FI85023B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara berbanderivat. - Google Patents

Description

1 85023

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten berbaa-nijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten rasee-5 misten ja optisesti aktiivisten berbaanijohdannaisten ja niiden suolojen valmistusta, 10 H (I> Η,Λίλ-ρ.4 15 OP.3 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta hydroksyyliä, suoraketjuista tai haarautunutta al- 1 2 koksia, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä C, o-alkyleenidioksiryhmän; 3 4 1 ö 20 R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu hydroksyylillä; tai C2_g-alkoksikarbonyyliä tai syaania; ja R^ on vety, tai ^-alifaattinen asyyliryhmä. Nämä yh-25 disteet ovat käyttökelpoisia c^-adrenergisten reseptorei-den antagonisteina.

Jo pitkään on tiedetty, että Rauwolfia-kasvisuvun alkaloidit ja niiden analogit, joilla on berbaanirunko, ovat biologisesti aktiivisia ja niillä on joissain ta-30 pauksissa arvokas farmaseuttinen vaikutus.

Tulehduksen vastaisia [Acta. Chim. Acad. Sei.

Hung. 100, 1 (1979)], prostaglandiinien tyyppisiä ja prostaglandiineja antagonisoivia aineita [Chem. Ber. 109, 3390 (1976)] samoin kuin verenpainetta alentavia yhdis-35 teitä [J. Med. Chem., 27, 1411 (1984)] on löydetty alla kuvatuista yhdisteistä.

2 85023

On tunnettua, että keskushermostosysteemin norad-renergisella osalla on tärkeä tehtävä joidenkin yhdisteiden verenpainetta alentavassa vaikutuksessa [Trends in Pharm. Sei., 1982, 314]. Norepinefriinin (noradrenalii-5 nin) pitoisuus synaptisessa tilassa kasvaa tällaisten yhdisteiden vaikutuksesta. a2-adrenergiset antagonistit keskeyttävät norepinefriinin vapautumisen takaisinkytken-tä-inhibition, joten norepinefriinin vapautuminen lisääntyy. Niinpä erittäin tärkeä terapeuttinen vaatimus voi-10 daan tyydyttää o^-antagonisteilla, joilla on verrattain heikko inhibitio postsynaptisissa α^-adrenergisissa reseptoreissa ja täten niiden selektiivisyys a2~reseptoreita kohtaan on suuri.

FI-patenttihakemuksesta 831 099 (EP 91 185) tunne-15 tun metyyli-7,8-dialkoksi- ja 7,8-metyleenidioksi-15- (3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)-14-okso-epialloberbaani-karboksylaatteja, joiden kaava on 20 I | R ^

H* I \ H

h*" | o <-och3 25 CH30-C^LV^oi- 0 S)CH3

Eläinkokeet (hiiri, rotta) ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet alentavat verenpainetta vaikuttamatta häi-30 ritsevästi keskushermostoon. Mainittujen tunnettujen yhdisteiden α-2-antagonisista vaikutusta ei ole tutkittu.

Nyt kuvatut uudet kaavan I mukaiset berbaanijohdannaiset ovat selektiivisempiä kuin tähän asti tunnetut a2~antagonistit.

35 Kaavan I mukaisia raseemisia ja optisesti aktiivi sia berbaanijohdannaisia ja niiden suoloja voidaan vai- 3 85023 mistaa siten, että oksoryhmä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa yhdisteessä, jonka kaava on 10 R3ySr^R4 o 12 3 4 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä,

pelkistetään, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I

12 3 4 mukainen yhdiste, jossa R , R , R ja R tarkoittavat sa- 5 15 maa kuin edellä ja R on vety, alkyloidaan, asyloidaan tai hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 12 3 4 yhdiste, jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin 5 edellä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste vaihtoes-20 teröidään tai jaetaan optisiksi isomeereikseen tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Valmistettaessa kaavan 1 mukaisista yhdisteistä happoadditiosuoloja voidaan käyttää orgaanisia ja epäor-25 gaanisia happoja, kuten viini- tai sitruunahappoa ja kloorivety- tai rikkihappoa.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä metallihydridejä, esim. natrium-boorihydridiä, litiumalumiinihydridiä tai litiumtris(2-30 butyyli)-boorihydridiä, tai käyttäen vetyä katalyytin läsnäollessa, tai käyttäen rikkiä sisältäviä aineita, alumiinialkoksideja, syntymätilassa olevaa vetyä tai käyttäen muita reagensseja, jotka pystyvät tyydyttämään hiili-happi-kaksoissidoksen.

35 Valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdis teitä valitun pelkistysaineen luonne vaikuttaa stereomee- 4 85023 rien, jotka sisältävät C^-hydroksyyliryhmän ekvatoriaa-lisessa tai aksiaalisessa asemassa, suhteeseen. Esimerkiksi kun pelkistykseen käytettävän metallihydridin tilantarve kasvaa, isomeerin, joka sisältää C^-hydroksyy-5 liryhmän aksiaalisessa asemassa, määrä saadussa tuotteessa kasvaa. Kun pelkistyksessä käytetään natriumboorihyd-ridiä, isomeerin, joka sisältää C^-hydroksyyliryhmän aksiaalisessa asemassa, määrä on 80 %. Kun käytetään li-tiumtris(2-butyyli)boorihydridiä, saatu tuote sisältää 10 melkein pelkästään stereoisomeeriä, jossa C^-hydroksyy-liryhmä on aksiaalisessa asemassa. Kun pelkistys suoritetaan systeemillä, joka sisältää alkalimetallia ja alkoholia, esim. käyttäen syntymätilassa olevaa vetyä, saadaan termodynaamisesti suotuisampaa johdannaista, jossa hyd-15 roksyyliryhmä on ekvatoriaalisessa 14-asemassa.

