GR20160100380A - Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων - Google Patents
Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων Download PDFInfo
- Publication number
- GR20160100380A GR20160100380A GR20160100380A GR20160100380A GR20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- group
- compound according
- benzyl
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- -1 cyclohexanyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 101100439664 Arabidopsis thaliana CHR8 gene Proteins 0.000 claims description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 5
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 5
- GNSPINPIWPZMKW-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Chemical class C1=NN=C2SC=NN21 GNSPINPIWPZMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000005711 Keratin-7 Human genes 0.000 description 4
- 108010070507 Keratin-7 Proteins 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 3
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700040618 BRCA1 Genes Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- IQOXPPOEGZBJPF-UHFFFAOYSA-N CN(S(=O)(=O)C1=C(CC=2N(C(=NN=2)S)N)C=C(C(=C1)OC)OC)C Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=C(CC=2N(C(=NN=2)S)N)C=C(C(=C1)OC)OC)C IQOXPPOEGZBJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016843 Calbindin 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010028326 Calbindin 2 Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000814380 Homo sapiens Protein Wnt-7b Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102100039470 Protein Wnt-7b Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 2
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QGFSHAFVTXKZGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorosulfonyl-4,5-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(OC)=C(OC)C=C1S(Cl)(=O)=O QGFSHAFVTXKZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZWAQMQVPQXPQA-UHFFFAOYSA-M potassium;dithiocarboxyazanide Chemical compound [K+].NC([S-])=S TZWAQMQVPQXPQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 101150022753 galc gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- DILOFCBIBDMHAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DILOFCBIBDMHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SJVBMKJIHIFQAT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]-4-(dimethylsulfamoyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=C(C)C=C(C)N=2)C=C1 SJVBMKJIHIFQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000113 radiomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Νέα παράγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολίων σύμφωνα με τον τύπο (I), μέθοδοι παραγωγής τους, φαρμακευτικές συνθέσεις, που τα περιέχουν και χρήση τους για τη θεραπεία του καρκίνου.
Description
ΝΕΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ 1,2,4-TPIAZΟΛO-[3,4-b]-1,3,4-ΘΕΙΑΔΙΑZΟΛΙΩN
Τεχνικό πεδίο της εφεύρεσης
Το παρόν δίπλωμα ευρεσιτεχνίας σχετίζεται με νέα παράγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1 ,3,4-θειαδιαζολίων, μεθόδους παραγωγής τους και χρήση τους για την καταπολέμηση του καρκίνου.
Υπόβαθρο της εφεύρεσης
Ο καρκίνος παραμένει σοβαρή μάστιγα για την υγεία παρά την πρόοδο που σημειώνεται για τη θεραπεία της ασθένειας αυτής. Στις μέρες μας, παρατηρείται διαρκής αύξηση των θανάτων από διάφορους τύπους καρκίνων και εκτιμάται ότι το 2030 οι θάνατοι θα φτάσουν τα 12 εκατομμύρια. Συνήθως η αντικαρκινική θεραπεία αποτελεί μια πρόκληση καθώς συνοδεύεται από μεγάλη τοξικότητα. Κύριες παρενέργειες των αντικαρκινικών φαρμάκων είναι ναυτία, εμετός , διάρροια, απώλεια μαλλιών και λοιμώξεις (που κυρίως οφείλεται στη λευκοπενία). Κατά συνέπεια η ανάπτυξη νέων μη τοξικών αντικαρκινικών φαρμάκων είναι υψίστης σημασίας και ανάγκης.
Οι ετεροκυκλικές ενώσεις με θειαζολικό σύστημα έχουν επιδείξει πολλές σημαντικές βιολογικές δραστικότητες όπως αντιβακτηριακή [α) Holla, B.S., Shivananda, Μ.Κ., Akberali, Ρ.Μ., Baliga, S., Safeer, S., Farmaco, 1996, 51, 785. β) Zhang, Z.Y., Sum, X.W., Chu, C.H., Zhao, L., J. Chim. Chem. Soc., 1997, 44, 535. γ) Demirbas, N., Demirbas, A., Karaoglu, S.A., Celik, E., Arkivoc., 2005, 1, 75.], αντικαρκινική [a) Ibrahim, D.A., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2776. β) Al-Masoudi, N.A., Al-Soud, Y.A., Nucleos:Nucleot. Nucleic Acids, 2008, 27, 1034. γ) Chowrasia, D., Karthikeyan, C., Choure, L., Sahabjada, Gupta, M., Arshad, Md., Trivedi, P., Arab. J. of Chem., 2013, doi: 10.1016/j.arabjc.2013.08.026. δ) llango, K., Valentina, P., Eur. J. Chem., 2010, 1, 50.], αντιική [a) Kritsanida, M., Mouroutsou, A., Marakos, P., Pouli, N., Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pannecouque, C., Witvrouw, M., Declercq, E., Farmaco, 2002, 57, 253. β) Invidiata, F.P., Simoni, D., Skintu, F., Pinna, N., Farmaco., 1996, 51, 659. γ) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344.], αντιφλεγμονώδη [a) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658. β) Amir, M., Harish, K., Javed, S.A., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2056. γ) Prasad, A.R., Ramlingam, T., Bhaskar Rao A., Diwan, P.B., Sattur., Indian J. Chem., 1986, 25B, 566.], αναλγητική [α) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Ghem,, 1994, 33B, 344, β) Ghawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658.], αντιμυκητιακή [a) Karabasanagouda, T., Adhikari, A.V., Suchethasettey, N., Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521. β) Tiwari, N., Chaturvedi, B., Nizamuddin., Agric. Biol. Chem., 1988, 52, 1229.] και ανθελμινθική [α) El-Khawass, S.M., Khalil, M.A., Hazzaa, A.A., Bassiouny, H.A., Loutfy, N.F., Farmaco. 1989, 44, 703. 2. Imitiaz, M., Kumar, V., Indian J. Chem., 1992, 31 B, 673.]. Σε παλαιότερες μελέτες ορισμένα παράγωγα αμινο-και διίμινο θειαδιαζόλιων έχουν δείξει αντικαρκινική δράση [α) Hill, D.L. Cancer Chemother. Pharmacol. 1980, 4, 215. β) Nelson, J.A., Rose, L.M., Benette, L. Cancer Res. 1977, 37, 182. γ) Tsukamoto, K., Suno, M., Igarashi, K., Kozai, Y., Sugino, Y., Cancer Res. 1975, 35, 2631].
Συνοπτική περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε νέα παράγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1 ,3,4-θειαδιαζολίων και φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους, σε μεθόδους παραγωγής τους και στη βιολογική τους δράση. Οι ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να βρουν εφαρμογή σε αντικαρκινικές θεραπείες, αφού έχουν υψηλή αντικαρκινική δράση που συνοδεύεται από χαμηλή οξεία τοξικότητα.
