KR20020019514A

KR20020019514A - 산화적-독성 물질, 특히 심장독성 물질에 대한 보호효과를가진 약물

Info

Publication number: KR20020019514A
Application number: KR1020027000361A
Authority: KR
Inventors: 쓰잔나 로자; 율리유스 지와이. 페프; 디르크 토르멜렌; 하랄트 발데크
Original assignee: 독토르 디터 라우어; 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
Priority date: 1999-07-13
Filing date: 2000-07-10
Publication date: 2002-03-12
Also published as: MXPA02000411A; AU782733B2; HUP0202424A3; NO329558B1; EP1200095A1; AR024476A1; HUP0202424A2; TR200200053T2; BR0012442A; CN1373666A; CA2377904A1; IL147604A; JP4824235B2; ATE306926T1; SK286020B6; CZ200252A3; SK142002A3; US6906059B2; IL147604A0; NZ517130A

Abstract

본 발명은 질소원자의 α-위치에 옥소기를 가지며, 3 위치가 1-(카르복시알킬)-시클로펜틸-카르보닐-아미노 라디칼에 의해 치환된 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체들, 그들의 염 및 생체 불안정성 에스테르들을, 대형 포유동물 및 특히 인간에 대한 약물 또는 화학약품의 심장독성 투약에 의해 유발되는 심장 손상에의 예방 및 치료용 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 심장 손상, 특히 세포성장억제 화학요법에서 발생할 수 있는 심근 손상의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은, 상기 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체들의, 산화적-독성의 부작용이 있는 약물들이 사용되는 요법에 있어서의 보조적인 치료용 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 예방 및/또는 치료 또는 보조적인 치료에 적합한 약물의 제조에 관한 것이다.

Description

산화적-독성 물질, 특히 심장독성 물질에 대한 보호효과를 가진 약물{MEDICAMENT WITH A PROTECTIVE EFFECT AGAINST OXIDATIVE-TOXIC SUBSTANCES, PARTICULARLY AGAINST CARDIOTOXIC SUBSTANCES}

악성종양의 화학요법에 사용되는 세포성장억제제는 원하지 않는 부작용으로서 심장독성을 가질 수 있다는 사실이 알려져 있다. 따라서, 그들의 일반적인 독성때문에 세균감염의 치료에 사용될 수 없는 몇몇 항생제들도 세포성장억제 요법에 사용된다. 이들에는, 예컨대 세포성장억제제 분야의 최근의 발전의 중요한 소산에 속하는 스트렙토마이세스종에서 분리된 안트라사이클린류가 포함된다. 그러나, 안트라사이클린류의 임상적 유용성은, 다소 크게 두드러진 심장독성으로 인하여 제한을 받는다. 이 경우에 있어서의 심장독성은 투여된 총복용량과 관련되어 있으며, 흔히 비가역적이다. 아마도, 이들 항생제들의 심장 손상 및 세포성장억제 작용은 적어도 부분적으로는, 세포막 성분에의 항생제의 결합에 의한 막 유동성 및 투과성의 증진에 의한 그들의 막작용(MEMBRANE ACTION)에 기인할 것이다. 나아가, 산화적 손상 또한 추가적인 원인으로 고려될 수 있다.

세포성장억제 요법에 사용되는 전형적인 항생제는, 안트라사이클린즈 다우노루비신(ANTHRACYCLINES DAUNORUBICIN) 및 그들의 프로드러그(PRODRUG), 조루비신 (ZORUBICIN), 독소루비신(DOXORUBICIN)[아드리아마이신(ADRIAMYCIN)] 및 에피루비신(EPIRUBICIN) 및 합성 항생제 미토크산트론(MITOXANTRONE)이다.

질소원자의 α-위치에 옥소기를 가지며, 3 위치가 1-(카르복시알킬)-시클로펜틸-카르보닐-아미노 라디칼에 의해 치환된, 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체들 및 그들의 염 및 생체 불안정성 에스테르들은, 독일 특허출원 DE 195 10 566호에 기재된 질소원자의 α-위치에 옥소기를 함유하며, 3 위치가 1-(카르복시알킬)-시클로펜틸-카르보닐-아미노 라디칼에 의해 치환되어 있으며, 심장에서 NEP-저해작용을 갖는 벤즈아제핀-(bezazepin-), 벤조크사제핀-(benzoxazepin-) 및 벤조티아제핀-N-아세트산 (benzothiazepin-N-acetic acid) 유도체의 보호 범위에 속한다. 본 발명의범위 내에서 사용되는 벤즈아제핀-N-아세트산 화합물들은, DE 195 10 566호에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 목적은 약물 또는 화학약품의 심장독성 투약의 사용과 관련하여 발생하는 심장의 손상을 예방 및/또는 치료하기 위한 신규한 약제학적 제제를 개발하는 것이다.