Yleisen kaavan li mukaisia raseemisia tai optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti [Chem. Ber., 1724 (1976); ja J. Med. Chem. 27, 1411 (1984)].

20 Tutkittaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä havaittiin, että ne ovat oleellisesti selektiivisempiä antagonisteja c^-adrenergisia reseptoreja vastaan verrattuna tähän asti tunnettuihin yhdisteisiin (johimbiini, fentolamiini, idatsoksaani, imiloksaani) [katso Drugs of 25 the Future, 10, 841 (1985)] ja siinä esitetyt viitteet.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin selektiivisiä presynaptisia a2~ ja postsynaptisia c^-adrener-gisia reseptoreita salpaavan vaikutuksen suhteen. Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin edullinen 30 vaikutusspektri, eikä niillä ole ollenkaan antagonistista vaikutusta dopamiinin, serotoniinin, histamiinin tai mus-kariinin reseptoreihin; lisäksi niiden oraalinen absorptio on erittäin hyvä. Yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä 3, 25 ja 26, ovat näistä yhdisteistä erityisen 35 edullisia edustajia. Testitulokset ilmenevät seuraavista taulukoista.

5 85023 „ I il G G Dj -p -h 3 Φ Φ Φ m ·Η Η -μ Ρ ρ en “ +> “ o R 3 3 :φ Φ (Ö ω ι “ α tn tn

3 :2 Xs* > r- m C ^ CM O

h 3 * ΐ -3-5 - o - *

>1 c 3 3 P

G en -H ,u tr, :nj rO to 3 -3 e :¾ 4J +J ro > G tn m p tn en p 3 3 P 3 >-, <D <U ro 3 tn c .ti Aleina X U O 1 Ai P Ai <1> 3 CP J >i:<c nj p

cem muiQ

•3 A c I s Φ -H -S c Ή — -H rn ^ g ΰ i «o m -H m 3 c en

O -PC ϊ Ξ* ΙΟΟΛΟΛ^ ON P P VO CN

W ·Η 5 P OPCMPTJCMOin00-3· G -H Dj J o *»»··**- ·-·.·»·.··

Φ G Φ rn.3, P P CM O OOO-IO

T3 0D w Γ-1 Φ •H tji O 5

® 10 £ W

H -H Φ (TJ G G , ~ - 3 Tj -h >, g 5 Φ tn ro .L :fj ti ^ ϋ ^ ϋ •ι-ι jj rrt .ro P -3 40 3 >io2 D P P Φ ^ >""

£ M 3 >1-H M +J J- 3 MO

2 v. Q, A! AI :3 P w w A! n-'

DjWD * P Φ 3 P

m J £ ί>ι·Η h p p ia n 4 ^ n in rt ~ Q. en Dl-Η tn 3 J- cm O 3 cm p w ^ en Φ 3 *.·.*. G ·. «

cc G G tn P o O O P o O

ro S & +|.H+| Q) +|+|

•PETI CM CM ON ^ O CM

•h -h λ b 2 2 -S S τη co -d- oo to φ P Φ 5 2¾^¾ *··*** D *» » ;-. p +J +J S m Φ ^ ^ n- 00 IN Φ {N £> . .. O o ^

P -r-ι (0 *S

·:**: Dj G P R

Q) Q) en tl p - - «ecu popo sOspop <U Φ tn >' P P A! en 3 c j-^t^fcn+jJ-cncncncn P G P £ “φ·-1 x Pin^too+jvovopoo •flp o poootficnpppp r P ‘,j "ΓΊ ^ «·» fr. -H r% W ». w w- 01 w fi O. O. O. O, Ti O O O O O, c n ;rt c » +1 +1 +1 +1 Ä +1 +1 +1 +1 +1 g 3 ω 3 E Oicon-Ct>i000cnc\p PPM P φ t> !> O 00 P CO j- Or J- rrj rp .pj 0 ‘H *»*«·*** 4-J ·**»·»«»«» ίο ί m «en o r-~ co Ό <u r-mr^r-o i m tn y (0 ;r0 '"j ... O s m (0 - - - ? M -H -H λ; c C ω G G -H 3

*": r S S S ,, c-d2SE

• · - τ’-j rri «H ^ ^ ^ ^ o 3 -h -S c Φ -h E en ro h .:. 53o.“3» - < * -3¾¾ 3 5 » 10

‘ _j e-· .pj ij f|) *H τί 4-1 -M »H

-- 33ΏΡΡ Ό 43 G (0 P (0 rtsJo-HO-^ 0 D Ό E 3 H ^ >1 Dj P ^ PCljHH« 6 85023

I I

-P -P 3 W H -)-1

3 3® 2 2 S

a.-S3 o' o' o' J-' c <u e

II H t—I

rn iH -P (Ο -P

ϊ O cn > -P

2 0 4J

2 cn :¾ m to :tc -P -P to

C p cn cn P

Z, >i <U tl) to Ί m cn cn a Π ή <u

T. >i:tO to P

~ ω -p jc, a a c

H

i—I rp CO

(U .

