KR20190030705A - 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체 - Google Patents

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KR20190030705A
KR20190030705A KR1020197003864A KR20197003864A KR20190030705A KR 20190030705 A KR20190030705 A KR 20190030705A KR 1020197003864 A KR1020197003864 A KR 1020197003864A KR 20197003864 A KR20197003864 A KR 20197003864A KR 20190030705 A KR20190030705 A KR 20190030705A
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)에 따른 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸의 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 암의 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체
본 발명은 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 암 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
암은 치료법의 진보가 있음에도 불구하고 여전히 치명적인 건강상의 문제로 남아있다. 오늘날, 다양한 종류의 암으로 인한 죽음은 꾸준히 증가하는 것으로 밝혀져왔으며, 2030년에는 1,200만명이 죽음에 이를 것으로 예상된다. 보통, 항암 요법은 이에 동반되는 높은 독성으로 인해 난제로 여겨진다. 항암제 (anticancer drug)의 주요한 부작용은 오심 (nausea), 구토, 설사, 탈모 및 감염 (보통 백혈구 감소증 (leukopenia)으로 유발됨)이다. 결과적으로, 독성이 없거나 거의 없는 신규한 활성 항암제를 개발하는 것이 가장 중요하고 필수적이다.
티아졸계 또는 티아디아졸계 화학 구조를 포함하는 헤테로사이클릭 화합물은 다음과 같이 매우 중요한 생물학적 활성을 나타냈다: 항균 활성 [a) Holla, B.S., Shivananda, M.K., Akberali, P.M., Baliga, S., Safeer, S., Farmaco, 1996, 51, 785. b) Zhang, Z.Y., Sum, X.W., Chu, C.H., Zhao, L., J. Chim. Chem. Soc., 1997, 44, 535. c) Demirbas, N., Demirbas, A., Karaoglu, S.A., Celik, E., Arkivoc., 2005, 1, 75.], 항암 활성 [a) Ibrahim, D.A., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2776 b) Al-Masoudi, N.A., Al-Soud, Y.A., Nucleos:Nucleot. Nucleic Acids, 2008, 27, 1034. c) Chowrasia, D., Karthikeyan, C., Choure, L., Sahabjada, Gupta, M., Arshad, Md., Trivedi, P., Arab. J. of Chem., 2013, doi:10.1016/j.arabjc.2013.08.026. d) Ilango, K., Valentina, P., Eur. J. Chem., 2010, 1, 50.], 항바이러스성 활성 [a) Kritsanida, M., Mouroutsou, A., Marakos, P., Pouli, N., Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pannecouque, C., Witvrouw, M., Declercq, Ε., Farmaco, 2002, 57, 253. b) Invidiata, F.P., Simoni, D., Skintu, F., Pinna, N., Farmaco., 1996, 51, 659. c) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344.], 항-염증 활성 [a) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658. b) Amir, M., Harish, K., Javed, S.A., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2056. c) Prasad, A.R., Ramlingam, T., Bhaskar Rao A., Diwan, P.B., Sattur., Indian J. Chem., 1986, 25B, 566.], 진통제 활성 [a) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344. b) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658.], 항균성 활성 [a) Karabasanagouda, T., Adhikari, A.V., Suchethasettey, N., Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521. b) Tiwari, N., Chaturvedi, B., Nizamuddin., Agric. Biol. Chem., 1988, 52, 1229.] 및 구충제성 활성 [α) El-Khawass, S.M., Khalil, M.A., Hazzaa, A.A., Bassiouny, H.A., Loutfy, N.F., Farmaco. 1989, 44, 703. 2. Imitiaz, M., Kumar, V., Indian J. Chem., 1992, 31B, 673.]. 더 오래된 연구에서, 일부 아미노- 및 디이미노 티아디아졸 유도체가 항암 활성을 나타냈다 [a) Hill, D.L. Cancer Chemother. Pharmacol. 1980, 4, 215. b) Nelson, J.A., Rose, L.M., Benette, L. Cancer Res. 1977, 37, 182. c) Tsukamoto, K., Suno, M., Igarashi, K., Kozai, Y., Sugino, Y., Cancer Res. 1975, 35, 2631].