본 발명은, 질소원자의 α-위치에 옥소기를 가지며, 3 위치가 1-(카르복시알킬)-시클로펜틸-카르보닐-아미노 라디칼에 의해 치환된 벤즈아제핀-N-아세트산 (benzazepin-N-acetic acid) 유도체들 및 그들의 염들 및 생체 불안정성 (BIOLABILE) 에스테르들의 용도에 관한 것이며, 특히, 대형 포유동물 및 특히 인간에 있어서의 약물 또는 화학약품의 산화적-독성(OXIDATIVE-TOXIC), 특히 심장독성 투약(CARDIOTOXIC DOSES)에 의해 유발되는 심장 손상의 예방 및 치료에의 사용 및 상기 예방 및/또는 치료에 적합한 약물의 제조에 관한 것이다. 넓게는 본 발명은 또한, 상기 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체들의 산화적 독성 및 특히 심장독성의 부작용을 가진 약물이 사용되는 요법에 있어서의 보조적 치료에의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 세포성장억제 화학요법 중에 발생할 수 있는 심장, 특히 심근 손상의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 및 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염을, 대형 포유동물 및 인간에 있어서의 약물, 특히 세포성장억제제, 바람직하게는 세포성장억제 항생제, 또는 화학약품의 심장독성 투약에 의해 유발되는 심장, 특히 심근의 손상에 대한 예방 및/또는 치료용 약제학적 제제의 제조에 사용한다:

…Ⅰ

여기서,

R¹은, 임의적으로 페닐고리가 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 저급-알킬기 또는 나프틸 저급-알킬기를 나타내며,

R²는 수소 또는 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기이며,

R³는 수소 또는 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기이다.

나아가, 상기 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물들 및 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염을, 대형 포유동물 및 인간에 있어서의 산화적-세포독성, 특히 산화적-심장독성의 부작용을 가진 약물을 사용하는 요법에 있어서의 보조적인 치료용 약제학적 제제의 제조에 사용한다.

여기서, 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 치환기는, 저급 알킬 또는 알콕시기 또는 이들을 포함하는 기이며, 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 특히 1~4, 바람직하게는 1~2의 탄소원자를 포함하며, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시이다. 여기서, 치환기는 할로겐, 불소, 염소 또는 브롬을 포함하며, 바람직하게는 불소 또는 염소가 특히 적합하다.

라디칼 R¹에 있어서, 저급 알킬렌 사슬은 1~4, 바람직하게는 1~2의 탄소원자를 포함할 수 있다. 특히, R¹은 임의적으로 하나 이상의 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 치환된 펜에틸기이거나 또는 나프틸에틸기이다.

화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은, 경우에 따라서는 에스테르화된 카르복실산 유도체일 수 있다. 투여의 형태에 따라서, 생체 불안정성 모노에스테르, 특히 R²가 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기이고, R³는 수소인 모노에스테르, 또는 카르복실산이 바람직하며, 후자의 경우가 정맥내(i.v.)투여에 특히 적합하다.

생체 불안정성 에스테르를 형성하는 R²및 R³에 적합한 기는, 저급 알킬기, 페닐기 또는 임의적으로 페닐 고리가 저급 알킬 또는 2개의 인접 탄소원자에 결합된 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환된 페닐-저급-알킬기, 임의적으로 디옥솔란 고리가 저급 알킬기에 의해 치환된 디옥솔라닐메틸기 또는 임의적으로 옥소메틸기에 저급 알킬가 치환된 C₂~C₆의 알카노일옥시메틸기이다. 여기서, 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 R²또는 R³기는 저급 알킬기이며, 1~4, 바람직하게는 2개의 탄소원자를 가진 분지가 없는 알킬기가 더욱 바람직할 것이다. 여기서 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기는, 임의적으로 치환된 페닐 저급-알킬기이며, 그 알킬렌 사슬에는 1~3, 바람직하게는 1개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 페닐고리가 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환된 경우에, 이것은 2~4, 특히 3개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 페닐, 벤질 또는 인다닐이 페닐-함유 치환기 R²및/또는 R³로서 특히 바람직하다. 여기서, R²및/또는 R³는 임의적으로 치환된 알카노일옥시메틸기이며, 그들의 알카노일옥시기는 2~6, 바람직하게는 3~5개의 탄소원자를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 분지상이며, 예컨대 피발로일옥시메틸 라디칼(=tert-부틸카르보닐옥시메틸 라디칼)일 수 있다.