jj I

Ä C C

3 grrt *—C M*l r-4 CM Cn p-Jf^i-lCM

w § £ rPOOOO O -3- 00 00 .H q ^ r· ». k *·»»>,*»»«

U1 -η OOOOO O O O CM

•P >1 O O

I :(0 -P

:t0 -P :(0 Λ P -P -P ¢0 .3-.3- >i-P W -P ^

X X :(0 -P

4c! -P (0 (0 -P cn CMiNO

ΪΡ -P r-1 -P -P ^ ^ ίρ J- cn Οι-H cn (0 ,- ^

cn φ to o O O O

C C cn p +1 +|. +1 +1

5 ^ !p p c. ^ ί « 'O

p O cn i d! i>cmc\i

CO 3 0) -P P VfT vTlCfyT

S cn cn r-H a, Ό to ; o p o o o ο ^ o o £ o ^ 3 o ai C in .p cn cn cn co —^ _4 r-i OJ ι-f x; Ococno·-) ci r-i O Ο Ο OO CM *P «—t ·» cm o •n »·►♦·»·?> ** o ·«%·* c o, o. o. o, o o +| o o Λ 3aj +| +1 +1 +1 +| +| +1 +| m <0E t"- cc ο —I r-ι -3- o\ cn o o !> -3- Ό 0\ CM (01^ cn Ό .-) y Ο Ή r» r* r» C «* c· *- 4j Ken voOinmO-Pinot'-oo - fO ^

Γ E

. - O

£ V : s ! ° -¾ In o^cMcnpf'PtNin'o

3 -,-1 r-4 r-l <P .P r-1 ? P W N

^ T3 Λ .;.T £ ^ 2 7 85023

Tutkimusmenetelmä

Kudokset suspendoitiin 37°C:ssa kudoskylpyyn, joka sisälsi 5 ml Krebs'in liuosta. Stimulaatio aikaansaatiin Field'in menetelmällä käyttäen suorakulmaisia impulsseja 5 (taajuus 0,1 Hz, supramaksimaalinen teho ja impulssin kesto 1 ms). Sekä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä että vertailuaineita testattiin ksylatsiinia (rotan siemen-johtimessa) ja epinefriiniä (marsun sykkyräsuolen pitkittäisestä sileästä lihaksesta tehdyssä valmisteessa) vas-10 taan. Stimuloinnilla aiheutettava supistusvasteen amplitudi estyy tX^-adrenergisissa reseptoreissa ksylatsiinilla tai norepinefriinillä. Tämä vaikutus kumotaan salpaavilla aineilla. Salpaavien aineiden pA2-arvo laskettiin salpaa-vien aineiden molaarisen konsentraation negatiivisen loga-15 ritmin avulla määrittelemällä annossuhteeksi 2 /Ärunlakshana ja Schild: Br. J. Pharmacol., 14, 48 (19 59)_7- Kilpailun luonnetta tutkittiin samoin Schild'in käyrän avulla: statistisesti analysoitiin, oliko käyrän kulmakerroin merkittävästi erilainen kuin 1. Kun se on merkittävästi eri-20 lainen kuin 1, on antagonismi ei-kilpailevaa (NC); kun se ei ole merkittävästi erilainen kuin 1, on antagonismi kilpailevaa (C). Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden selektiivisen o<2-inhiboivan vaikutuksen suhde johimbiinin vastaavaan vaikutukseen ilmaistiin suhteellisena aktiivi-25 suutena.

8 85023

Taulukko 2

Tunnettujen ck-adrenergisia reseptoreita salpaavien aineiden ja yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus rotan siemenjohtimen ja kaniinin keuhkovaltimon 5 reseptoreissa agonistina käytettyä fenyyliefriiniä vastaan

Yhdisteet Rotan siemen- Kaniinin johdin keuhkovaltimo PA2 pa2 10 _

Johimbiini 7,05+0,19 (4) NC 5,59+°Λ (4)

Fentolamiini 8,02+0,25 (4) C

Idatsoksaani 6,00+0,l6 (4) NC

15 Imiloksaani 7,28+0,63 (l4) NC

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet hydrokloridina, kuvattu esimerkissä nro 1 6,18+0,4½ (6) NC 4,68+0,27 (3) 20 6 4,61+0,2 (3)

17 5,51+0,57 (4) NC

25 4,85+0,15 (4) NC

25 26 4,95+0,11 (4) NC

Tutkimusmenetelmä

Fenyyliefriiniä käytettiin agonistina 0<^-adren-ergisissa reseptoreissa, kun sekä rotan siemenjohtimen 30 että kaniinin keuhkovaltimon annettiin supistella. Tätä supisteluvaikutusta inhiboitiin antagonisteilla. pA2~arvo määriteltiin käyttäen Arunlakshanan ja Schieldin (1959) menetelmää, johon yllä on viitattu. Kilpailun luonne on myös annettu (NC merkitsee ei-kilpailevaa, C merkitsee 35 kilpailevaa).