본 발명은 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조 방법 및 생물학적 활성을 제공한다. 본 발명의 화합물은, 낮은 급성 독성이 동반되는 이들의 항암 활성에 기인한 항암 치료법에 적용될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-C5 알킬, 페닐, 메틸페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R3은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8, CH=CH-OR8, CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8, CH2CH2-SR8,
Figure pct00002
,
치환된 (substituted) 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아지나닐 (triazinanyl), 옥사지닐, 옥사지나닐 (oxazinanyl), 사이클로헥사닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 피라닐, 옥사티아닐, 피페리디닐, 사이클로펜타닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오페닐, 옥사티이닐 (oxathiinyl), 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 여기서, 상기 치환기 (substituent) 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R4, R5, R6, R7은 동일하거나 상이하고, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R8은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
Figure pct00003
,
치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아지나닐, 옥사지닐, 옥사지나닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 피라닐, 옥사티아닐, 피페리디닐, 사이클로펜타닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오페닐, 옥사티이닐, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R9는 NHR10, NR11R12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R10은 C1-C5 알킬, 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 이들은 C1-C5 알킬이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-C3 알킬, 페닐, 메틸페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 메틸이다.
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,
Figure pct00004
,
치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
CH=CHR8, CH2CH2CH2R8,
Figure pct00005
,
치환된 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 F, Cl, NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게는, R4, R5, R6, R7은 동일하거나 상이하고, 이들은 H, Cl, Br, I, NH2, OCH3으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R4 및 R7은 H이고, R5 및 R6은 OCH3이다.
바람직하게는, R8는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure pct00006
,
치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R8는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
Figure pct00007
,
치환된 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 F, Cl, NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게는, R10은 C1-C3 알킬, 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R10은 메틸이다.
바람직하게는, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 이들은 C1-C3 알킬이다. 보다 바람직하게는, R11 및 R12는 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 염기성 그룹 (basic group)을 함유하며, 결과적으로 이들은 적절한 산으로 처리함으로써 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적절한 산은 약학적으로 허용가능한 유기산뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 무기산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 석시네이트 및 벤조에이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상이한 종류의 악성 신생물 (malignant neoplasm)(고형 종양, 림프종 및 백혈병)의 치료에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 난소암, 유방암, 전립선암 (prostate cancer), 폐암 및 림프종의 치료에 사용된다. 보다 바람직하게는, 이들은 난소 선암종 (ovarian adenocarcinoma) 및 소세포 및 비-소세포 폐암의 치료에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 강력한 세포증식억제 (cytostatic) 및 세포독성 작용, 및 낮은 급성 및 전신성 독성을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 적절한 경로, 예컨대, 경구, 비강내, 국소 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이러한 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 (suspension), 연고 또는 젤로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에도, 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 이러한 담체는 당업계에 잘 공지된 부형제, 예컨대, 희석제, 결합제 (binder), 충전제 (filler), 붕괴제 (disintegrant), 윤활제, 용매, 증점제, 현탁화제, 겔화제, 완충제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 당업계에 잘 알려진 하기의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸의 일반적인 합성 경로가 하기 반응식 1에 제시된다.
Figure pct00008
설포닐 클로라이드 (V)는 방향족 에스테르 (VI)와 클로로설폰산과의 반응으로부터 합성될 수 있다. 설폰아미드 (IV)는 설포닐 클로라이드 (V)와 아민과의 반응을 통해 생성될 수 있다. 하이드라지드 (hydrazide)(III)는, 카모웃시스 (Camoutsis) 및 그의 동료들의 방법론에 따라 설폰아미드 (IV)와 수성 하이드라진의 처리로 제조될 수 있다 (Ezabadi IR, Camoutsis C, Zoumpoulakis P, Geronikaki A, Sokoviζ M, Glamocilija J, Ciric A. Bioorg Med Chem. 2008, 16(3):1150-61). 단계 4 및 5는 메튜 (Mathew) 및 그의 동료들의 방법에 따라 수행될 수 있다 (Mathew, V.; Keshavayya, J; Vaidya, V. P.; Giles, D. Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521). 따라서, 하이드라지드 (III)는 이황화탄소 및 하이드라진과 반응하여, 디티오카르바메이트의 중간체 칼륨 염을 통해 아미노 트리아졸 (II)을 생성한다. 최종적으로, 아미노 트리아졸 (II)은 옥시염화인의 존재에서 산과 반응하는 3,6-이치환된 1,2,4-트리아졸로[3,4-b]-1,2,4 티아졸 (I)로 변환될 수 있다.
