보닐 그룹은 아미노 그룹과 함께 상응하는 β-트리하이드로 카르빌실릴 에톡시 카보닐 아미노그룹(예 : -트리메틸실릴 에톡시카보닐아미노그룹)을 형성시켜 보호하며, 이는 매우 특정적이고 또 혼화한 반응 조건하에서 불소이온을 작용시켜 분리제거할 수 있다.

또한 벤그하이드릴, 디-(4-메톡시)-벤즈하이드릴과 트리페닐메틸(트리틸)과 같은 아르알킬형태의 그룹, 또는 스위스 특허 명세서 제 509,266호에 기술된 2-(P-비페닐릴)-2-프로폭시카보닐 형태의 특정 아르알콕시카보닐 그룹은 물론 3급 부톡시카보닐그룹과 같은 그룹들을 사용 가산분해(acidolysis)시켜 제거할 수 있다. 카본산 에스트르로부터 유도된 보호그룹들은 또한 대부분의 경우 염기 가수분해에 의해 제거시킬 수 있다.

하이드록시그룹의 임의적인 임시보호를 위해서는 전술한 문헌(Houben-weyl)등에서와 같이 환원시켜 제거시킬 수 있는 보호그룹과, 또한 2-테트라 하이드로피라닐, 3급-부톡시카보닐 및 3급 -부틸과 같이 산가수분해에 의해 제거시킬 수 있는 보호그룹을 사용하는 것이 유리하다. 환원시켜 제조할 수 있는 하이드록시 보호그룹의 바람직한 예로는 방향족 잔기가 할로겐, 저급알킬, 저급 알콕시 및/또는 특히 니트로로서 치환될 수도 있는 벤질그룹, 특히 4-니트로벤질그룹을 들수 있다. 포로밀 또는 트리플루오로아세틸과 같은 약염기 조건하에서 제거시킬 수 있는 아실그룹의 사용이 또한 가능하다.

옥소그룹의 임의적인 보호를 위해서는 이들 그룹을 케탈, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칼올 또는 유리하게는 에틸렌글리콜로부터 유도된 케탈, 또는 바람직하게는 1,2-에탄디티올의 케탈인 상응하는 티오케탈로서 보호시키는 것이 바람직하다. 이들 모든 그룹은 다음에 기재하는 조건하에서 옥소그룹을 방출시킬 수 있다.

본 발명에 따른 보호그룹의 후속공정제거는 이들 특성에 따라 좌우되며, 또 각 경우에 유도된 생성물의 일반성질을 감안하여 선행공지 방법에 따라 진행시킨다. 아미노, 하이드록시 및 옥소에 대한 보호그룹을 유사조건하에서 제거시킬 수 있도록 선정한 경우는 이들 보호그룹 모두는 단일공정으로 제거시키는 것이 유리하다 : 그러나 특수한 경우에 있어서는 이들 각각에 대하여 다른 형태의 보호그룹을 사용하며 개별적으로 제거할 수 있다.

환원시켜 제거할 수 있는 그룹, 특히(2,2,2-트리클로로에틸라디칼 등의)할로겐화 저급알킬, (이소니코티닐옥시카보닐 등의)이소니코티닐 라디칼 및 특히 치환된 벤질 라디칼, 특히 모든 종류의 4-니트로벤질라디칼을 함유하는 그룹들은 통상 실온에서 불활성 유기용매를 첨가하거나, 첨가하지 않은 산존재하, 바람직하게는 아세트산 존재하에서 아연 환원시켜 제거하는 것이 바람직하다. 가산분해에 의한 보호그룹의 제거는 물 및 경우에 따라서는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 또는 헥사플루오로아세톤 등의 폴리할로겐화 저급알칸올 또는 저급알카논의 존재하에서 3급-부틸형의 그룹인 경우에는 염화수소, 불화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하고, 또, 산-민감보호그룹의 경우는 포름산 및/또는 아세트산 등의 저급 지방족 카복실산을 주로 사용하여 진행시킨다. 이같은 방식으로 예를 들어 N-트리틸그룹은 용매로서 수용성 또는 무수 트리플루오로에탄올중에서 포름산, 아세트산, 클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산(참조 : 독일연방공화국 공개공보 DT2 346 147호)또는 수용성 아세트산을 사용 제거시킬 수 있으며 ; 또 2-(P-비페닐일)-이소프로폭시카보닐 그룹은 수용성 아세트산을 사용하거나 빙초산, 포름산(82.8% 농도) 및 물의 7:1:2 혼합물을 사용하거나 독일연방공화국 공개공보 DT 2,346,147호에 따라 제거시킬 수 있다. β-실릴에틸에스테르 그룹은 테트라에틸암모늄 플루오라이드와 같은 4급 유기염기의 플로라이드 등의 플루오라이드 이온 공급시약을 사용하여 바람직하게 제거된다.

케탈화옥소그룹 및 티오케탈화옥소그룹은 후자의 경우는 수온(Ⅱ)염과/또는 탄산카드뮴으로 처리하여, 물존재하에서 통상의 무기강산 또는 옥살산으로 가산분해시켜 유리옥소그룹으로 전환시킬 수 있다. 염기조건하에서는 불안정한 포르밀, 트리플루오로아세틸 및 카본산 에테르그룹 등의 보호그룹은 통상 실온의 유기용매중에서 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 수용액, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 수용액 또는 암모니아수와 작용시켜 조심스럽게 제거시킬 수 있다. 보호그룹은 실시예의 반응조건 또는 그와 유사한 조건하에서 제거시키는 것이 바람직하다.

염기성기를 함유하는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 최종생성물은 분리방법에 따라 염기 또는 산부가염 형태로 수득된다 : 유사하게 산성그룹을 갖는 최종 생성물 또한 염의 형태로 수득될 수도 있다. 각형태는 공지방법에 따라 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 염기는 공지방법에 따라 산부가염으로부터 수득할 수 있으며, 또 염기로부터 이번에는 산, 예를 들어 하기의 염을 형성하는 형태의 산과 반응시켜 산부가염, 특히 치료에 유용한 산부가염을 수득할 수 있다. 산류와 그염 또한 서로 상술한 바와 유사한 관계에 있게 된다. 유리 카복시그룹 및 염기성그룹을 둘다 갖고 있는 화합물은 내부염형태로 존재할 수도 있으며 또 이 내부염은 예를 들어 등전점(isoelectric point)을 설정함으로서 수득된다.

알킬화제라고 말할 수 있는 일반식(ⅢA)의 출발물질은 공지된 화합물이거나, 공지되지 않은 경우라 하더라도 선행 합성법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.

알킬화되는 출발물질은 통상적인 합성방법에 의해 제조가능하고 또, 다음에 특정 중간체로서 예시되고 또 더 상세히 기술된 방법에 따라 유리하게 수득될 수 있다.

제법은 시아나이드(니트릴)를 유리 카복실산 또는 그염, 에스테르 또는 이미드로 변환시키는 것으로 알려진 가용매분해의 통상조건하에서 통상적인 방법에 따라 진행시킬 수 있다. 유리산으로 변환시키기 위해서는, 에테르류(디에틸 및 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 특히 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 등)또는 저급알칸올(메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부틸알콜, 특히 3급-부틸알콜등)과 같이 일정량이상이 물과 혼합성이 불활성 유기용매중에서 물과 가수분해시켜 진행시키는 것이 유리하며, 이때 저급알칸올의 경우에는 가알콜분해를 방지하기 위해서 많은 량의 물을 필요로 하게 된다. 가수분해는 강산, 특히 황산 또는 바람직하게는 할로겐화 수소산(브롬산 또는 첫번째 선택으로 염산등)과 같은 무기산 또는 염기, 특히 수산화나트륨과 수산화칼륨등의 알카리금속 하이드록사이드 및 카보네이트와 같은 무기염기 모두에 의하여 촉진시킬 수 있다. 염기는 통상적으로 제1의 생성물로서 카복실산염을 얻을 수 있도록 화학당량이상으로 사용된다.

가장 좋은 결과를 얻기 위해서는 산성촉매는 희석수용액으로 사용하는 것이 유익하다. R₀가 에스테르화 카복시기인 일반식(I)의 최종 생성물은 촉매량만큼의 무수강산, 유익하게는 가스상 염화수소 존재하에서 니트릴을 상응하는 알콜로서 가용매분해(가알콜분해)시켜 수득된다. 통상은 과잉량 알콜이 용매로 사용되지만, 특히 상술한 비고리형 및 고리형 에테르 및/또는 할로겐화 저급알칸(특히 클로로포름과 디클로로메탄등)과 같은 불활성 유기 용매를 첨가할 수 있다. 엄격한 무수 조건하에서 가알콜분해가 행해지는 경우, 반응혼합물에 물을 첨가시켜 제1의 생성물(이미노에스테르)을 가수분해시킨다 ; 그렇지않으면 대략 화학당량만큼의 물 존재하에서 가알콜분해를 진행시킴으로써 필요로 하는 에스테르가 직접 수득된다. 상응하는 아미드(R₀가 카바모일인 일반식(I)화합물등)를 수득하기 위해서는, 일반식(Ⅷ)의 상응 니트릴을 과산화 수소 존재하에서 알칼리 가수분해시키는 것이 바람직하다. 무수 강산, 유익하게는 가스상 염화수소 존재하에서 니트릴을 상응하는 알콜로서 가용매분해(가알콜분해)시켜 수득된다. 통상은 과잉량 알콜이 용매로 사용되지만, 특히 상술한 비고리형 및 고리형 에테르와/또는 (특히 클로로포름과 디클로로메탄등의)할로겐화 저급알칸과 같은 불활성 유기용매를 첨가할 수 있다. 엄격한 무수 조건한에서 가알콜분해가 행해지는 경우, 반응혼합물에 물을 첨가시켜 가알콜분해가 행해지는 경우, 반응혼합물에 물을 첨가시켜 제1의 생성물(이미노에스테르)을 가수분해시킨다 ; 그렇지 않으면 대략 화학당량만큼의 물 존재하에서 가알콜분해를 진행시킴으로써 필요로 하는 에스테르가 직접 수득된다. 상응하는 아미드(R^±가 카마모일인 일반식(I)화합물등)를 수득하기 위해서는, 일반식(Ⅷ)의 상응니트릴을 과산화수소 존재하에서 알카리 가수분해시키는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅷ)의 출발물질은 일반식(Ⅵ)의 출발물질을 일반식(Ⅶ)의 축합반응등에 의해 통상적인 공지방법에 따라 수득된다 ;

상기식에서, 카보사이클릭 환은 헥사하이드로 이거나 6,7,8,9-테트라하이드로이며, R₀,R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 X는 앞의 정의와 동일하고, Y는 옥소 또는 수소와 함께 반응성 에스테르화 하이드록실그룹 Z이다.

또한 상응하는 출발물질과 화합물(ⅢA),(ⅢB) 및 (Ⅳ) 각각과의 알킬화는 일반식(Ⅷ)의 니트릴 제조에서와 유사하게 사용될 수 있다.

화합물(Ⅵ)과 화합물(Ⅶ')의 축합반응은 또한 알킬화반응으로서, 앞에서 일반식(ⅢA),(ⅢB)또는 (Ⅳ)의 알킬화제로 알킬화에 대해 상술한 바와(예 : 치환 알킬화반응 또는 환원성 알킬화반응) 동일한 일반원칙과 실험조건에 따라 진행된다. 일반식(Ⅳ)의 출발물질은 앞으로 더 상세히 기술되는 방법과 같이 선행제법에 따라 제조가능하다. 일반식(Ⅶ')의 아민류는 공지화합물이며 또 공지되지 않았다 하더라도 이들 화합물은 통상적인 합성방법에 의해 쉽게 수득할 수 있다.

일반식(I)의 수득 최종생성물을 일반식(I)정의 범위내의 기타 화합물로 임의 내부변환시킴에 있어서, 다음과 같은 전이반응이 진행된다 : 아미노그룹을 알킬화시키고, 또/또는 옥소그룹, 특히 X위치의 옥소그룹을 환원시켜 하이드록실(및 수소) 또는 2개 수소로 전환시키며 및/또는 하이드록실을 산화시켜 옥소로 또는 환원시켜 수소로 전환시키고 및/또는 유리 하이드록실 또는 카복실그룹을 가수분해 또는 가수분해에 의해 에스테르화 형태로부터 유리시키며 및/또한 하이드록실 또는 아미노그룹을 아실화시키고 및/또는 유리카복실을 에스테르화시키며, 및/또는 일반식(I)의 방향족 카보사이클릭 환을 헥사사이드로 또는 6,7,8,9-테트라하이드로로 수소화시키고 및/또는 헥사하이드로 카보사이클릭 환을 6,7,8,9-테트라하이드로 또는 방향족 카보사이클릭 환으로 탈수소화 반응시킨다.

임의적인 이들 모든 내부전환은 공지된 선행 방법에 따라 진행시킬 수 있다. 제법과 관련하여 상세히 언급된 변형을 사용하는 알킬화 반응에 의하여 R₅로 표시되는 저급알킬을 R₅가 수소인 일반식(I)의 최종생성물에 도입시킬 수 있다. 치환성 알킬화 반응과 환원성 알킬화 반응이 둘 다 사용될 수 있는데 전자는 알킬 할라이드에 의해, 후자는 저급 지방족 알데히드 및 케톤과 촉매 활성화 수소에 의해 또는 포름알데히드인 경우는, 환원제로서 포름산을 사용 유리하게 진행된다. 치환성 알킬화 반응에 의해 저급알킬그룹들이 또한 R₀로 표시되는 카바모일그룹 성분인 아미노그룹에 도입될 수 있다. 또한 5-옥소그룹의 하이드록시로의 환원을 알카리 금속 보로하이드리드(예: 나트륨 보로하이드리드)등의 특히 온화한 착화합 금속하이드리드를 사용하거나, 또는 미어바인-폰도르프(Meerwein-Ponndorf) 반응 또는 그 변형에 따라 용매와 환원제용으로 알칸올, 특히 이소프로필 알콜을, 또 촉매로서 알미늄 이소프로폭사이드와 같은 바람직하게는 환원 알콜에 해당하는 금속 알콕사이드를 사용하여 통상적인 방법에 따라 진행시킨다. 옥소그룹의 2개 수소원자 환원 아말감화 아연과 염산으로 처리하거나 또는 상응하는 디티오케탈을 라니-니켈 탈황화반응을 시키는 등의 방법으로 유리하게 진행된다. 하이드록실의 옥소로의 산화는 크롬산 및 그 염과 같은 6가 크롬 유도체, 과망간산염(특히 과망간산칼륨) 또는 오펜너이에르(Oppenauer) 산화 조건하에서 산화제로서 아세톤 또는 사이클로헥사논과 촉매로서 알미늄 이소프로폭사이드와 함께 바람직하게 진행시킬 수 있다.