9 85023

Taulukko 3

Tunnettujen oC-adrenergisia reseptoreita salpaavien aineiden ja yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus norepinefriiniä vastaan kaniinin keuhkovaltimon ck^-5 reseptoreissa

Yhdisteet Kaniinin keuhko- valtimo (pA^)

Johimbiini 5,81+0,37(4) C

Idatsoksaani 6,03+0,11(4) C

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet hydro- klorideina, valmistettu esimerkissä nro 15

1 6,19+0,07(^) NC

25 4,83+0,52(4) NC

26 5,29+0,20(8) NC

20

Tutkimusmenetelmä

Keuhkovaltimon ^-reseptoreissa aiheutetaan nor-epinefriinillä supistelu, joka inhiboidaan antagonisteilla. pA 2~arvot ja kilpailun luonne määritettiin Arunlakshanan 25 ja Schieldin (1959) menetelmällä, johon on viitattu yllä (NC tarkoittaa ei-kilpailevaa; C tarkoittaa kilpailevaa).

10 85023

Taulukko 4

Tutkimus tunnettujen o<-adrenergisiä reseptoreita salpaavien aineiden ja yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden selektiivisyydestä ^“reseptoreita vastaan rotan 5 siemenjohtimessa

Yhdisteet Selektiivisyys “l/“2 10

Johimbiini

Fentolamiini 0,57

Idatsoksaani 117j5 ^2 Imiloksaani 0,36

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet hvdro-klorideina, kuvattu esimerkissä nro 1 10,0 20 17 75,8 25 602 26 1659 25 ..... Tutkimusmenetelmä

Selektiivisyysarvot laskettiin taulukkojen 1 ja 2 pohjalta. pÄ2_arvot, jotka koskevat antagonistien reseptoria, jaettiin pA2-arvoilla, jotka koskevat antago-30 nistien c<2-reseptoria korkeampi tämä suhde on, sitä selektiivisempi on kyseinen yhdiste. Johimbiinin, jota on pidetty selektiivisenä antagonistina, alhainen suhde on hämmästyttävä.

85023

J- in cn 00 00 O

-P 04 03 rH VO 04 tH

(¾ H id r- r. f*

t/1 ^ (\1 l-l 1-4 r-l r-J r-l C

cn a) <d c

C H -H

•HO E

Ό P P

•ha; -m

HO P

O > ii * O

ort » * * CO 04 Γ- 5 0 <j^r-icnO o vo j· ** -OOJ o ^ o o o ~ - j? $ H <?. O o O +| +| +| g q .h +i +i +i co o

C £ __i O Γ- On C\| —4 r-J

§ 3 O -3· VO 00 --- C 3 (β+J O— — — Ci 00 -h p 4) 3 Sooo n n m -ha; ho -S tn -h φ E _ Ο no ,q 3 ^ ΙΛ O O 04 VO Ό S_i> oa; iH^tj-00 on£^-o >,

iH Äl J- 4> 00 m 4> C\ -H -MC

rH C ,ίή J2 *· ·* ·* — ro 1 -H

(0 Φ '— OOO OOO -H MC

1 tn H -h I -H

•ha: o c -h -h

(Λ P (Λ iH -H rH E

Ai -m 3 a; -h >1 rd

OP 3 r—. -—- r—- J· J· .Cf OH >1 iH

•h ai tn —- —- H 4-t -H 4-* O

Ό-Η -h Ό Φ C Φ ,ii Ή Φ O C, oi Ό -4± >1 β -H 6 '0

C> invoo θ n e L

® 2 cn^vo £ £ * * * S’ .5 « o °l ?l +1 ΐ1 Ä1 4' « o 5 " ω-H Q O h !> O-N voo^ H ^’q SE -xeosooon - - - 5 B* ;* i ft S — OOO mpfVO og^'g - O rH ^ W O ^ Γ- Ό Ή I -H -H (0 •H (fl c Cl

W -IH -H -H -H

a: -h -h tn H -H -g i *

fl c -H -H -H

>1 -H ,C -C Ό

£S -H o o -H

I H K ·η Mi -Π C

V Ή >! O

® <D rH ++ ++ Cl)

H* C φ rH

"-•H -m H H H hfHfH >1

r*m (¾¾¾ MMM +J

mP -rH g 2 2 222 % <D H en ill lii 6

T) O JrtS non yon I

3 g Kf OOO OOO 03

P

tn r-

C P I

P -M -H

-M P I tn m a: h λ;

> -h O -h O

p to a; e r h a; > φ-ηΜ <! ό ή

---: -H ·η 2 Q >1 -< O

vo C tee E ,C O O

CN-Haj^ito 1 ·»·><.

- · - e en .00 •ns -H m >t m tn -h o vj »1 \j ------ « Λ -H (0 ^J· v O PH E > CO — M Q,

Ai Ai -H o o 0

Ai H £S P 1 -H -H ......

p Q) O -n o H > H E -n I > p O O -I! ... P *H *H -M 3 P ljr yi <ö tn n) m <; W« Ό £ ΐ £-< H Tl ΤΊ '* rt! r* 12 85023

Tu tk imusmene telmä

Urospuolisia rottia, jotka painoivat 100 g, esi-käsiteltiin intraperitoneaalisesti (minuutilla 0) 320 mg/ kg:11a c<-metyyli-p-tyrosiinia. Vertailuryhmän eläimet 5 samoin kuin ryhmä, jota oli käsitelty yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä (4 eläintä kussakin ryhmässä), tapettiin vastaavasti minuutilla 30, 60, 90 ja 120, ja aivokuoren etuosaa ja juoviota preparoitiin ja homogenisoitiin perkloorihapossa, jonka konsentraatio oli 0,2 moo-10 lia/litra. Sentrifugoinnin jälkeen emäliuoksen norepinefrii-nipitoisuus (aivokuoren etuosa) tai dopamiinipitoisuus (juovio) määritettiin käyttäen tehokasta nestekromatogra-fiaa ja elektrokemiallista detektiota. Katekolamiinin kehittymisen funktionaalinen nopeusvakio (k^) ja katekol- 15 amiinin vaikutuksen kumoutumisnopeus (TR ), nmoolia/g -1 x h , samoin kuin katekolamiinin vaikutuksen kumoutumis-aika tunteina (Tfc) määritettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Brodil et ai. (1966). Eron merkittävyystaso verrattuna vertailuryhmään määritettiin myös (** p < 0,01; 20 *** p < 0,001).

Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, käyttämällä yhtä tai usempaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisessa 25 teollisuudessa yleisesti käytettyjen lisäaineiden kanssa.

Näin valmistettuja farmaseuttisia valmisteita voidaan annostella oraalisesti, parenteraalisesti, suonensisäisesti tai lihaksen sisäisesti. Edullisia farmaseuttisten valmisteiden muotoja ovat tabletit, rakeet, kapse-30 lit, jauheseokset, vesipitoiset suspensiot, liuokset ja injektoitavat liuokset. Aktiivisen aineen määrä valmisteissa voi vaihdella laajoissa rajoissa (0,005-90 %).

Depressioita hoidettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää päivittäisannoksena 35 5-20 mg, annettuna kerralla tai jaettuna useisiin annoksiin.

Yllä esitetty annosväli on vain informatiivinen, koska se voi vaihdella lääkärin harkinnan mukaan.

13 85023

Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rajoitta-villa esimerkeillä.

Esimerkki 1

Metyyli-14- 0^-hydroksi-7,8-metyleenidioksiallo-5 berbaani-13-karboksylaatin valmistus 10 g (0,26 moolia) natriumboorihydridiä lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-14-oksialloberbaani-13-karboksylaattia (0,1 mooli) 80 mlrssa dikloorimetaania ja 200 ml:ssa metanolia, samal-10 la sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä 1 tunnin aikana.

Kun lisäys oli loppunut, seosta sekoitettiin vielä puoli tuntia, sitten lisättiin tipoittain 7 ml jääetikkaa ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierottiin vedessä, tehtiin alkaliseksi pH:hon 8 lisäämällä 5 % natriumkarbo-15 naatin vesiliuosta, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloo-rimetaanikerros haihdutettiin ja jäännös uudelleenkitey-tettiin metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 71 %:n saannolla, sulamispiste 159-162°C.

Analyysi: 20 Laskettu C^H^NO^lle (molekyylipaino 359,4) C % = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90;

Saatu: C % = 66,71; H % = 7,07; N % = 3,71; -1 IR (KBr): 3500 (OH) 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 1700 cm (COOCHj) 25 1H-NMR (CDC13,^·): 5,60; 6,62 (2H, s, Cg-H, Cg-H), 5,85 (2H, s, OCH20), 4,25 (1H, m, C^-H) , 3,82 (3H, s, COOCH3).

Esimerkki 2 30 Metyyli-14 «*.-hydroksi-7,8-metyleenidioksiallo- berbaani-15-karboksylaatin valmistus 0,1 moolia 7,8-metyleenidioksi-14-oksoalloberbaani-15-karboksylaattia pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 69 % saannolla, 35 sulamispiste 148-150°C.

14 85023

Analyysi:

Laskettu C20H25NO5:lie (molekyylipaino 359,4) C % = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90;

Saatu: C % = 66,81; H % = 7,22; N % = 3,72.

5 IR (KBr): 3460 (OH), 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 1700 cm’1 (cooch3) 1H-NMR (CDC13,<£): 6,50, 6,72 (2H, s, C^-H, Cg-H) 5.84 (2H, s, 0CH20) 4,25 (1H, m, C^-H) 10 3,68 (3H, s, COOCH3)

Esimerkki 3 14 0C-hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaanin valmistus 0,1 moolia 7,8-metyleenidioksi-14-oksoalloberbaania 15 pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja saatu tuote uudelleenkiteytettiin 300 ml:sta metanolia, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 59,8 % saannolla, sulamispiste 172-175°C (etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Hydrokloridi suli 232-236°C:ssa (metanolista uudelleen-20 kiteytyksen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu gH23N03:lie (molekyylipaino 301,4) C % = 71,73; H % = 7,68; N % = 4,61;

Saatu: C % = 71,77; H % = 7,70; N % = 4,58.

25 MS (m/e): 301 (6), 300 (100), 299 (4,2), 284 (6), 282 (1,9), 272 (2,5), 270 (5,6), 260 (0,7), 258 (1), 256 (0,8), 244 (1,2), 242 (3), 240 ( 1,2), 230 (2,8), 228 (9,6), 226 (2,2), 216 (5,4), 214 (6), 202 (3), 189 (23), 30 175 (29), 174 (14).

-1 IR (KBr): 3460 (OH) 2750-2800 cm (Bohlmann-sidos) 1H-NMR (CDC13, £): 6,50, 6,72 (2H, s, Cg-H, Cg-H), 5.85 (2H, s, 0CH20) 4,05 (1H, m, C14-H).