실시예 1
2-(2(클로로설포닐)-4,5-디메톡시페닐)메틸 아세테이트의 합성
Figure pct00009
2-(3,4-디메톡시페닐)메틸 아세테이트 (3.7 g, 17.65 mmol)를 함유하는 플라스크에, CHCl3 (35 ml)를 첨가하고, 이어서 클로로설폰산 (5.28 ml, 79.4 mmol)을 Ar 대기 하에 0 ℃에서 적가한다. 용액은 진한 보라색을 얻으며, 이를 실온에서 4시간 동안 교반한다. 0 ℃에서 물 (35 ml)을 점진적으로 첨가하여 반응물을 퀀칭 (quenching)하고, 이어서, 이를 DCM (3x35 ml)으로 추출하고, Na2SO4로 유기층을 건조시키고, 2:1 용리 용매 (elution solvent) PS / EA로 응축 및 컬럼 크로마토그래피한다. 88% 수율의 백색 고체로서 생성물을 수집한다.
2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시-페닐아세틸 하이드라지드의 합성
THF (1.8ml) 중에 용해된 2-(2-(클로로설포닐)-4,5-디메톡시페닐)메틸 아세테이트 (450mg, 1.46mmol)를 함유하는 오토클레이브 (autoclave) 시스템에서, 디메틸아민 용액을 0 ℃에서 THF 2M (1.47 mL, 2.92 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 담황색 고체를 관찰한다. 반응이 완료된 후, 용액을 필요량의 DCM과 함께 플라스크에 붓고, 회전 증발기 (rotary evaporator) 상에서 농축시키고, 100% 수율의 담황색 고체로서 생성물을 수집한다.
5-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시-벤질]-4-아미노-3-메르캅토-1,2,4-트리아졸의 합성
2-(N,N-디메틸설파모일)-4,5-디메톡시-페닐아세틸 하이드라지드 (0.01 mol)의 차가운 용액 중에서, 수산화칼륨 (0.015 mol) 및 이황화탄소 (0.015 mol)를 무수 에탄올 (absolute ethanol)(150 mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 동안에, 디티오카르바메이트의 중간체 칼륨 염이 침전된다. 이어서, 형성된 염의 결정화를 완료하기 위하여 무수 에테르 (dry ether)(150 mL)를 첨가하고, 여과로 이를 수득하고 무수 에테르로 추가로 건조시킨다.
80% 수성 하이드라진 (0.02 mol) 중의 현탁물로서 염을 교반하면서 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 차가운 물 중에 용해시키고, 10% 염산으로 중화시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 차가운 물로 세척하고, 메탄올 중에 재결정화한다.
수율: 56%, M.p. 222-223 oC (CH3OH), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (s, 6H), 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 151.8, 151.5, 147.1, 127.7, 126.3, 115.6, 112.7, 55.9, 36.8, 28.1. 분석: C13H19N5O4S2 (373). 계산치%: C:41.82, H:5.09, N:18.76. 실측치: C:41.77, H:5.12, N:18.79
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시-벤질]-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸의 합성
무수 옥시 염화인(dry phosphorous oxychloride)(3.7 mL) 중 5-[2-(N,N-디메틸설파모일)-4,5-디메톡시-벤질]-4-아미노-3-메르캅토-1,2,4-트리아졸 (0.01 mol) 및 벤조산 (0.01 mol)의 혼합물을 교반하면서, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 이어서 얼음에 붓는다. 반응물의 pH가 8 초과가 될 때까지, 무수 탄산 칼륨 및 적절한 양의 수산화칼륨으로 과량의 옥시 염화인을 중화시킨다. 고체를 여과하여 제거하고, 물로 광범위하게 세척하고, 건조시킨다.
Figure pct00010
수율: 74%, M.p. 212-214 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm-1 1601 (C=N), 1573, 1513, 1470, 1446 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O 비대칭), 1141 (S-O 대칭), 분석: C20H21N5O4S2 (459). 계산치%: C:52.28, H:4.57, N:15.25 실측치: C:52.25, H:4.53, N:15.27
실시예 2
실시예 1의 방법론에 따라, 하기 티아졸의 합성을 완료하였다.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00011
수율: 52%. M.p. 228-229 oC (CH3OH-CH2Cl2), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm-1 1600(C=N), 1573, 1519, 1470 (C=C), 1272 (N-N=C), 1339(S-O 비대칭), 1138 (S-O sym), 분석: C20H20N5O4S2Cl (493.5). 계산치%: C:48.63, H:4.05, N:14.18 실측치: C:48.65, H:4.01, N:14.21.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00012
수율: 65%. M.p. 216-217 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm-1 1603(C=N), 1573, 1518, 1476 (C=C), 1269 (N-N=C), 1331 (S-O 비대칭), 1138 (S-O 대칭), 분석: C20H19N6O6S2Cl (538.5). 계산치%: C:44.56, H:3.52, N:15.60. 실측치: C:44.53, H:3.55, N:15.63.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3-메틸-4-니트로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00013
수율: 46%. M.p. 142-144 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm-1 1600(C=N), 1573, 1510, 1476 (C=C), 1271 (N-N=C), 1344 (S-O 비대칭), 1133 (S-O 대칭), 분석: C21H22N6O6S2 (518). 계산치%: C:48.64, H:4.24, N:16.21. 실측치: C:48.68, H:4.21, N:16.25.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00014
수율: 38%. M.p. 169-170 oC (CH3OH),1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm-1 1630(C=N), 1586, 1459, 1414 (C=C), 1267 (N-N=C), 1333 (S-O 비대칭), 1127 (S-O 대칭), 분석: C23H27N5O7S2 (549). 계산치%: C:50.27, H:4.92, N:12.75. 실측치: C:50.25, H:4.96, N:12.78.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(2-아미노페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00015
수율: 36%. M.p. 219-220 oC (C2H5OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H),7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.35 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm-1 2436, 3382, 3267 (N-H), 1608 (C=N), 1555, 1514, 1474 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O 비대칭), 1141 (S-O 대칭), 분석:C20H22N6O4S2 (474). 계산치%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. 실측치: C:50.60, H:4.61, N:17.75.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3-아미노페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸.
