JP2019521146A - 新規の1,2,4−トリアゾロ−[3,4−b]−1,3,4−チアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中
R1およびR2は、同一または異なり、C1−C5アルキル、フェニル、メチルフェニルからなる群から選択される、
R3は、CH2R8、CH2CH2R8、CH=CHR8、CH2CH2CH2R8、CH2CH=CHR8、CH=CHCH2R8、CH=CH−OR8、CH2−OR8、CH2CH2−OR8、CH=CH−NHR8、CH2−NHR8、CH2CH2−NHR8、CH=CH−SR8、CH2−SR8、CH2CH2−SR8、
R4、R5、R6、R7は、同一または異なり、H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、OCH3、OH、NHCH2CH3、N(CH3)2からなる群から選択される、
R8は
R9は、NHR10、NR11R12からなる群から選択される、
R10は、C1−C5アルキル、フェニルからなる群から選択される、
R11およびR12は同一または異なり、それらはC1−C5アルキルである。
好ましくは、R4、R5、R6、R7は同一または異なり、H、Cl、Br、I、NH2、OCH3からなる群から選択される。より好ましくは、R4およびR7はHであり、R5およびR6はOCH3である。
好ましくは、R10は、C1−C3アルキル、フェニルからなる群から選択される。より好ましくは、R10はメチルである。
式(I)の化合物は少なくとも1つの塩基性基を含み、従って、それらは適切な酸を用いる処理を経て薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な酸には、薬理学的に許容される有機酸ならびに薬理学的に許容される無機酸が含まれる。薬学的に許容される塩には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩および安息香酸塩が含まれる。
また、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物を提供する。このような医薬組成物はそれが経口、鼻腔内、局所または非経口投与のような適切な方法で投与することができるように製剤される。例えば、このような医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、溶液、懸濁液、軟膏またはゲルに製剤される。このような組成物は、通常は式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩以外に、医薬的に許容できる担体を含む。このような担体は、当技術分野で周知の賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒、増粘剤、懸濁化剤、ゲル化剤、緩衝剤または防腐剤を含んでいてもよい。これらの組成物は、当技術分野で周知の方法に従って調製される。
1,2,4−トリアゾロ−[3,4−b]−1,3,4−チアジアゾール合成の一般的な手順は、以下にスキーム1に示される。
酢酸2−(2−(クロロスルホニル)−4,5−ジメトキシフェニル)メチルの合成
THF(1.8ml)に溶解した酢酸2−(2−(クロロスルホニル)−4,5−ジメトキシフェニル)メチル(450mg、1.46mmol)を含有するオートクレーブシステム中、ジメチルアミン(1.47ml、2.92mmol)の2MのTHF溶液(0℃)を加えた。反応物を1時間室温で撹拌し、淡黄色の固形物を観察する。反応完了後、溶液を必要量のDCMを含むフラスコに静かに移して、ロータリーエバポレーターで濃縮し、100%の収率で淡黄色の固形物として回収する。
2−(N,N−ジメチルスルファモイル)−4,5−ジメトキシ−フェニルアセチルヒドラジド(0.01モル)の無水エタノール(150mL)冷溶液中に、水酸化カリウム(0.015モル)および二硫化炭素(0.015モル)を加える。反応混合物を室温で20時間撹拌する。反応中に、ジチオカルバミン酸カリウム塩中間体は沈殿する。その後、乾燥エーテル(150mL)を加えて、形成された塩の結晶化を完結させ、結晶は濾過・ならびに乾燥エーテルを用いて更に乾燥する。
収率:56%、融点 222-223℃(CH3OH)、1H-NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 13.30 (s,1H), 7.15 (s,1H), 6.92 (s,1H), 5.46 (s,2H), 4.20 (s,2H), 3.71 (s,3H), 3.68 (s,3H), 3.22 (s,6H)、13C NMR (126 MHz、 DMSO-d6) δ 165.8, 151.8, 151.5, 147.1, 127.7, 126.3, 115.6, 112.7, 55.9, 36.8, 28.1。元素分析:C13H19N5O4S2(分子量:373)。計算値%:C:41.82, H:5.09,N:18.76。実測値 C:41.77, H:5.12, N:18.79。
5−[2−(N,N−ジメチルスルファモイル)−4,5−ジメトキシベンジル]−4−アミノ−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール(0.01モル)および安息香酸(0.01モル)の混合物の乾燥オキシ塩化リン(3.7mL)に溶解したものを2時間還流加熱しながら撹拌する。反応混合物を室温に冷却して、氷の中に注ぐ。反応物のpHが8を越えるまで、乾燥炭酸カリウムおよび適切な量の水酸化カリウムによって過剰のオキシ塩化リンを中和する。固形物をろ別し、水でよく洗浄して乾燥する。
計算値%:C:52.28、H:4.57、N:15.25。測定値:C:52.25、H:4.53、N:15.27。
例1の方法に従って、以下のチアゾール化合物の合成を完了した。