화학식 Ⅰ의 카르복실산의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 모노에스테르로서 바람직한 것에는, 예컨대 나트륨 또는 칼슘염과 같은 그들의 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염 또는 예컨대 디에틸아민 또는tert-부틸아민과 같은 생리학적으로 허용가능하고, 약리학적으로 중성인 유기 아민과의 염이 포함된다.

화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은, 2개의 부재탄소원자, 즉 고리 골격의 3 위치에 위치하고 아미드 측쇄를 갖는 탄소원자 및 아미드 측쇄의 R¹라디칼을 갖는 탄소원자를 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 몇 가지의 광학활성을 갖는 입체이성질체 형태 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 화학식 Ⅰ의 라세미 혼합물과, 순수한 이성질체 화합물들이 모두 사용될 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에 있어서 사용되는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물군 및 산의 생리학적으로 허용가능한 염은, 공지의 NEP-저해성뿐만 아니라, 심장독성 물질(활성 물질, 화학약품), 특히 심근 비대(MYOCARDIAL HYPERTROPHY) 및 섬유상 조직 성장(FIBROUS TISSUE GROWTH)과 같은 이화 및 동화 과정[리모델링(REMODELING)]에 기인한 심장의 손상을 방해하는 능력도 가지고 있어서, 심장에 있어서 이들 심장독성 물질에 대한 보호효과를 나타낸다는 사실이 밝혀졌다. 따라서 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물들 및 산의 생리학적으로 허용가능한 염들은, 인간 및 대형 포유동물에 있어서의 심장독성 물질에 기인한 심장 손상과 관련된 보호 또는 손상-감소 및 그로 인한 항-심장독성 효과를 갖는다. 따라서 그들 산의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그들의 생체 불안정성 에스테르들을 포함한 화학식 Ⅰ의 화합물들은, 광범위한 종류의 약물 또는 화학약품의 심장독성 투약에 의해 유발되는 심장, 특히 심근에 대한 손상의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 약물과 같이 이따금 심장에 대한 손상을 초래하는 물질은, 예를 들면, 악성 종양의 화학요법에 사용되는 세포성장억제제, 특히 세포성장억제 항생제와 같이 다양한 성질의 것일 수 있다. 나아가, 이러한 맥락에서, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물들의 군은 또한, 매우 일반적으로 항산화성을 나타낸다는 사실이 발견되었다. 이러한 성질들은 유익한 세포보호 및 특히 심장보호 작용으로 나타날 수 있어서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물들은 대형 포유동물 및 인간의 산화적-세포독성 및 특히 산화적-심장독성의 부작용을 갖는 약물이 사용되는 요법에 있어서의 보조적인 치료용으로 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 항-심장독성 작용, 즉 심장독성 물질에 기인하는 심장손상에 대한 보호 또는 손상-감소작용 및 항산화 작용은 아드리아마이신에 의해 유발된 심근병증을 가진 래빗 및 랫트에 대한 생체 내(in vivo)약리학적 시험에서 입증되었다. 래빗에 대한 아드리아마이신에 의해 유발되는 심장의 리모델링과정의 저해 또는 감소와 관련한 이들 물질의 작용 및 랫트에 대한 이들 화합물의 항산화 활성을 측정함으로써 입증되었다.

시험방법의 설명

A) 초기 체중이 2.1±0.2㎏인 암수의 래빗에 대해 시험을 실시하였다. 동물들은 다음의 3개의 그룹으로 나누었다:

1. 처리하지 않은 동물들(=대조 동물들, n=20);

2. 아드리아마이신 처리 동물들(+ 시험물질 대신 위약, n=8);

3. 아드리아마이신 및 시험물질 처리 동물들(n=8).

시험물질은, 본 발명에서 사용가능한 화학식 Ⅰ로 표시되는 물질을 대표하여, (3S,2R')-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산을 사용하였다.