에스테르화 하이드록실 그룹은 특히 하이드록실 보호그룹 제거와 관련하여 앞에서 상세히 설명된 방법에 따라 방출시킬 수 있고 ; 하이드록실 및 아미노그룹 둘 다의 아실화 반응으로 바람직하게는 상응하는 산 무수물 또는 할라이드를 사용하여 통상적인 방법에 따라 진행된다. 에스테르화 반응을 위해서는 카복실그룹이 직접 디아조알칼, 특히 디아조메탄과 반응시키거나 강산 촉매(황산 또는 유기설폰산등) 및/또는 탈수제(디사이클로헥실 카보디이미드 등)존재하에 상응 알콜과 반응시킬 수 있다. 이와는 달리 카복실그룹은 활성 에스테르 등의 이들의 반응성 유도체로 전환시키거나 또는 산할라이드(예 : 특히 산염화물) 또는 트리플루오로 아세트산 등으로 혼합 무수물로 전환시키고 또 이 활성 중간체를 필요 알콜과 반응시킬 수 있다.

유리카복실그룹은 공지방법 특히 염기-촉매 가수분해에 의해 에스테르화 카복실로부터 얻을 수 있다. 그러나 관심의 대상으로 되는 것은 -COR₀와 -COR₇으로 표시되는 카복실그룹중 특정된 하나의 카복실그룹을 선택적으로 얻을 수 있는 방법이다. 이같은 경우에는 본 기술 분야에서 특히 카복실 보호그룹으로 공지되고 또 특히 앞에서 참증으로 인용한 Houben-weyl, Volumes 15/1과 15/2의 펩티드 합성에서 특히 다변화된 에스테르그룹들을 적당히 조합하여 사용할 수 있다. 카복실그룹을 얻는데 있어서 선택적 제거에 적합한 라디칼로는 산 가수분해에 의해 제거될 수 있는 라디칼을 생성하는 알콜로부터 유도된 에스테르로서 이 알콜의 예로는 시아노 메틸알콜, 벤조일 메틸알콜 또는 3급-부틸 알콜을 들 수 있으나 특히 2,2,2-트리클로로에탄올, 벤질알콜과 특히 4-니트로벤질알콜 또는 이와는 달리 이소니코티닐알콜과 같이 환원시켜 제거될 수 있는 라디칼을 생성하는 알콜을 들 수 있다. 특히 유익한 종류의 치환된 알콜은 β-위치에 트리페닐실릴, 디메틸부틸실릴 또는 특히 트리메틸실릴과 같은 트리치환 실릴 그룹을 동반하는 에틸알콜이다. 벨기에 특허 제851,576호에 기술된 바와같이, 이들 알콜의 β-(트리메틸실릴)-에틸에스테르 등의 상응하는 β-실릴에틸에스테르는 통상적인 알킬에스테르와 같은 안정성을 갖지만 온화한 조건하에서 불소이온을 작용시킴으로서 알콕시카보닐그룹 등의 기타의 에스테르화 카복식그룹을 그대로 둔 상태에서 선택적으로 제거될 수 있는 관계로 이들 알콜은 선택적 제거용으로 특히 적합하다.

에스테르화그룹의 제거는 이들 특성에 좌우되며 또 각 경우에 있어 포함하고 있는 기타 라디칼의 성질을 고려하여 선행 공지방법에 따라 진행시킨다. 환원시켜 제거시킬 수 있는 그룹, 특히(2,2,2-트리클로로에틸래디칼 등의)할로겐화 저급알킬 라디칼, (이소니코티닐옥시카보닐 등의) 이소니코티닐 라디칼을 함유하는 그룹들과 경우에 따라 치환된 벤질 라디칼, 특히 모든 종류의 4-니트로벤질 라디칼은 통상적으로 불활성 유기용매를 첨가하거나 첨가하지 않은 실온의 산, 바람직하게는 아세트산 존재하에서의 아연환원시켜 제거시키는 것이 바람직하며 ; 벤질형 에스테르, 특히 비치환 벤질에스테르는 또한 벤질 그룹에 통상 사용되는 가수소분해방법에 의해 제거시킨다.

가산분해에 의한 에스테르 그룹의 제거는 특히 3급-부틸 형태의 그룹인 경우에 염화수소, 불화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 진행시킬 수 있다. β-실릴 에틸에스테르 그룹은 테트라에틸암모늄 플루오라이드와 같은 4급 유기염기의 불화물 등의 불소이온 생성시약으로 제거시키는 것이 바람직하다. 염기-불안정성 에스테르 그룹은 통상적으로 실온의 중탄산나트륨 또는 칼륨 수용액 또는 바람직하게는 유기용매중의 수성 암모니아의 신속한 작용으로 조심스럽게 제거시킬 수 있다. 에스테르 그룹은 실시예에서의 반응 조건하 또는 이와 유사한 조건하에서 제거시키는 것이 바람직하다.

에스테르그룹의 적합한 조합은 합성 초기단계에서 선정되거나 출발물질과 반응물질을 적합하게 선정하고, 선택적으로 제거가능한 에스테르 그룹을 최종단계에서 얻게 되는 카복실에 도입시킴으로서 선정된다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 기타 화합물로 바꾸는 전환공정을 본 기술분야에 공지된 화학적 방법을 사용하여 실시된다.

R₆및 R₇이 저급알콕시인 일반식(I) 또는 (IA)의 화합물은 암모니아 모노-또는 디-(저급)알킬아민과 아미드화 반응시켜 R₆와 또는 R₇이 비치환된, 모노-또는 디-(저급)알킬아미노인 일반식(I) 또는 (IA)의 화합물이 제조된다.

R₆와/또는 R₇이 지급알콕시, 아릴(저급)알콕시, 아미노, 모노-또는 디(저급)아미노인 일빈식(I) 또는 (IA)화합물인 R₆와/또는 R₇이 하이드록시인 일반식(I)또는 (IA)화합물로 바꾸는 전환반응은 할로겐화수소산 또는 황산과 같은 무기산이나 또는 알칼리수용액, 바람직하게는 수산화리튬이나 수산화나트륨 같은 알칼리금속 하이드록사이드로서 가수분해시켜 진행시킬 수 있다.

R₆및/또는 R₇이 벤질옥시 등의 α-아릴(저급)알콕시인 일반식(I) 또는 (IA)의 화합물을 R₆및/또는 R₇이 하이드록시인 일반식(I) 또는 (IA)화합물로 바꾸는 선택적 전환반응은 팔라듐 등의 촉매존재하에서 수소를 사용 가수소분해시켜 진행시킬 수 있다.

R₆및 R₇이 모두 하이드록시가 아닌 일반식(I) 또는 (IA)의 화합물은 R₆와 R₇중 1개가 하이드록시인 일반식(I) 또는 (IA)의 모노카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이같은 전환반응은 본 기술분야에 공지된 선택적인 가수분해 또는 가수소분해 공정과 R₆및 R₇치환체의 화학적 특성을 기초로 하여 진행된다.

R₆및/또는 R₇이 하이드록시인 일반식(I) 또는 (IA)의 유리카복실산 또는 이의 염은 본 기술분야에 잘 알려진 적합한 알콜 또는 이의 반응성 유도체와 에스테르화 반응시켜, 상응하는 모노-또는 비스-에스테르, 즉 R₆및/또는 R₇이 저급알콕시, 아릴(저급)알콕시, 저급알카노일옥시메틸 또는 저급알콕시카보닐(저급)알콕시인 일반식(I)또는 (IA)화합물을 제조한다. 이밖에 유리카복실산은 반응성 중간체를 거쳐서 R₆및/또는 R₇이 아미노, 모노-또는 디-(저급)알킬아미노인 일반식(I)의 모노 -또는 비스 -아미드로 변환시킬 수도 있다.

X가 옥소인 일반식(I)또는(IA)화합물과 그 중간체인 팔라듐 촉매 존재하의 수소 등의 촉매 수소화반응이나 또는 나트륨 보로하이드리드 같은 금속하이드리드 환원제 등의 환원으로 X가 하나는 수소이고 하나는 하이드록시인 상응 화합물로 전환시킬 수도 있다. X가 하나는 수소이고 하나는 하이드록시인 수득화합물은, 문헌[Chem.Ber.107,1353(1974)]에 기술된 일반제법에 따라 X가 하나의 수소 및 하나의 하이드록시인 화합부가물의 촉매수소와 반응으로 X가 2개 수소인 화합물로 전환시킬 수도 있다.

이와는 달리,X가 하나의 수소 및 하나의 하이드록시인 화합물을 1차적으로 X가 하나의 수소이고 하나의 아실옥시(예 : 아세톡시)인 상응하는 화합물로 전환시키고, 이어 팔라듐 촉매 존재하에서 촉매 수소화 반응 등으로 환원시켜 X가 2개 수소인 화합물을 수득한다.

전술한 반응은 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 용매 비점의 대기압 또는 가압하의 바람직하게는 시약에 불활성이고 또 이들 시약의 용매인 희석제, 촉매, 축합제 또는 기타 시약 각각 과/또는 불활성 기류하 또는 부재하에서 표준제법에 따라 진행시킨다.

본 발명은 이밖에 본 발명의 특정단계에서 수득되는 중간 생성물을 출발물질로 사용되고 또 잔여 반응단계를 진행시키거나 또는 이 반응단계의 중간 어느 곳에서 중단되거나 또는 출발물질이 반응조건 하에서 생성되고 또 반응성분이 이들의 염형태나 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용되는 본 발명 제법의 모든 변형을 포함한다. 주로 특히 유용한 전술한 일반식(I)화합물을 제조하는 출발물질들을 이 반응에서 사용해야만 한다.

본 발명은 또한 신규 출발물질의 제조방법에 관한 것이다.

출발물질과 제법의 선정에 따라서, 신규 제조된 화합물은 가능한 이성체 또는 이들 혼합물 중 가능한 1개 형태일 수 있는데, 예를 들면 비대칭 탄소원자 수에 따라 에난티오머 같은 순수광학 이성체 또는 라세미체와 같은 광착이성체 혼합물 또는 입체이성체 혼합물일 수 있다.

수득된 라세미체는 미생물을 사용하여 광학활성 용매중에서 재결정시킨다거나 또는 산성 최종 생성물을 라세미산과 염을 형성하는 광학 활성염기와 반응시키고 이들의 용해도 차등을 이용하여 이같은 수득한 염을 입체이성체로 분리하고, 이것에 적합한 시약을 작용시켜 대장체를 얻게 공지방법에 따라 광학 대장체로 더 분리시킬 수 있다. 유사하게 염기성 라세미 생성물은 d-또는 1-타트레이트의 분별결정 등의 이들 입체이성체염의 분리방법으로 대장체로 분리시킬 수 있다.

2개 대장체중 더 활성인 것을 분리시키는 것이 유리하다.

끝으로, 본 발명에 따라 제조될 수 있는 화합물은 유리형태 또는 이의 염형태로 수득된다. 수득염기는 바람직하게는 약제학적 허용산이나 음이온 교환법을 사용하여, 상응하는 산부가염으로 전환시키거나 또는 수득염은 알카리금속 하이드록사이드 또는 카보네이트 등의 금속 또는 암모늄 하이드록사이드 또는 염기성염과 같은 강염기 또는 양이온 교환법을 사용하여 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 따라서 R₀가 카복시인 일반식(I)의 화합물이나 또는 COR₆와/또는 COR₇이 카복시인 일반식(IA)화합물 또한 상응하는 금속 또는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염과 피크레이트 등의 다른염이 또한 수득한 염기 정제에 사용될 수 있다. 염기는 염으로 전환시키고, 염을 분리하고 또 이염으로부터 염기를 제조한다. 유리화합물과 그 염형태화합물의 밀접한 관계를 감한할때, 이와 관련해서 1개 화합물이 언급될 경우는 언제든지, 상황이 허락하는 한에는 상응하는 염 또는 언급되는 것으로 보아야 한다.

이들 염을 포함하여, 이들 화합물은 또한 수화물 형태로 수득되거나 또는 결정시에 사용된 기타 용매를 함유한다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 약제조성물은 효과량 만큼의 일반식(I)의 약리학적 활성화합물 또는 이의 약제학적 허용염을 단독으로 또는 1개 또는 그 이상의 약제학적 허용담체와 결합하여 구성되며, 고혈압 및 울형성 심부전과 같은 심장혈관계 질병등의 안지오텐신 전환효소의 억제로 유효한 질병치료 또는 예방을 위하여 인간을 포함하여 포유동물에 경구 또는 직장등과 같은 장내투여와 비경구투여에 적합한 조성물이다.

일반식(I)의 약리활성 화합물은 장내투여 또는 비경구 투여용으로 적합하고 효과량 만큼의 약리활성 화합물을 부형제 또는 담체와 혼합하거나 결합시켜 제조되는 약제조성물 제조에 유용된다. 바람직한 것은 정제와 캅셀로서, 활성성분을 (a) 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀루로즈와/또는 글리신등의 희석제, (b) 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염과/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활탁제, 또한 정제의 경우는 (c) 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 프라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰루로즈와/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 필요한 경우는 (d) 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염 또는 비등 혼합물 같은 붕해제와/또는 (e) 흡착제, 착색제, 향료와 감미제와 혼합하여 제조한다. 주사제 조성물은 수성 등장액과 현탁액이 바람직하고 또 좌제는 지방유제, 또는 현탁액으로부터 제조하는 것이 유익하다. 이들 조성물은 멸균시킬 수도 있고 또는 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염과/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이밖에 이들 조성물은 또한 기타의 치료가치 있는 물질을 함유할 수도 있다. 이들 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 공정을 거쳐 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성성분을 함유한다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 있어서 단위투여량은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유할 수 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이에 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 온도는 섭씨온도이며, 또 모든 부는 중량부이다. 별도 지시가 없는한 모든 증발은 약 15 내지 100mmHg의 감압하에서 수행한다.

1개 이상의 비대칭중심이 존재하는 일반식( I ) 또는 ( I A )화합물의 경우에 수득 입체이성체 화합물은 본 실시예에서 A, B 등으로 표시하였다. 각 입체이성체 화합물은 융점, 크로마토그래피상의 상대이동, 적외선 또는 NMR스펙트럼 특성과 같은 물리적 성질로 특징지워진다.