Figure pct00016
수율: 20%. M.p. 164-165 oC (C2H5OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (bs, 2H, NH2), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm-1 3450, 3347 (N-H), 1626 (C=N), 1579, 1512, 1473 (C=C), 1272 (N-N=C), 1322 (S-O 비대칭), 1129 (S-O 대칭), 분석: C20H26N6O4S2 (474). 계산치%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. 실측치: C:50.65, H:4.67, N:17.69.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(4-아미노페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00017
수율: 18%. M.p. 179-181 oC (C2H5OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm-1 3457, 3348, 3237 (N-H), 1603 (C=N), 1577, 1518, 1461 (C=C), 1265 (N-N=C), 1331 (S-O 비대칭), 1138 (S-O 대칭), 분석: C20H26N6O4S2 (474). 계산치%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. 실측치: C:50.60, H:4.59, N:17.70.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-벤질-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00018
수율: 18%. M.p. 178-179 oC (CH3OH); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44, (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm-1 1601 (C=N), 1565, 1517, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1339 (S-O 비대칭), 1140 (S-O 대칭), 분석: C21H23N5O4S2 (473). 계산치%: C:53.27, H:4.86, N:14.80. 실측치: C:53.23, H:4.89, N:14.83.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3-메톡시벤질)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸.
Figure pct00019
수율: 58%. M.p. 165-166 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm-1 1607 (C=N), 1581, 1515, 1491 (C=C), 1266 (N-N=C), 1334 (S-O 비대칭), 1139 (S-O 대칭), 분석: C22H25N5O5S2 (503). 계산치%: C:52.48, H:4.97, N:13.91. 실측치: C:52.44, H:4.95, N:12.88.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(4-메톡시벤질)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00020
수율: 52%. M.p. 184-185 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm-1 1610 (C=N), 1571, 1514, 1476 (C=C), 1267 (N-N=C), 1340 (S-O 비대칭), 1140 (S-O 대칭), 분석: C22H25N5O5S2 (503). 계산치%: C:52.48, H:4.97, N:13.91. 실측치: C:52.45, H:4.99, N:13.94.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3,4-디메톡시벤질)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00021
수율: 50%. M.p. 139-140 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v cm-1 1602 (C=N), 1555, 1516, 1462 (C=C), 1266 (N-N=C), 1336 (S-O 비대칭), 1139 (S-O 대칭), 분석: C23H27N5O6S2 (533). 계산치%: C:51.78, H:5.06, N:13.13. 실측치%: C:51.81, H:5.10, N:13.15.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3-페닐프로필)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00022
수율: 14%. M.p. 128-129 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), I.R. v cm-1 1600 (C=N), 1574, 1516, 1478 (C=C), 1267 (N-N=C), 1334 (S-O 비대칭), 1139 (S-O 대칭), 분석: C23H27N5O4S2 (501). 계산치%: C:55.09, H:5.38, N:13.97. 실측치%: C:55.11, H:5.41, N:14.01.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(2-피리디닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00023
수율: 32%. M.p. 198-199 oC (CH3OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 8.76, (s, 1H), 8.23 - 8.00 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm-1 1599 (C=N), 1576, 1517, 1456 (C=C), 1270 (N-N=C), 1335 (S-O 비대칭), 1137 (S-O 대칭), 분석: C19H20N6O4S2 (460). 계산치%: C:49.56, H:4.34, N:18.26. 실측치%: C:49.60, H:4.31, N:18.30.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(4-피리디닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00024