Λεπτομερής περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζόλια του τύπου (I) ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους
όπου το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο,
το R3 επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,CH=CH-OR8,CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR, CH=CH-SR8,CH2-SR8,CH2CH2-SR8,
υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, NO2,CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, CI, Br, I,
τα R4, R5, R6, R7είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I, ΝO2, CN, ΝΗ2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2,
το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκατάστατης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F,Cl, Br, I, NO2,CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, l,
το R9επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από NHR10, NR11R12,
το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο,
το R11και το R12είναι ίδια ή διαφορετικά και είναι C1 -C5αλκυλο.
Κατά προτίμηση, το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C3αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R1και το R2είναι μεθυλο.
Κατά προτίμηση, το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8,CH2CH=CHR8,CH=CHCH2R8,
υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, l, ΝΟ2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2RB, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8,CH=CHCH2R8,υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, I, OCH3.
Κατά προτίμηση, τα R4, R5, R6, R7είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, Cl, Br, I, ΝΗ2, OCH3. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R4και το R7είναι Η, το R5και το R6είναι OCH3.
Κατά προτίμηση, το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝΟ2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, CH2X, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
Κατά προτίμηση, το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1 -C3αλκυλο, φαινυλο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R10είναι μεθυλο.
Κατά προτίμηση, το R11και το R12είναι ίδια ή διαφορετικά και είναι C1-C3αλκυλο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R11και το R12είναι μεθυλο.
Οι ενώσεις του τύπου (I) περιέχουν τουλάχιστον μία βασική ομάδα και επομένως μπορούν να σχηματίσουν φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα μετά από κατεργασία με ένα κατάλληλο οξύ. Τα κατάλληλα οξέα περιλαμβάνουν φαρμακευτικά αποδεκτά οργανικά οξέα και φαρμακευτικά αποδεκτά ανόργανα οξέα. Παραδείγματα φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων περιλαμβάνουν το υδροχλωρικό, υδροβρωμικό, θειικό, φωσφορικό, νιτρικό, οξικό, προπιονικό, βουτυρικό, μηλεϊνικό, τρυγικό, κιτρικό, γαλακτικό, οξαλικό, ηλεκτρικό και βενζοϊκό οξύ.
Οι ενώσεις του τύπου (I) ή τα φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία διαφόρων τύπων κακοήθων νεοπλασμάτων (στερεών όγκων, λεμφωμάτων και λευχαιμιών). Κατά προτίμηση, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών, του μαστού, του προστάτη, του πνεύμονα, των λεμφωμάτων. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του αδενοκαρκινώματος ωοθηκών και μικροκυτταρικού και μημικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα.
Οι ενώσεις του τύπου (I) ή τα φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους παρουσιάζουν ισχυρή κυτταροστατική και κυτταροτοξική δράση και χαμηλή οξεία και συστηματική τοξικότητα.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν μια ένωση του τύπου (I) ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της. Μια τέτοια φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να μορφοποιηθεί για χορήγηση μέσω οποιοσδήποτε κατάλληλης οδού, όπως είναι για παράδειγμα η χορήγηση από το στόμα, η ενδορρινική, η τοπική ή η παρεντερική χορήγηση. Για παράδειγμα, μια σύνθεση μπορεί να μορφοποιηθεί ως δισκίο, κάψουλα, σκόνη, διάλυμα, εναιώρημα, αλοιφή ή γέλη. Μια τέτοια σύνθεση περιέχει γενικά, εκτός από μια ένωση του τύπου (I) ή ενός φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος της, ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα. Ένας τέτοιος φορέας μπορεί να περιέχει έκδοχα γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής, όπως είναι τα αραιωτικά, τα συνδετικά, τα αποσαθρωτικά, τα λιπαντικά, οι διαλύτες, τα μέσα εναιώρησης, τα πηκτικά μέσα, τα ρυθμιστικά διαλύματα ή τα συντηρητικά. Οι συνθέσεις μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας μεθόδους γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης μέθοδο για την παρασκευή των ενώσεων του τύπου (I) ή φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων τους.
Ένα γενικό σχήμα σύνθεσης των 1 ,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολίων παρουσιάζεται παρακάτω στο Σχήμα 1.
Τα σουλφονυλοχλωρίδια (V) μπορούν να παρασκευαστούν από τους αρωματικούς εστέρες (VI) σε αντίδραση με χλωροσουλφονικό οξύ. Τα σουλφοναμίδια (IV) μπορούν να προκύψουν από την αντίδραση των σουλφονυλοχλωριδίων (V) με αμίνες. Τα υδραζίδια (III) μπορούν να παρασκευαστούν από τα σουλφοναμίδια (IV) με την επίδραση υδατικής υδραζίνης σύμφωνα με τη μεθοδολογία του Καμουτσή και των συνεργατών του (Ezabadi IR, Camoutsis C, Zoumpoulakis P, Geronikaki A, Sokovic M, Glamocilija J, Ciric A. Bioorg Med Chem. 2008, 16(3): 1150-61. Τα Βήματα 4 και 5 μπρούν να διεξαχθούν σύμφωνα με τη μέθοδο του Mathew και των συνεργατών του (Mathew, V.; Keshavayya, J; Vaidya, V. P.; Giles, D. Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521). Έτσι, Τα υδραζίδια (III) μπορούν να αντιδράσουν με διθειάνθρακα και υδραζίνη δίνοντας τα αμινο τριαζόλια (II) μέσω ενδιάμεσων διθειοκαρβαμικών αλάτων με κάλιο. Τέλος, τα αμινο τριαζόλια (II) μπορούν να μετατραπούν στα 3,6-διυποκατεστημένα 1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,2,4-θειαζόλια (I) κατά την αντίδραση με οξέα παρουσία οξυτριχλωριούχου φωσφόρου.
Παράδειγμα 1
Σύνθεση του 2-(2(χλωροσουλφονυλο)-4,5-διμεθοξυφαινυλο)οξικού μεθυλεστέρα
Σε φιάλη που περιέχει το 2-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)οξικό μεθυλεστέρα (3,7g 17,65 mmol) προστίθεται CHCl3(35 ml) και στη συνέχεια το χλωροσουλφονικό οξύ (5,28 ml 79,4 mmol) κατά σταγόνες στους 0 °C υπό ατμόσφαιρα Ar. Το διάλυμα αποκτά σκούρο μωβ χρώμα και αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 4 h. Η αντίδραση σβήνεται με σταδιακή προσθήκη νερού (35 ml) στους 0°C και ακολουθούν εκχυλίσεις με DCM (3x35 ml) ξήρανση της οργανικής στιβάδας με Na2SO4, συμπύκνωση και στήλη με διαλύτη έκλουσης PS/EA σε αναλογία 2:1. Το προϊόν παραλαμβάνεται ως λευκό στερεό σε απόδοση 88%.