X가 H₂이고 또 1개 비대칭 중심이 질소원자를 갖는 측쇄중의 탄소원자에 존재하는 일반식( I ) 또는 ( I A )화합물의 경우에는, A 및 B표시가 크로마토그래피상에서 상대이동속도에 기준하여 각개 이성체에 부여되었다. 실리카겔을 고정상으로 사용하는 박층크로마토그래피와 정규상(木目) 고압 액체 크로마토그래피상에서의 이동속도를 기준해서, 빨리 이동하는 이성체를 이성체 A로 또 천천히 이동하는 이성체를 이성체 B로 명명한다. 역상(reverse phase) 고압 액체 크로마토그래피상에서 이동속도를 기준해서 천천히 이동하는 이성체를 이성체 A로 또 빨리 이동하는 이성체를 이성체 B로 명명한다.

[실시예 1]

1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

(고융점 이성체)

150ml에탄올에 0.9g의 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드(라세미 이성체 B) 및 10ml의 프로필렌 옥사이드를 용해시킨 용액을 질소기류하에서 18시간동안 교반시킨다. 용액을 증발 건조시키고 또 잔류물을 3ml에탄올에 용해시킨다. 75ml에테르를 첨가하여 소량의 출발 염산염을 침전시킨다. 여과액을 증발 건조시키고 또 1 : 9 에테르/페트롤륨 에테르와 함께 교반시킨다. 고형물을 여과하여 융점 139 내지 141'의 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득하고 또 이는 CnH₂n이 에틸렌이고, R₆가 에톡시이며, R₇이 하이드록시 또 R₈이 페닐인 일반식( I B ) 화합물의 고융점 라세미 이성체 B이다.

표준조건하에서 광학 활성아민으로 분해하고 또 부분입체 이성체염을 분리시켜 실시예 11의 카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 등의 순수한 대장체를 제조한다.

역상 칼람(reverse phase columm) 상에서 고압 액체 크로마토그래피분리를 행하면(용매제 : 0.025% 아세트산을 함유하는 3 : 1 메탄올 : 물 혼합액) 이성체 B가 실시예 4의 저융점 라세미 이성체 A 보다 신속히 이동하였다.

출발물질 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드는 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조된다. 출발물질은 또한 다음과 같이 제조될 수도 있다.

48.3g의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온[참조 : Briggs et al., J.Chem.Soc.1937,456], 188g의 포스포러스 펜타클로라이드와 1300ml크실렌의 혼합물을 질소기류하에서 교반하면서 30분간 90°(오일욕온도)로 가열하되, 승온기간중 30°(포스포러스 펜타클로라이드가 용해하도록 방치)와 50°에서 잠시 승온을 중단시킨다. 이때 다량의 염화수소가 방출된다. 온도는 90°로 30분간 유지시킨다. 반응혼합물을 뜨거울때 여과하여 소량의 현탁 고형물을 제거하고 또 여과액을 모든 용매가 제거될때까지 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 100ml탄산나트륨 포화수용액에 교반시키면서 첨가한다. 생성물을 고형화 고정이 완결된후 여과하고 150ml에탄올 중에서 슬러리로 만든후 여과하고 또 50ml에탄올과 50ml에테르로 세척하고 융점 185 내지 187°의 3, 3-디클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

920ml빙초산에 20g의 3, 3,-디클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.174몰)과 15.4g의 무수 나트륨 아세테이트(0.188몰)을 가한 용액을 촉매로서 5%pd.C 1.72g를 사용하고 수소의 소비가 종료될 때까지 대기압하에서 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하고 또 아세트산을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 900ml의 10% NaHCO₃수용액과 300ml디클로로메탄간에 평형을 이루게 하고, 수용성층(pH 8)을 3×300ml의 디클로로메탄으로 추출을 더 행하여, 혼합유기용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 또 증발시켜 융점 163 내지 167°의 3-클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

320ml의 디메틸설폭사이드중에 15.9g의 3-클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.08몰)과 6.36g의 나트륨 아지드(0.10몰)을 가한 용액을 질소기류하에서 3시간동안 80°로 유지한다. 이때, 분취액의 IR스펙트럼은 아지드기의 특성인 2150cm^-1에 강한 피크를 나타낸다. 반응혼합물을 1000ml의 얼음/ 물에 붓고, 또 현탁액을 30분간 교반시킨다. 고형물을 여과하고 250ml의 물로 세척후 건조시켜 융점 142 내지 145°의 3-아지도-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 제조한다.

75ml의 무수 디메틸포름아미드중에 8.7g의 3-아지도-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.043몰)을 가한 용액을 질소기류하에서 0°로 유지된 250ml무수 디메틸포름아미드중에 (3×150ml의 석유 에테르로 세척한 60% 광유분산액 1.9g으로부터의)나트륨 하이드리드를 가한 교반 현탁액에 30분에 걸쳐 가해준다. 교반을 추가로 1.5시간동안 계속하고, 이어 75ml무수 디메틸포름아미드중에 10.8g의 벤질 브로모-아세테이트(0.047몰)을 가한 용액을 온도를 0°로 유지하면서 45분에 걸쳐 가해준다. 이어 반응혼합물을 실온으로 가온하여 방치하고 추가로 18시간동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 500ml 물과 500ml디클로로메탄중에 분산시킨다. 수용성상을 추가로 3×500ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 제거하여 조(粗) 에스테르-아지드를 오일상 물질로 수득한다. 이 물질을 500ml의 톨루엔중에 용해하고 또 48g의 실리카겔을 첨가한다. 여과와 감압하의 용매제거로서 3-아지도-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 오일상 물질로 수득하며, 더이상 정제하지 않고 다음 합성단계에서 사용한다.

15ml의 물에 라니닉켈 활성촉매를 가한 현탁액을 5×100ml의 에탄올로 세척하고, 300ml의 에탄올중에 5.0g의 3-아지도-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 기계적 교반용액에 첨가하며, 또 이 현탁액을 질소기류하의 실온에서 18시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 200ml의 2N염산에 용해시키고, 이 용액을 2×250ml에테르로 추출한다. 수용액을 진한 암모니아 수용액으로 염기성(pH 9)으로 만들고, 용액을 3×200ml의 에테르로 추출한다. 혼합에테르 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 3-아미노-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 오일상물질로 수득하며, 더 정제시키지 않고 다음 합성단계에서 사용한다.

3-아미노-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 또한 다음과 같이 제조된다 ; 100ml의 디메틸포름아미드중에 5.0g의 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.028몰)을 가한 용액을, 질소기류하에서 10g의 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.031몰)을 첨가한 400ml디메틸포름아미드중의(3×150ml의 석유에테르로 세척하고 1.2g의 60% 광유분산액으로부터 제조한) 나트륨 하이드리드 교반 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 15분간 50°로 유지하고, 이어 25ml의 디메틸포름아미드중에 7.2g의 벤질 브로모 아세테이트(0.031몰)를 가한 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 50°로 18시간동안 추가로 교반하고 이어 실온으로 냉각시키고, 고진공하에서 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물을 500ml의 1: 1톨루엔/디클로로메탄과 함께 교반시켜 무기염을 침전시킨다. 여과후, 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 200g의 실리카겔상에서 크로마토그래피의 분리를 행한다. 0 내지 15% 에틸아세테이트-톨루엔 용액으로 용출시켜 주생성물로서 3-아미노-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

250ml의 에탄올중에 1.3g의 3-아미노-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 0.20g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 수소 소비가 정지될때까지 실온 및 대기압하에서 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하고 또 감압하에서 용매를 제거하여 백색 포말 0.90g을 수득한다. 이 물질을 에테르로 연마시켜 융점 147 내지 150°의 3-아미노-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

300ml의 에탄올중에 14.0g의 3-아지도-1-벤질옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.04몰)을 가한 용액을 2.0g의 5% pd-C를 촉매로 사용하여 실온 3.1 기압하에서 25시간 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하고 용매는 감압하에서 제거한다. 잔류물을 500ml의 물에 용해하고 또 용액을 2×400ml디클로로메탄으로 추출한다. 수용액을 여과하고 감압하에서 증발시킨다.

50ml의 에탄올을 첨가하고 용액을 감압하에서 증발시킨다. 50ml의 메탄올을 더 첨가하고 증발을 반복한다. 잔류물을 에탄올/에틸아세테이트로 재결정화 시켜 융점 147 내지 150°의 3-아미노-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

75ml의 아세트산과 75ml의 메탄올중에 10g의 3-아미노-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 26.4g의 에틸 벤질피루베이트를 가한 용액을 질소하의 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 25ml메탄올중의 3.4g의 나트륨 시아노카보하이드리드를 4시간에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 24시간동안 실온에서 교반시키고, 또 4ml농염산을 적가하여 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 증발 건고시키고, 잔유물을 150ml물과 50ml에테르간에 분배시키며, 또 40%수산화나트륨 수용액으로 pH9로 조절한다. 층을 분리하여 에테르층은 버린다. 수성층은 농염산으로 pH4.3으로 맞추고 3×75ml에틸아세테이트로 추출한다. 유기물 부분을 건조(황산 마스네슘)하고 또 농축건조시킨다. 310ml메틸렌 클로라이드중의 조생성물 용액에 염화수소가스를 5분간 통해주고 용액을 증발시켜 잔류물을 225ml에테르중에서 교반시킨다. 생성물을 여과수거하여 고압액체 크로마토그래피로 측정한 결과 70 : 30부분 입체 이성체 혼합물을 수득하였다. 생성물을 1 : 3에탄올/에틸아세테이트중에서 재결정화시켜, 융점 246 내지 248°(분해)의 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 라세미 이성체 B에 해당하는 화합물을 수득한다.

[실시예 2]

1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

15ml의 디메틸아세트아미드중에 0.364g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.00075몰), 0.190g의 중탄산나트륨과 0.315g의 에틸아이오다이드(0.002몰)을 가한 용액을 질소기류하의 실온에서 72시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하여 감압하에서 증발시킨후, 100ml물을 첨가하고 수득용액을 4×50ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 용매를 제거하여 디에스테르를 오일상 물질로 수득한다. 이 물질은 30 : 70에틸아세테이트/톨루엔을 용매로 사용하여, 고압 액체 크로마토그래피로 3개 분획으로 분리시킨다. 첫번째 분획에서 표제화합물의 이성체 A를 오일상 물질로 얻고, 두번째 분획은 이성체 A와 B의 혼합물을 함유하며, 세번째 분획에서 표제화합물의 이성체 B를 얻는다. 역상 칼람상에서 고압 액체 크로마토그래피를 사용하면(용매제 : 0.025% 아세트산 함유, 3 : 1의 메탄올 : 물) 이성체 A가 이성체 B보다 천천히 이동한다.

출발물질, 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있다. 출발물질은 또한 다음과 같이 제조될 수 있다.

0.152g의 나트륨 시아노보로하이드리드(0.0014몰)를, 35ml의 메탄올중에 0.45g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.0014몰)과 0.48g의 벤질피루브산(0.0028몰)을 가해 제조한 용액에 첨가한다. 반응혼합물을 질소기류하의 실온에서 2시간동안 교반한다. 추가로 0.48g의 벤질피루브산(0.0028몰)을 첨가하고 또 반응혼합물을 추가로 18시간동안 교반시킨다. 0.5ml의 농염산을 가하고 수득용액을 1시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 100ml의 디클로로메탄과 처리하여 염화나트륨을 침전시킨다. 여과후에 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물을 30g의 실리카겔상에서 크로마트그래피 분리를 행한다. 90 : 10 : 0.2의 에틸아세테이트/메탄올/아세트산으로 용출시켜 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테르라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 오일상 물질로 수득한다 : NMR(CDCl₃)δ7.35(m,14H), 5.10(s, 2H), 4.60(m, 2H), 3.00(m, 12H).

[실시예 3]

1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(고융점 이성체)

150ml의 에탄올중에 0.9g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 2의 이성체 B)을 가한 용액을 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 대기압하의 실온에서 수소화반응을 시킨다. 수소흡수력이 종료된 후에 촉매를 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 고형물을 수득한다. 이물질을 8ml의 에테르로 연마하여 융점 138 내지 140°의 실시예 1에서 수득한 화합물과 동일한 표제화합물을 수득한다.

[실시예 4]

1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(저융점 이성체)

125ml의 에탄올중에 1.2g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 2의 이성체 A)을 가한 용액을 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 대기압하 실온에서 수소화반응시킨다. 수소흡수력이 정지된 후 촉매를 여과하고 또 용매를 감압하에서 제거하여 고형물을 수득한다. 이 물질을 8ml의 에테르로 연마하여 융점 126 내지 129°의 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득하여, 이것이 저융점 라세미 이성체 A이다.

역상 칼람상에서의 고압 액체 크로마토그래피를 수행하면[용매계 : 0.025% 아세트산을 함유하는 3 : 1의 메탄올/물] 이성체 A는 실시예 1의 고융점 라세미 이성체 B보다 서서히 이동한다.

[실시예 5]

1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

표제화합물은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있으므로 이성체 혼합물(이성체 A 및 B)를 수득한다. 이를 실리카겔상에서 크로마트그래피를 행하며, 3 : 1톨루엔/에틸아세테이트로 용출시켜, 처음에는 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온의 이성체 A를, 이어 이성체 B를 수득한다. 역상 칼람상에서 고압액체 크로마토그래피분리로 측정한 바와 같이(용매계 : 0.025% 아세트산 함유, 3 : 1메탄올/물) 이성체 A와 B는 실시예 2의 화합물과 동일하다.

이성체 혼합물은 또한 다음과 같이 제조된다.

150ml에탄올중에 33.2g의 디에틸아세트아미드 말로네에트를 가한 용액을 [나트륨 3.8g과 에탄올 200ml로부터 제조된]에탄올중의 나트륨 에톡사이드 용액에 첨가한다. 반응화합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 100ml의 에탄올중에 40.0g의 2-니트로펜에틸 브로마이드[J.Med.Chem.20, 1020(1977)]를 가한 용액을 20분간에 걸쳐 적가한다. 적가가 종료된 후, 반응혼합물을 18시간 동안 환류가열하고 이어 실온으로 냉각하면 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 350ml의 물에 용해시키고, 이 용액을 2×350ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합한 에틸아세테이트 추출물을 200ml의 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여, 더 정제하지 않고 다음 합성단계에 그대로 사용되는 디에틸 2-아세트아미도-2-(O-니트로펜에틸)-말로네이트를 저융점 고형물로 수득한다.

900ml의 3N염산중에 80g의 디에틸-2-아세트아미도-2-(O-니트로펜에틸)-말로네이트를 가한 용액을 12시간동안 환류가열한다. 용액을 냉각하고 또 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 수용액을 여과하고 감압하에서 증발건조시킨다. 잔류물을 에탄올/에테르중에서 재결정시켜 융점 219 내지 221°(분해)의 2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티르산 하이드로클로라이드를 수득한다.

