RU2765180C2 - Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола - Google Patents

Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола Download PDF

Info

Publication number
RU2765180C2
RU2765180C2 RU2019103997A RU2019103997A RU2765180C2 RU 2765180 C2 RU2765180 C2 RU 2765180C2 RU 2019103997 A RU2019103997 A RU 2019103997A RU 2019103997 A RU2019103997 A RU 2019103997A RU 2765180 C2 RU2765180 C2 RU 2765180C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
triazolo
cancer
substituent
substituents
Prior art date
Application number
RU2019103997A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019103997A3 (ru
RU2019103997A (ru
Inventor
Димитриос ТРАФАЛИС
Original Assignee
Галеника С.А.
Энергонбайо Текнолоджиз С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галеника С.А., Энергонбайо Текнолоджиз С.А. filed Critical Галеника С.А.
Publication of RU2019103997A publication Critical patent/RU2019103997A/ru
Publication of RU2019103997A3 publication Critical patent/RU2019103997A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2765180C2 publication Critical patent/RU2765180C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает производное 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую композицию на их основе. В формуле (I) R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C5 алкила; R3 выбран из группы, состоящей из CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2-OR8, замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, ΝΟ2; R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из H и OCH3; R8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2. Соединение формулы (I) обладает цитостатическим и цитотоксическим действием в отношении рака яичника, молочной железы, предстательной железы, легких и лимфом и показывает низкую острую и системную токсичность. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.
.

Description

Техническая область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола, способам их получения и применению в лечении рака.
Уровень техники
Рак все еще остается фатальной проблемой здравоохранения, даже несмотря на отмеченный прогресс в области терапевтических средств. В наше время наблюдается постоянное увеличение летальных исходов от различных типов рака, и считается, что в 2030 году число летальных исходов достигнет 12 миллионов. Обычно противораковую терапию рассматривают как проблематичную из-за сопровождающей ее высокой токсичности. Главными побочными эффектами лекарственных средств против рака являются тошнота, рвота, диарея, алопеция и инфекции (которые обычно вызываются лейкопенией). Следовательно, разработка новых нетоксичных или менее токсичных активных лекарственных средств против рака имеет наибольшее значение и необходимость.
Гетероциклические соединения, включающие тиазольные или тиадиазольные химические структуры, показали очень важную биологическую активность, такую как антибактериальная [a) Holla, B.S., Shivananda, M.K., Akberali, P.M., Baliga, S., Safeer, S., Farmaco, 1996, 51, 785. b) Zhang, Z.Y., Sum, X.W., Chu, C.H., Zhao, L., J. Chim. Chem. Soc., 1997, 44, 535. c) Demirbas, N., Demirbas, A., Karaoglu, S.A., Celik, E., Arkivoc., 2005, 1, 75.], противораковая [a) Ibrahim, D.A., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2776 b) Al-Masoudi, N.A., Al-Soud, Y.A., Nucleos:Nucleot. Nucleic Acids, 2008, 27, 1034. c) Chowrasia, D., Karthikeyan, C., Choure, L., Sahabjada, Gupta, M., Arshad, Md., Trivedi, P., Arab. J. of Chem., 2013, doi:10.1016/j.arabjc,2013,08,026. d) Ilango, K., Valentina, P., Eur. J. Chem., 2010, 1, 50.], противовирусная [a) Kritsanida, M., Mouroutsou, A., Marakos, P., Pouli, N., Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pannecouque, C., Witvrouw, M., Declercq, E., Farmaco, 2002, 57, 253. b) Invidiata, F.P., Simoni, D., Skintu, F., Pinna, N., Farmaco., 1996, 51, 659. c) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344.], противовоспалительная [a) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658. b) Amir, M., Harish, K., Javed, S.A., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2056. c) Prasad, A.R., Ramlingam, T., Bhaskar Rao A., Diwan, P.B., Sattur., Indian J. Chem., 1986, 25B, 566.], аналгезирующая [a) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344. b) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658.], противогрибковая [a) Karabasanagouda, T., Adhikari, A.V., Suchethasettey, N., Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521. b) Tiwari, N., Chaturvedi, B., Nizamuddin., Agric. Biol. Chem., 1988, 52, 1229.] и противогельминтозная [α) El-Khawass, S.M., Khalil, M.A., Hazzaa, A.A., Bassiouny, H.A., Loutfy, N.F., Farmaco. 1989, 44, 703. 2. Imitiaz, M., Kumar, V., Indian J. Chem., 1992, 31B, 673.]. В более старых исследованиях некоторые производные амино- и дииминотиадиазола показали противораковую активность [a) Hill, D.L. Cancer Chemother. Pharmacol. 1980, 4, 215. b) Nelson, J.A., Rose, L.M., Benette, L. Cancer Res. 1977, 37, 182. c) Tsukamoto, K., Suno, M., Igarashi, K., Kozai, Y., Sugino, Y., Cancer Res. 1975, 35, 2631].
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола и их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и биологическую активность. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в противораковых терапиях вследствие их противораковой активности, сопровождающейся низкой острой токсичностью.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолы формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000001
в которой,
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C5 алкила, фенила, метилфенила,
R3 выбран из группы, состоящей из CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8, CH=CH-OR8, CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8, CH2CH2-SR8,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, пиримидинила, триазинила, триазинанила, оксазинила, оксазинанила, циклогексанила, циклогексенила, циклогексадиенила, пиранила, оксатианила, пиперидинила, циклопентанила, циклопентенила, циклопентадиенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, оксазолидинила, пиразолидинила, тиофенила, оксатиинил, оксатиолила, оксатиоланила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, причем X выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I,
R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2,
R8 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, пиримидинила, триазинила, триазинанила, оксазинила, оксазинанила, циклогексанила, циклогексенила, циклогексадиенила, пиранила, оксатианила, пиперидинила, циклопентанила, циклопентенила, циклопентадиенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, оксазолидинила, пиразолидинила, тиофенила, оксатиинила, оксатиолила, оксатиоланила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, причем X выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I,
R9 выбран из группы, состоящей из NHR10, NR11R12,
R10 выбран из группы, состоящей из C1-C5 алкила, фенила,
R11 и R12 являются одинаковыми или разными, и они обозначают C1-C5 алкил.