수율: 37%. M.p. 231-232 oC (C2H5OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm-1 1600 (C=N), 1561, 1507, 1473, 1411 (C=C), 1274 (N-N=C), 1337 (S-O 비대칭), 1138 (S-O 대칭), 분석: C19H20N6O4S2 (460). 계산치%: C:49.56, H:4.34, N:18.26. 실측치%: C:49.58, H:4.37, N:18.23.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3-브로모-5-피리디닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00025
수율: 41%. M.p. 227-228 oC (C2H5OH), 1H-NMR (CDCl3) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm-1 1600 (C=N), 1573, 1516, 1481, 1440, 1412 (C=C), 1270 (N-N=C), 1338 (S-O 비대칭), 1140 (S-O 대칭), 분석: C19H19BrN6O4S2 (539). 계산치%: C:42.30, H:3.52, N:15.58. 실측치%: C:42.32, H:3.49, N:15.56.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-신나밀-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00026
수율: 44%. M.p. 191-193 oC (CH3OH-CH2Cl2); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm-1 1630 (CH=CH), 1600 (C=N), 1575, 1576, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1332 (S-O 비대칭), 1138 (S-O 대칭), 분석: C22H23N5O4S2 (485). 계산치%: C:54.43, H:4.74, N:14.43. 실측치%: C:54.45, H:4.71, N:14.39.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-( E )-4-플루오로스티릴-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00027
수율: 73%. M.p. 210-212 oC. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). I.R. v cm-1 2926, 2853, 1736, 1631, 1601, 1513, 1494, 1474, 1387, 1337, 1268, 1231, 1139, 1156, 1048.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-( E )-4-클로로스티릴-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00028
수율: 72%. M.p. 229-231 oC. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 151.9, 147.2, 146.3, 139.4, 134.8, 133.3, 129.8, 129.0, 127.9, 126.1, 119.0, 115.5, 112.7, 55.9, 36.8, 27.6. I.R. v cm-1 2934, 2844, 1726, 1633, 1516, 1488, 1473, 1410, 1381, 1339, 1268, 1224, 1139, 1175, 1087.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5디메톡시벤질]-6-( E )-3-플루오로스티릴-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00029
수율: 52%. M.p. 212-215 oC. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H). I.R. v cm-1 2929, 2844, 1589, 1516, 1474, 1387, 1338, 1270, 1228, 1174, 1155, 1140, 1042
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-페녹시메틸-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00030
수율: 41%. M.p. 178-179 oC (CH3OH-CH2Cl2), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v cm-1 1598 (C=N), 1572, 1516, 1479 (C=C), 1267 (N-N=C), 1337 (S-O 비대칭), 1139 (S-O 대칭), 분석: C21H23N5O5S2 (489). 계산치%: C:51.53, H:4.70, N:14.31. 실측치%: C:51.51, H:4.67, N:14.33.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00031
수율: 37%. M.p. 154-155 oC (CH3OH-CH2Cl2), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.26 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2,56 (s, 6H), I.R. v cm-1 1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O 비대칭), 1139 (S-O 대칭), 분석: C23H27N5O5S2 (517). 계산치%: C:53.38, H:5.22, N:13.53. 실측치%: C:53.41, H:5.19, N:13.56.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00032
수율: 41%. M.p. 151-152 oC (CH3OH-CH2Cl2), 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), I.R. v cm-1 1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O 비대칭), 1139 (S-O 대칭), 분석: C23H27N5O5S2 (517). 계산치%: C:53.38, H:5.22, N:13.53. 실측치%: C: 53.35, H:5.24, N:13.50.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00033
수율: 45%. M.p. 237-239 oC, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.9, 153.1, 152.5, 147.7, 146.8, 135.7, 132.7, 130.9, 130.8, 127.9, 127.03, 127.0 125.3, 114.4, 113.4, 56.4, 56.2, 36.9, 27.9. I.R. v cm-1 3088, 3056, 2955, 2927, 2852, 2616, 1598, 1573, 1518, 1482, 1470, 1439, 1405, 187, 1339, 1270, 1228, 1175, 1139, 1101, 1078, 1043.