1200ml의 10% 에탄올성 염산에 38.0g의 2-아미노-4-(2-니트로페닐 부티르산 하이드로클로라이드를 가한 용액을 교반시키면서 18시간동안 환류가열시킨다. 반응혼합물을 감압하에서 증발 건고시키고, 250ml의 물을 첨가하며 2N수산화나트륨을 가하여 수용액을 염기성으로 만든다. 용액을 2×500ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합한 디클로로메탄 용액을 2×150ml물로 세척하며, 무수 황산 마스네슘상에서 건조시킨다. 증발에 의하여 더이상 정제시키지 않고 다음 합성 단계에서 사용되는 에틸-2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티레이트가 수득된다.

600ml의 에탄올중에 27g의 에틸 2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티레이트를 가한 용액을 2.5g의 10%pd-C를 촉매로 사용하여 수소흡수력이 정지될때까지 대기압, 실온하에서 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하고 또 증발 건고시켜, 정제하기 않고 이후 합성 단계에서 사용되는 에틸 2-아미노-4-(2-아미노페닐)부티레이트를 수득한다.

100ml의 메탄올중에 35.0g의 에틸 2-아미노-4-(2-아미노페닐)부티레이트를 가한 용액을[400ml의 메탄올과 1.0g의 나트륨으로 제조된] 메탄올중의 나트륨 메톡사이드 용액에 질소기류하에서 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 65시간동안 환류가열시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물 100ml의 물과 400ml의 디클로로메탄간에 분배시키고, 수용액은 400ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 유기용액은 100ml의 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발 건고후, 250ml의 에테르로 분쇄하여 161 내지 162°융점의 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

이와는 달리, 200ml의 물에 2.5g의 2-아미노-4-(2-니트로페닐)-부티르산 하이드로클로라이드를 가한 용액을 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 대기압, 실온에서 수소화 반응시킨다. 수소흡수력이 정지된 후에, 촉매를 여과하고 여과액을 증발 건고시킨다. 잔류물을 50ml의 물에 용해하고 또 10% 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조정한다. 고형물을 여과하고 물로 세척한후 건조시켜 2-아미노-4-(2-아미노페닐)부티르산을 수득한다. 125ml크실렌중에 1.0g의 2-아미노-4-(2-아미노페닐)부티르산, 5.4g의 헥사메틸디실라잔 및 0.1g의 클로로트리메틸실란을 가한 용액을 65시간동안 환류가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 200ml의 에탄올을 부어넣으며 감압하에서 증발시킨다. 100ml의 물을 첨가하고 용액을 2×125ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 디클로로메탄 용액을 50ml의 물로 세척하고 황산 마그네슘상에 건조한 후 감압하에서 증발시켜 상기와 같이 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 또한 다음과 같이 제조된다.

질소기류하, 실온에서, 교반시키면서 3500ml의 에탄올중에 27g의 3-아지도-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 1 참조)을 가한 용액에 50ml의 물(10부피 에탄올로 세척함)중 라니니켈 현탁액을 첨가한다.

혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후로 추가로 30ml의 라니니켈 현탁액을 첨가한다. 추가로 30분간 교반시킨후, 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 오일상 물질을 수득하며, 이 물질은 에테를 첨가로 고형화되어 융점 161 내지 162°의 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온이 수득된다.

450ml의 메탄올 8.0g의 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 18.0g의 벤질피루브산을 가한 용액을 질소기류하의 실온에서 30분간 교반시킨다. 4.5g의 나트륨 시아노보로하이드리드를 첨가하고 또 수득용액을 실온에서 48시간동안 교반시킨다. 7ml의 농염산을 10분간에 걸쳐 적가하고 또 교반을 추가로 1시간동안 지속한다. 반응혼합물을 증발 건고시키고 150ml의 디클로로메탄을 첨가하여 혼합물을 30분간 교반한다. 고형물을 여과하고 100ml물과 함께 15분간 교반한 후 이어 여과하고 50ml물로 세척하며, 또 건조하여 융점 173 내지 175°의 3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 이성제 혼합물로 수득한다.

200ml의 디메틸아세트아미드중에 6.0g의 3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 4.0g의 중탄산나트륨과 11.6g의 에틸아이오다이드를 가한 용액을 질소기류하의 실온에서 72시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고 고진공하에서 증발시킨다. 250ml의 물을 첨가하고 수득용액을 2×400ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출물을 황산 마그네슘상에서건조하고 용매를 감압하에서 제거하여 3-(1-에톡시카보닐-3-페닐-프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 이성체 혼합물로서 수득한다. NMR(CDCl₃)δ9.22(s, 1H), 4.10(2중첩된 4중선, 2H), 1.13(2중첩된 3중선, 3H).

20ml의 무수 디메틸포름아미드중에 5.0g의 3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을, 4.4g의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 첨가한 85ml무수 디메틸포름아미드에[3×75ml의 석유에테르로 세척하여 60% 광유분산액으로부터 제조된] 0.6g의 나트륨 하이드리드를 가한 교반 현탁액에 질소기류하에서 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어 10ml무수 디메틸포름아미드중에 3.2g의 벤질 브로로아세테이트를 가한 용액을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반하고, 60°로 가열하며 이 온도로 18시간 동안 유지시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 또 용매를 고진공하에서 제거한다. 150ml물을 첨가하고 수득용액을 2×250ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 에틸아세테이트 추출액을 100ml물로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 이성체 혼합물을 수득한다.

[실시예 6]

1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

표제화합물은 실시에 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있으므로 이성체 A 및 B로 이루어진 이성체 혼합물이 수득되어 이를 실리카겔상에서 크로마트그래피한다. 1 : 1톨루엔/에틸아세테이트로 용출시켜 표제화합물의 이성체 A특성이 있는 오일상 물질을 수득한다 ; NMR(CDCl₃)δ 5.12(s, 4H), 4.50(q, 2H). 추가용매 혼합물로 용출시켜 표제화합물의 이성체 B특성이 있는 오일상 물질을 수득한다 ; NMR(CDCl₃), 5.17(s, 2H), 5.03(d, 2H), 4.60(q, 2H).

이성체 혼합물은 또한 다음과 같이 제조된다 : 750ml의 디메틸아세트 아미드중에 13.0g의 3-(1-카복시-3-페닐프로필아미드)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 5에 기술된 바와 같이), 10.0g의 중탄산나트륨과 19.0g의 벤질 브로마이드를 가한 용액을 질소기류하의 실온에서 72시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 고진공하에서 증발시킨다. 150ml의 물을 첨가하고 수득용액을 2×400ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출물을 100ml의 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 후 감압하에 증발시켜 조(組) 벤질에스테르를 수득한다. 에틸아세테이트중에서 재결정화시켜 융점 139 내지 141°의 3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

무수 디메틸포름아미드중에 4.0g의 3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 질소기류하에서 3.1g의 테트라부틸암모늄 브로마이드가 첨가된 실온의 100ml 무수 디메틸포름아미드중에[3×80ml석유에테르로 세척한 60% 광유 분산액(0.42g)으로 부터의] 나트륨하이드리드를 가한 교반 현탁액에 첨가한다. 교반을 실온에서 30분간 추가로 행하고, 10ml의 무수디메틸포름아미드중에 2.2g의 벤질 브로모아세테이트를 가한 용액을 첨가한다. 실온으로 30분간 추가로 유지한후, 반응혼합물을 50°로 가열하고 이 온도를 18시간동안 유지한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 고진공하에서 제거한다. 150ml의 물을 첨가하고 용액을 2×300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 에틸아세테이트 용액을 100ml물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 이성체 혼합물을 수득한다.

[실시예 7]

1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(저융점 이성체)

800ml의 에탄올중의 2.7g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 6의 이성체A)을 가한 용액을 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 대기압하 실온에서 수소화 반응시킨다. 수소 흡착력이 정지된 후에 촉매를 여과하여 또 용매를 감압하에서 제거하여 융점 256 내지 259°의 이성체 A의 특성을 나타내는 표제 이산(diacid)을 수득한다.

동일한 화합물이 실시예 4의 화합물을 가수분해 시켜 수득한다.

[실시예 8]

1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(고융점 이성체)

950ml의 에탄올중의 5.0g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 6의 이성체B)을 가한 용액을 0.5g의 pd-C를 촉매로 사용하여 대기압하 실온에서 수소화 반응시킨다. 수소 흡착력이 정지된 후에 촉매를 여과하고 또 용매를 감압하에서 제거하여 융점 280 내지 282°의 이성체 B로 특정되는 표제의 이산을 수득한다.

동일 화합물이 실시예 1(이성체 B) 화합물 또는 실시예 9(이성체 B) 화합물을 가수분해시켜 제조된다.

[실시예 9]

1-에톡시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

표제 화합물은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있으므로 이성체 A 및 B로 이루어진 이성체 혼합물을 수득한다. 이 물질을 실리카겔상에서 크로마트그래피하며, 1 : 1톨루엔/에틸아세테이트로 용출시켜 목적 생성물의 이성체 A를 수득한다. 추가 용매 혼합물로 용출시켜 고압 액체 크로마토그라피 분석결과 (실시예 5 참조), 주성분 필요생성물의 이성체 B이고 소량의 이성체 A를 함유하는 오일상 물질을 수득한다. 추가 용매 혼합물로 용출시켜 거의 순수한 이성체 B(완만이동)인 오일상 물질을 수득한다. 이 물질을 메탄올중에 용해하고 또 메탄올중에 동일 당량의 말레산을 함유하는 용액을 첨가하여 말레에이트 염으로 변환시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올/에테르중에서 재결정시켜 1-에톡시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온의 순수한 이성체 B를 융점 114 내지 116°의 말레에이트 염으로서 수득한다. 이성체 A의 말레에이트 염은 유사하게 제조될 수 있다. 상기한 이성체 혼합물도 또한 다음과 같이 제조될 수 있다. 10ml무수 디메틸포름아미드중에 3.0g의 3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 5 참조)을 가한 용액을 질소 기류하의 실온에서 10분간에 걸쳐 100ml무수 디에틸 포름아미드중에 [3×75ml 석유 에테르로 세척한 60% 광유 분산액으로 부터의 0.36g의]나트륨 하이드리드를 가한 교반 현탁액에 첨가한다. 교반을 추가로 30분간 행하고, 15ml 디메틸포름아미드중에 1.4g의 에틸브로모 아세테이트를 가한 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 60°에서 48시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 고진공하에서 제거한다.

100ml의 물을 첨가하고 용액을 2×200ml 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 에틸아세테이트 용액을 50ml물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 후 용매를 감압하에서 제거시켜 목적하는 이성체 혼합물을 수득한다.

말레에이트 염의 제조를 위한 출발 물질, 1-에톡시 카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(이성체 A 및 B)도 다음과 같이 제조될 수 있다 :

100ml메탄올중에 5.6g의 에틸 2-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-4-[0-(에톡시카보닐메틸티오)-페닐]-부티레이트를 가한 용액을 질소 기류하에서 교반중에 있는 [0.25g의 나트륨과 50ml 메탄올로 제조된]메탄올의 나트륨 메톡사이드 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 65시간 동안 환류 가열하고 이어 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 50ml 물과 200ml 디클로로메탄중에 분해한다. 수용액을 200ml디클로로 메탄으로 추출하고 또 혼합 유기용액을 50ml물로 세척한 후 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1-에톡시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온의 이성체 A와 B의 혼합물로서 수득된다.

상기 부티레이트는 다음과 같이 제조한다.

130ml의 50% 수용성 디옥산중에 17.4g의 에틸-2-아미노-4-(0-니트로페닐)-부티르에이트를 가한 용액에 10.5g의 트리에틸아민과 18.7g의 2-(3급-부틸옥시카보닐-옥시이미노-2-페닐아세토니트릴을 가해준다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 또 이어 300ml물로 희석한다. 혼합물로 2×150ml 에테르로 추출하고, 수용성 상을 얼음냉각 2N 염산으로 산성으로 만들고 또 2×250ml 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 혼합하고, 150ml 물로 세척하고 또 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거시켜 더 정제하지 않고 사용되는 에틸 2-t-부틸옥시카보닐아미노-4-(0-니트로페닐)-부티레이트가 수득된다.

300ml의 에탄올에 13.0g의 에틸 2-t-부틸옥시 카보닐아미노-4-(0-니트로페닐)-부티레이트를 가한 용액을 1g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 수소 흡착력이 정지될 때까지 실온, 대기압하에서 수소화 반응시킨다. 촉매로 여과하고, 용매를 증발시켜 다음 반응단계에서 더 정제시키지 않고 사용되는 에틸 2-t-부틸옥시카보닐 아미노-4-(0-아미노페닐)-부티레이트가 수득된다.

120ml의 에탄올에 4.2g의 에틸 글리옥실레이트와 10.0g에 에틸 2-t-부틸옥시카보닐아미노-4-(0-아미노페닐)-부티레이트를 가해준 용액을 3g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 80°, 3기압하에서 72시간 동안 수소화 반응시킨다. 반응혼합물을 실온에서 냉각하고 또 촉매로 여과한다. 용매를 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 150ml 에틸아세테이트와 75ml물중에 분산시킨다.

유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 용매를 제거하여 다음 합성공정에서 더 정제하지 않고도 사용되는 에틸 2-t-부틸옥시카보닐아미노-4-0-(에톡시 카보닐메틸아미노)-페닐-부티레이트가 수득된다.

150ml 에틸아세테이트에 8.5g에 에틸 2-t-부틸옥시카보닐아미노-4-[0-(에톡시 카보닐메틸아미노)-페닐]-부티레이트를 가한 용액에서 실온에서 30분간 염화수소 기포를 통해 준다. 용액을 감압하에서 증발시키고 또는 잔류물을 100ml 에틸아세테이트에 용해시킨다. 용액을 3×100ml 물로 세척하고 또 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거시켜 에틸 2-아미노-4-[0-(에톡시카보닐메틸아미노)-페닐]-부티레이트가 수득되며, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다.