収率:52%。融点:228-229℃ (CH3OH-CH2Cl2)、1H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62(s, 6H), I.R. v cm-1 1600 (C=N), 1573, 1519, 1470 (C=C), 1272 (N-N=C), 1339(S-O非対称), 1138 (S-O対称)。元素分析:C20H20N5O4S2Cl (分子量493.5)。計算値%:C:48.63、H:4.05、N:14.18。測定値:C:48.65、H:4.01、N:14.21。
測定値%:C:51.81, H:5.10, N:13.15。
ヒトがんおよび白血病細胞株に対する細胞増殖抑制−細胞毒性活性の生体外研究
本実施例は、ヒト卵巣がん細胞株UWB1.289(突然変異体BRCA1を有する)、UWB1.289+BRCA1、OVCAR−3、SCOV−3、ヒト乳がん細胞株MCF−7[エストロゲン受容体(インシュリン様成長因子結合タンパク質(IGFBP)BP−2、BP−4、BP−5、腫瘍遺伝子WNT7Bをを発現)]、T−47D(すべてのステロイド受容体および腫瘍遺伝子WNT7Bの発現に陽性)、ホルモン耐性前立腺がんPC−3のヒトがん細胞株、ヒト急性T−白血病細胞株MOLT−4(突然変異体P53腫瘍遺伝子の発現を示さない)およびKRAS腫瘍遺伝子(p.G12S c.34G>A)の突然変異を生じるヒト肺がん細胞株A549に対して本発明の以下の化合物の細胞増殖抑制−細胞毒性効果を説明する。
SKOV-3(SKOV-3) (ATCC HTB 77)およびOVCAR-3(ATCC(登録商標); HTB-161 TM )
ヒト卵巣腺がん細胞は上皮様の形態を有する単層培養で、容易に増殖する。SKOV−3は腫瘍壊死因子(TNF)および他の細胞毒(例えばシスプラチンおよびアドリアマイシン)に耐性があり、OVCAR−3はアドリアマイシン、シスプラチンおよびメルファランに耐性がある。これらの細胞株は、アンドロゲン、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体を発現する。SKOV−3またはOVCAR−3細胞をヌードマウス(SClDマウス)の皮下に埋め込むと、中分化腫瘍が発現し、その結果得られたモデルはヒトにおける原発性卵巣線がんに似ている。
ヒト卵巣腺がん細胞(単層培養で容易に増殖する)は、上皮がん細胞の形態を持ち、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体を発現しない。また、UWB1.289細胞は、p53がん抑制遺伝子および陽ウィルムス腫瘍タンパク質(WT)発現を変異させて、官能性BRCA1遺伝子を持たず、サイトケラチン7(CK−7)、カルレチニンおよびウィルムス腫瘍タンパク質(WT)の発現に陽性である。最後に、これらは電離放射線に感受性がある。
ヒト卵巣腺がん細胞はUBWB1.289から生じ、BRCA1遺伝子の存在が確認された。それらは培養で容易に増殖して単層を作りだし、上皮がん細胞の形態を持ち、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体を発現しない。それらは、電離放射線および放射免疫化学薬品(例えば、アルキル化剤)に影響されにくい。また、UWB1.289細胞は、p53がん抑制遺伝子を変異させ、サイトケラチン7(CK−7)、カルレチニンおよびウィルムス腫瘍タンパク質(WT)の発現に陽性である。
すべてのがん細胞株を、液体窒素タンク中、2.5ml中の冷凍バイアル瓶(Corning-Costar、マサチューセッツ州ケンブリッジ)に保存する。凍結防止剤として作用するDMSO(ジメチルスルホキシド)を加えて細胞を溶解させる可能性のある氷晶の形成を防止する。細胞をT−75フラスコ(Corning-Costar、マサチューセッツ州ケンブリッジ)中で単層培養物として増殖させ、100%相対湿度の5%CO2インキュベータ中で37℃に維持する。使用した培地は、10%ウシ胎仔血清(FBS、ギブコ)および1%抗生物質(100IU/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン)を補充し、ろ過(Corning-Costarフィルタ、直径0.2μm)により滅菌したMcCoy 5a培地、RPMI-1640、及び10%ウシ胎仔血清(FBS、ギブコ)および1%抗生物質(100 IU/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン)を補充した50%RPMI-1640(カタログ番号30-2001)プラス50%乳房上皮増殖培地(Mammary Epithelial Growth Medium =MEGM)である。継代は次のように3〜4日ごとに行う。細胞を無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS):8 g/lのNaCl、0.2g/lのKCl、1.15g/lのNa2HPO4και、0.2g/lのKH2PO4. pH:7,4) で洗浄し、2〜3mlの0.05%トリプシン(ギブコ1:250)および0.02%EDTAを加えて単層を被覆し、37℃で5〜10分間フラスコをインキュベートする。トリプシン−EDTAは、主にフラスコから細胞を分離して、単一細胞懸濁液を調製するために用いられる。最後に、細胞数をヌーバウアー室を用いて直接計数で測定することができ、トリパン青で細胞を染色して細胞生存度を決定する。