Σύνθεση του 2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-φαινυλακετυλο υδραζιδίου
Σε αυτόκλειστο σύστημα που περιέχει τον 2-(2(χλωροσουλφονυλο)-4,5-διμεθοξυφαινυλο)οξικό μεθυλεστέρα (450mg, 1 ,46 mmol) διαλυμένο σε THF (1 ,8 ml) προστίθεται στους 0 °C διάλυμα διαμεθυλαμίνης σε THF 2Μ (1 ,47 ml, 2,92 mmol). Η αντίδραση αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 1 h και παρατηρείται εμφάνιση υποκίτρινου στερεού. Με το πέρας της αντίδρασης το διάλυμα μεταγγίζεται σε φιάλη με την απαιτούμενη ποσότητα DCM συμπυκνώνεται σε περιστρεφόμενο εξατμιστή και το προϊόν παραλαμβάνεται ως υποκίτρινο στερεό σε απόδοση 100%.
Σύνθεση του 5-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-4-αμινο-3-μερκαπτο-1 ,2,4-τριαζολίου.
Σε παγωμένο διάλυμα του 2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυφαινυλακετυλο υδραζιδίου (0.01 mol) σε απόλυτη αιθανόλη (150 mL) προθέτονται υδροξείδιο του καλίου (0.015 mol) και διθειάνθρακας (0.015 mol). Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 20h. Κατά τη διάρκεια της αντίδρασης αποβάλλεται ως ίζημα το ενδιάμεσο διθειοκαρβαμικό άλας με κάλιο. Στη συνέχεια προστίθεται ξηρός αιθέρας (150 mL) για την ολοκλήρωση της κρυστάλλωσης του σχηματιζόμενου άλατος, που λαμβάνεται με διήθηση και επιπλέον ξήρανση με ξηρό αιθέρα.
Το άλας ως αιώρημα σε 80% υδατική υδραζίνη (0.02 mol), αναδεύεται με θέρμανση σε βρασμό για 2 h. Το μίγμα της αντίδρασης ψύχεται, διαλύεται σε παγωμένο νερό και εξουδετερώνεται με 10% υδροχλωρικό οξύ. Το ίζημα παραλαμβάνεται με διήθηση, πλένεται με κρύο νερό, ξηραίνεται και ανακρυσταλλώνεται σε μεθανόλη. Απόδοση: 56%, Μ.p. 222-223 °C (CH3OH),<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1 Η), 7.15 (s, 1 Η), 6.92 (s, 1Η), 5.46 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 151.8, 151.5, 147.1, 127.7, 126.3, 115.6, 112.7, 55.9, 36.8, 28.1. Analysis: C13Η19Ν5O4S2(373). Calc.%: C:41.82, H:5.09, Ν:18.76 Found: C:41.77, H:5.12, N:18.79
Σύνθεση του 3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-φαινυλο-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Το μίγμα του 5-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-4-αμινο-3-μερκαπτο-1,2,4-τριαζολίου (0.01 mol) και του βενζοϊκού οξέος (0.01 mol) σε ξηρό οξυτριχλωριούχο φώσφορο (3.7 mL) θερμαίνεται σε βρασμό για 2h. Το μίγμα της αντίδρασης ψύχεται σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια αποχύνεται σε πάγο. Η περίσσεια του οξυτριχλωριούχου φωσφόρου εξουδετερώνεται με ξηρό ανθρακικό κάλιο και την κατάλληλη ποσότητα υδροξείδιου του καλίου μέχρι το pH της αντίδρασης να γίνει πάνω από 8. Το στερεό απομακρύνεται με διήθηση, πλένεται εκτενώς με νερό και ξηραίνεται.
Απόδοση: 74%, Μ.p. 212-214 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.95 (d, J - 6.9 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1573, 1513, 1470, 1446 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O antisym.), 1141 (S-O sym.), Analysis: C20H21N5O4S2(459). Calc.%: C:52.28, H:4.57, Ν:15.25 Found: C:52.25, H:4.53, N:15.27
Παράδειγμα 2
Σύμφωνα με μεθοδολογία του παραδείγματος 1 ολοκληρώθηκε η σύνθεση των παρακάτω θειαζολίων.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-χλωρο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 52%. Μ.p. 228-229 °C (CH3OH-CH2CI2),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1600(C=N), 1573, 1519, 1470 (C=C), 1272 (N-N=C), 1339(S-O antisym.), 1138 (S-O sym), Analysis: C20H20N5O4S2CI (493.5). Calc.%: C:48.63, H:4.05, N:14.18 Found: C:48.65, H:4.01, N:14.21.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(2-χλωρο-4-νιτροφαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου
Απόδοση: 65%. Μ.p. 216-217 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1603(C=N), 1573, 1518, 1476 (C=C), 1269 (N-N=C), 1331 (S-O antisym.), 1138 (S-O sym.), Analysis: C20H19N6O6S2CI (538.5). Calc.%: C:44.56, H:3.52, N: 15.60. Found: C:44.53, H:3.55, N:15.63.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-μεθυλο-4-νιτροφαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 46%. M.p. 142-144 °C (CH3OH),<1>H-NΜR (CDCI3) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1 Η), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<'1>1600(C=N), 1573, 1510, 1476 (C=C), 1271 (N-N=C), 1344 (S-Ο antisym.), 1133 (S-Ο sym.), Analysis: C21H22N6Ο6S2(518). Calc.%: C:48.64, H:4.24, N:16.21. Found: C:48.68, H:4.21, N:16.25.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3,4,5-τριμεθοξυφαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 38%. Μ.ρ. 169-170 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<1>1630(C=N), 1586, 1459, 1414 (C=C), 1267 (N-N=C), 1333 (S-O antisym.), 1127 (S-O sym.), Analysis: C23H27N507S2(549). Calc.%: C:50.27, H:4.92, N:12.75. Found: C:50.25, H:4.96, N:12.78.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(2-αμινο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 36%, Μ,p. 219-220 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7,30 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H),7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.35 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm<'1>2436' 3382, 3267 (N-H), 1608 (C=N), 1555, 1514, 1474 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O antisym.), 1141 (S-O sym.), Analysis: C20H22N6O4S2(474). Calc.%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. Found: 0:50.60, H:4.61, N:17.75.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-αμινο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 20%. M.p. 164-165 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (bs, 2H, NH2), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm<-1>' 3450, 3347 (N-H), 1626 (C=N), 1579, 1512, 1473 (C=C), 1272 (N-N=C), 1322 (S-O antisym.), 1129 (S-O sym.), Analysis: C20H26N6O4S2(474). Calc.%: C:50.63, H:4.64, Ν.17.72. Found: 0:50.65, H:4.67, N:17.69.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-αμινο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 18%. M.p. 179-181 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm<'1>3457, 3348, 3237 (N-H), 1603 (C=N), 1577, 1518, 1461 (C=C), 1265 (N-N=C), 1331 (S-Ο antisym.), 1138 (S-O sym.), Analysis: C20H26N6O4S2(474). Calc.%; C:50.63, H:4.64, N:17.72. Found: C:50.60, H:4.59, N:17.70.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-βενζυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 18%. M.p. 178-179 °C (CH3OH);<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44, (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), l.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1565, 1517, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1339 (S-O antisym.), 1140 (S-O sym.), Analysis:
(473). Calc.%: C:53.27, H:4.86, N:14.80. Found: C:53.23, H:4.89, N:14.83.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-μεθοξυ-βενζυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 58%. M.p. 165-166 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1607 (C=N), 1581, 1515, 1491 (C=C), 1266 (N-N=C), 1334 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis: C22H25N5O5S2(503). Calc.%: C:52.48, H:4.97, N:13.91. Found: C:52.44, H:4.95, N:12.88.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-μεθοξυ-βενζυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 52%. Μ.p. 184-185 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1610 (C=N), 1571, 1514, 1476 (C=C), 1267 (N-N=C), 1340 (S-O antisym.), 1140 (S-0 sym.), Analysis: C22H25N5O5S2(503). Calc.%: C:52.48, H:4.97, N: 13.91. Found: C:52.45, H:4.99, N:13.94.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3,4-διμεθοξυβενζυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 50%. Μ.p. 139-140 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.29 (s, 1Η), 7.13 (s, 1 Η), 6.99 (s, 1 Η), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (S, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1602 (C=N), 1555, 1516, 1462 (C=C), 1266 (N-N=C), 1336 (S-0 antisym.), 1139 (S-0 sym.), Analysis: C23H27N5O6S2(533). Calc.%: C:51.78, H:5.06, N:13.13. Found%: C:51.81, H:5.10, N:13.15.