35ml 아세트산과 35ml 메탄올에 4.7g의 에틸 2-아미노-4-[0-(에톡시카보닐메틸아미노)-페닐]-부티레이트와 12.4g의 에틸벤질피루베이트를 가한 용액을 질소 기류하의 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 15ml 메탄올중의 1.6g의 나트륨시아노보로하이드레이트를 4시간에 걸쳐 적가하고 또 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반한다. 2ml농염산을 적가하고 또 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 또 잔류물을 75ml물과 75ml 에테르중에 분배하며 또 6N 염산을 사용해서 pH=2로 조정한다. 층분리를 행하고, 또 수용성 상은 2×75ml 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 버리고 또 수용성 층은 40% 수산화 나트륨을 사용해서 pH=9로 맞추고 또 3×50ml 의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 감압하에서 용매를 제거하여 에틸 2-(1-에톡시-카보닐-3-페닐프로필아미노)4-(0-에톡시카보닐메틸아미노)페닐부티레이트를 수득하며, 이는 상기 최종 생성물을 제조하는데 직접 사용된다.

또한, 에틸-2-아미노-4-페닐부티레이트를 환원성 알킬화 반응조건하에서 1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 3-디온과 반응시켜 말레에이트 염의 제조를 위한 출발물질, 1-에톡시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

상기 디온은 다음과 같이 제조한다.

질소기류하의 실온에서 20ml 테트라하이드로 푸란에 나트륨하이드리드(4.76밀리몰)를 가한 용액에 30ml 테트라하이드로푸란중에 1.0g의 3, 3-디클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(4.32밀리몰)과 0.51ml의 에틸브로모아세테이트를 가한 용액을 15분간 걸쳐 교반하면서 적가해 준다. 추가로 2시간 동안 교반을 계속하고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 용액을 급냉시키고 또 용매를 감압하에서 제거시킨다. 잔류물을 3×20ml 에테르로 추출하고, 혼합에테르 용액을 20ml 의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한후 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 3, 3-디클로로-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

NMR(CDCl₃) :δ1.27(t, 3H) : 3.22(m, 4H) ; 4.25(q, 2H) : 4.65(s, 2H)와 7.3(m, 4H).

0.315ml의 몰포린(3.6밀리몰)과 0.5g의 3, 3-디클로로-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온의 혼합물을 질소기류하의 110°에서 18시간 동안 교반시킨다. 용액을 클로로포름으로 10ml로 희석하고 또 0°로 냉각한다. 1ml의 20% 황산을 첨가하고 또 용매를 0°에서 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 2×20ml 클로로포름으로 추출하고 또 추출물은 2×10ml 2N염산과 5ml 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에 증발시켜 1-에톡시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 3-디온을 수득한다.

NMR(CDCl₃) :δ1.25(t, 3H) : 2.6(m, 2H) ; 3.6(m, 2H) : 4.2(q, 2H)와 7.3(m, 4H).

또한 메틸렌클로라이드중에 탄산칼륨 존재하에서, 에틸-2-아미노-4-페닐부티레이트를 3-브로모-1-에톡시 카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 반응시켜, 1-에톡시-카보닐메틸-3-(1-에톡시 카보닐 -3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

상기 3-브로모 화합물을 다음과 같이 제조된다. 30ml의 클로포포름에 2.5g의 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액에 0 내지 5℃ 온도를 유지하면서 3.2g의 포스포러스 펜타클로라이드를 일시에 가해준다. 첨가가 완료되면, 30mg의 요드를 첨가하고 이어서 2.5g의 브롬을 5분간 걸쳐 적가해 준다. 이어서 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 클로로포름 용액을 증발시키고 또 잔류물 30ml 얼음물과 75ml 디클로로메탄중에 분산시킨다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 증발시킨다. 조(祖)잔류물을 7 : 3 에테르/헥산으로 용리시켜, 실리카겔을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제된다. 적합한 분획은 융점 146 내지 148°의 3-브로모-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

300mg의 3-브로모-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온을 질소기류하에서 0°로 유지된 10ml 테트라하이트로푸란중에서 90mg의 수산화칼륨과 40mg의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 가한 교반 현탁액을 일시에 첨가한다.

교반을 5분간 계속하고 이어 200mg의 에틸브로모아세테이트를 한꺼번에 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 교반하면서 실온으로 가온시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거하고 잔류물을 물 5ml와 25ml 에테르중에 분산시킨다. 유기상을 5ml의 2N 염산으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 또 용매는 감압하에서 제거시켜 융점 114 내지 116°의 3-브로모-1-에톡시카보닐-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

[실시예 10]

1-카복시메틸-3-카복시메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

550ml의 에탄올중에 4.0g의 1-벤질옥시카보닐 메틸-3-벤질옥시카보닐메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.01몰)을 가한 용액을 0.85g의 5% pd-C를 촉매로 사용하여 수소 흡착력이 정지될 때까지 대기압하 실온에서 수소화 반응시킨다. 300ml의 물을 첨가하여 촉매로 여과하여 또 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물은 에테르로 분쇄하여 융점 232 내지 236°의 표제 이산을 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조된다.

100ml의 디메틸포름아미드중에 5.0g의 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(0.028몰)을 가한 용액을 질소기류하에서 10.9g의 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.031몰)를 첨가한 400ml의 디메틸 포름아미드중에 [3×150ml 석유 에테르로 세척하여 60% 광유 분산액으로부터 제조된]1.2g의 나트륨하이드리드를 가한 교반 현탁액을 첨가한다. 반응 혼합물을 50°로 15분간 유지하고 이어 25ml 디메틸포름아미드중에 7.2g의 벤질브로모아세테이트(0.031몰)를 가한 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 50°에서 교반하고, 이어 실온으로 냉각시킨 후 디메틸포름아미드로 고진공하에서 제거한다. 잔류물을 500ml의 1 : 1톨루엔/디클로로메탄과 함께 교반하여 무기염을 첨전시킨다. 여과 후 용액을 감압하에서 증발시키고 또 잔류물을 200g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 톨루엔중의 0 내지 15%에틸아세테이트로 용출시켜 첫번째 분획으로서 1-벤질옥시 카보닐메틸-3-벤질옥시카보닐메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다. 용출을 계속하면 융점 124 내지 127°의 3-벤질옥시카보닐메틸 아미노-2, 3, 4, 5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 3-아미노-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 1참조)을 수득한다.

[실시예 11]

1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

4ml의 에탄올중에 0.035g의 1-카복시메틸-3(S)-(1(S)-메톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로 클로라이드 및 0. 5ml의 프로필렌 옥사이드를 가한 용액을 질소기류하의 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 증발건고하고, 2ml에테르를 첨가한 후 고형물을 여과하여 융점 148 내지 149°, [α]_D=-159°(에탄올중 C=1.2)의 1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2, 3, 4, 5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

광학적으로 활성인 출발물질은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있다. 이는 또한 다음에 기술한 바에 따라 제조될 수 있다.

(a) 30ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 0.4g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-,5-디온[Australian J. Chemistry Vol. 33, 633-40(1980)에 기술된 바와 같이 L-키누레인으로부터 제조됨]과 0.23g의 에틸브로모아세테이트를 가한 용액을 무소 질소기류하의 0°에서 교반한다. 0.254g의 칼륨 t-부톡사이드를 일시에가하고, 0°에서 1시간 후에 0.23g 추가량의 에틸브로모 아세테이트를 첨가하고 또 반응 혼합물을 1시간 더 0°에서 교반한다. 100ml의 물을 첨가하고 또 혼합물을 2×50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합한 에틸아세테이트 용액은 100ml 물로 세척하고 또 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색검상물질을 수득하고, 이를(비점 30 내지 60°의)에테르/석유 에테르로 연마하여 융점 86 내지 88°, [α]D=203°(디메틸포름아미드중의 C=1)의 3(S)-t-부틸옥시 카보닐-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2.5-디온을 수득한다.

10ml 에탄올중에 0.14g의 3(S)-t-부틸옥시 카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라 하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2,5-디온과 7mg의 나트륨 보로하이드레이트를 가해준 용액을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 감압하에서 에탄올을 제거하고 또 잔류몰을 25ml 디클로로메탄에 용해한다. 용액을 2×20ml의 2N 염산으로 추출하고, 또 20ml 염화나트륨 포화 수용액으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용ml의 2N 염산으로 추출하고, 또 20ml 염화나트륨 포화 수용액으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에테르로 연마하여 융점 167 내지 169.5°,[α]D=-193°(디메틸포름아미드중의 C=0.52)의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시-카보닐메틸-5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다. 이 물질은 또한 벤즈아제핀-2, 5-디온 유도체를 에탄올중의 H₂/Pt로서 수소화 반응시켜 수득할 수 있다.

0.076g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시 카보닐메틸-S-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 0.064g의 디사이클로헥실 카보디이미드와 7mg의 염화제일구리의 혼합물을 60°의 질소기류하에서 32시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각한다. 잔류물을 50ml 메틸렌 클로라이드중에 용해하고 또 2×15ml의 희석 수산화 암모늄으로 세척한 후 이어 20ml물로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 또 증발시켜 필요로 하는 부가물과 과잉의 디클로로헥실 카보디이미드를 수득한다.

0.100g의 이 혼합물을 40ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 또 압력 용기에 넣는다. 0.010g의 10% Pd/C 촉매를 첨가하고 또 혼합물을 3기압, 40°에서 16시간동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하고, 에테르 용액을 증발시켜 융점 115 내지 116.5° [α]_D=-182°(디메틸포름아미드중의 C=2.6)의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

(b) 12.6g의 타타르산과 22g의 라세미체 3-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 200ml의 뜨거운 에탄올중에 용해한다. 이 용액을 냉각하고 실온에서 밤새 방치시킨다. 침전되는 고형물을 여과하여 수거하고 200ml에탄올중에서 2회 재결정화하여 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 타트레이트염을 수득한다. 이 염을 100ml의 물에 용해하고 묽은 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조정하며, 2×50ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 혼합추출액을 75ml물로 세척하고 건조한 후(황산마그네슘) 증발시켜 융점 104 내지 106°,[α]_D=-285.5°(에탄올중 C=0.99)의 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

(c) 25ml의 에틸아세테이트중에 0.225g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(상기 (a)에서 제조)을 가한 용액에 염화수소 가스를 45분 동안 통해준다. 이어 이 용액에 질소가스를 30분간 통해준다. 에틸아세테이트를 30ml의 물과 30ml의 1N염산으로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 버리고, 수용액상을 혼합한다. 수용액을 희석 수산화암모늄으로 pH9로 조정하고, 3×50ml의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 혼합하고, 건조한 후(황산나트륨) 증발시켜 융점 101 내지 102°,[α]_D=-298°(에탄올중 C=0.46)의 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

보호기를 제거하기 위해 에탄디티올/보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리플루오로아세트산/아니솔과 처리하여 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

이와는 달리, 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 또한 다음과 같이 제조한다 : (d) 20ml의 무수 아세트산에 1.0g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-5-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 3시간 동안 80°로 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 제거한다. 100ml의 에테르를 첨가하고 수득용액을 50ml의 물로 세척하며 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거시켜 5-아세톡시-3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 연황색으로 오일상 물질로 수득하며, 이는 더 정제하지 않고 사용한다.

50ml의 에탄올중에 0.7g의 5-아세톡시-3(S)-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 70°, 2.9기압에서 24시간 동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득하며, 이는 더 정제함이 없이, 상술한 방법에 따라 융점 99 내지 101°,[α]_D=-297°(에탄올중 C=1)의 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온으로 전환된다.

(e) 700ml의 아세톤중에 문헌[Australian J. Chemistry Vol 33, 633-40(1980)]에 기술된 것처럼 L-키누레닌으로 부터 제조된 12.5g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온과 10.1g의 t-부틸브로모아세테이트를 가한 용액을 무수 질소기류하의 실온에서 교반한다. 12.5g의 탄산칼슘을 한번에 첨가하고 수득 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 칼륨염을 여과하고 여과액을 증발 건고시킨다. 잔류물을 250ml 에틸아세테이트와 250ml물간에 분배시키고, 두층을 분리하여 유기상을 건조(황산나트륨)시킨다. 잔류물을 350ml의 (비점 30 내지 60°)석유 에테르로 연마하여 융점 75 내지 77°,[α]_D=-172°(디메틸포름아미드중의 C=0.96)의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온을 수득한다.

800mg의 산화백금을 함유하는 500ml에탄올중에 8.0g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온을 가한 용액을 대기압, 실온에서 2시간 동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발시켜 [α]=-173°(디메틸포름아미드중에 C=1.8)의 3(S)-t-부틸옥시-카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-5-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

3.0g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-5-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 5.0g의 디사이클로헥실 카보디이미드와 500mg의 염화제 1구리 현탁액을 기계적으로 교반하고, 무수 질소기류하에서 80°로 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 100ml메틸렌클로라이드로 희석하여 여과한다. 고형물을 버리고, 여과액을 4×75ml의 7%수산화암모늄으로 세척하고 1×100ml물 및 이어서 100ml염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조하고(황산나트륨) 증발시켜 필요로 하는 부가물과 과잉의 디사이클로헥실 카보디이미드의 혼합물을 수득한다.

5.5g의 이 혼합물을 200ml에틸아세테이트에 용해하고 압력용기에 넣는다. 3.0g의 10%Pd/C촉매를 첨가하고 혼합물을 3기압, 40°에서 16시간 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 75ml에테르로 연마하여 융점 145 내지 147°,[α]_D=-194°(디메틸포름아미드중의 C=0.46)의 백색 고형물, 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

50ml의 무수 아세트산중에 3.0g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-5-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 무수 질소기류하에서 80°로 2시간 동안 가열한다. 무수 아세트산을 증발시킨다. 잔류물을 75ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 50ml의 중탄산나트륨의 포화 수용액, 50ml의 물과 50ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조(황산나트륨)시켜 증발시키고 잔류물을 50ml에테르로 연마하여 융점 164 내지 166.5°,[α]_D=-169°(디메틸포름아미드중의 C=0.36의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-5-아세톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

2.0g의 10%Pd-C촉매를 함유하는 300ml에탄올중에 2.2g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-5-아세톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 압력용기에 넣고 3기압, 70°에서 3일간 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발시켜 융점 164 내지 165°,[α]_D=-200.6°(디메틸포름아미드중의 C=0.64)의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

40ml에틸아세테이트중에 0.85g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-t-부틸옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액에 염화수소 가스를 2시간 동안 통해준다. 이 용액에 질소를 30분간 통해준다. 에틸아세테이트를 증발시키고 백색 고형 잔류물을 곧 40ml에탄올중에 용해시킨다. 5ml의 프로필렌 옥사이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 침전하는 백색 고형물을 여과 수거하여 융점 275 내지 276°,[α]_D=-287°(1N 염산중의 C=0.71)의 3(S)-아미노-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득하며, 이는 후술하는 바와 유사하게 나트륨시아노보로하이드리드 존재하에서 에틸벤질피루베이트와 축합반응을 한다.