Предпочтительно, R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C3 алкила, фенила, метилфенила. Более предпочтительно R1 и R2 являются метилом.
Предпочтительно, R3 выбран из группы, состоящей из CH2R8, CH2CH2R8, CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, причем X выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I. Более предпочтительно, R3 выбран из группы, состоящей из CH=CHR8, CH2CH2CH2R8,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
замещенного или незамещенного фенила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из F, Cl, NO2.
Предпочтительно, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными, и они выбраны из группы, состоящей из H, Cl, Br, I, NH2, OCH3. Более предпочтительно, R4 и R7 обозначают H, R5 и R6 обозначает OCH3.
Предпочтительно, R8 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, причем X выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I. Более предпочтительно, R8 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
замещенного или незамещенного фенила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из F, Cl, NO2.
Предпочтительно, R10 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, фенила. Более предпочтительно, R10 является метилом.
Предпочтительно, R11 и R12 являются одинаковыми или разными, и они обозначают C1-C3 алкил. Более предпочтительно R11 и R12 являются метилом.
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере одну основную группу, и, следовательно, они могут образовывать фармацевтически приемлемые соли в результате обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые органические кислоты, а также фармацевтически приемлемые неорганические кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают хлорид, бромид, сульфат, фосфат, нитрат, ацетат, пропионат, бутират, малеат, тартрат, цитрат, лактат, оксалат, сукцинат и бензоат.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в лечении различных типов злокачественных опухолей (солидные опухоли, лимфомы и лейкоз). Предпочтительно, они используются в лечении рака яичника, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легких и лимфом. Более предпочтительно они используются в лечении овариальной аденокарциномы и мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легких.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли показывают сильное цитостатическое и цитотоксическое действие и низкую острую и системную токсичность.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Такая фармацевтическая композиция может быть составлена так, чтобы ее можно было вводить подходящим путем, таким как пероральное, внутриносовое, топическое или парентеральное введение. Например, такая фармацевтическая композиция может быть составлена в таблетку, капсулу, порошок, раствор, суспензию, мазь или гель. Такая композиция обычно содержит, кроме соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемый носитель. Такой носитель может включать эксципиенты, хорошо известные в данной области техники, такие как разбавители, связующие, наполнители, разрыхлители, лубриканты, растворители, загустители, суспендирующие агенты, желирующие агенты, буферы или консерванты. Эти композиции могут быть получены согласно способам, которые известны в данной области техники.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.
Общий путь синтеза 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола представлен ниже на Схеме 1.
Figure 00000008
Схема 1
Сульфонилхлориды (V) могут быть синтезированы реакцией ароматических сложных эфиров (VI) с хлорсульфоновой кислотой. Сульфонамиды (IV) могут быть получены реакцией сульфонилхлоридов (V) с аминами. Гидразиды (III) могут быть получены из сульфонамидов (IV) обработкой водным раствором гидразина согласно методологии Camoutsis и его коллег (Ezabadi IR, Camoutsis C, Zoumpoulakis P, Geronikaki A, Soković M, Glamocilija J, Cirić A. Bioorg Med Chem. 2008, 16(3):1150-61). Стадии 4 и 5 могут быть выполнены согласно способу Mathew и его коллег (Mathew, V.; Keshavayya, J; Vaidya, V. P.; Giles, D. Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521). Таким образом гидразиды (III) могут реагировать с дисульфидом углерода и гидразином, приводя к аминотриазолам (II) через промежуточные калиевые соли дитиокарбаматов. Наконец, аминотриазолы (II) могут быть превращены в 3,6-дизамещенные 1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,2,4-тиазолы (I) реакцией с кислотами в присутствии оксихлорида фосфора.
Пример 1
Синтез 2-(2-(хлорсульфонил)-4,5-диметоксифенил)метилацетата
Figure 00000009
В колбу, содержащую 2-(3,4-диметоксифенил)метилацетат (3,7 г, 17,65 ммоль), добавляли CHCl3 (35 мл) и затем хлоросульфоновую кислоту (5,28 мл, 79,4 ммоль) по каплям при 0°C в атмосфере Ar. Раствор приобретал темно-фиолетовый цвет, и его перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали постепенным добавлением воды (35 мл) при 0°C с последующей экстракцией DCM (3×35 мл), высушиванием органического слоя над Na2SО4, конденсацией и колоночной хроматографией с элюентом 2:1 PS/ЕА. Каждый продукт собирали в форме твердого вещества белого цвета с 88%-ым выходом.
Синтез 2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметокси-фенилацетилгидразида.
В систему автоклава, содержащую 2-(2-(хлорсульфонил)-4,5-диметоксифенил)метилацетат (450 мг, 1,46 ммоль), растворенный в THF (1,8 мл), добавляли раствор диметиламина в THF 2M (1,47 мл, 2,92 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и наблюдали твердое вещество бледно-желтого цвета. После того, как реакция была закончена, раствор фильтровали в колбу с необходимым количеством DCM, концентрировали на ротационном испарителе, и продукт собирали как твердое вещество бледно-желтого цвета с 100%-ым выходом.
Синтез 5-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметокси-бензил]-4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола.