그룹 2 및 3의 동물들에 1㎎/㎏의 아드리아마이신을 4주간, 주 2회, i.v. 투여하였다. 아드리아마이신에 의해 유발된 심근병증을 가진 그룹 3의 래빗들에게, 아드리아마이신 처리의 첫날부터 시작하여, 4주간, 매일, 시험물질(30㎎/㎏ 체중)의 경구약을 음식물과 함께 투여하였다. 일단 4주가 끝난 후에, 심장을 분리하여 무게를 달았다. 다음에, 차후의 생화학적인 검사(심장 조직에서의 하이드록시프롤린 함량, Blankenship, D.T. 등, Aunal. Biochem.178,227~232, 1989 및 Schuster, R., J. Chromatogr.431,271~284, 1989에 따라 HPLC 아미노산 분석에 의해 측정)를 위해 그들을 포르말린으로 고정하였다. 정상치와 비교한 체중에 대한 심장 무게의 증가 및 심장 조직에서의 하이드록시프롤린 함량은, 모두 심장에서의 리모델링 과정의 지표가 된다. 시험 결과는 하기 표 1에 정리하였다.

래빗의 심장에 있어서, 아드리아마이신에 의해 유발되는 심장 리모델링과정의 시험물질에 의한 감소

측정 파라미터	그룹 1:비처리 동물,n=20(X±SEM)	그룹 2:아드리아마이신 + 위약처리 동물,n=8 (X±SEM)	그룹 3:아드리아마이신 +시험물질처리 동물,n=8 (X±SEM)	시험물질의효과%(그룹 3 v. 2)
체중에 대한 심장 무게의 비(g)	2.01±0.08	3.39±0.13^***	2.79±0.08⁺	-17.7
심장의 하이드록시프롤린 함량(㎍/ng)	6.66±0.45	10.68±0.69^***	9.26±2.51	-13.3

SEM=표준평균오차

^***p<0.001 v. 비처리 (그룹 1)

⁺p<0.01 v. 아드리아마이신 + 위약 (그룹 2)

이 시험방법에 의하면, 시험물질을 처리함으로써, 아드리아마이신으로 처리한 대조 동물들에 비해, 심장무게/체중의 비에 있어서의 통계학적으로 의미있는 감소가 일어났다. 아드리아마이신처리(그룹 2)에 의해, 심장무게/체중의 비(g/㎏으로 측정)가, 비처리의 대조군(그룹 1)과 비교하여 약 69%의 통계학적으로 의미있는 큰 증가를 하였다. 아드리아마이신과 더불어 시험물질을 투여한 경우(그룹 3)에는, 아드리아마이신에 의해 유발되는 심장무게/체중의 비의 증가가, 위약처리 동물들(그룹 2)과 비교하여, 약 18%의 통계학적으로 의미있는 감소를 하였다.

심장 섬유상 조직 성장의 크기인 좌심실 심근의 하이드록시프롤린 농도는, 아드리아마이신처리의 대조 동물들(그룹 2)에 비해, 시험물질처리 동물들(그룹 3)에서가 더 적었다. 아드리아마이신처리에 의해, 심장의 심근 하이드록시프롤린 함량(㎍/ng으로 측정)은 비처리의 대조군(그룹 1)에 비해, 약 60%의 통계학적으로 매우 의미있는 증가를 나타내었다. 아드리아마이신과 함께 시험물질을 투여한 경우(그룹 3)에는, 아드리아마이신에 의해 유발되는 하이드록시프롤린 함량의 증가가 위약처리한 동물들(그룹 2)에 비해 약 13% 감소할 수 있었다. 상기 결과로부터, 세포외 심근 매트릭스의 리모델링과정은 시험물질의 투여에 의해 현저하게 감소된다고 결론지을 수 있다.

B) 초기 체중 229~277g을 가진 수컷 위스타 랫트들을 사용하여 시험을 실시하였다. 동물들은 다음 4개의 그룹으로 나누었다:

1. 비처리 동물들(=대조 동물들, n=19);

2. 아드리아마이신처리 동물들(+ 시험물질 대신 위약, n=14);

3. 시험물질처리 동물들(n=11);

4. 아드리아마이신 및 시험물질처리 동물들(n=14).

본 발명에서 사용가능한 화학식 Ⅰ로 표시되는 물질을 대표하여, (3S,2R')-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산을 시험물질로서 사용하였다.