5ml의 물에 2.1g의 수산화나트륨을 가한 용액을 실온에서 150ml메탄올중에 14.0g의 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액에 첨가하고, 용액을 2시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 완전히 건조시킨 후에 에테르로 슬러리상으로 만들어 3(S)-아미노-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 나트륨염을 수득한다. 이 물질은 더 정제하지 않고 사용한다.

100ml아세트산과 75ml메탄올중에 12.9g의 상기 나트륨염과 31g의 에틸벤질피루베이트를 가한 용액을 무수 질소기류하의 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어 30ml메탄올중에 3.8g의 나트륨 시아노보하이드리드를 가한 용액을 4시간에 걸쳐 적가한다. 혼합용액을 실온에서 밤새 교반하고, 10ml의 농염산을 적가하며, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 400ml의 물과 100ml의 에테르간에 분배시키고 또 40%수산화나트륨으로 pH를 9.3으로 조정한다. 두층을 분리하여 에테르층을 버린다. 수용층은 농염산으로 pH4.3으로 맞추고 또 3×100ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 합쳐서 건조시키고(황산 마그네슘) 증발시킨다. 150ml메틸렌클로라이드중의 조 생성물 용액에 염화수소 가스를 5분간 통해준다. 용매를 증발시키고 또 수득 포말을 100ml의 뜨거운 메틸에틸케톤에 용해시킨다. 침전된 고형물을 여과 수거하여 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 바 95 : 5의 부분 입체이성체 혼합물을 수득한다. 생생물을 10 : 1의 3-펜타논/메탄올중에서 재결정시켜 C_nH_2n이 에틸렌, R₆가 에톡시, R₇이 하이드록시이고 또 R₈이 페닐인 일반식(I_b)의 융점 188 내지 190°,[α]_D=-141.0°(에탄올중 C=0.9)의 1-카복시메틸-3(S)-(1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 12]

1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-5-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

50ml의 빙아세트산중에 1.00g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 5-디하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온을 가한 용액에 0.10g의 산화 백금을 첨가한다. 압력용기내에 담긴 수득 혼합물은 2.9기압에서 5시간 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시키며 수득 오일상 물질을 무수 에탄올로써 분쇄한다. 수득 고형물을 수거하여 건조시키고 10ml의 물에 현탁시킨다. 현탁액을 1.5시간동안 교반시킨후, 고형물을 수거 건조시켜 179°에서 분해 융점을 갖는 불순한 1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-5-하이드록시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 을 수득한다.

출발물질은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있다. 이는 또한 다음과 같이 제조될 수도 있다 : 1000ml의 아세토니트릴중에 8.13g의 3-메톡시-2, 5-디하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2,5-디온[0.04몰, Canadian J. Chem., 52, 610(1974)에 기술된 방법에 따라 제조], 2.24g의 분말상 수산화칼륨(0.04몰)과 1.29g의 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.004몰)를 가한 혼합물을 실온에서 교반하면서 9.16g의 벤질브로모 아세테이트(0.04몰)을 적가한다. 적가가 종료되면, 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반시키고, 여과하여 여과액을 감압하에서 농축시켜 부분 결정 오일상 물질을 수득한다. 이 오일상 물질을 에테르로 연마하여 고형물을 수득하며 고형물을 100ml 에틸아세테이트에 현탁시켜 1.5시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과하고 또 여과액을 농축시켜 조 1-벤질옥시카보닐메틸-3-메톡시-2, 5-디하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온을 수득하며, 이는 바로 다음 반응단계에 사용된다.

질소기류하의 실온에서 교반을 행하면서 5.7ml의 t-부탄올중에 0.64g의 1.0M 칼륨 t-부톡사이드 용액(0.0057몰)을 가한 용액에 1.02g의 (+)-호모페닐알라린(0.0057몰)을 한꺼번에 가한다. 수득 현탁액과 4.3ml의 t-부탄올을 대부분의 현탁 고형물이 용해될 때까지 가열한다. 냉각하여 현탁액을 수득하며, 이 현탁액을 피팻을 사용하여 질소기류하에 교반중에 있는 40ml의 t-부틸올중에 2.00g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3-메톡시-2, 5- 디하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온을 가한 환류용액에 10분에 걸쳐 소량씩 가해준다. 첨가중에 황색 침전이 생성된다. 첨가가 종료된 후 수득 현탁액을 3시간 동안 환류가열시킨다. 현탁액을 여과하여 수득한 검상 고형물을 석유 에테르로 세척하고 20ml 물에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 3N 염산으로 pH 5로 산성으로 하며, 생성된 조 1-벤질옥시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 5-디하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2, 5-디온을 수거하여 표제 화합물 제조시 직접 사용한다.

[실시예 13]

본 명세서에 기술된 방법과 유사하게, X가 H₂, R₂및 R₅가 H, R₆가 OC₂H₅, R₇이 OH인 일반식(IA)의 다음 화합물이 제조된다.

화합물 번호 2 내지 5의 첫부분이 치환된 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 다음과 같이 제조된다.

7-클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(융점 164 내지 165°)은 영국 특허 제1,359,285호에 기술된 방법에 따라 제조한다.

8-메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(융점 153 내지 154°)은 문헌[Liebigs Ann. Chem. 574, 171(1951)]에 기재된 Huisgen 방법에 따라 제조된다.

7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 다음과 같이 제조된다.

300ml에탄올과 60ml물중에 24g의 6, 7-디메톡시-α-테트랄론[Snider, T.et al, Org.Prep. Proced. Int., 5291(1973)]을 가한 용액을 16g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 25g의 수산화나트륨과 함께 2시간 동안 환류처리하여 옥심을 제조한다. 반응 혼합물을 500ml의 얼음/ 물 혼합물에 부어 넣고, 또 3×300ml씩의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출액은 200ml 물로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조하고 또 증발시켜서 융점 154 내지 156°의 옥심 25g을 수득한다.

옥심을 170ml의 디클로로메탄에 재용해시키고 또 170ml의 폴리포스페이트 에스테르[Fieser and Fieser : Reagents for Orgnaic Synthesis, `Wiley N.Y. 1967,892]을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류가열시키고, 디클로로포름 층을 분리하여 챠-콜 처리를 행하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 융점 153 내지 156°의 7, 8-디-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(융점 132 내지 134°)의 7-메톡시-테트랄론으로부터 유사하게 제조된다.

3-아미노-7-클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온은 다음과 같이 합성한다.

20ml물과 25ml 디옥산중에 4.0g의 3-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 6.1g의 2-t-부틸옥시카보닐옥시이미노-2-페닐아세토니트릴과 5ml의 트리에틸아민을 가해준 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 수득한 고형물 여과하고 물로 세척한다. 에틸아세테이트에서 재결정시켜 융점 199 내지 201°의 3-t-부틸옥시카보닐아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온이 수득된다.

20ml 아세트산중에 1.5g의 3-t-부틸옥시카보닐아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액에 염소가스를 10분 동안 통해준다. 반응 혼합물을 추가로 10분간 교반하고, 침전된 고형물을 수거하여 30ml물중에 현xkr시키고 또 염기성이 될 때까지 암모니아수를 첨가한다. 여과하여 융점 170 내지 171°의 3-아미노-7-클로로-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

[실시예 14]

각 정제가 실시예 1의 활성성분 10mg을 함유하는 10,000개 정제의 제법.

[제형]

1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 100g

락토오즈 1,157g

옥수수 전분 75g

폴리에틸렌 글리콜 6,000 75g

탈크 분말 75g

마그네슘 스테아레이트 18g

정제수 적당량

[제법]

모든 분말은 0.6㎜ 개공(opening)을 갖는 스크린을 통해 준다. 이어 약물질, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트와 1/ 2의 전분을 적합한 혼합기에서 혼합시킨다. 나머지 1/ 2의 전분은 40ml물에 현탁시키고 이 현탁액을 150ml물에 폴리에틸렌 글리콜의 비점 용액에 첨가한다. 생성된 페이스트상은 분말을 첨가하여 입상으로 만들고, 필요하다면 추가량의 물과 함께 입상으로 만든다. 입제는 35°에서 1야간 건조시키고 개공 1.2㎜의 스크린으로 잘라주고 또 6.4㎜직경을 갖는 오목면 펀취로 정제를 압착시켜 상부를 양분한다.

[실시예 15]

5ml 액제당 실시예 1의 활성성분 25mg을 함유하는 주사제의 제법.

[제형]

1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필-아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드 25.0g

프로필 파라벤 1.0g

주사용수 적당량 5000.0ml

[제법]

활성성분과 보존제를 3500ml 주사용수에 용해하고 이 용액을 5,000ml로 희석한다. 용액을 멸균여지를 사용 여과하고 주사용 바이알에 멸균조건하에서 바이알이 5ml 용액을 함유하도록 충진시킨다.

[실시예 16]

각 캅셀이 실시예 8의 활성성분 20mg을 함유하는 10,000개 캅셀의 제법.

제형

1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필-아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 200g

락토오즈 1,700g

탈크분말 100g

[제법]

모든 분말은 0.6㎜ 개공을 갖는 스크린을 통과시킨다. 이어 약 물질은 적합한 혼합기에 넣고 또 우선 탈크와 혼합시키고, 이어 균질하게 될 때까지 락토오즈와 혼합시킨다. 3번 캅셀 충진기를 사용하여 200mg씩 충전시킨다. 유사하게 본 명세서에서 실시예로 설명한 화합물과 같은 본 발명의 기타 화합물을 사용하여 정제, 주사제 또는 캅셀제를 제조할 수 있다.

[실시예 17]

1-카복시메틸-3S-(1R-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

실시예 11에서 1-카복시메틸-3S(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 결정화시킨 메틸에틸케톤 여과액을 증발시키고 또 잔류물을 50ml에틸아세테이트로 분쇄한다. 수득 고형물을 100ml에틸아세테이트와 100ml물중에 분산시키고, 또 농염산으로 pH 4.3으로 맞춘다. 두 층을 분리하여, 수용성 층을 2x100ml의 에틸아세테이트로 추출하고 또 혼합시킨 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물은 용매로서 0.05% 아세트산 함유 3 : 7 물/ 메탄올을 사용하고 또 C18 역상 준비칼람으로 고압 액체 크로마토그래피 분리를 행하여 그 구성성분으로 분리시킨다. 이 같이 해서 실시예 11의 S, R 이성체는 물론 S, S 이성체 추가량을 수득할 수 있다. S, R 이성체에 상응하는 물질은 75ml 디클로로메탄에 용해시키고 또 염화수소 가스를 5분간 통해준다. 용매를 감압하에서 증발시키고 또 잔류물을 메틸에틸케톤중에서 재결정시켜 융점 181 내지 183°, [α]D =-188°(에탄올중의 C=0.8)의 1-카복시메틸-3S-(1R-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로 클로라이드를 수득한다.

[실시예 18]

1-카복시메틸-3S-(1S-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

2ml 물에 0.27g의 수산화나트륨을 가한 용액을 10ml 메탄올중에 1g의 1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 가한 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 또 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 25ml 물에 용해시키고 또 4N 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정한다. 수득 고형물을 여과하고 물로 세척한 후 또 건조시켜 융점 270 내지 272°,[α]D =-200.5°(3% 수성암모늄중의 C=1)의 1-카복시메틸-3S-(1S-카복시-3-페닐프로필아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

[실시예 19]

1-메톡시카보닐메틸-33-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

표제 화합물은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있으므로 이성체 A 및 B로 이루어진 이성체 혼합물을 수득하고 이 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분리를 행한다. 9 : 1톨루엔/ 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물의 이성체 A로서 특정되는 오일상 물질을 수득한다. 추가 용매 혼합물로 용출시켜 표제 화합물의 이성체 B로서 특정되는 오일상 물질을 수득한다.

이성체 혼합물은 또한 다음과 같이 제조될 수도 있다.

무수 디메틸포름아미드중에 5.0g의 3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 질소기류하에서 실온의 100ml 무수 디메틸포롬아미드중에(3x80ml) 석유 에테르로 세척한 60% 광유 분산액으로부터 제조된) 0.5g의 나트륨 하이드리드를 가한 교반 현탁액에 가해준다. 교반을 실온에서 추가로 30분간 계속하고, 10ml 무수 디메틸포름아미드중에 2.0g의 에틸브로모아세테이트를 가한 용액을 첨가한다. 실온에서 추가로 30분 경과한 후에 반응 혼합물을 50°로 가열하고,이 온도로 18시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 또 용매를 고진공하에서 제거한다. 150ml물을 첨가하고 또 용액을 2x300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합 메틸아세테이트 용액을 100ml물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고 또 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 이성체 혼합물을 수득한다.

[실시예 20]

1-에톡시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

150ml에탄올중에 1.1g의 1-에톡시카보닐 메틸-3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-3-온(실시예 19의 이성체 B)을 0.5g pd-C를 촉매로 사용하여 실온 및 대기압하에서 수소화 반응시킨다. 수소 흡착능이 정지된 후에 촉매를 여과하고 또 용매를 감압하에서 제거하여 반성 고형물(semi-solid)을 수득하며, 30ml 에테르로 분쇄하여 융점 175 내지 177°의 표제 화합물의 이성체 B를 수득한다.

[실시예 21]

1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(이성체 B)

표제 화합물은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있다. 조 생성물은 디클로로메탄중 조 생성물의 용액으로 염화수소를 5분동안 기포화시켜 하이드로클로라이드로 전환시킬 수 있다. 용액은 증발시키고 잔사는 에테르중에서 교반시킨다. 여과시킨 후에 생성물은 3- 펜탄온중에서 재결정시켜 융점 240 내지 245°(분해)의 1-카복시메틸-8-메톡시-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드(이성체 B)가 수득된다.

조 생성물은 또한 다음과 같이 제조된다. 200ml 크실렌중에 7.0g의 8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 14에 기술된)과 30.0g의 포스포러스 펜탈클로라이드를 가한 용액 질소기류하에서 90°(오일욕 온도)로 가열, 30분 동안 교반하고 승온도중 30°와 50°에서 잠시 승온을 중단시킨다.