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(4-니트로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00034
수율: 53%. M.p. 223-225 oC, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.9, 153.1, 152.5, 150.1, 147.9, 147.1, 134.8, 128.2, 127.5, 126.9, 124.7, 114.5, 113.1, 113.1, 56.4, 37.1, 28.0, I.R. v cm-1 3108, 3004, 2931, 2837, 1600, 1534, 1571, 1518, 1471, 1351, 1337, 1270, 1227, 1138, 1049
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00035
수율: 66%. M.p. 220-223 oC, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm-1 2933, 2842,1602, 1517, 1475, 187, 1337, 1268, 1241, 1225, 1139, 1042
3-[2-( N,N -디메틸설파모일)-4,5-디메톡시벤질]-6-(2,4-디니트로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4- b ]-1,3,4-티아졸
Figure pct00036
수율: 29%. M.p. 162-164 oC, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 161.2, 153.8, 151.9, 150.5, 149.3, 147.3, 146.3, 128.2, 127.7, 127.6, 126.9, 126.1, 124.3, 115.4, 112.8, 55.9, 55.8, 36.7, 27.6, I.R. v cm-1 2917, 2850, 1729, 1555, 1514, 1457, 1346, 1308, 1270, 1223, 1137, 1042
실시예 3
인간 암 및 백혈병 세포주에 대한 세포증식억제-세포독성 활성의 시험관내 연구
본 실시예는, 인간 난소암 세포주 UWB1,289 (돌연변이체 BRCA1 포함), UWB1,289 + BRCA1, OVCAR-3, SCOV-3, 인간 유방암 세포주 MCF -7 [에스트로겐 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 (IGFBP) BP-2, BP-4; BP-5 발현), 종양유전자 (oncogene) WNT7B], T-47D (모든 스테로이드 수용체 및 종양유전자 WNT7B의 발현에 대해 양성), 호르몬-저항성 전립선암 PC-3의 인간 암 세포주, 인간 급성 T-백혈병 세포주 MOLT-4 (돌연변이체 P53 종양유전자의 발현 나타나지 않음), 및 KRAS 종양유전자 중 돌연변이체가 있는 인간 폐 암종 세포주 A549 (p.G12S c.34G> A)에 대한 본 발명의 하기 화합물의 세포증식억제-세포독성 효과를 예시한다.
Figure pct00037
연구한 화합물의 R3 치환기는 표 1에 정의된다:
Figure pct00038
난소암 세포주의 구체적인 특성
SKOV-3 (SKOV-3) (ATCC HTB 77) 및 OVCAR-3 (ATCC® HTB-161™)
인간 난소 선암종 세포를 상피-유사 형태를 지닌 단층 배양물에서 용이하게 성장시킨다. SKOV-3은 종양 괴사 인자 (TNF) 및 다른 세포독성 약물, 예컨대, 시스플라틴 및 아드리아마이신에 저항성 (resistant)이 있는 반면, OVCAR-3은 아드리아마이신, 시스플라틴 및 멜팔란에 저항성이 있다. 이러한 세포주는 안드로겐, 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체를 발현한다. SKOV-3 또는 OVCAR-3이 누드 마우스, SCID 마우스에 피하 이식되는 경우, 적당히 분화된 종양이 발생하며, 이 결과로 모델은 인간에서의 원발성 난소 선암종과 비슷해진다.
UWB1.289 (ATCC CRL-2945)
단층 배양물에서 용이하게 성장한 인간 난소 선암종 세포는 상피성 암세포의 형태를 지니며, 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체를 발현하지 않는다. 또한, UWB1.289 세포는 p53 종양 억제 유전자 및 양성 윌름즈 종양 단백질 (Wilms' tumor protein: WT) 발현을 돌연변이시키며, 기능적 BRCA1 유전자를 갖지 않고, 사이토케라틴 7 (CK-7), 칼레티닌 및 윌름즈 종양 단백질 (WT)의 발현에 대해 양성이다. 최종적으로, 이들은 전리 방사선 (ionizing radiation)에 대해 감수성이다.
UBWB1.289+BRCA1 (ATCC CRL-2946)
BRCA1 유전자의 존재하에 UBWB1,289에서 유래된 인간 난소 선암종 세포를 회복시켰다. 이들은 단층을 생성하는 배양물 중에서 용이하게 성장하고, 상피성 암세포의 형태를 지니며, 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체를 발현하지 않는다. 이들은 전리 방사선 및 방사능면역 화학작용제 (radioimmune chemical agent)(예: 알킬화제)에 민감하지 않다. 또한, UWB1.289 세포는 p53 종양 억제 유전자를 돌연변이시키고, 사이토케라틴 7 (CK-7), 칼레티닌 및 윌름즈 종양 단백질 (WT)에 대해 양성이다.