그룹 2 및 4의 동물들에 아드리아마이신 15㎎/㎏을, 2주에 걸쳐 복막내 투여하였다. 그룹 4의 동물들은, 아드리아마이신처리의 첫날부터 시작하여, 매일, 음식물과 함께 시험물질 30㎎/㎏을 2주간 투여하였다. 그룹 3의 동물들도 마찬가지로, 매일, 시험물질 30㎎/㎏을 음식물과 함께 (그렇지만 아드리아마이신 없이) 2주간 투여하였다.

일단 2주의 처리가 끝난 후에, 동물들을 펜토바르비탈(50㎎/㎏ i.p.)로 마취시키고, 정맥혈 샘플을 채취하여, 그로부터 혈장을 얻었다. 혈장 내의 리피드-퍼옥사이드 농도 및 페르옥시다아제 활성을, Wong,S.H.Y. 등의 Clin. Chem.33, 214~220, 1987 또는 Johnson,D.A. 등의 Clin. Chem.13, 142~150, 1967의 방법을 사용하여 측정하였다. 나아가, 혈장 내의 α-토코페롤 농도를 Catignani,G.L.과 Bieri,J.G.의 Clin. Chem.29, 708~712, 1983의 방법을 이용하여 측정하였다. 시험 결과를 하기 표 2에 정리하였다.

시험물질은 직접적으로 항산화 작용(예컨대, 대조 동물들 및 아드리아마이신 처리 동물들과 비교하여, 혈장 α-토코페롤이 증가)을 나타내고, 아드리아마이신의 프로-산화작용을 저해하였는데, 이는 아드리아마이신을 처리한 대조 랫트들과 비교하였을 때의, 리피드 산화 및 혈장 페르옥시다아제 활성의 현저한 감소에 의해 입증된다. 시험물질을 투여함으로써, 그룹 3의 시험 동물들의 혈장에서의 α-토코페롤 함량(비타민 E, ㎍/㎗로 측정)이, 대조 동물들(그룹 1)과 비교하여 통계학적으로 매우 현저하게, 약 95%가 향상되었다. 아드리아마이신 및 시험물질 처리동물들(그룹 4)에서도 마찬가지로, 그룹 2의 동물들(아드리아마이신+위약)과 비교하여 혈장 내의 α-토코페롤 함량의 약 21% 향상이 나타났다. 혈장 내의 리피드퍼옥사이드 농도(말로닉디알데히드티오바비튜릭산 애덕트로서 측정)는, 그룹 2의 아드리아마이신처리 동물들에서, 대조군(그룹 1)과 비교하여 통계학적으로 매우 현저하게, 약 131% 증가하였다. 아드리아마이신과 더불어 시험물질을 투여하면(그룹 4), 아드리아마이신에 의해 유발되는 혈장내의 리피드퍼옥사이드의 농도의 증가가, 그룹 2(아드리아마이신+위약)와 비교하여 통계학적으로 매우 현저하게, 약 32% 감소하였다. 랫트 혈장 내의 총 페르옥시다아제 활성(IU/ℓ로 측정)은, 대조군(그룹 1)과 비교하여, 아드리아마이신처리한 군(그룹 2)에서 통계학적으로 현저하게, 약 22% 증가하였다. 아드리아마이신과 함께 시험물질을 투여한 경우(그룹 4), 페르옥시다아제 활성은, 그룹 2(아드리아마이신+위약)에 비해 통계학적으로 현저하게, 23% 감소하여, 대략 대조군(그룹 1)에서 측정된 페르옥시다아제 활성에 상당하였다.

이들 시험결과들로부터, 아드리아마이신의 프로-산화작용은 이 물질에 기인하는 심장독성에 있어서 어떤 역할을 하며, 시험물질은 그의 항-산화성으로 인하여 이러한 심장독성에 긍적적인 영향을 갖는다고 결론지을 수 있다.