이때 다량의 염화수소 가스가 발생되며, 온도는 90°로 30분간 유지시킨다. 반응 혼합물을 뜨거울 때 여과하여 소량의 현탁 고형물을 제거하고 또 여과액을 모든 용매가 제거될 때까지 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 교반중의 20ml 탄산나트트륨 포화수용액에 첨가하고, 생성물을 고형화 공정이 종료된 후에 여과하여 30ml 에탄올중에 슬러리로 만들고, 10ml 에탄올과 10ml 에테르로 세척한 후 건조시켜, 융점 148 내지 150°의 3, 3-디클로로-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

250ml 빙초산중에 20g의 3, 3-디클로로-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 13.2g의 무수 나트륨아세테이트를 가한 용액을 1g의 10% pd/ C를 촉매로 사용하여 수소 흡착력이 정지될 때까지 대기압하에서 수소화 반응을 시킨다. 촉매를 여과하고 또 아세트산을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물에 100ml물을 첨가하고 또 현탁액을 1시간 동안 교반시킨다. 고형물은 여과하여, 50ml물로 세척한 후 건조시켜 융점 162 내지 163°의 3-클로로-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

150ml 디메틸설폭사이드중에 12.5g의 3-클로로-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 4.3g의 나트륨아지드를 가한 용액을 질소기류하에서 3시간 동안 80°로 유지시킨다. 반응 혼합물을 300ml 얼음/ 물에 부어넣고 또 현탁액을 30분간 교반시킨다. 고형물을 여과하여 50ml물로 세척하고 또 건조시켜 융점 136 내지 138°의 3-아지도-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

질소기류하에서 0°로 유지된 50ml 테트라하이드푸란중에 0.7g의 테트라부틸암모늄 브로마이드와 1.3g의 수산화칼륨을 가한 교반 현탁액에 5g의 3-아지도-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 일시에 첨가한다. 교반을 5분간 계속하고 또 이어 15ml 테트라하이드로푸란중에 3.6g의 에틸브로모 아세테이트를 가한 용액을 5분에 걸쳐 가해준다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시키면서 실온에서 가온시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 또 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거시킨다. 잔류물을 50ml물과 100ml 에테르간에 분배하고, 유기상을 10ml의 2N 염산으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하여 융점 90 내지 91°의 3-아지도-1-에톡카보닐메틸-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

75ml메탄올중에 13.8g의 3-아지도-1-에톡시카보닐메틸-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 현탁액을 75ml 물에 1.9g의 수산화나트륨을 가한 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 40 내지 45°에서 2시간 동안 교반시킨다. 100ml 물을 첨가하고 또 혼합물을 10ml의 농염산으로 산성으로 만들고 또 3×75ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 혼합한 메틸렌클로라이드 용액은 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 감압하에서 증발시켜 융점 145 내지 147°의 3-아지도-1-카복시메틸-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

250ml 에탄올과 50ml 물의 혼합물중에 11g의 3-아지도-1-카복시메틸-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액은 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 3기압, 실온하에서 3시간 동안 수소화반응시킨다. 50ml의 2N 염산을 첨가하며, 또 촉매를 여과한다. 용매를 감압하에서 제거시키고 또 잔류물을 50ml 물과 50ml 에탄올 혼합물에 용해시킨다. 25ml의 프로필렌옥사이드를 첨가하고 또 혼합물을 1시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 융점 300°이상의 3-아미노-1-카복시메틸-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

35ml의 아세트산과 35ml 메탄올의 혼합물중에 4.0g의 3-아미노-1-카복시메틸-8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 9.4g의 에틸벤질피루베이트를 가한 용액을 1시간 동안 교반한다. 이어 500ml 메탄올중에 1.1g의 나트륨시아노보로 하이드리드를 가한 용액을 5시간에 걸쳐 서서히 가해준다. 추가로 16시간 교반시킨 후, 4ml의 농염산을 첨가하고 또 교반을 1시간 동안 지속한다. 용매를 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 75ml 물과 35ml 에테르 중에 분산시킨다. pH를 9.4로 조정하고 또 에테르층을 분리하여 버린다. 수용성 층을 pH 4.3으로 산성화하고 또 3×50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 에틸아세테이트 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 또 용매를 감압하에서 제거시켜 조 생성물을 수득한다.

[실시예 22]

1-(1-카복시에틸)-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드

메틸렌클로라이드중의 표제 화합물의 조 염기용액에 염화수소를 2분간 통해준다. 이 용액을 증발시켜 융점 87 내지 94°의 1-(1-카복시에틸)-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온-하이클로라이드를 부분입체 이성체의 혼합물로 수득한다.

조 염기는 실시예 31에서 기술한 바와 같이 유사하게 제조된다. 이는 또한 다음과 같이 제조된다.

질소기류하에서 0°로 유지된 50ml 테트라하이드로푸란에 1.8g의 수산화칼륨과 0.8g의 테트라 부틸암모늄브로마이드를 가한 교반 현탁액에 5g의 3-아지도-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(실시예 1에서 제조함)을 일시에 첨가하고, 또 교반을 5분간 계속한 후, 이어 15ml 테트하이드로푸란중의 5.2g의 (R)-t-부틸-2-브로모프로피오네이트[J.P.Greenstein 등의 J.Am Chem. Soc 76, 6054(1954), H. Niedrich and G. Koller. J.Prakt. Chem.729(1974)]를 5분에 걸쳐 첨가한다. 반응혼합물을 추가로 2시간동안 교반하면서 실온에서 가온한다. 반응 혼합물을 여과하고 또 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거한다. 잔류물을 50ml 물과 100ml 에테르간에 분배하고, 유기상을 10ml의 2N 염산으로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 증발시켜서 3-아지도-1-(1-t-부틸옥시카보닐에틸)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 오일상 물질로 수득하며, 이는 더 정제하지 않고도 사용할 수 있다.

70ml 에탄올중에 7g의 3-아지도-1-(1-t-부틸옥시카보닐에틸)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 0.5g의 10% pd-C를 촉매로 사용하여 3기압하에서 3시간 동안 수소화반응 시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 또 에탄올을 감압하에서 제거하여 3-아미노-1-(1-t-부틸옥시-카보닐에틸)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 오일상 물질로 수득한다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 생성물이 약 1: 1의 부분입체이성체 혼합물임을 나타내고 있다. 이 물질은 더 정제하지 않고 사용된다.

25ml 트리플루오로아세트산중에 4.7g의 상기 3-아미노-1-(1-t-부틸옥시카보닐에틸)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 100ml에테르에 용해시킨다. 침전생성이 멈출 때까지 용액에 염화수소 가스를 통해주고 고형물을 여과하여 융점 165 내지 176°의 3-아미노-1-(1-카복시에틸)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 수득한다. HPLC는 생성물이 약 1 : 1의 부분입체이성체 혼합물임을 나타내었다.

30ml 아세트산과 30ml 에탄올중에 3g의 3-아미노-1-(1-카복시에틸)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 6.5g의 에틸벤질피루베이트를 가한 용액을 가한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 10ml, 메탄올중에 0.8g 나트륨시아노보로 하이드레이트를 4시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 2ml의 농염산을 첨가하고 또 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 50ml 물과 30ml 에테르간에 분배한다. pH를 9.4로 조정하고, 에테르층을 분리하여 버린다. 수용액은 4.3으로 조정하고 또 3×50ml 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 에틸아세테이트 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 제거시켜 조 염기를 수득한다.

[실시예 23]

1-에톡시카보닐메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

표제 화합물은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있다. 따라서 S, S 대장체인 1-에톡시-카보닐메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온[NMR(CDCl₃)δ4.52(q, 2H)]과 이의 부분입체이성체인 1-에톡시카보닐메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 [NMR(CDCl₃)δ4.50(q, 2H)]을 수득한다. TLC : (실리카겔, 에틸 아세테이트/ 헥산(40 : 60) : (S, S) 이성체의 Rf는 0.24이고 또 (S, R) 이성체의 Rf는 0.33이다.

[실시예 24]

1-카복시메틸-3S-(1S-에폭시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

질소기류하의 실온에서 교반을 행하면서, 5ml 에탄올중에 0.25g의 1-에톡시카보닐메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액에 0.26ml의 2N 수산화칼륨을 적가한다. 1시간 동안 교반을 행한 후에, 에탄올을 증발시키고, 또 잔류물을 5ml의 물에 용해 시키고, 2N 염산으로 pH 2로 산성으로 만들고, 또 2×30ml 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 에틸아세테이트 용액을 5ml의 염화나트륨 포화용액 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조하고 또 증발건조시켜 실시예 11의 화합물인 1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

[실시예 25]

1-카복시메틸-7-크롤로-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 , 이성체 B

25ml 아세트산에 1.5g의 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온(이성체 B)를 가해준 용액을 실온에서 교반시키면서 염소가스를 통해준다. 백색 고형물이 침전하게 되며, 반응이 종료될때까지 염소를 반응 혼합물에 통해준다. 고형물을 여과하고 또 1 : 1의 메탄올/0.1% 탄산암모늄 수용액을 용매로 사용하고, C₁₈칼람을 사용하는 역상 HPLC에 의해 분리시킨다. 적당한 분획을 50ml의 1 : 1 메탄올/ 에틸아세테이트에 용해하고 또 염화수소 기포를 이 용액에 통해준다. 용액을 증발시킨 후 잔류물을 100ml 에테르에 현탁시키고 또 이 현탁액을 여과하여 융점 149 내지 151°의 1-카복시메틸-7-클로로-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로 클로라이드(이성체 B)를 수득한다.

[실시예 26]

1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드

1880g의 비교적 순수한 표제 화합물(하이드로클로라이드 염)을 18000ml의 디클로로메탄과 혼합시킨다. 현탁액을 염화수소 가스로 처리하여 완전히 용액으로 한다. 7200ml의 디에틸에테르를 첨가하고, 현탁액을 동안 교반시킨 후 여과한다. 수거 고형물은 2×1000ml의 디크롤로메탄과 2×1000ml의 디에틸에테르로 세척하고 또 건조시켜 융점 183 내지 185°의 생성물(HPLC는 생성물 순도가 약 96%임을 나타내었음)을 수득한다.

1280g의 상기 염을 4000ml의 클로로포름과 혼합하고 또 혼합물을 환류온도에서 10분간 가열시킨다. 가열을 중단하고 또 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에 여과한다. 고형물을 2×200 클로로포름 3×500ml의 디에틸에테르로 세척한 후 건조하고 또 분자체로 걸러서 융점 184 내지 186°, [α]²⁵ _D=-139.26°(무수 에탄올 C=0.92)를 갖고 또 실시예 11의 염산염과 동일한 1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로 클로라이드를 수득한다.

비교적 순수한 표제 화합물(하이드로클로라이드염)은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있다. 이는 또한 다음과 같이 제조될 수도 있다.

[α]²⁵ _D=-304,4°(수중의 C=1.08)를 갖는 619g의 3(S)-아미노-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로 1H-[1]벤즈아제핀-2-온 나트륨염, 1960의 에틸벤질 피루베이트, 5880ml의 무수 에틸알콜과 5880ml의 빙초산을 혼합하고 또 20 내지 25°에서 1.5시간 동안 교반한다. 2200ml의 무수 에틸알콜에 179g의 나트륨시아노보로하이드리드를 가한 용액을 24시간에 걸쳐 소량씩 일정량 만큼 첨가한다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 500ml의 12N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 또 용매를 35 내지 40°/3㎜Hg에서 증발시킨다. 잔유하는 오일상 물질은 3000g 얼음, 300ml의 물과 3000ml 디에틸에테르와 혼합하고 또 혼합물의 pH는 1735ml의 10N 수산화나트륨 용액을 사용하여 9 내지 9.5로 맞춘다. 수용액 부위는 제거하고 또 8000ml의 디에틸에테르를 에테르 부위에 추가하여 추가 생성물을 오일상 물질로 만든다. 에테르 비혼합성 부위는 분리하여 수용성 부위와 혼합한다. 이어 에테르 추출물을 2×1000ml 물로 세척하고, 세척액은 상기의 수용성/ 오일 부위와 합치고 또 550 내지 650ml의 12N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 4.25 내지 4.35에 맞춘다. 혼합물을 3×2000ml의 에틸아 세테이트로 추출하고, 혼합 에틸아세테이트 부위를 200ml 물로 세척한 후 500g 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제는 여과에 의해 제거하고 또 용매를 40°/ 3㎜Hg에서 증발시켜 완전히 제거한다. 수득된 오일상 물질은 4500ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 또 309g의 28% 에테르성 염화수소를 격렬한 교반과 함께 통해준다. 1500ml의 디에틸에테르를 첨가하고 또 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 고형물을 수거하고 또 2×500ml의 에틸아세테이트와 3×1000ml의 디에틸에테르로 세척한다. 50°/ 3㎜Hg에서 건조시켜, 메탄올, 물과 아세트산이 75 : 25 : 0.02인 혼합물을 용리제로 사용하여 C₁₈칼람상에서 역상 HPLC로서 측정한 결과, 실시예 11의 물질과 동일한, 필요로 하는 1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페틸프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 약 65%로 함유하는 조생성물을 수득한다.

26900ml의 디클로로메탄중의 상기 조생성물 현탁액에 염화수소 가스를 연속 흐름으로 첨가한다. 용액은 40분 후에 얻어지며, 용액으로 되면 가스첨가를 중지한다. 용액을 여과하여 극매량의 불용성 물질로 제거하고 또 10750ml의 디에틸에테르를 첨가한다.

현탁액 주위온도에서 밤새 교반하고 또 고형물을 여과하여, 4×500ml의 디클로로메탄과 3×1000ml의 디에틸에테르로 세척한다. 건조시키면 융점 175 내지 178°의 비교적 순수한 생성물이 염산염 형태로 얻어진다.

[실시예 27]

3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드(이성체 B)

100ml 에틸아세테이트에 4g의 3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-1-t-부틸옥시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 0°C에서 교반하면서 무수 염화수소 기포를 통해 준다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 또 수득 고형물을 50ml 에테르와 함께 분쇄한다. 고형물을 여과하여, 15ml 에테르와 15ml 에틸 아세테이트로 세척하며 또 이어 50ml 에틸아세테이트와 함께 끓여준다. 생성물을 메탄올/ 에틸아세테이트중에서 재결정화시켜 융점 197 내지 199°의 표제 화합물(이성체B)을 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조된다.

질소기류하의 실온에서 교반하면서 100ml 테트라하이드로푸란에 3.0g의 3-(1-벤질옥시카보닐-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 2.2g의 t-부틸 브로모아세테이트를 가한 용액에 1.2g의 칼륨 t-부톡사이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 또 이어 250ml 물에 부어넣고 또 2×150ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 디클로로메탄 용액을 100ml 물로 세척하고 또 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-1-t-부틸옥시 카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온이 수득된다.

[실시예 28]

1-카복시메틸-3S-(1S-피발로일옥시메톡시카보닐-3-페닐프로필아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

3g의 1-벤질옥시카보닐메틸-3S-(1S-피발로일옥시메톡시카보닐-3-페닐프로필아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 50ml에 용해시키고 또 0.3g의 10% pd-C를 가하고, 용액을 1기압, 실온에서 2시간 동안 수소화 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 1-카복시메틸-3S-(1S-피발로일옥시메톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온이 수득된딘다.