35 Metanolipitoinen emäliuos väkevöitiin ja jäännök selle tehtiin flash-kromatografia KG-PF2g4-adsorbentilla ,5 85023 käyttäen bentseenin ja metanolin seosta (14:1) 1,8 ilmakehän paineessa. Otsikkoyhdistettä saatiin 5 % saannolla, edelleen 14- c*.-hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaania saatiin 14,8 % saannolla, sulamispiste 214-217°C (metano-5 lista uudelleenkiteytyksen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu gH23N03: He (molekyylipaino 301,4) C % = 71,73; H % = 7,68; N % = 4,61;

Saatu: C % = 71,70; H % = 7,69; N % = 4,52.

10 MS (m/e): 301 (60), 300 (100), 284 (6,7), 272 (2,2), 260 (0,6), 242 (2,7), 230 (3,0), 228 (12), 216 (7,5), 214 (6,5), 202 (3,1), 190 (14), 189 (29), 176 (13), 175 (33), 174 (18).

IR (KBr): 3450 (OH), 2750-2850 cm ^ (Bohlmann-sidos) 15 1H-NMR (CDC13,<£): 6,52, 6,68 (2H, s, C6~H, Cg-H) 5,86 (2H, s, 0CH20), 3,75 (1H, m, C14-axH).

Esimerkki 4 (+)-(1R,12S,14S,17R)-14-hydroksi-7,8-metyleeni-20 dioksialloberbaanin valmistus 0,1 moolia (+)-(1R,12S,17R)-7,8-metyleenidioksi-14-oksoalloberbaania pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä saannolla 61 %, = +172°C (c = 1, dikloorimetaani) , sulamispiste: 25 185°C (etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Esimerkki 5 (-)-(1 S,12R,14R,17S)-14-hydroksi-7,8-metyleeni-dioksialloberbaanin valmistus 0,1 moolia (-)-(1R,12S,17R)-7,8-metyleenidioksi-30 14-oksoalloberbaania pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 57 % saannolla, sulamispiste 185°C (etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen) , = -165° (c = 1, dikloorimetaani).

ie 85023

Esimerkki 6

Metyyli-140C-hydroksi-7,8-mety leenidioksiberbaani-13-karboksylaatin valmistus 0,1 moolia metyyli-7,8-metyleenidioksi-14-okso-5 berbaani-13-karboksylaattia pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 68 % saannolla, sulamispiste 160-166°C (metanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen). (Tämä oli ci3ax-COOCH3:n ja c-|3eg~ COOCH3:n seos).

10 Analyysi:

Laskettu C20H2 5NO5: (molekyylipaino 359,4) C % = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90;

Saatu: C % = 66,89; H % = 7,11; N % = 3,90.

IR (KBr) 3480 (OH), 1720 (C13ax~COOCH3) 169 cm"1 15 (Cn^ -C00CH0 i 13ecj 3 H-NMR (CDC13,ä): 6,55, 6,65 (2H, s, Cg-H, Cg-H), 4,85 (2H, s, OCH20) 420 (1H, m, C14-H) 3,81, 376 (3H, s, 1/3 COOCH3 + 2/3 20 COOCH3)

Esimerkki 7

Metyyli-14rt.-hydroksi-7,8-metyleenidioksiberbaani-1 5-karboksylaatin ja metyyli-14/3-hydroksi-7,8-metyleenidioksiberbaani-15-karboksylaatin valmistus 25 0,1 moolia metyyli-7,8-metyleenidioksi-14-okso- berbaani-15-karboksylaattia pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja saatu tuote erotettiin käyttäen flash-kromatografiaa ja Kieselgel-G-adsorbenttia ja kloroformin ja metanolin seosta (10:1) 1,8 ilmakehän paineessa. 30 Ensimmäistä otsikkoyhdistettä saatiin 21 % saannolla, sulamispiste 185-187°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu C2qH2^NO^:lie (molekyylipaino 359,4) 35 C % = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90;

Saatu: C % = 66,22; H % = 7,17; N % = 3,97.

17 85023 IR (KBr): 3350 (OH) 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 1710 cm“1 (COOCH3) 1H-NMR (CDCl3,<i): 6,50, 6,70 (2H, s, CgH, Cg-H) 5.84 (2H, s, OCH2OH) 5 4,35 (1H, m, C14-H) 3.70 (3H, s, COOCH3)

Toinen otsikkoyhdiste saatiin 28 % saannolla, sulamispiste 205°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen) .

10 Analyysi:

Laskettu C20H25NO5:lie (molekyylipaino 359,4) C % = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90;

Saatu: C % = 67,10; H % = 6,99; N % = 3,67.

IR (KBr): 3400 (OH), 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 15 1710 cm-1 (COOCH,) 1 ^ H-NMR (CDCl-^i): 6,52, 6,70 (2H, s, Cg-H, Cg-H), 5.85 (2H, s, 0-CH20) 3.85 (1H, m, C14-H) 3.71 (3H, s, COOCH3) 20 Esimerkki 8 14^-hydroksi-7,8-metyleenidioksiberbaanin valmistus 0,1 moolia 7,8-metyleenidioksi-14-oksoberbaania pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 70 % saannolla, sulamispiste 25 217-219°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu ClgH23N03:lie;(molekyylipaino 301,4) C % = 71,73; H % = 7,69; N % = 7,61;

Saatu: C % = 71,10; H % = 7,60; N % = 4,57.