위에서 기술한 그들의 효과의 관점에서 볼 때, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은, 대형 포유동물 및 특히 인간에 대한, 특히 심근병증 또는 섬유상 조직 성장과 같은 심장의 리모델링 과정에서와 같은, 약물 또는 화학약품의 심장독성 투약의 손상작용에 기인한 심장의 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 약물로서 적합하다. 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 또한 유익한 항산화효과를 갖는다. 이는 세포성장억제제와 같은 다른 약물의 손상을 주는 산화작용을 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은, 산화적-독성, 특히 심장독성의 부작용을 갖는 약물이 투여되는 요법에 있어서 보조적인 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서는, 화학식 Ⅰ의 디카르복실산 및 그들의 염이 비경구적인(주사), 특히 i.v.(정맥내) 투약을 위한 약물 형태에 적합하게 사용되며, 화학식 Ⅰ의 모노- 및 디에스테르가 경구적으로 투여되는 약물의 형태로서 적합하게 사용된다. 사용되는 복용량은 개인에 따라 달라질 수 있으며, 치료해야 하는 상태, 사용되는 물질 및 투약의 형태에 따라 당연히 변할 것이다. 예컨대, 비경구용 제제들은 일반적으로 경구용 제제보다는 유효 물질을 적게 포함할 것이다. 그러나 통상, 1회분당 1~200㎎의 유효물질 함량을 갖는 약물 형태가 대형 포유류, 특히 인간에의 투약에 적합할 것이다.

치료제로서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 정제, 캡슐, 좌약 및 용액제와 같은 약제에 있어서의 통상적인 제약 보조제와 함께 포함될 수 있다. 이들 약제들은, 락토스, 전분 또는 탈크, 또는 액체 파라핀과 같은 통상의 고체 또는 액체의 부형제 및/또는 정제 분해제, 용해제 또는 보존제와 같은 통상의 제약 보조제를 사용하여 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명은 또한, 심장독성의 부작용을 갖는 약물을 사용하는 요법에 있어서의 동시적, 독립적 또는 단계적 적용을 위한 약제로서, 심장독성의 부작용을 갖는 약물, 또는 산화적-세포독성 또는 산화적-심장독성의 부작용을 갖는 약물, 특히 심장독성의 부작용을 갖는 세포성장억제제 및 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제품에 관한 것이다. 그러한 제품들은 항생제로서 예를 들면, 안트라사이클린, 미토크산트론 또는 그들의 프로드러그로 구성되는 군으로부터 선택되는 세포성장억제 항생제를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 안트라사이클린은 특히 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신) 또는 에피루비신 또는 그들의 프로드러그일 수 있으며, 바람직하게는 독소루비신(아드리아마이신) 또는 그들의 프로드러그이다.

이하의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하는 것이며, 그 범위를 제한하는 것은 아니다.

이하의 실시예 1 및 2에서는, 화학식 Ⅰ로 표시되는 유효물질을 포함하는 본 발명에 따른 약제 및 그 약제의 제조방법을 설명한다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은, 본 목적용으로 상기 독일 특허출원 DE 195 10 566호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

실시예 1

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산을 포함하는 정제

각 정제당 하기 조성으로 정제를 제조하였다.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 20㎎

옥수수 전분 60㎎

락토오스 135㎎

젤라틴(10% 용액으로) 6㎎

유효 물질, 옥수수 전분 및 락토오스를 10% 젤라틴 용액을 사용하여 걸쭉하게 만들었다. 페이스트를 세분하여, 얻어진 과립을 적당한 시트위에 놓고, 45℃에서 건조하였다. 건조된 과립들을 분쇄기를 통과시키고, 믹서 내에서 하기의 추가적인 보조제와 혼합하였다.

탈크 5㎎

마그네슘 스테아레이트 5㎎

옥수수 전분 9㎎

그리고 나서, 압축하여 240㎎의 정제로 만들었다.

실시예 2

(3S,2'R)-3-[1-(2'-카르복시-4'-페닐-부틸)-시클로펜탄-1-카르보닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산을 포함하는 주사액

5㎖당 하기 조성을 갖는 주사액을 제조하였다:

(3S,2'R)-3-[1-(2'-카르복시-4'-페닐-부틸)-시클로펜탄-1-카르보닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 10㎎

Na₂HPO₄·7H₂O 43.24㎎

Na₂HPO₄·2H₂O 7.72㎎

NaCl 30.0㎎

정제수 4,948.0㎎

고체를 물에 용해하고, 용액을 살균하여 각각 5㎖씩 앰풀(AMPOULES)에 넣었다.