実証研究において、化合物型(I)の生体外効果を卵巣がん細胞株UWB1.289、UWB1.289+BRCA1 και SKOV-3に対して評価した。これらの細胞を96穴プレート(MTP)に、ウェル毎に1×104細胞数/mlの濃度に置き、5%CO2培養器内に37℃で72時間保ち、単層として増殖させた。最初の細胞の数の選択は、細胞株(実験中に細胞が指数関数的(ロガリズム)増殖期にあるという状態の)の増殖速度に従って行われた。24時間後に、細胞を1〜100μmol/lの試験化合物で48時間処理した。3つのウェルを使用して各実験を行った。培養細胞の生存率は、以前に記載されている臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)代謝検定(Finlay GJ, Wilson WRおよびBaguley BC:Comparison of in vitro activity of cytotoxic drugs towards human carcinoma and leukaemia cell lines(ヒトがんおよび白血病細胞株に対する細胞毒の生体外活性の比較).Eur J Cancer Clin. Oncol 22:655-662、1986; Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay(微細培養テトラゾリウム検定を用いる人腫瘍細胞株のパネリストによる医薬品選別の実現可能性研究)Cancer Res 1988; 48:589-601)により評価した。MTT(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)を5mg/ml濃度のPBSに溶解し、濾過滅菌後4℃で保存した。MTT(保存液50μl)を各培養物に加え、37℃で3時間培養して代謝を促した。ホルマザン結晶をDMSO(100μl) に溶解した。転換された染料の吸光度をELISA読み取り装置(BioTek、米国バーモント州ウィヌースキー)を用いて波長540nmで測定した。
Tt72x>Ct24の濃度に対しては[(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)]×100で、Tt72x<Ct24の濃度に対しては[(Tt72x)-(Ct24)/Ct24]×100
GI50:細胞増殖の50%の阻害(増殖阻害率50%)が起こる平均濃度。値の算出は、次式に基づく:
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)×100=50
TGI:細胞増殖の100%の阻害(全増殖阻害)が起こる平均濃度。値は、次式に従って算出される:
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)×100=0
IC50:細胞の50%(阻害濃度50%)を殺す平均濃度。値は、式に従って算出される:
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct24)×100=50
結果
結果をスチューデントt検定で分析した。P<0.05は、統計的に有意であるとみなされた。
6匹のC57BIマウスに対する毒性の生体内(in vivo)研究
生体内急性毒性
化合物の急性毒性を100 mg/kgで始まる異なる濃度の試験による死亡率から評価した。試験化合物の治療用量は、LD10(動物の10%に対する致死用量)と定義される。腹腔の(i.p.)治療のために試験化合物の貯蔵液を使用の直前に調製した。これらの化合物をまず10%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した後、望ましい濃度のトウモロコシ油に懸濁させた。毒性研究に、6匹のC57BI雌雄マウスを用いた。水と食品を入れた無菌ケージ内でマウスを恒温恒湿の状態に保った。急性毒性研究の結果を表3に示す。
Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R1およびR2は、同一または異なり、C1−C5アルキル、フェニル、メチルフェニルからなる群から選択され、
R3は、CH2R8、CH2CH2R8、CH=CHR8、CH2CH2CH2R8、CH2CH=CHR8、CH=CHCH2R8、CH=CH−OR8、CH2−OR8、CH2CH2−OR8、CH=CH−NHR8、CH2−NHR8、CH2CH2−NHR8、CH=CH−SR8、CH2−SR8、CH2CH2−SR8、
R4、R5、R6、R7は、同一または異なり、H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、OCH3、OH、NHCH2CH3、N(CH3)2からなる群から選択され、
R8は
R9は、NHR10、NR11R12からなる群から選択され、
R10は、C1−C5アルキル、フェニルからなる群から選択され、
R11およびR12は、同一または異なり、C1−C5アルキルである。 - R1およびR2が同一または異なり、C1−C3アルキル、フェニル、メチルフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2はメチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R4、R5、R6、R7は同一または異なり、H、Cl、Br、I、NH2、OCH3からなる群から選択される、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR7がHであり、R5およびR6OCH3である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は、C1−C3アルキル、フェニルからなる群から選択される、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- R10はメチルである、請求項1乃至10のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12は同一または異なり、C1−C3アルキルである、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12はメチルである、請求項1乃至12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1乃至13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- がん治療用の請求項1乃至13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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