В холодный раствор 2-(N,N-диметилoсульфамоил)-4,5-диметокси-фенилацетилгидразида (0,01 моль) в абсолютном этаноле (150 мл) добавляли гидроксид калия (0,015 моль) и дисульфид углерода (0,015 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Во время реакции осаждалась промежуточная калиевая соль дитиокарбамата. Затем сухой эфир (150 мл) добавляли для завершения кристаллизации сформированной соли, полученной фильтрацией, и затем высушивали сухим эфиром.
Соль в форме суспензии в 80%-м водном растворе гидразина (0,02 моль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворяли в холодной воде и нейтрализовали 10%-й соляной кислотой. Осадок собирали фильтрацией, промывали холодной водой, высушивали и перекристаллизовывали в метаноле.
Выход: 56%, Т.пл. 222-223°C (CH3OH), 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,30 (с, 1 H), 7,15 (с, 1 H), 6,92 (с, 1 H), 5,46 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,22 (с, 6H), 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 165,8, 151,8, 151,5, 147,1, 127,7, 126,3, 115,6, 112,7, 55,9, 36,8, 28,1. Анализ: C13H19N5O4S2 (373). Рассчит. %: C:41,82, H:5,09, найдено N:18,76: C:41,77, H:5,12, N:18,79
Синтез 3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметокси-бензил]-6-фенил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазола.
Смесь 5-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметокси-бензил]-4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола (0,01 моль) и бензойной кислоты (0,01 моль) в сухом оксихлориде фосфора (3,7 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали на лед. Избыток оксихлорида фосфора нейтрализовали сухим карбонатом калия, и соответствующим количеством гидроксида калия, пока pH реакции не становился равен 8. Твердое вещество отфильтровывали, промывали обильно водой и высушивали.
Figure 00000010
Выход: 74%, Т.пл. 212-214°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,95 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,63 (с, 6H), ИК v см- 1 1601 (C=N), 1573, 1513, 1470, 1446 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O антисим.), 1141 (S-O сим.), Анализ: C20H21N5O4S2 (459). Рассчит. %: C:52,28, H:4,57, N:15,25 Найдено: C:52,25, H:4,53, N:15,27
Пример 2
В соответствии с методологией примера 1, осуществляли синтез следующих тиазолов.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000011
Выход: 52%. Т.пл. 228-229°C (CH3OH-CH2Cl2), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,97 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), ИК v см-1 1600 (C=N), 1573, 1519, 1470 (C=C), 1272 (N-N=C), 1339 (S-O антисим.), 1138 (S-O сим), Анализ: C20H20N5O4S2Cl (493,5). Рассчит. %: C:48,63, H:4,05, N:14,18 Найдено: C:48,65, H:4,01, N:14,21.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(2-хлор-4-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол
Figure 00000012
Выход: 65%. Т.пл. 216-217°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,57 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,61 (с, 6H), ИК v см-1 1603 (C=N), 1573, 1518, 1476 (C=C), 1269 (N-N=C), 1331 (S-O антисим.), 1138 (S-O сим.), Анализ: C20H19N6O6S2Cl (538,5). Рассчит. %: C:44,56, H:3,52, N:15,60. Найдено: C:44,53, H:3,55, N:15,63.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3-метил-4-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000013
Выход: 46%. Т.пл. 142-144°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), ИК v см-1 1600 (C=N), 1573, 1510, 1476 (C=C), 1271 (N-N=C), 1344 (S-O антисим.), 1133 (S-O сим.), Анализ: C21H22N6O6S2 (518). Рассчит. %: C:48,64, H:4,24, N:16,21. Найдено: C:48,68, H:4,21, N:16,25.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000014
Выход: 38%. Т.пл. 169-170°C (CH3OH),1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,30 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,14 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 3,89 (с, 6H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), ИК v см-1 1630 (C=N), 1586, 1459, 1414 (C=C), 1267 (N-N=C), 1333 (S-O антисим.), 1127 (S-O сим.), Анализ: C23H27N5O7S2 (549). Рассчит. %: C:50,27, H:4,92, N:12,75. Найдено: C:50,25, H:4,96, N:12,78.