30 IR (KBr): 3350 (OH), 2750-2800 cm"1 (Bohlmann-sidos) 1H-NMR (CDC13,£): 6,55 6,75 (2H, s, Cg-H, Cg-H) 5,85 (2H, s, OCH20) 3,65 (1H, m, C14-H).

ie 85023

Esimerkki 9

Metyyli-14^-hydroksi-7,8-metyleenidioksi-epiallo-berbaani-13-karboksylaatin valmistus 0,1 moolia metyyli-7,8-metyleenidioksi-14-okso-5 epialloberbaani-13-karboksylaattia pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä 37 % saannolla (kromatografiällä erottamisen jälkeen) , sulamispiste 202-203°C.

Analyysi: 10 Laskettu C20H25NO5: lie (molekyylipaino 359,4) C % = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90;

Saatu: C % = 66,81; H % = 7,22; N % = 3,94.

IR (KBr): 3450 (OH), 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 1730 cm-1 (COOCH3) 15 1H-NMR (CDCl3,i): 6,55, 6,60 (2H, s, Cg-H) 5.85 (2H, s, 0CH20) 4,2 (1H, m, C14-H) 3,80 (3H, s, COOCH3).

Esimerkki 10 20 14Ä-hydroksi-7,8-metyleenidioksi-epialloberbaanin valmistus 0,1 moolia 7,8-metyleenidioksi-14-oksoepiallober-baania (0,1 moolia) pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 49 % saannol-25 ia. Hydrokloridi suli 212-216°C:ssa (metanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu C18H24C^N03: (molekyylipaino 337,84) C % = 63,99; H % = 7,16; N % = 4,15; 30 Saatu: C % = 62,24; H % = 7,02; N % = 4,00.

IR (KBr): 3350 (OH), 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 2500-2600 cm ^ (suola) 1H-NMR (CDC13,£): 6,50, 6,65 (2H, s, Cg-H) 5.85 (0CH20) 35 4,10 (1H, m, C14-H) 19 85023

Esimerkki 11 14^5-hydroksi-7,8-dietoksialloberbaanin valmistus 0,1 moolia 7,8-dietoksi-14-oksoalloberbaania pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 5 otsikkoyhdistettä 61 % saannolla, sulamispiste 135-139°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Hydrokloridi suli 159-162°C:ssa (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi: 10 Laskettu C2.|H3: Ile (molekyylipaino 345,47) C % = 73,00; H % =9,04; N % = 4,06;

Saatu: C % = 72,69; H % = 9,15; N % = 3,97.

IR (KBr): 3390 (OH), 2750-2800 cm ^ (Bohlmann-sidos) 1H-NMR (CDC13,£): 6,70, 6,60 (2H, s, Cg-H, Cg-H) 15 4,05 (2H, q, COOCH2CH3) 1,40 (3H, t, COOCH2CH3)

Esimerkki 12 14 β-hydroksi-13-hydroksimetyyli-7,8-metyleeni- dioksialloberbaanin valmistus 20 0,1 moolia 13-hydroksimetyyli-7,8-metyleenidioksi- 14-oksoalloberbaania, joka oli liuotettu 300 ml:aan metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, sitten seokseen lisättiin tipoittain 0,52 moolia natriumboorihydri-diä 1 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin 40°C:ssa vielä 25 3 tuntia, sitten pH säädettiin neutraaliksi lisäämällä 14 ml jääetikkahappoa, ja seos haihdutettiin kuiviin.

Jäännöstä trituroitiin vedessä ja se tehtiin emäksiseksi pH:hon 8 lisäämällä 5 % natriumkarbonaatin vesi-liuosta. Suodatuksen jälkeen tuote liuotettiin metanoliin, 30 pH säädettiin happamaksi pH:hon 3 lisäämällä metanoli-pitoista kloorivetyä, ja näin saatu tuote kiteytettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridia 47 % saannolla, sulamispiste 243-245°C.

Analyysi: 35 Laskettu C^gH^ClNO^: lie (molekyylipaino 367,86) C % = 62,03; H % = 7,12; Cl % = 9,64; N % = 3,81; Saatu: C % = 62,90; H % = 7,27; Cl % = 9,02; N % = 3,62.

20 8 5 0 2 3 IR (KBr): 3350 (OH), 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 1500 cm ^ (aromaattinen).

Esimerkki 13 14^&-hydroksi-15-hydroksimetyyli-7,8-metyleeni-5 dioksialloberbaanin valmistus 0,1 moolia 15-hydroksimetyyli-7,8-metyleenidioksi-14-oksoalloberbaania pelkistettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä emäksenä 41,5 % saannolla, sulamispiste 152-155°C (metanolista 10 uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu C1gH25N04:lie (molekyylipaino 331,4) C % = 68,86; H % = 7,60; N % = 4,23;

Saatu: C % = 68,12; H % = 7,87; N % = 4,00.

15 IR (KBr): 3400 (OH), 2750-2850 (Bohlmann-sidos) _1 1500 cm (aromaattinen).

Esimerkki 14 14/4 -hydrok s i-13-hydrok s imetyy1i-7,8-me tyleen id iok s i-berbaanin valmistus 20 0,1 moolia 13-hydroksimetyyli-7,8-metyleenidioksi- 14-oksoberbaania pelkistettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä hydrokloridina 42 % saannolla, sulamispiste 245-250°C.