3-[2-(N,N·διμεθθλοσοθλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-φαινυλοπροπυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 14%. M.p. 128-129 °C (CH3OH), 1H-NMR (CDCI3) δ 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), I.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1574, 1516, 1478 (C=C), 1267 (N-N=C), 1334 (S-Ο antisym.), 1139 (S-Ο sym.), Analysis: C23H27N5Ο4S2(501). Calc.%: C:55.09, H:5.38, N:13.97. Found%: C:55.11, H:5.41, N:14.01.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(2-πυριδινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 32%. M.p. 198-199 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 8.76, (s, 1H), 8.23 -8.00 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1599 (C=N), 1576, 1517, 1456 (C=C), 1270 (N-N=C), 1335 (S-O antisym.), 1137 (S-O sym.), Analysis: C19H20N6O4S2(460). Calc.%: C:49.56, H:4.34, N: 18.26. Found%: C:49.60, H:4.31 , N: 18.30.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-πυριδινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση; 37%. Μ.p. 231-232 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 8.85 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), Ι.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1561, 1507, 1473, 1411 (C=C), 1274 (N-N=C), 1337 (S-O antisym.), 1138 (S-O sym.), Analysis: C19H20N6O4S2(460). Calc.%: C:49.56, H:4.34, N: 18.26. Found%: C:49.58, H:4.37, N: 18.23.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-βρωμο-5-πυριδινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 41%. Μ.p. 227-228 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), l.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1573, 1516, 1481, 1440, 1412 (C=C), 1270 (N-N=C), 1338 (S-O antisym.), 1140 (S-O sym.), Analysis: C19H19BrN6O4S2(539). Calc.%: C:42.30, H:3.52, N:15.58. Found%: C:42.32, H:3.49, N:15.56.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-κιναμυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 44%. Μ.ρ. 191-193 °C (CH3OH-CH2Cl2);<1>H-NMR (CDCI3) δ7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), l.R. v cm<-1>1630 (CH=CH), 1600 (C=N), 1575, 1576, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1332 (S-O antisym ), 1133 (S-O sym.), Analysis: G22H23N5O4S2(485). Galc.%: C:54.43, H:4.74, N:14.43. Found%: C:54.45, H:4.71, N:14.39.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(E)-4-φθοροστυρυλο-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 73%. Μ.ρ. 21Q-212 °G.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2Η), 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). I.R. v cm<-1>2926, 2853, 1736, 1631, 1601, 1513, 1494, 1474, 1387, 1337, 1268, 1231 , 1139, 1156, 1048.
3-[2-(Ν,Ν- διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(E)-4-χλωροστυρυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-5]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 72%. Μ.ρ. 229-231 °G.<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2Η), 7.64 (s, 2Η), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H).<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 151.9, 147.2, 146.3, 139.4, 134.8, 133.3, 129.8, 129.0, 127.9, 126.1, 119.0, 115.5, 112.7, 55.9, 36.8, 27.6. I.R. v cm<'1>2934, 2844, 1726, 1633, 1516, 1488, 1473, 1410, 1381, 1339, 1268, 1224, 1139, 1175, 1087.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(Ε)-3-φθοροστυρυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-5]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 52%. Μ.ρ. 212-215 °C.<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.73 (m, 2Η), 7.68 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H). I.R. v cm<-1>2929, 2844, 1589, 1516, 1474, 1387, 1338, 1270, 1228, 1174, 1155, 1140, 1042
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-φαινοξυμεθυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 41%. M.p. 178-179 °C (CH3OH-CH2CI2),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1598 (C=N), 1572, 1516, 1479 (C=C), 1267 (N-N=C), 1337 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis: C21H23N5O5S2(489). Calc.%: C:51.53, H:4.70, N:14.31. Found%: C:51.51, H:4.67, N:14.33.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-[2-(2-μεθοξυφαινυλο)αιθυλο]-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 37%. M.p. 154-155 °C (CH3OH-CH2CI2),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.26 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2,56 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis. C23H27N5O5S2(517). Calc.%: C:53.38, H:5.22, N:13.53. Found%: C:53.41, H:5.19, N:13.56.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-[2-(4-μεθοξυφαινυλο)αιθυλο]-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 41%. Μ.p. 151-152 °C (CH3OH-CH2Cl2),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1Η), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis: C23H27N5O5S2(517). Calc.%: C:53.38, H:5.22, N: 13.53. Found%: C: 53.35, H:5.24, N:13.50.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-χλωρο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 45%. M.p. 237-239 °C, NMR (500 MHz, GDCI3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 6H).<13>C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 164.9, 153.1, 152.5, 147.7, 146.8, 135.7, 132.7, 130.9, 130.8, 127.9, 127.03, 127.0 125.3, 114.4, 113.4, 56.4, 56.2, 36.9, 27.9. I.R. v cm<-1>3088, 3056, 2955, 2927, 2852, 2616, 1598, 1573, 1518, 1482, 1470, 1439, 1405, 187, 1339, 1270, 1228, 1175, 1139, 1101, 1078, 1043.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-νιτρο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 53%. Μ.p. 223-225 °C, NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 163.9, 153.1, 152.5, 150.1, 147.9, 147.1, 134.8, 128.2, 127.5, 126.9, 124.7, 114.5, 113.1, 113.1, 56.4, 37.1, 28.0, I.R. v cm<'1>3108, 3004, 2931, 2837, 1600, 1534, 1571 , 1518, 1471 , 1351 , 1337, 1270, 1227, 1138, 1049
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-φθορο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 66%. Μ.ρ. 220-223 °C,<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H>, 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<1>2933, 2842,1602, 1517, 1475, 187, 1337, 1268, 1241, 1225, 1139, 1042
3-[2-( N, Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4, 5-διμεθοξυ -βενζυλο] -6-( 2,4-δινιτροφαινυλο)-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 29%. M.p. 162-164 °C,<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 161.2, 153.8, 15.1.9, 150.5, 149.3, 147.3, 146.3, 128,2. 127.7, 127.6, 126,9, 126.1, 124.3, 115.4. 112.8, 55.9, 55.8, 36.7, 27.6, I.R. v cm<-1>2917, 2850, 1729, 1555, 1514, 1457, 1346, 1308, 1270, 1223, 1137, 1042
Παράδειγμα 3
In Vitro μελέτη της κυτταροστατικής-κυτταροτοξικής δράσης έναντι των ανθρώπινων καρκινικών και λευχαιμικών κυτταρικών σειρών.