3-[2-(N,N-диметилoсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(2-аминофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000015
Выход: 36%. Т.пл. 219-220°C (C2H5OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,30 (с, 1H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,35 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,61 (с, 6H), ИК v см-1 2436, 3382, 3267 (N-H), 1608 (C=N), 1555, 1514, 1474 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O антисим.), 1141 (S-O сим.), Анализ: C20H22N6O4S2 (474). Рассчит. %: C:50,63, H:4,64, N:17,72. Найдено: C:50,60, H:4,61, N:17,75.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3-аминофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000016
Выход: 20%. Т.пл. 164-165°C (C2H5OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,44 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (с ушир., 2H, NH2), 6,68 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,63 (с, 6H), ИК v см-1, 3450, 3347 (N-H), 1626 (C=N), 1579, 1512, 1473 (C=C), 1272 (N-N=C), 1322 (S-O антисим.), 1129 (S-O сим.), Анализ: C20H26N6O4S2 (474). Рассчит. %: C:50,63, H:4,64, N:17,72. Найдено: C:50,65, H:4,67, N:17,69.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(4-аминофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000017
Выход: 18%. Т.пл. 179-181°C (C2H5OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,58 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 2H), 6,17 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,61 (с, 6H), ИК v см-1 3457, 3348, 3237 (N-H), 1603 (C=N), 1577, 1518, 1461 (C=C), 1265 (N-N=C), 1331 (S-O антисим.), 1138 (S-O сим.), Анализ: C20H26N6O4S2 (474). Рассчит. %: C:50,63, H:4,64, N:17,72. Найдено: C:50,60, H:4,59, N:17,70.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-бензил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000018
Выход: 18%. Т.пл. 178-179°C (CH3OH); 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,42-7,36 (м, 4H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,44, (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 2,57 (с, 6H), ИК v см-1 1601 (C=N), 1565, 1517, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1339 (S-O антисим.), 1140 (S-O сим.), Анализ: C21H23N5O4S2 (473). Рассчит. %: C:53,27, H:4,86, N:14,80. Найдено: C:53,23, H:4,89, N:14,83.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3-метоксибензил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000019
Выход: 58%. Т.пл. 165-166°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,94 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 2,57 (с, 6H), ИК v см-1 1607 (C=N), 1581, 1515, 1491 (C=C), 1266 (N-N=C), 1334 (S-O антисим.), 1139 (S-O сим.), Анализ: C22H25N5O5S2 (503). Рассчит. %: C:52,48, H:4,97, N:13,91. Найдено: C:52,44, H:4,95, N:12,88.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(4-метоксибензил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000020
Выход: 52%. Т.пл. 184-185°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 2,57 (с, 6H), ИК v см-1 1610 (C=N), 1571, 1514, 1476 (C=C), 1267 (N-N=C), 1340 (S-O антисим.), 1140 (S-O сим.), Анализ: C22H25N5O5S2 (503). Рассчит. %: C:52,48, H:4,97, N:13,91. Найдено: C:52,45, H:4,99, N:13,94.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3,4-диметоксибензил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000021
Выход: 50%. Т.пл. 139-140°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 2,58 (с, 6H), ИК v см-1 1602 (C=N), 1555, 1516, 1462 (C=C), 1266 (N-N=C), 1336 (S-O антисим.), 1139 (S-O сим.), Анализ: C23H27N5O6S2 (533). Рассчит. %: C:51,78, H:5,06, N:13,13. Найдено %: C:51,81, H:5,10, N:13,15.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3-фенилпропил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000022
Выход: 14%. Т.пл. 128-129°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,30-7,26 (м, 3H), 7,23-7,17 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,04 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,68 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,59 (с, 6H), 2,03 (p, J=7,6 Гц, 2H), ИК v см-1 1600 (C=N), 1574, 1516, 1478 (C=C), 1267 (N-N=C), 1334 (S-O антисим.), 1139 (S-O сим.), Анализ: C23H27N5O4S2 (501). Рассчит. %: C:55,09, H:5,38, N:13,97. Найдено %: C:55,11, H:5,41, N:14,01.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(2-пиридинил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000023
Выход: 32%. Т.пл. 198-199°C (CH3OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,76, (с, 1H), 8,23-8,00 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,37-7,15 (м, 2H), 4,79 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), ИК v см-1 1599 (C=N), 1576, 1517, 1456 (C=C), 1270 (N-N=C), 1335 (S-O антисим.), 1137 (S-O сим.), Анализ: C19H20N6O4S2 (460). Рассчит. %: C:49,56, H:4,34, N:18,26. Найдено %: C:49,60, H:4,31, N:18,30.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(4-пиридинил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000024
Выход: 37%. Т.пл. 231-232°C (C2H5OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,85 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,63 (с, 6H), ИК v см-1 1600 (C=N), 1561, 1507, 1473, 1411 (C=C), 1274 (N-N=C), 1337 (S-O антисим.), 1138 (S-O сим.), Анализ: C19H20N6O4S2 (460). Рассчит. %: C:49,56, H:4,34, N:18,26. Найдено %: C:49,58, H:4,37, N:18,23.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3-bromo-5-пиридинил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000025
Выход: 41%. Т.пл. 227-228°C (C2H5OH), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,63 (с, 6H), ИК v см-1 1600 (C=N), 1573, 1516, 1481, 1440, 1412 (C=C), 1270 (N-N=C), 1338 (S-O антисим.), 1140 (S-O сим.), Анализ: C19H19BrN6O4S2 (539). Рассчит. %: C:42,30, H:3,52, N:15,58. Найдено %: C:42,32, H:3,49, N:15,56.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-циннамил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000026
Выход: 44%. Т.пл. 191-193°C (CH3OH-CH2Cl2); 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,81 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,64 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16,3 Гц, 1H), 7,52-7,40 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), ИК v см-1 1630 (CH=CH), 1600 (C=N), 1575, 1576, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1332 (S-O антисим.), 1138 (S-O сим.), Анализ: C22H23N5O4S2 (485). Рассчит. %: C:54,43, H:4,74, N:14,43. Найдено %: C:54,45, H:4,71, N:14,39.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(E)-4-фторстирил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000027