실시예 3

본 발명에 따른, 약물의 산화적-독성 및 특히 심장독성 투약에 의해 야기되는 심장의 손상의 예방 및 치료용 약물, 특히, 세포성장억제 화학요법과 같이 그러한 약물을 사용하는 요법에서의 보조적인 치료용 약물의 제조에 사용되는 화학식 Ⅰ로 표시되는 바람직한 화합물들은, 예컨대 다음과 같다(산의 염을 포함한다):

3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산tert-부틸 에스테르.

3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산tert-부틸에스테르.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

3-{1-[2'-(tert-부톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산tert-부틸에스테르.

3-[1-(2'-카르복시-4'-페닐-부틸)-시클로펜탄-1-카르보닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

3-{1-[2'-(tert-부톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산벤질에스테르.

3-[1-(2'-카르복시-4'-페닐-부틸)-시클로펜탄-1-카르보닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산벤질에스테르.

3-{1-[2'-(tert-부틸카르보닐옥시메톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산벤질에스테르.

3-{1-[2'-(피발로일옥시메톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

Claims

일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 및 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염의, 대형 포유동물 및 인간에 있어서의, 약물, 특히 세포성장억제제, 바람직하게는 세포성장억제 항생제 또는 화학약품의 심장독성적 투약에 의해 유발된 심장, 특히 심근의 손상에 대한 예방 및/또는 치료용 약제학적 제제의 제조에의 용도:

…Ⅰ

여기서,

R¹은, 임의적으로 페닐고리가 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 저급-알킬기 또는 나프틸 저급-알킬기를 나타내며,

R²는 수소 또는 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기이며,

R³는 수소 또는 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기이다.
제 1 항에 기재된 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 및 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염의, 대형 포유동물 및 인간에 있어서의 산화적-세포독성, 특히 산화적-심장독성의 부작용을 가진 약물을 사용하는 요법에 있어서의 보조적인 치료용 약제학적 제제의 제조에의 용도.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R¹및/또는 R²가 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기는, 저급 알킬기 또는 페닐기, 또는 임의적으로 페닐 고리가 저급 알킬기 또는 2개의 인접 탄소원자에 결합된 알킬렌 사슬에 의해 치환된 페닐 저급-알킬기, 특히 페닐, 벤질 또는 인다닐, 임의적으로 디옥솔란 고리가 저급 알킬에 의해 치환된 디옥솔라닐메틸기, 특히, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸, 또는 임의적으로 옥시메틸기가 저급 알킬에 의해 치환된 C₂~C₆알카노일옥시메틸기임을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²는 생체 불안정성 에스테르를 형성하는 기이며, 상기 R³는 수소임을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 용도.
제 4 항에 있어서, 상기 화합물로서, (3S,2'R)-3-{1-[2'-에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1아세트산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
일정량의 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염과 통상의 약제학적 보조제를 적당한 약물 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 약물, 특히 세포성장억제제, 바람직하게는 세포성장억제 항생제 또는 화학약품에 의해 유발되는 대형 포유동물 및 인간에 있어서의 심장, 특히 심근의 손상에 대한 예방 및/또는 치료용 약제학적 제제의 제조방법.
일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염의 세포보호, 특히 심장보호의 유효량과 통상의 약제학적 보조제를 적당한 약물 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 대형 포유동물 및 인간에 대한, 산화적-세포독성, 특히 산화적-심장독성의 부작용을 갖는 약물이 사용되는 요법에 있어서의 보조 치료용 약제학적 제제의 제조방법.
심장독성 또는 산화적-세포독성 또는 산화적-심장독성의 부작용을 갖는 약물, 특히 심장독성의 부작용을 갖는 세포성장억제제와, 제 1 항에 따른 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심장독성 또는 산화적-세포독성 또는 산화적-심장독성의 부작용을 갖는 약물을 사용하는 요법에 있어서의 동시적, 단독적 또는 단계적 적용을 위한 제제.
제 9 항에 있어서, 세포성장억제제로서 세포성장억제 항생제와, 제 1 항에 따른 일반식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅰ로 표시되는 산의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포성장억제의 화학요법에 있어서의 동시적, 단독적 또는 단계적 적용을 위한 제제.
제 10 항에 있어서, 안트라사이클린, 미토크산트론 또는 그들의 프로드러그로 구성되는 군에서 선택되는 세포성장억제 항생제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
제 11 항에 있어서, 상기 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신) 또는 에피루비신 또는 그들의 프로드러그, 바람직하게는 독소루비신(아드리아마이신) 또는 그들의 프로드러그인 것을 특징으로 하는 제제.