출발물질은 다음과 같이 하여 제조된다.

5g의 1-벤질옥시카보닐-메틸-3S(1S-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온[(실시예 2)]를 5.15ml의 2N 수산화칼륨에 용해하고 또 용액을 증발건고시킨다. 2.3g의 아이오도메틸 피발레이트와 50ml의 디메틸포름아미드를 첨가하고 또 반응혼합물을 질소 기류하의 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 또 잔류물을 100ml 에틸아세테이트로 취하여, 3×25ml의 포화 중탄산나트륨, 3×25ml 물과 25ml의 포화염화나트륨으로 세척하고 또 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3S(1S-피발로일옥시-메톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

유사하게 다음 물질을 제조할 수 있다. (a) 1-보르닐 아이오도아세테이트를 출발물질로 사용하여 1-카복시메틸-3S(1S-1-보르닐옥시 카보닐메톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, (b) β-메톡시에톡시메틸클로라이드를 출발물질로 사용하여, 1-카복시메틸-3S(1S-β-메톡시 에톡시메톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, (C) 3-브로모프탈이미디를 출발물질로 사용하여 1-카복시메틸-3-S-[1S-(3-프탈아이독시카보닐)-3-페닐프로필아미노]-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, (d) 3-피리딜메틸클로라이드를 출발물질로 사용하여 1-카복시메틸-3S-[1S-(3-피리딜메톡시카보닐)-3-페닐프로필아미노]-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온.

[실시예 29]

1-카복시메틸-3S-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필 아미노)-2,3,4,5,5,6,7,8,9,9a-데카히이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

표제화합물은 실시예 31에서 기술한 바와 유사하게 제조될수 있다. 이를 디클로로메탄중 표제화합물의 용액으로 염화수소를 5분동안 기포화시켜 하이드로클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이 용액을 증발시키고 또 잔류물을 에탄올/ 에테르중에서 재결정시켜 1-카복시메틸-3S-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온-하이드라이드를 이성체 혼합물로서 수득한다.

표제 화합물은 또한 다음과 같이 제조한다.

50ml 아세트산에 3.6g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 가한 용액을 1,2g의 산화백금을 촉매로 사용하여 3기압하에서 120시간 동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과하도 또 여과액을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 200ml 디클로로메탄과 100ml 중 탄산나트륨 포화수용액에 분산시킨다. 디클로로메탄 용액을 50ml 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물은 톨루엔중의 0 내지 50% 에틸아세트로 용출시켜 분획을 수거하여 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2,5-디온을 수득하며,이것은 더 정제하지 않고 다음 합성단계에 사용된다.

100ml 에탄올중에 2.7g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2,5-디온과 0.2g 나트륨 보로하이드라이드를 가해준 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 또 잔유물을 100ml 디클로로메탄중에 용해한다. 용액을 2×500ml의 얼음냉각 2N 염산과 50ml의 염화나트륨 포화수용액을 추출하고 또 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거시키고 또 잔류물을 에테르와 함꼐 분쇄하여 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-5-하이드록시-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

2.1g의 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시 카보닐 메틸- S-하이드록시-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 1.8g의 디사이클로 헥실카보디이미드와 0.2g의 염화제 1 구리의 혼합물을 질소기류하에서 32시간동안 80°로 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 200ml 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 2×50ml 묽은 수산화암모늄 50ml 물로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 증발시켜 필요로 하는 부가물과 과량의 디사이클로 헥실카보디이미드의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 또 압력용기에 장비시킨다. 0.4g의 10% pd/C를 첨가하고 또 혼합물을 3기압, 40°에서 16시간 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하고 또 여과액을 증류시켜, 3(S)-t-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득하며, 이는 더 정제함이 없이 합성공정에 사용된다.

50ml 에틸아세테이트에 1.1g의 상기 화합물을 가한 용액에 45분간 염화수소 기포를 통해준다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 50ml 에틸아세테이트에 용해시키고 또 3×30ml 물로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 제거하여 3(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득하며, 이는 더 정제함이 없이 다음 공정에 사용된다.

0.25ml 물에 0.1g 수산화나트륨을 가한 용액을 실온에서 7.5ml 메탄올에 0.6g 의 상핀 아임을 가해준 용액에 첨가하고 또 이 용액을 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 또 잔류물을 완전 건조시킨 후에 에테르로 슬러리를 만들어서 3(S)-아미노-1-카복시메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온이 수득된다.

5ml 아세트산과 3ml 메탄올중에 0.6g의 3(S)-아미노-1-카복시메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 나트륨염과 1.5g의 에틸벤질피루베이트를 가한 용액을 건조질소 기류하의 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어 2ml 메탄올에 0.2g의 나트륨 시아노보로하이드리드를 가한 용액을 4시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 0.5ml 농염산을 첨가하고 또 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 또 잔류물을 20ml 물과 20ml 에테르중에 분산시킨다. 40% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9.3에 맞추고, 액층을 분리하여 에테르층은 버린다. 수용성상은 농염산을 사용하여 pH 4.3으로 맞추고 3×25ml 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 또 용매를 감압하에서 제거시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 30]

N-[1-(1-카복시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-[1]벤즈아제핀-3S-일아미노)-3-페닐프로필-1-카보닐]-L-페닐아닐린

1-(3-디메틸아미노프로필)3-메틸카보이미드 하이드로클로라이드 존재하의 실온에서 L-페닐알라닌 메틸에스테르 하이드로클로라이드를 메틸렌 클로라이드중의 1-벤질-옥시카보닐메틸-3S-(1S-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온과 축합시키고 또 소정의 조작을 거쳐 N-[1-(1-벤질옥시카보닐-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-[1]벤즈아제핀-3S-일아미노)-3-페닐프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸에테르를 수득한다.

에탄올중에서 10% pd/ C 촉매를 사용수소화 반응시켜 N-[1-(1-카복시메틸(-2,3,4,5)-테트라하이드로-2-옥소-1H를-[1]벤즈아제핀-3S-일아미노)-3-페닐프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 수득한다.

실온에서 묽은 수산화나트륨 수용액으로 18시간 동안 가수분해시켜 N-[1-(1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-[1]벤즈아제핀-3S-일아미노)-3-페닐프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌을 수득한다.

[실시예 31]

1-에톡시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온

3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-1-시아노메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 실온에서 48시간 동안 염화수소를 포화시킨 1 : 1 에탄올/ 에테르로 처리하고, 소정의 조작을 거쳐 실시예 9의 화합물과 동일한 1-에톡시카보닐메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

출발물질은 다음과 같에 제조된다 :

3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 나트륨하이드리드 존재하에서 디메틸포름아미드 중의 브로모아세토니트릴 용액으로 아실화 반응시키고 소정의 조작을 거쳐, 다음 공정에 직접 사용되는 3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-1-시아노메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온을 수득한다.

[실시예 32]

각 정제가 실시예 11의 활성물질 10mg을 함유하는 10,000개 정제의 제법.

제형

1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 100g

락토오즈 1,157g

옥수수 전분 75g

폴리에틸렌글리콜 6,000 75g

탈크 분말 75g

마그네슘 스테아레이트 18g

정제수 적당량

제법

실시예 14에 기술된 제법을 따른다.

[실시예 33]

각 캅셀이 실시예 11의 활성성분의 염산염 20mg을 함유하는 10,000개 캅셀의 제법

제형

1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미드)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드 200g

락토오즈 1,700g

탈크 분말 100g

[제법]

실시예 16에 기술된 제법을 따른다.

본 발명에 따라 제조된 화합물의 심장혈관계 약리작용.

화합물의 시험은 안지오텐신 전환효소(ACE)의 억제정도를 측정하는 방법으로 행하여진다. 생체의 ACE 억제(ACEI)의 생화학적 평가는 토끼 폐조직내에서 화합물의 펩티드 분해작용의 억제를 측정하는데 있다.

생체내 시험에서, 이 화합물의 안지오텐신 I(AI) 혈압상승 반응억제를 쥐에 대해서 행하였다.

생체내 시험에서 우선 시험동물에 안지오텐신 I(AI)을 투여하여 혈압을 상승시킨다. 이어 이 혈압상승에 대한 각개 화합물의 억제작용을 측정한다.

[생화학적 시험방법]

Cheung and Cushman 방법[Cheung and Cushman, Biochim, Biophys, Acta 293 : 451, (1973)]에 의한 ACE평가를 위하여 토끼폐조직[Das and Saffer, J. Biol. Chem. 250 : 6762 (1975)]을 사용한다. 이 시험 방법은 37°에서 30분간 배양 후 합성기질로부터 방출되는 히스티딜-루신양을 분광광도계로 측정하는 것이다. ACE억제의 IC₅₀값은 그래프상에서 측정되며, 이는 생성된 히스티딜-루신양이 시험화합물 부재하에서 생성된 양의 50%로 감소되는데 필요한 시험약제의 농도로 표시된다.

시험화합물의 정맥주사에 따른 안지오텐신 I(AI) 혈압상승 반응억제 방법(% AI)

이들 시험에서 상술한 바와 같이 마취시킨 쥐의 대퇴동맥과 복재정맥(Saphenous Vein)에 카테터(Catheter)를 연결시킨다. 동맥 카테터로 동맥압을 계속 기록함과 동시에 AI와 시험화합물은 정맥 카테터를 통해 주사한다. AI 혈압상승 반응억제는 전처리 대조치에 대한 반응감소 %로 표시되며 시험용 약물투여 후 30분내에 기록된 평균억제치로 표를 작성한다.

결과

Claims (15)

1. 일반식(Ⅷ)의 화합물에서 시아노 그룹(들)을 가용매분해시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산, 또는 이의 입체이성체 또는 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, R_A는

   

   이고, R_B는

   

   이며, R_O는 R_A에서 COR₆이고, R_B에서 COR₇이며, R₆및 R₇는 독립적으로 하이드록시, 저급 알콕시, (아미노, 모노-또는 디-저급알킬아미노)-치환된 저급 알콕시, 카복시-치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐-치환된 저급 알콕시, 아릴-치환된 저급 알콕시, (하이드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시)-치환된 저급 알콕시, (하이드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시)-치환된 저급 알콕시메톡시, 비사이클로알콕시카보닐-치환된 저급 알콕시, 3-프탈리독시, (저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로)-치환된 3-프탈리독시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬아미노, 두 알킬 그룹이 탄소-탄소 결합에 의해 연결되고 아미노 질소와 함께 5-,6- 또는 7-원 포화 헤테로 사이클릭 환을 형성하는 디 -저급 알킬아미노, (아미노 또는 저급 알카노일아미노)-치환된 저급 알킬 아미노, α-(카복시 또는 저급 알콕시카보닐)-치환된 저급 알킬아미노, 또는 아릴-치환된 저급 알킬 아미노(이는 α-탄소상에서 카복시 또는 저급 알콕시카보닐로 치환될 수 있다)이고, R₁은 수소, 저급 알킬, 아미노(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬(저급)알킬이며, R₂는 수소 또는 저급 알킬이고, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, R₃및 R₄가 함께하는 저급 알킬렌디옥시이며, R₅는 수소 또는 저급 알킬이고, X는 옥소, 2개의 수소, 또는 하나의 수소와 하나의 하이드록시이며, 카보사이클릭 환은 또한 헥사하이드로 또는 6,7,8,9-테트라하이드로일 수 있고, 아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오르메틸에 의해 모노-또는 디-치환되거나 비치환된 페닐, 및 피리딜중에서 선택되며, R₀' 및 R₀''중 하나는 시아노이고, 다른 하나는 시아노 또는 전술한 R₀이다.
2. 제1항에 있어서, 일반식(IA)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R₁은 수소, 저급 알킬, 아미노(저급)알킬 또는 아릴(저급)알킬(여기서, 아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노-또는 디-치환되거나 비치환된 페닐이다)이고, R₂및 R₅는 수소 또는 저급 알킬이며, R₃및R₄는 수소 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, R₃및 R₄가 함께하는 저급 알킬렌디옥시이고, X는 옥소, 하나의 하이드록시와 하나의 수소, 또는 2개의 수소이며, R₆및 R₇은 독립적으로 하이드록시, 아미노, 저급 알콕시, 페닐(저급)알콕시, 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시이다.
3. 제1항에 있어서, R₁이 수소, 저급 알킬, W-아미노(저급)알킬 또는 아릴(저급)알킬(여기서, 아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환되거나 비치환된 페닐이다)이고, R₂및 R₅가 수소 또는 저급 알킬이며, R₃및 R₄는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, R₃및 R₄가 함께하는 저급 알킬렌디옥시이고, X가 옥소, 하나의 하이드록시와 하나의 수소, 또는 2개의 수소이며, R₆및 R₇은 독립적으로 하이드록시, 아미노, 저급 알콕시, 페닐(저급)알콕시, 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시인, 제2항에 정의된 일반식(IA)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 일반식(IB)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, n은 1 내지 4의 정수이고, R₆및 R₇은 독립적으로 하이드록시, 탄소수 4 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시 또는 아미노이며, R₈은 수소, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환되거나 비치환되 페닐이다.
5. 제1항에 있어서, 1-카복시메틸-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 염 또는 입체이성체를 제조하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 제5항에 정의된 화합물의 고융점 라세미 화합물, 또는 이의 에난티오머 또는 염을 제조하는 방법.
7. 제1항에 있어서, 제5항에 정의된 화합물의 저융점 라세미 화합물, 또는 이의 에난티오머 또는 염을 제조하는 방법.
8. 제1항에 있어서, 1-카복시메틸-3S-(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 또는 이의 염을 제조하는 방법.
9. 제1항에 있어서, 1-카복시메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 염 또는 입체이성체를 제조하는 방법.
10. 제 1항에 있어서, 1-카복시메틸-3S-(1S-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온 또는 이의 염을 제조하는 방법.
11. 제1항에 있어서, 1-에톡시카보닐메틸-3-(1-카복시-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 염 또는 입체이성체를 제조하는 방법.
12. 제1항에 있어서, 제11항에 정의된 화합물의 라세미 이성체 화합물 B 또는 이의 염을 제조하는 방법.
13. 제1항에 있어서, 1-카복시메틸-7-클로로-3-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온의 라세미 이성체 화합물 B 또는 이의 염을 제조하는 방법.
14. 제1항에 있어서, 3-(1-벤질옥시카보닐-3-페닐프로필아미노)-1-카복시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 염 또는 입체이성체를 제조하는 방법.
15. 제1항에 있어서, 제8항의 정의된 화합물을 하이드로클로라이드 염의 형태로 제조하는 방법.