세포 배양물
액체 질소 탱크에서 2.5 ml 저온 바이알 (cryovial)(Corning-Costar, Cambridge, MA) 중에 모든 암 세포주를 저장한다. DMSO (디메틸설폭사이드)는 동결보호제로서 작용하고, 세포를 용해시킬 수 있는 얼음 결정의 형태를 방지하기 위하여 이를 첨가한다. 세포를 T-75 플라스크 (Corning-Costar, Cambridge, MA) 중에 단층 배양물로 성장시키고, 37 ℃에서 5% CO2 인큐베이터 & 100% 상대 습도로 유지시켰다. 사용된 배양 배지는, 10% 소 태아 혈청 (FBS, Gibco) 및 1% 항생제 (100 IU/ml 페니실린/100 μg/ml 스트렙토마이신)이 보충되고, 여과로 멸균된 (Corning-Costar 필터, 직경 0.2 μm, RPMI-1640 및 50% RPMI-1640 (Catalog No 30-2001) McCoy's 5a 배지, 및 10% 소 태아 혈청 (FBS, Gibco) 및 1% 항생제 (100 IU/ml 페니실린/100 μg/ml 스트렙토마이신)이 보충된 50% 유선 상피 성장 배지 (Mammary Epithelial Growth Medium: MEGM)이다. 다음과 같이 계대 (passage)를 매 3-4일 마다 수행한다: 세포를 멸균 PBS (인산염 완충 식염수)(8 g/l NaCI, 0,2 g/l KCI, 1,15 g/I Na2HPO4 KαI 0,2 g/I KH2PO4. pH:7,4)로 세척하고, 2-3 ml의 0.05% 트립신 (Gibco 1:250) 및 0.02% EDTA를 첨가하여 단층을 덮고, 플라스크를 37 ℃에서 5-10분 동안 인큐베이션함. 세포를 플라스크로부터 분리하고 단일 세포 현탁액을 제조하는데 주로 트립신-EDTA을 사용한다. 최종적으로, 세포의 수는 뉴바우어 챔버 (Neubauer chamber)를 사용하여 세포의 수를 직접 계수함으로써 측정할 수 있고, 세포 생육력은 트리판 블루로 세포를 염색함으로써 측정한다.
시험관내 연구
실험 연구에서, 난소암 세포주 UWB1.289, UWB1.289+BRCA1 KαI SKOV-3에 대한 화학식 (I)의 화합물의 시험관내 효과를 평가하였다. 웰당 1x104 세포/ml의 밀도로 세포를 96-웰 플레이트 (MTP)에 플레이팅하고, 37 ℃에서 5% CO2 인큐베이터에 72시간 동안 유지시키고, 단층으로 성장시켰다. 세포주의 증식 속도에 따라 초기 세포 수의 선별을 수행하였으며, 실험 동안 세포는 지수 (log) 성장 단계에 있다. 24시간 후, 세포를 1-100 μmol/l의 시험된 화합물로 48시간 동안 처리하였다. 실험은 3중 웰 (triplicate well)을 사용하여 수행하였다. 이전에 기재된 바와 같이, 배양된 세포의 생육력을 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 ((3-(4,5-imethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)(MTT) 대사 검정으로 평가하였다 (Finlay GJ, Wilson WR and Baguley BC: Comparison of in vitro activity of cytotoxic drugs towards human carcinoma and leukaemia cell lines. Eur J Cancer Clin Oncol 22: 655-662, 1986; Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. Cancer Res 1988; 48:589-601). 5 mg/ml의 농도로 PBS 중에 MTT (Sigma, St Louis, Missouri, USA)를 용해시키고, 여과 멸균하고, 4 ℃에 저장하였다. MTT (50 μl의 원액)을 각 배양물에 첨가하고, 37 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션하여 대사화 (metabolization)시킨다. 포르마잔 결정체 (Formazan crystal)를 DMSO (100μl)로 녹였다. ELISA 판독기 (BioTek, Winooski, Vermont, USA)로 540 nm의 파장에서 전환된 염색물의 흡광도를 측정하였다.