Выход: 73%. Т.пл. 210-212 °C. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (дд, J=8,6, 5,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,36-7,25 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,60 (с, 6H). ИК v см-1 2926, 2853, 1736, 1631, 1601, 1513, 1494, 1474, 1387, 1337, 1268, 1231, 1139, 1156, 1048.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(E)-4-хлорстирил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол
Figure 00000028
Выход: 72%. Т.пл. 229-231 °C. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (с, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,61 (с, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 165,7, 151,9, 147,2, 146,3, 139,4, 134,8, 133,3, 129,8, 129,0, 127,9, 126,1, 119,0, 115,5, 112,7, 55,9, 36,8, 27,6. ИК v см-1 2934, 2844, 1726, 1633, 1516, 1488, 1473, 1410, 1381, 1339, 1268, 1224, 1139, 1175, 1087.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(E)-3-фторстирил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000029
Выход: 52%. Т.пл. 212-215 °C. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,73 (м, 2H), 7,68 (td, J=8,1, 5,8 Гц, 1H), 7,55 (td, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,63 (с, 6H). ИК v см-1 2929, 2844, 1589, 1516, 1474, 1387, 1338, 1270, 1228, 1174, 1155, 1140, 1042
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-феноксиметил-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000030
Выход: 41%. Т.пл. 178-179°C (CH3OH-CH2Cl2), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,31 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,7, 1,0 Гц, 2H), 7,06-7,01 (м, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,58 (с, 6H), ИК v см-1 1598 (C=N), 1572, 1516, 1479 (C=C), 1267 (N-N=C), 1337 (S-O антисим.), 1139 (S-O сим.), Анализ: C21H23N5O5S2 (489). Рассчит. %: C:51,53, H:4,70, N:14,31. Найдено %: C:51,51, H:4,67, N:14,33.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-[2-(2-метоксифенил)этил]-1,2,4-триазоло [3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000031
Выход: 37%. Т.пл. 154-155°C (CH3OH-CH2Cl2), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,84 (т, J=7,26 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,29 (м, 2H), 3,01 (т, J=7,5 Гц, 4H), 2,56 (с, 6H), ИК v см-1 1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O антисим.), 1139 (S-O сим.), Анализ: C23H27N5O5S2 (517). Рассчит. %: C:53,38, H:5,22, N:13,53. Найдено %: C:53,41, H:5,19, N:13,56.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-[2-(4-метоксифенил)этил]-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000032
Выход: 41%. Т.пл. 151-152°C (CH3OH-CH2Cl2), 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,11 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (с, 6H), ИК v см-1 1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O антисим.), 1139 (S-O сим.), Анализ: C23H27N5O5S2 (517). Рассчит. %: C:53,38, H:5,22, N:13,53. Найдено %: C: 53,35, H:5,24, N:13,50.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000033
Выход: 45%. Т.пл. 237-239 °C, 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53-7,39 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,72 (с, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,9, 153,1, 152,5, 147,7, 146,8, 135,7, 132,7, 130,9, 130,8, 127,9, 127,03, 127,0 125,3, 114,4, 113,4, 56,4, 56,2, 36,9, 27,9. ИК v см-1 3088, 3056, 2955, 2927, 2852, 2616, 1598, 1573, 1518, 1482, 1470, 1439, 1405, 187, 1339, 1270, 1228, 1175, 1139, 1101, 1078, 1043.
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(4-нитрофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000034
Выход: 53%. Т.пл. 223-225 °C, 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,73 (с, 6H), 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,9, 153,1, 152,5, 150,1, 147,9, 147,1, 134,8, 128,2, 127,5, 126,9, 124,7, 114,5, 113,1, 113,1, 56,4, 37,1, 28,0, ИК v см-1 3108, 3004, 2931, 2837, 1600, 1534, 1571, 1518, 1471, 1351, 1337, 1270, 1227, 1138, 1049
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000035
Выход: 66%. Т.пл. 220-223 °C, 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 2H), 7,48 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), ИК v см-1 2933, 2842,1602, 1517, 1475, 187, 1337, 1268, 1241, 1225, 1139, 1042
3-[2-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5-диметоксибензил]-6-(2,4-динитрофенил)-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиазол.
Figure 00000036
Выход: 29%. Т.пл. 162-164 °C, 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,58 (с, 6H), 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 161,2, 153,8, 151,9, 150,5, 149,3, 147,3, 146,3, 128,2, 127,7, 127,6, 126,9, 126,1, 124,3, 115,4, 112,8, 55,9, 55,8, 36,7, 27,6, ИК v см-1 2917, 2850, 1729, 1555, 1514, 1457, 1346, 1308, 1270, 1223, 1137, 1042
Пример 3
In vitro исследование цитостатическо-цитотоксической активности в отношении человеческих линий клеток рака и лейкоза
Настоящий пример иллюстрирует цитостатическо-цитотоксические эффекты следующих соединений согласно настоящему изобретению в отношении человеческих клеточных линий рака яичника UWB1,289 (с мутантом BRCA1), UWB1,289+BRCA1, OVCAR-3, SCOV-3, человеческих клеточных линий рака молочной железы MCF-7 [экспрессирующих рецепторы эстрогена, белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) BP-2, BP-4; BP-5), онкоген WNT7B], T-47D (положительной в отношении экспрессии всех стероидных рецепторов и онкогена WNT7B), человеческой линии раковых клеток гормон-резистентного рака предстательной железы PC-3, человеческой линии острого T-клеточного лейкоза MOLT-4 (не демонстрирующей экспрессию мутанта онкогена P53) и человеческой клеточной линии рака легкого A549, имеющий мутацию в онкогене KRAS (p. G12S c, 34G>A).
Figure 00000037
Заместитель R3 изученных соединений определен в Таблице 1:
Ένωση R3 Ένωση R3
TS167 C6H5- TS50 4-CH3O-C6H4CH2-
TS63 4-Cl-C6H4- TS51 3,4-CH3O-C6H3CH2-
TS57 2-NH2-C6H4- TS56 C6H5-OCH2-
TS70 3-NH2-C6H4- TS53 C6H5-CH=CH-
TS71 4-NH2-C6H4- TS54 2-CH3O-C6H4CH2CH2-
TS61 2-Cl-4-NO2-C6H3- TS55 4-CH3O-C6H4CH2CH2-
TS60 2-CH3-4-NO2-C6H3- TS52 C6H5CH2CH2CH2-
TS59 3,4,5-CH3O-C6H2- TS66
Figure 00000038
TS62 C6H5CH2- TS65
Figure 00000039
TS58 3-CH3O-C6H4CH2- TS67
Figure 00000040
TS22 3-Cl-C6H4- TS25 4-F-C6H4-CH=CH-
TS29 3-F-C6H4- TS26 4-Cl-C6H4-CH=CH-
Таблица 1
Специфические характеристики линий клеток рака яичника
SKOV-3 (SKOV-3) (ATCC HTB 77) и OVCAR-3 (ATCC® HTB-161™)
Человеческие клетки аденокарциномы яичника, выращенные легко в однослойной культуре с эпителиоподобной морфологией. SKOV-3 резистентны к фактору некроза опухоли (TNF) и к другим цитотоксическим лекарственным средствам, таким как цисплатин и адриамицин, в то время как OVCAR-3 резистентны к адриамицину, цисплатину и мелфалану. Эти клеточные линии экспрессируют рецепторы андрогенов, эстрогенов и прогестерона. Когда клетки SKOV-3 или OVCAR-3 внедряют подкожно голым мышам, мышам SCID, развивается умеренно дифференцированная опухоль, и полученная модель напоминает первичную овариальную аденокарциному у человека.