Στο παρόν παράδειγμα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της κυτταροστατικήςκυτταροτοξικής δράσης των παρακάτω ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης, έναντι των ανθρωπίνων καρκινικών κυτταρικών σειρών ωοθηκών UWB1.289, UWB1.289+ BRCA1, OVCAR-3, SCOV-3, των ανθρωπίνων καρκινικών κυτταρικών σειρών μαστού MCF-7 [εκφράζουν οιστρογονικούς υποδοχείς, δεσμευτικές πρωτεΐνες insulin-like growth factor binding proteins ((IGFBP) BP-2; BP-4; BP-5), TO ογκογονίδιο WNT7B], T-47D (θετικά στην έκφραση όλων των στεροειδών υποδοχέων και στο ογκογονίδιο WNT7B), της ανθρώπινης καρκινικής κυτταρικής σειράς ορμονοανθεκτικού καρκίνου προστάτη PC-3, της ανθρώπινης καρκινικής κυτταρικής σειράς οξείας Τ-λευχαιμίας MOLT-4 (δεν παρουσιάζουν έκφραση του ογκογονιδίου Ρ53 που είναι μεταλλαγμένο), και της ανθρώπινης καρκινικής κυτταρικής σειράς καρκινώματος πνεύμονα Α549 που φέρει μετάλλαξη στο ογκογονίδιο KRAS (p.G12S c.34G>A).
Ο υποκαταστάτης R3των υπό μελέτη ενώσεων καθορίζεται στον πίνακα 1 :
Ειδικά χαρακτηριστικά κυτταρικών καρκινικών σειρών ωοθηκών
και OVCAR-3
Κύτταρα αδενοκαρκινώματος ωοθηκών ανθρώπου, τα οποία αναπτύσσονται εύκολα σε καλλιέργεια, δημιουργώντας μονόστρωμα, έχουν μορφολογία επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων και είναι ανθεκτικά στη δράση του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) καθώς και της αδριαμυκίνης και cis-πλατίνας, ενώ τα OVCAR-3 είναι ανθεκτικά στη δράση της αδριαμυκίνης, cis-πλατίνας και μελφαλάνης. Εκφράζουν θετικά υποδοχείς ανδρογόνων, οιστρογόνων και προγεστερόνης. Όταν εμφυτευτούν SKOV-3 ή OVCAR-3 κύτταρα υποδόρια σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια (nude mice, SCID mice), αναπτύσσεται όγκος μετρίως διαφοροποιημένος, και το μοντέλο που προκύπτει προσομοιάζει με πρωτογενές αδενοκαρκίνωμα των ωοθηκών στον άνθρωπο.
Κύτταρα αδενοκαρκινώματος ωοθηκών ανθρώπου, τα οποία αναπτύσσονται εύκολα σε καλλιέργεια, δημιουργώντας μονόστρωμα, έχουν μορφολογία επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων και δεν εκφράζουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς. Επίσης τα κύτταρα UWB1.289 έχουν μεταλλαγμένο το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 και θετική έκφραση στην ογκοπρωτεΐνη Wilms' (Wilms' tumor protein, WT), δεν διαθέτουν λειτουργικό το γονίδιο BRCA1 και είναι θετικά στην έκφραση της cytokeratin 7 (CK-7), calretinin και Wilms' tumor protein (WT). Τέλος είναι ευαίσθητα στην ιοντίζουσα ακτινοβολία.
UBWB1 .289+BRCA1 (ATCC CRL-2946)
Κύτταρα αδενοκαρκινώματος ωοθηκών ανθρώπου, τα οποία προέρχονται από τα UBWB1.289, στα οποία έχει αποκατασταθεί η ύπαρξη του BRCA1 γονιδίου. Αναπτύσσονται εύκολα σε καλλιέργεια, δημιουργώντας μονόστρωμα, έχουν μορφολογία επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων και δεν εκφράζουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς. Δεν είναι ευαίσθητα στην ιοντίζουσα ακτινοβολία και στους ραδιο-μιμητικούς χημικούς παράγοντες (π.χ. αλκυλιούντες). Επίσης τα κύτταρα UWB1.289 έχουν μεταλλαγμένο το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53, και είναι θετικά στην έκφραση της cytokeratin 7 (CK-7), calretinin και Wilms' tumor protein (WT).
Συνθήκες Κυτταροκαλλιέργειας
Όλα τα κύτταρα φυλάσσονται σε δοχείο αζώτου μέσα σε κρυοφιαλίδια των 2,5 ml (Coming-Costar, Cambridge, ΜΑ), από όπου και ανακαλλιεργούνται. Η καλλιέργεια των κυττάρων σε μονοστρώματα γίνεται σε φλάσκες Τ-75 (Corning-Costar, Cambridge, ΜΑ), μέσα σε επωαστικό κλίβανο διοξειδίου του άνθρακα 5% ν/ν, σε θερμοκρασία 37ο C και 100% σχετική υγρασία. Το θρεπτικά μέσα που χρησιμοποιούνται είναι το McCoy’s 5a Medium, εμπλουτισμένο με 10% ν/ν ορό νεογέννητου βοός (fetal bovine serum, FBS, Gibco) και με μίγμα αντιβιοτικών (100 IU/ml πενικιλίνη και 100 μg/ml στρεπτομυκίνη), τα οποία αποστειρώνονται με διήθηση (φίλτρα Corning-Costar, διάμετρος 0,2 pm, RPMI-1640 και 50% RPMI-1640 (Catalog No 30-2001) συν 50% Mammary Epithelial Growth Medium (MEGM), επίσης εμπλουτισμένα με 10% ν/ν ορό νεογέννητου βοός (fetal bovine serum, FBS, Gibco) και με μίγμα αντιβιοτικών (100 IU/ml πενικιλίνη και 100 μg/ml στρεπτομυκίνη). To DMSO εμποδίζει τη δημιουργία κρυστάλλων, που θα κατέστρεφαν τα κύτταρα. Η ανακαλλιέργεια γίνεται κάθε 3-4 ήμερες ως εξής: οι φλάσκες ξεπλένονται με αποστειρωμένο PBS (Phosphate buffered saline): 8 g/l NaCI, 0,2 g/l KCI, 1,15 g/l Na2HPΟ4 και 0,2 g/l KH2PΟ4. pH:7,4), προστίθενται 2-3 ml διαλύματος 0,05% τρυψίνης (Gibco 1 :250) και 0,02 % EDTA και επωάζονται στους 37oC για 5-10 λεπτά. Υπό την επίδραση της τρυψίνης και του EDTA τα κύτταρα αποκολλούνται από τον πυθμένα της φλάσκας και σχηματίζουν εναιώρημα. Στη συνέχεια μετρούνται με πλάκα Neubauer και η ζωτικότητά τους εκτιμάται με τη μέθοδο του αποκλεισμού της χρωστικής κυανό του τρυπανιου (trypan blue).