50% 또는 전체 (100%) 성장 억제 (각각 GI50 및 TGI)를 생성한 각각의 화합물의 평균 농도뿐만 아니라 배양된 세포의 50%에 대해 세포독성을 생산하는 화합물 농도 (반 최대 억제 농도 (IC50)]를 선형 회귀법을 사용하여 계산하였다. 7개 흡수 측정치 [시간 24 h (Ct24), 대조군 성장 72 h (Ct72), 및 5개 농도 수준의 약물의 존재하에 시험 성장 (Tt72x)]를 사용하여, 각각의 약물 농도 수준에서 성장 백분율을 계산하였다. 성장 억제율 (%)을 국립 암 연구소 (National Cancer Institute: NCI)에 따라 하기와 같이 계산하였다:
Tt72x>Ct24 인 농도의 경우 [(Tt72x)-(Ct24) / (Ct72)-(Ct24)] x 100, 및
Tt72x<Ct24 인 농도의 경우 [(Tt72x)-(Ct24)/Ct24] x 100
GI50: 세포 성장 50% 억제 (성장 억제 50%)를 유발하는 평균 농도. 계산 값은 하기의 수학식에 기반한다:
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) x 100 = 50
TGI: 세포 성장 100% 억제 (전체 성장 억제)를 유발하는 평균 농도. 계산 값은 하기의 수학식에 기반한다:
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) x 100 = 0
IC50: 50%의 세포를 사멸시키는 (억제 농도 50%) 평균 농도. 계산 값은 하기의 수학식에 기반한다:
(Tt72x) - (Ct24) / (Ct24) x 100 = 50
결과
스튜던츠 t-시험 (Student's t-test)으로 결과를 분석하였다. P<0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
시험관내 연구의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00039
Figure pct00040
1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸의 12개 유도체, TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51, TS56, TS54, TS55, TS52, TS65는 모든 9개 인간 암 세포주에서 IC50 > 100 μM으로, 시험된 농도에서의 세포독성 항암 활성보다 강력한 세포증식억제 ((IG50 < 100 μM)를 나타낸다.
실시예 4
C57Bl/6 마우스에서의 독성의 생체내 연구
생체내 급성 독성
100 mg/kg으로 시작하는 상이한 농도를 시험하여 치사율 (lethality)로부터 화합물의 급성 독성을 평가하였다. 치료 용량의 시험된 화합물을 LD10 (10%의 동물에 대한 치사량)으로 정의한다. 복막내 (i.p.) 처리를 위하여, 시험된 화합물의 원액을 사용 직전 제조하였다. 이를 10% 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 초기 용해시킨 후, 목적하는 농도의 옥수수 오일 중에 현탁시켰다. C57Bl/6 수컷 및 암컷을 독성 연구에 사용하였다. 물과 먹이가 공급되는 무균 케이지에서 일정한 온도와 습도하에 마우스를 유지시켰다.
급성 독성 연구로부터의 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00041
모든 화합물이 C57Bl/6 마우스에서 상대적으로 매우 낮은 급성 독성을 생성하였다는 것은 주목할만하다. 시험된 1,2,4 트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4 티아디아졸 유도체의 복막내 (i.p.) 투여로 인한 모든 LD10은 350 mg/kg 이상이었던 반면, LD50은 어떤 경우에도 도달하지 않았다. 유도체 TS50, TS66, TS167, TS71, TS57, TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51, TS56, TS54, TS55, TS52 및 TS65에 대해서, 더 높은 투여된 용량에서 급성 독성이 입증되지 않았으며, LD10 및 LD50에 도달하지 않았다 (>500 mg/kg).

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-C5 알킬, 페닐, 메틸페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R3은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
    CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8, CH=CH-OR8, CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8, CH2CH2-SR8,
    Figure pct00043
    ,
    치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아지나닐 (triazinanyl), 옥사지닐, 옥사지나닐 (oxazinanyl), 사이클로헥사닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 피라닐, 옥사티아닐, 피페리디닐, 사이클로펜타닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오페닐, 옥사티이닐 (oxathiinyl), 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R4, R5, R6, R7은 동일하거나 상이하고, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R8은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
    Figure pct00044
    ,
    치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아지나닐, 옥사지닐, 옥사지나닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 피라닐, 옥사티아닐, 피페리디닐, 사이클로펜타닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오페닐, 옥사티이닐, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R9는 NHR10, NR11R12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R10은 C1-C5 알킬, 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, C1-C5 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-C3 알킬, 페닐, 메틸페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 메틸인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,
    Figure pct00045
    ,
    치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    CH=CHR8, CH2CH2CH2R8,
    Figure pct00046
    ,
    치환된 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 F, Cl, NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6, R7은 동일하거나 상이하고, H, Cl, Br, I, NH2, OCH3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R7은 H이고, R5 및 R6은 OCH3인 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00047
    ,
    치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 메틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2Х, CH2Х, CX3, CH2CH2X, OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, X는 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00048
    ,
    치환된 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 여기서, 상기 치환기 또는 치환기들은 F, Cl, NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 C1-C3 알킬, 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 메틸인 것인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, C1-C3 알킬인 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12는 메틸인 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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