UWB1.289 (ATCC CRL-2945)
Человеческие овариальные клетки аденокарциномы, выращенные легко в однослойной культуре, имеют морфологию эпителиальных раковых клеток и не экспрессируют эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Кроме того, клетки UWB1.289 имеют мутированный ген-супрессор опухоли p53 и положительную экспрессию белка опухоли Вилмса (WT), не имеют функционального гена BRCA1 и являются положительными в отношении экспрессии цитокератина 7 (CK-7), калретинина и белка опухоли Вилмса (WT). Наконец, они чувствительны к ионизирующему излучению.
UBWB1.289+BRCA1 (ATCC CRL-2946)
Человеческие овариальные клетки аденокарциномы, полученные из UBWB1.289, в которых было восстановлено присутствие гена BRCA1. Они легко растут в культуре, создавая монослои, имеют морфологию эпителиальных раковых клеток и не экспрессируют эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Они не чувствительны к ионизирующему излучению и радиоиммунным химическим веществам (например, алкилирующим агентам). Кроме того, клетки UWB1.289 имеют мутированный ген-супрессор опухоли p53 и являются положительными в отношении экспрессии цитокератина 7 (CK-7), калретинина и белка опухоли Вилмса (WT).
Клеточная культура
Все линии раковых клеток хранят в резервуаре с жидким азотом в криоампулах на 2,5 мл (Corning-Costar, Кембридж, Массачусетс). DMSO (диметилсульфоксид) действует как криопротектор и добавляется для предотвращения формирования ледяных кристаллов, которые могут привести к лизису клеток. Клетки выращивали как однослойные культуры в колбах T-75 (Corning-Costar, Кембридж, Массачусетс) и сохраняли при 37oC в инкубаторе с 5% CO2 и при относительной влажности 100%. Используемой культуральной средой является McCoy's 5a Medium, дополненная 10%-й эмбриональной бычьей сывороткой (FBS, Gibco) и 1% антибиотиков (100 МЕ/мл пенициллина/100 мкг/мл стрептомицина), стерилизованная фильтрацией (Фильтр Corning-Costar, диаметр 0,2 мкм, RPMI-1640 и 50% RPMI-1640 (Каталог No 30-2001) плюс 50%-я среда для выращивания эпителия млекопитающих (MEGM), дополненная 10%-й эмбриональной бычьей сывороткой (FBS, Gibco) и 1% антибиотиков (100 МЕ/мл пенициллина/100 мкг/мл стрептомицина). Пассаж осуществляли каждые 3-4 дня следующим образом: Клетки промывали стерильным PBS (Фосфатный буферный солевой раствор): 8 г/л NaCl, 0,2 г/л KCl, 1,15 г/л Na2HPO4, 0,2 г/л KH2PO4. pH:7,4), добавляли 2-3 мл 0,05% трипсина (Gibco 1:250) и 0,02% EDTA, чтобы покрыть монослой, и инкубировали колбу при 37°C в течение 5-10 минут. Трипсин-EDTA используется в основном, чтобы отделить клетки от колбы и получить суспензию отдельных клеток. Наконец, число клеток может быть определено прямым подсчетом с помощью камеры Neubauer, и жизнеспособность клеток определяют путем окрашивания клеток трипановым синим.
In vitro исследование
В экспериментальном исследовании in vitro эффект соединения типа (I) был оценен в отношении клеточных линий рака яичника UWB1.289, UWB1.289+BRCA1 и SKOV-3. Клетки высевали на планшет с 96 лунками (MTP) при плотности 1×104 клеток/мл на лунку и сохраняли в течение 72 ч при 37°C в инкубаторе с 5% CO2, и выращивали как монослои. Выбор начального числа клеток был сделан согласно скорости пролиферации клеточной линии с тем, чтобы клетки в течение эксперимента находились в фазе экспоненциального (log) роста. Через 24 часа клетки обрабатывали 1-100 мкмоль/л тестируемых соединений в течение 48 ч. Эксперименты проводили с использованием тройных лунок. Жизнеспособность культивируемых клеток оценивали с помощью метаболического теста с (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромидом (MTT), как описано ранее (Finlay GJ, Wilson WR and Baguley BC: Comparison of in vitro activity of cytotoxic drugs towards human carcinoma and leukaemia cell lines. Eur J Cancer Clin Oncol 22: 655-662, 1986; Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. Cancer Res 1988; 48:589-601). MTT (Sigma, Сент-Луис, Миссури, США) растворяли в PBS в концентрации 5 мг/мл, стерилизовали фильтрацией и сохраняли при 4°C. MTT (50 мкл стокового раствора) добавляли к каждой культуре и инкубировали в течение 3 ч при 37°C для обеспечения метаболизации. Кристаллы формазана растворяли с помощью DMSO (100 мкл). Поглощение конвертированного красителя измеряли при длине волны 540 нм на ридере ELISA (BioTek, Винооски, Вермонт, США).