In Vitro μελέτη
Κατά το πειραματικό μέρος εκτιμήθηκε η δράση των χημικών ενώσεων του τύπου (I) στις κυτταρικές σειρές UWB1.289, UWB1 .289+BRCA1 και SKOV-3. Τα κύτταρα τοποθετήθηκαν ξεχωριστά σε μικροπλάκες καλλιέργειας (ΜΤΡ) 96 πηγαδίων, 10.000 κυττάρων/ πηγάδι και ακολούθησε επώαση για 24 ώρες σε κλίβανο στους 37oC και 5% CΟ2, ώστε να επανακτήσουν την εκθετική φάση ανάπτυξης. Η επιλογή του αρχικού αριθμού κυττάρων έγινε έτσι, ώστε, ανάλογα με το ρυθμό πολλαπλασιασμού της κυτταρικής σειράς, τα κύτταρα καθ’ όλη τη διάρκεια του πειράματος να βρίσκονται σε εκθετική φάση ανάπτυξης. Μετά από 24 ώρες προστέθηκαν 100 μl θρεπτικού μέσου, στο οποίο είχαν προστεθεί οι διαδοχικές αραιώσεις των προς εξέταση παραπάνω χημικών ενώσεων (1-100 μmol/l) και αφέθηκαν στον κλίβανο για 48 ώρες. Η κάθε συγκέντρωση μελετήθηκε σε εξαπλά δείγματα των μικροπλακών καλλιέργειας, έτσι ώστε να είναι εφικτή η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Η εκτίμηση της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων πραγματοποιήθηκε με την μέθοδο ΜΤΤ (3-(4, 5-Di methylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide, a yellow tetrazole), όπως έχει περιγράφει σε αντίστοιχες μελέτες (Finlay GJ, Wilson WR and Baguley BC: Comparison of in vitro activity of cytotoxic drugs towards human carcinoma and leukaemia cell lines. Eur J Cancer Clin Oncol 22: 655-662, 1986; Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. Cancer Res 1988; 48:589-601). To MTT (Sigma, St Louis, Missouri, USA) διαλυτοποιήθηκε με PBS σε συγκέντρωση 5mg/ml, προστέθηκε σε όγκο 200 μl σε κάθε πηγαδάκι και κατόπιν ακολούθησε επώαση σε κλίβανο για 3 ώρες στους 37°C και 5% CΟ2, έτσι ώστε να επιτραπεί ο μεταβολισμός του από τα κύτταρα. Στο τέλος ακολούθησε μέτρηση της οπτικής απορρόφησης στα 540 nm σε φωτόμετρο ELISA, ανάγνωσης πλακών 96 πηγαδίων (BioTek, Winooski, Vermont, USA).
Οι μέσες τιμές και οι σταθερές διακυμάνσεις καταγράφηκαν αυτόματα και η δραστικότητα των φαρμάκων υπολογίστηκε με το ποσοστό αναστολής της κυτταρικής ανάπτυξης ως εξής:
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) χ 100
όταν Tt72x>Ct24 και
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct24) χ 100
όταν Tt72x<Ct24
Όπου: Tt72x = οπτική πυκνότητα (optical density-OD) των πηγαδιών με την κάθε συγκέντρωση των υπό εξέταση ουσιών
Ct24= οπτική πυκνότητα (optical density-OD) των πηγαδιών-μαρτύρων στις 24 ώρες επώασης
Ct72= οπτική πυκνότητα (optical density-OD) των πηγαδιών-μαρτύρων στις 72 ώρες επώασης
GI50: Η μέση συγκέντρωση που προκαλεί 50% αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης (Growth Inhibition 50%). Ο υπολογισμός της τιμής γίνεται βάση του τύπου :
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) χ 100 = 50
TGI: Η μέση συγκέντρωση που προκαλεί 100% αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης (Total Growth Inhibition). Ο υπολογισμός της τιμής αντίστοιχα γίνεται βάση του τύπου : (Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) χ 100 = 0
IC50: Η μέση συγκέντρωση που προκαλεί θάνατο στο 50% των κυττάρων (Inhibition Concentration 50%). Ο υπολογισμός της τιμής αντίστοιχα γίνεται βάση του τύπου :
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct24) χ 100 = 50
Ανάλυση των αποτελεσμάτων
Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με το t- test. Σύμφωνα με το test, στατιστικώς σημαντική διαφορά στα αποτελέσματα έχουμε για τιμές του p< 0.05.
Τα αποτελέσματα της in vitro μελέτης παρουσιάζονται στον πίνακα 2 που ακολουθεί.
Πίνακας 2
Τα 12 παράγωγα 1 ,2,4-τριαζολο-[3,4-ό]-1 ,3,4-θειαδιαζολίων TS167, TS70, TS61 , TS60, TS59, TS58, TS51 , TS56, TS54, TS55, TS52, TS65 παρουσίασαν κυτταροστατική δράση σε όλες τις 9 ανθρώπινες κυτταρικές σειρές που δοκιμάστηκαν, παρουσιάζοντας IG50<100 μΜ, ενώ δεν παρουσίασαν κυτταροτοξική δράση στις δοκιμαζόμενες συγκεντρώσεις (IC50 >100 μΜ).
Παράδειγμα 4
In Vivo μελέτη τοξικότητας σε υγιείς μύες της φυλής C57BI/6
Μελέτη oξειας τοξικότητας
Η οξεία τοξικότητα των ουσιών καθορίστηκε με τη δοκιμή διαφορετικών συγκεντρώσεων, ξεκινώντας από 100mg/Kg και αυξάνοντας ή μειώνοντας ανάλογα τη συγκέντρωση μέχρις ότου να πετύχουμε το 100% των θανάτων των πειραματόζωων. Ως θεραπευτική δόση ορίζεται η συγκέντρωση των χημικών ενώσεων που προκαλεί το 10% (LD10) των θανάτων στα πειραματόζωα. Τα διαλύματα που χρησιμοποιήθηκαν ενδοπεριτοναϊκώς (i.p.), φτιάχτηκαν λίγο πριν την χρήση. Διαλύθηκαν σε λάδι στην επιθυμητή συγκέντρωση. Αρχικά οι ουσίες ήταν διαλυμένες σε 10% DMSO. Χρησιμοποιήθηκαν για τα πειράματα τοξικότητας η φυλή μυών C57BI/6 και από τα δύο φύλα. Οι μύες φυλάσσονται σε συνθήκες συνεχούς θερμοκρασίας και φωτισμού, σε αποστειρωμένα κλουβιά με νερό και φαγητό.
Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον πίνακα 3 που ακολουθεί.
Πίνακας 3
Είναι αξιοσημείωτο ότι όλες οι ενώσεις που δοκιμάστηκαν έδειξαν σχετικά πολύ χαμηλή οξεία τοξικότητα στους C57BI/6 μύες. Όλες οι παραγόμενες LD10 τοξικότητες των δοκιμαζόμενων παραγώγων των 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολίων ήταν σε χορηγούμενες δόσεις πάνω από 350mg/kg ενώ οι LD50 τοξικότητες δεν επιτεύχθηκαν σε καμία περίπτωση στις δοκιμαζόμενες δόσεις. Για τα παράγωγα: TS50, TS66, TS167, TS71, TS57, TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51 , TS56, TS54, TS55, TS52 και TS65 δεν επιτεύχθηκαν οι LD10 και LD50 οξείες τοξικότητες σε καμία περίπτωση των ενδοπεριτοναϊκώς χορηγουμένων δόσεων (LD10s και LD50s >500mg/kg).
Claims (15)
- ΑΞΙΩΣΕΙΣ 1. Μια ένωση του τύπου (I) ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας τηςόπου το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο, το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R. CH2CH2R. CH=CHR8,CH2CH2CH2R, CH2CH=CHR, CH=CHCH2R, CH=CH-OR8, CH2-OR8,CH2CH2-OR8,CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8,CH2CH2-SR8,υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝO2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, CI, Br, I τα R4, R8, R6, R7είναι τα ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, -, Cl, Br, I, ΝO2,CN, ΝΗ2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2, το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται απόυποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝO2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, CI, Br, I, το R9επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από NHR10, NR11R12, το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο, το R1 1και το R12είναι τα ίδια ή διαφορετικά και είναι C1-C5αλκυλο.
- 2. Μια ένωση σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C3αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο.
- 3. Μια ένωση σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου το και το R2είναι μεθυλο.
- 4. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκατάστατες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝΟ2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
- 5. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, 1, OCH3.
- 6. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, όπου τα R4, R5, R6, R7είναι τα ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, Cl, Br, I, ΝΗ2, OCH3.
- 7. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου το R4και το R7είναι Η, το R5και το R6είναι OCH3.
- 8. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται απόυποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, NΟ2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
- 9. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, CH2X, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
- 10. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C3αλκυλο, φαινυλο.
- 11. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10, όπου το R10είναι μεθυλο.
- 12. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 11, όπου το R11και το R12είναι τα ίδια ή διαφορετικά και είναι C1-C3αλκυλο.
- 13. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 11, όπου το R11και το R12είναι μεθυλο.
- 14. Μια φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει μια ένωση του τύπου (I) σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 13 ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της και ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα.
- 15. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10 ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100380A GR1009565B (el) | 2016-07-14 | 2016-07-14 | Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων |
| US16/317,341 US10513529B2 (en) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives |
| JP2019501649A JP7005588B2 (ja) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 新規の１，２，４－トリアゾロ－［３，４－ｂ］－１，３，４－チアジアゾール誘導体 |
| HUE17742219A HUE051576T2 (hu) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol-származékok |
| AU2017296088A AU2017296088B2 (en) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | New 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives |
| PT177422193T PT3484892T (pt) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | Derivados de 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazole |
| PCT/EP2017/067908 WO2018011414A1 (en) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | NEW 1,2,4-TRIAZOLO-[3,4-b]-1,3,4-THIADIAZOLE DERIVATIVES |
| ES17742219T ES2831301T3 (es) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | Derivados de 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol |
| RU2019103997A RU2765180C2 (ru) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола |
| EP17742219.3A EP3484892B1 (en) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives |
| KR1020197003864A KR102492136B1 (ko) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체 |
| CA3030493A CA3030493C (en) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | New 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives |
| SI201730478T SI3484892T1 (sl) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | Derivati 1,2,4-triazolo-(3,4-B)-1,3,4-tiadiazola |
| RS20201367A RS61112B1 (sr) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati |
| DK17742219.3T DK3484892T3 (da) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazolderivater |
| LTEP17742219.3T LT3484892T (lt) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolo dariniai |
| CN201780056456.1A CN109689660B (zh) | 2016-07-14 | 2017-07-14 | 1，2，4-三唑并-[3，4-b]-1，3，4-噻二唑衍生物 |
| CY20201101045T CY1123869T1 (el) | 2016-07-14 | 2020-11-05 | ΠΑΡΑΓΩΓΑ 1,2,4-TPIAZOΛO-[3,4-b]-1,3,4-ΘΕΙΑΔΙΑΖΟΛΗΣ |
| HRP20201793TT HRP20201793T1 (hr) | 2016-07-14 | 2020-11-09 | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100380A GR1009565B (el) | 2016-07-14 | 2016-07-14 | Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20160100380A true GR20160100380A (el) | 2018-03-30 |
| GR1009565B GR1009565B (el) | 2019-08-06 |
Family
ID=58314472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100380A GR1009565B (el) | 2016-07-14 | 2016-07-14 | Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10513529B2 (el) |
| EP (1) | EP3484892B1 (el) |
| JP (1) | JP7005588B2 (el) |
| KR (1) | KR102492136B1 (el) |
| CN (1) | CN109689660B (el) |
| AU (1) | AU2017296088B2 (el) |
| CA (1) | CA3030493C (el) |
| CY (1) | CY1123869T1 (el) |
| DK (1) | DK3484892T3 (el) |
| ES (1) | ES2831301T3 (el) |
| GR (1) | GR1009565B (el) |
| HR (1) | HRP20201793T1 (el) |
| HU (1) | HUE051576T2 (el) |
| LT (1) | LT3484892T (el) |
| PT (1) | PT3484892T (el) |
| RS (1) | RS61112B1 (el) |
| RU (1) | RU2765180C2 (el) |
| SI (1) | SI3484892T1 (el) |
| WO (1) | WO2018011414A1 (el) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7287606B2 (ja) | 2018-08-10 | 2023-06-06 | 株式会社日本スペリア社 | 鉛フリーはんだ合金 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007034510A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof |
| WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