Средние концентрации каждого соединения, генерирующие 50% или полное (100%) ингибирование роста (GI50 и TGI, соответственно), а также концентрации соединения, демонстрирующие цитотоксичность в отношении 50% культивируемых клеток [(половина максимальной ингибирующей концентрации (IC50)] вычисляли с помощью способа линейной регрессии. Используя семь измерений поглощения [время 24 ч (Ct24), контрольный рост 72 ч (Ct72) и исследование роста в присутствии лекарственного средства при пяти уровнях концентрации (Tt72x)], процент роста вычисляли при каждом уровне концентраций лекарственного средства. Процент ингибирования роста вычисляли согласно Национальному институту онкологии (NCI) как:
[(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)]×100 для концентраций, для которых Tt72x>Ct24 и
[(Tt72x)-(Ct24)/Ct24]×100 для концентраций, для которых Tt72x<Ct24
GI50: средняя концентрация, вызывающая 50%-е ингибирование роста клеток (Ингибирование роста 50%). Вычисление значения основывается на формуле:
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)×100=50
TGI: средняя концентрация, вызывающая 100%-е ингибирование роста клеток (Полное ингибирование роста). Значение вычисляется согласно формуле:
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)×100=0
IC50: средняя концентрация, убивающая 50% клеток (Ингибирующая концентрация 50%). Значение вычисляется согласно формуле:
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct24)×100=50
Результаты
Результаты анализировали с использованием t-теста Стъюдента. P<0,05 считали статистически значимым.
Результаты in vitro исследования представлены в Таблице 2.
Соед. GI50 (мкМ) TGI (мкМ) IC50 (мкМ) GI50 (мкМ) TGI (мкМ) IC50 (мкМ) GI50 (мкМ) TGI (мкМ) IC50 (мкМ)
UWB1.289+BRCA1 TS53 12 28 42 OVCAR-3 5 12 25 SKOV-3 8 16 32
TS63 8 64 >100 3 32 >100 8 38 >100
TS62 8 64 >100 8 68 >100 12 56 >100
TS50 16 >100 >100 5 86 >100 6 >100 >100
TS66 >100 >100 >100 24 >100 >100 20 >100 >100
TS167 76 >100 >100 65 >100 >100 80 >100 >100
TS71 90 >100 >100 97 >100 >100 >100 >100 >100
TS57 85 >100 >100 95 >100 >100 >100 >100 >100
TS22 16 >100 >100 90 >100 >100 60 100 >100
TS25 5 12 36 24 68 94 18 52 80
TS29 10 64 >100 74 >100 >100 45 84 >100
TS26 11 37 54 41 87 >100 38 72 >100
UWB1.289 TS53 12 56 >100 MCF-7 15 45 >100 T-47D 8 37 >100
TS63 30 50 >100 22 50 >100 27 55 >100
TS62 13 >100 >100 18 >100 >100 24 >100 >100
TS50 30 >100 >100 40 >100 >100 28 >100 >100
TS66 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TS167 56 >100 >100 65 >100 >100 52 >100 >100
TS71 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TS57 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TS22 88 >100 >100 24 90 >100 48 97 >100
TS22 16 >100 >100 90 >100 >100 60 100 >100
TS25 2 4 60 16 51 86 12 34 76
TS29 10 67 >100 66 >100 >100 48 86 >100
TS26 8 21 72 25 67 >100 78 >100 >100
PC-3 TS53 12 31 85 MOLT-4 4 21 36 A-549 9 24 58
TS63 20 45 >100 6 45 78 14 36 92
TS62 27 >100 >100 7 55 >100 15 71 >100
TS50 44 >100 >100 10 >100 >100 35 >100 >100
TS66 >100 >100 >100 85 >100 >100 >100 >100 >100
TS167 62 >100 >100 42 >100 >100 74 >100 >100
TS71 >100 >100 >100 55 >100 >100 >100 >100 >100
TS57 >100 >100 >100 94 >100 >100 >100 >100 >100
TS22 >100 >100 >100 72 >100 >100 45 95 >100
TS25 8 24 69 16 29 78 11 56 87
TS29 85 >100 >100 61 >100 >100 30 71 >100
TS26 19 47 86 32 81 >100 20 90 >100
Таблица 2
12 производных 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51, TS56, TS54, TS55, TS52, TS65 показывают более мощную цитостатическую (IG50 < 100 мкм), чем цитотоксическую противораковую активность при протестированной концентрации с IC50 > 100 мкМ во всех 9 человеческих линиях раковых клеток.
Пример 4
Исследование токсичности у мышей C57Bl/6 in vivo
Острая токсичность in vivo
Острую токсичность соединений оценивали по летальности путем тестирования различных концентраций, начиная с 100 мг/кг. Терапевтическая доза тестируемого соединения определяется как LD10 (летальная доза для 10% животных). Для внутрибрюшинного (i.p.) лечения стоковые растворы тестируемых соединений готовили непосредственно перед использованием. Их суспендировали в кукурузном масле при желаемой концентрации после начального растворения в 10%-м диметилсульфоксиде (DMSO). Самцов и самок C57Bl/6 использовали для исследований токсичности. Мышей держали в условиях постоянной температуры и влажности в стерильных клетках с водой и пищей.
Результаты исследования острой токсичности представлены в Таблице 3.
Соединение LD50 (мг/кг) LD10 (мг/кг)
TS53 375 >500
TS63 430 >500
TS62 480 >500
TS25 345 >500
TS26 365 >500
TS50 >500 >500
TS66 >500 >500
TS167 >500 >500
TS71 >500 >500
TS57 >500 >500
Таблица 3
Известно, что все соединения производили относительно очень низкую острую токсичность на мышах C57Bl/6. Все LD10 от i.p. введения тестируемых производных 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола составляли более 350 мг/кг, тогда как LD50 не были достигнуты в любом случае. Для производных TS50, TS66, TS167, TS71, TS57, TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51, TS56, TS54, TS55, TS52 и TS65, острая токсичность не была продемонстрирована при i.p. введении в более высоких дозах, и LD10 и LD50 не были достигнуты (>500 мг/кг).

Claims (16)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000041
в которой
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C5 алкила,
R3 выбран из группы, состоящей из CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2-OR8, замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, ΝΟ2,
R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из H, OCH3,
R8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C3 алкила.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R1 и R2 обозначают метил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R3 выбран из группы, состоящей из CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, ΝΟ2.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R3 выбран из группы, состоящей из CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, замещенного или незамещенного фенила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из F, Cl, ΝΟ2.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором R4 и R7 обозначают Η, R5 и R6 обозначают OCH3.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором R8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, ΝΟ2.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из F, Cl, ΝΟ2.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая противораковой активностью в отношении рака яичника, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легких и лимфом и содержащая соединение формулы (Ι) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака яичника, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легких или лимфом.
RU2019103997A 2016-07-14 2017-07-14 Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола RU2765180C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100380 2016-07-14
GR20160100380A GR1009565B (el) 2016-07-14 2016-07-14 Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων
PCT/EP2017/067908 WO2018011414A1 (en) 2016-07-14 2017-07-14 NEW 1,2,4-TRIAZOLO-[3,4-b]-1,3,4-THIADIAZOLE DERIVATIVES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019103997A RU2019103997A (ru) 2020-08-14
RU2019103997A3 RU2019103997A3 (ru) 2020-09-30
RU2765180C2 true RU2765180C2 (ru) 2022-01-26

Family

ID=58314472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019103997A RU2765180C2 (ru) 2016-07-14 2017-07-14 Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10513529B2 (ru)
EP (1) EP3484892B1 (ru)
JP (1) JP7005588B2 (ru)
KR (1) KR102492136B1 (ru)
CN (1) CN109689660B (ru)
AU (1) AU2017296088B2 (ru)
CA (1) CA3030493C (ru)
CY (1) CY1123869T1 (ru)
DK (1) DK3484892T3 (ru)
ES (1) ES2831301T3 (ru)
GR (1) GR1009565B (ru)
HR (1) HRP20201793T1 (ru)
HU (1) HUE051576T2 (ru)
LT (1) LT3484892T (ru)
PT (1) PT3484892T (ru)
RS (1) RS61112B1 (ru)
RU (1) RU2765180C2 (ru)
SI (1) SI3484892T1 (ru)
WO (1) WO2018011414A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7287606B2 (ja) 2018-08-10 2023-06-06 株式会社日本スペリア社 鉛フリーはんだ合金

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008060578A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008144767A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
WO2010138663A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1945648B1 (en) * 2005-09-21 2011-06-08 Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008060578A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008144767A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
WO2010138663A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Беликов В.Г. "Фармацевтическая химия". Учебное пособие. Изд. Четвертое. М.: "МЕДпресс-информ", 2007, 622 с. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017296088B2 (en) 2020-10-22
GR1009565B (el) 2019-08-06
HRP20201793T1 (hr) 2020-12-25
EP3484892A1 (en) 2019-05-22
ES2831301T3 (es) 2021-06-08
CN109689660B (zh) 2021-08-10
WO2018011414A1 (en) 2018-01-18
CA3030493A1 (en) 2018-01-18
JP2019521146A (ja) 2019-07-25
RU2019103997A3 (ru) 2020-09-30
US20190194228A1 (en) 2019-06-27
JP7005588B2 (ja) 2022-02-10
PT3484892T (pt) 2020-11-05
LT3484892T (lt) 2021-01-25
KR20190030705A (ko) 2019-03-22
KR102492136B1 (ko) 2023-01-26
AU2017296088A1 (en) 2019-02-21
SI3484892T1 (sl) 2021-01-29
CY1123869T1 (el) 2022-03-24
HUE051576T2 (hu) 2021-03-01
CN109689660A (zh) 2019-04-26
RS61112B1 (sr) 2020-12-31
DK3484892T3 (da) 2020-11-16
CA3030493C (en) 2023-04-04
US10513529B2 (en) 2019-12-24
EP3484892B1 (en) 2020-08-26
GR20160100380A (el) 2018-03-30
RU2019103997A (ru) 2020-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60005850T2 (de) Imidazo[1,2-a]pyridin- und pyrazolo[2,3-a]pyridinderivate
ES2289349T3 (es) Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak.
ES2338234T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas.
KR101586112B1 (ko) 카바졸 화합물 및 이 화합물의 치료학적 용도
AU2006284751A1 (en) Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2506772A1 (en) Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
EP2200437A1 (en) Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
AU2019316858B2 (en) Smad3 inhibitors
KR20180114057A (ko) 피리미딘 7-원 고리 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도
US20170015672A1 (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for selectively targeting tumor cells with fr-alpha and fr-beta type receptors
JP4707393B2 (ja) 抗癌化合物
CN110312717A (zh) 取代的稠合杂芳三环化合物作为激酶抑制剂及其应用
RU2765180C2 (ru) Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола
AU2016304331B2 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent.
Myrko et al. Anticancer properties of some triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazoles
US9643968B2 (en) Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
KR100468352B1 (ko) 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
KR101586009B1 (ko) 신규한 이종고리화합물 및 이의 용도
WO2019134082A1 (en) Novel pyrimidine derivatives as mth1 inhibitors
TWI406853B (zh) Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
Dutta et al. In vitro and in vivo antineoplastic activity
WO2016013947A1 (en) New analogs of 1,2,4-triazoles and a process for preparing analogs of 1,2,4-triazoles