| WO2008060578A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Cytovia, Inc. | 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2008144767A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic kinase modulators |
| WO2010138663A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase |
-
2016
- 2016-07-14 GR GR20160100380A patent/GR1009565B/el active IP Right Grant
-
2017
- 2017-07-14 LT LTEP17742219.3T patent/LT3484892T/lt unknown
- 2017-07-14 WO PCT/EP2017/067908 patent/WO2018011414A1/en unknown
- 2017-07-14 SI SI201730478T patent/SI3484892T1/sl unknown
- 2017-07-14 EP EP17742219.3A patent/EP3484892B1/en active Active
- 2017-07-14 AU AU2017296088A patent/AU2017296088B2/en active Active
- 2017-07-14 DK DK17742219.3T patent/DK3484892T3/da active
- 2017-07-14 JP JP2019501649A patent/JP7005588B2/ja active Active
- 2017-07-14 ES ES17742219T patent/ES2831301T3/es active Active
- 2017-07-14 CN CN201780056456.1A patent/CN109689660B/zh active Active
- 2017-07-14 HU HUE17742219A patent/HUE051576T2/hu unknown
- 2017-07-14 RS RS20201367A patent/RS61112B1/sr unknown
- 2017-07-14 US US16/317,341 patent/US10513529B2/en active Active
- 2017-07-14 PT PT177422193T patent/PT3484892T/pt unknown
- 2017-07-14 CA CA3030493A patent/CA3030493C/en active Active
- 2017-07-14 RU RU2019103997A patent/RU2765180C2/ru active
- 2017-07-14 KR KR1020197003864A patent/KR102492136B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-11-05 CY CY20201101045T patent/CY1123869T1/el unknown
- 2020-11-09 HR HRP20201793TT patent/HRP20201793T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007034510A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof |
| WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
| WO2008060578A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Cytovia, Inc. | 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2008144767A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic kinase modulators |
| WO2010138663A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| IBRAHIM, D.A.: "Synthesis and biological evaluation of 3,6-disubstituted [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives as a novel class of potential anti-tumor agents", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 44, no. 7, 1 July 2009 (2009-07-01), FR, pages 2776 - 2781, XP026087780, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2009.01.003 * |
| KALIAPPAN ILANGO, PARTHIBAN VALENTINA: "Facile synthesis and cytotoxic activity of 3,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles", EUROPEAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 1, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 50 - 53, XP055363015, ISSN: 2153-2249, DOI: 10.5155/eurjchem.1.1.50-53.4 * |
| SUBRAHMANYA BHAT: "SYNTHESIS OF SOME NEW 1,2,4-TRIAZOLO[3,4-b]-THIADIAZOLE DERIVATIVES AS POSSIBLE ANTICANCER AGENTS", PHOSPHORUS AND SULFUR AND THE RELATED ELEMENTS., GORDON AND BREACH - HARWOOD ACADEMIC, CH, vol. 179, 1 January 2004 (2004-01-01), CH, pages 1595 - 1603, XP009194071, ISSN: 0308-664X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20201793T1 (hr) | 2020-12-25 |
| EP3484892B1 (en) | 2020-08-26 |
| PT3484892T (pt) | 2020-11-05 |
| WO2018011414A1 (en) | 2018-01-18 |
| GR1009565B (el) | 2019-08-06 |
| CA3030493C (en) | 2023-04-04 |
| CY1123869T1 (el) | 2022-03-24 |
| ES2831301T3 (es) | 2021-06-08 |
| KR102492136B1 (ko) | 2023-01-26 |
| HUE051576T2 (hu) | 2021-03-01 |
| CA3030493A1 (en) | 2018-01-18 |
| RS61112B1 (sr) | 2020-12-31 |
| US10513529B2 (en) | 2019-12-24 |
| LT3484892T (lt) | 2021-01-25 |
| CN109689660B (zh) | 2021-08-10 |
| KR20190030705A (ko) | 2019-03-22 |
| RU2019103997A (ru) | 2020-08-14 |
| JP2019521146A (ja) | 2019-07-25 |
| AU2017296088A1 (en) | 2019-02-21 |
| JP7005588B2 (ja) | 2022-02-10 |
| RU2019103997A3 (el) | 2020-09-30 |
| US20190194228A1 (en) | 2019-06-27 |
| EP3484892A1 (en) | 2019-05-22 |
| SI3484892T1 (sl) | 2021-01-29 |
| DK3484892T3 (da) | 2020-11-16 |
| CN109689660A (zh) | 2019-04-26 |
| RU2765180C2 (ru) | 2022-01-26 |
| AU2017296088B2 (en) | 2020-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kamel et al. | Synthesis of novel 1, 2, 4-triazoles, triazolothiadiazines and triazolothiadiazoles as potential anticancer agents | |
| Charitos et al. | Synthesis and anticancer activity of novel 3, 6-disubstituted 1, 2, 4-triazolo-[3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
| AU2004255924B8 (en) | Thiazolo-, oxazalo and imidazolo-quinazoline compounds capable of inhibiting protein kinases | |
| Kumar et al. | One-pot synthesis and anticancer studies of 2-arylamino-5-aryl-1, 3, 4-thiadiazoles | |
| Joseph et al. | Synthesis, in vitro anticancer and antioxidant activity of thiadiazole substituted thiazolidin-4-ones | |
| Wardakhan et al. | Synthesis and anti-tumor evaluation of novel hydrazide-hydrazone derivatives | |
| Abd El-All et al. | Potent anticancer and antimicrobial activities of pyrazole, oxazole and pyridine derivatives containing 1, 2, 4-triazine moiety | |
| CN104003988A (zh) | 基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EP1697336B1 (en) | Aroylfuranes and aroylthiophenes suitable for the treatment of cancer | |
| Gucký et al. | Cyclocondensation reaction of heterocyclic carbonyl compounds, Part XIII: Synthesis and cytotoxic activity of some 3, 7-diaryl-5-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl) pyrazolo [4, 3-e][1, 2, 4] triazines | |
| Devegowda et al. | Novel 6-N-arylcarboxamidopyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one derivatives as potential anti-cancer agents | |
| JP6063909B2 (ja) | 新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用 | |
| CA3014853A1 (en) | Substituted aminopyridine compound, preparation, and use as a fibroblast growth factor receptor kinase inhibitor | |
| GR20160100380A (el) | Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων | |
| Labib et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel thiophene and theinopyrimidine derivatives as anticancer agents | |
| CN102432622A (zh) | 4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途 | |
| AL-SULTANI et al. | Antioxidant Activity of some New synthesised benzo [d] imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives. | |
| Moustafa | In vitro Anti Leukemia Cancer Activity of Some Novel Pyrazole Derivatives and Pyrazoles Containing Thiazole Moiety | |
| Mohareb et al. | The utilization of 2-aminoprop-1-ene-1, 1, 3-tricarbonitrile as a precursor to quinoline, furan and thiophene derivatives with antitumor activities | |
| Khalifa et al. | Novel synthesis of pyrazole-containing thiophene, 2-alkyloxy-pyridine and thieno [2, 3-d] pyrimidine scaffolds as analgesic agents | |
| Bawazir | Synthesis of Some New Thioethers and 4-Thiazolidinones Bearing 3-(Pyridine-4'-yl)-1, 2, 4-Triazino [5, 6-b] Indole Moiety as Antifungal Agents | |
| Wang et al. | Synthesis and anticancer activity of novel 5-(indole-2-yl)-3-substituted 1, 2, 4-oxadiazoles | |
| Abd El-Karim et al. | Synthesis and cytotoxicity evaluation of some novel tetrahydronaphthalene-pyrazole derivatives | |
| CN113754649B (zh) | 一类含二唑、三唑及吡唑结构单元的吲哚衍生物及其应用 | |
| Sadeghi-aliabadi et al. | Short Communication Synthesis and Cytotoxic Assessment of Thieno pyridine Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20190925 |