Analyysi: 25 Laskettu ^Η2ζ01Ν04:lie (molekyylipaino 367,86): C % = 62,03; H % = 7,12; Cl % = 9,64; N % = 3,81;

Saatu: C % = 61,55; H % = 7,70; Cl % = 9,01; N % = 3,29.

IR (KBr): 3320, 3400 (OH), 2750-2850 (Bohlmann-sidos), -1 1490 cm (aromaattinen).

30 Esimerkki 15 7,8-dihydroksi- 14/» -hydroksialloberbaanin valmistus 1,0 mmoolia 14/4-hydroksi-7,8-metyleenidioksiallo-: : berbaania liuotettiin 50 ml:aan kuivaa dikloorimetaania, 6 mmoolia booritribromidia lisättiin tipoittain liuokseen 35 ja sitä sekoitettiin 1 päivä, sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin asetonissa, suodatettiin ja saostuma 21 85023 uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikko-yhdisteen hydrobromidia 4 7 % saannolla, sulamispiste 202°C (etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi: 5 Laskettu c-|7H24BrN03 : lie (molekyylipaino 370,29) C ?. = 55,14; H % = 6,53; N % = 3,78;

Saatu: C % = 54,81; H % = 6,87; N % = 3,27.

IR (KBr): 3400 (OH), 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 1480 cm 1 (aromaattinen).

10 Esimerkki 16 7,8-dietoksi-14-oksoalloberbaanin valmistus 10 mmoolia metyyli-7,8-dietoksi-14-oksoalloberbaani-13-karboksylaattia /j. Med. Chem. 27, 1411 (1984)^ ja 100 ml 10 % vesipitoista kloorivetyhappoa kuumennettiin 15 yhdessä 100°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 100 ml vettä, jonka jälkeen seos tehtiin emäksiseksi pH:hon 9 lisäämällä 20 % natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytet-20 tiin metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 91 % saannolla, sulamispiste 148-152°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu C2-^29^3:He (molekyylipaino 343,45) 25 C % = 73,43; H % = 8,51; N % = 4,08;

Saatu: C % = 73,10; H % = 8,82; N % = 3,71.

IR (KBr): 2750-2800 (Bohlmann-sidos) , 1700 cm (CO). Esimerkki 17

Etyyli-1 -hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaani-30 13-karboksylaatin valmistus 0,1 moolia etyyli-7,8-metyleenidioksi-14-oksoallo-berbaani-13-karboksylaattia pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 81 % saannolla, sulamispiste 149-152 (etanolista uudelleen-35 kiteyttämisen jälkeen).

22 85023

Analyysi:

Laskettu C2.jH^NO,-: He (molekyylipaino 373,44) C % = 67,54; H % = 7,29; N % = 3,75;

Saatu: C % = 67,37; H % = 7,31; N % = 3,74.

5 IR (KBr): 3450 (OH), 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 1700 cm-1 (COOC2H5).

Esimerkki 18 -syanoetyyli) -2/i-etoksikarbonyylimetyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10-metyleenidioksi-10 11b(H)-bentso(a)kinoliinin valmistus

Liuosta, joka sisälsi 2,7 mmoolia Ψ-(fi- syano-etyyli)-2-etoksikarbonyylimetyleeni-1,2,3,4, 6,7-heksa-hydro-9,10-metyleenidioksi-11b(H)-bentso(a)kinoliinia /Chem. Ber. 109, 1724 ( 1976),7 20 ml:ssa metanolia, hydro-15 genoitiin katalyyttinä 0,5 g palladium-hiiltä. Pelkistyksen jälkeen katalyytti suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä saantona 0,72 g (72 %), sulamispiste 97-97,5°C.

20 Analyysi:

Laskettu C2^H2gN20^:lie (molekyylipaino 370,44) C % = 68,09; H % = 7,08; N % = 7,56;

Saatu: C % = 68,25; H % = 7,07; N % = 7,52.

IR (KBr): 2290 (C=N), 1730 cm"1 (C=0) 25 1H-NMR (CDC13, i ) : 6,68, 6,57 (2H, s, Cg-H, C^-H) 5,89 (2H, s, OCH2) 4,21 (2H, q, COOCH^Hg) 1,29 (3H, t, COOCH2CH3)

Esimerkki 19 30 15-syano-7,8-metyleenidioksi-14-okso-alloberbaanin valmistus 2,7 mmoolia esimerkissä 18 valmistettua tuotetta liuotettiin 10 ml:aan bentseeniä, 5,35 mmoolia kalium-tert.-butoksidia lisättiin ja seosta keitettiin palautus-35 jäähdyttäen 30 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neutraloitiin lisäämällä etikkahappoa 23 85023 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin 2,5 % natriumkarbonaatin vesiliuoksessa, suodatettiin ja saostuma uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä saantona 0,7 g (80 %), sulamispiste 245-248°C 5 (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu : Ile (molekyylipaino 324,37): C % = 70,42; H % = 6,22; N % = 8,65;

Saatu: C % = 70,11; H % = 6,23; N % = 8,52 10 IR (KBr): 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 2230 (C=N), 1700 cm-1 (C=0)

Esimerkki 20 1 5-syano-14^%-hydroksi- 7,8-metyleenidioksiallo-berbaanin valmistus 15 0,01 moolia 15-syano-7,8-metyleenidioksi-14-okso- alloberbaania pelkistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 87 % saannolla, sulamispiste 225-226°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

20 Analyysi:

Laskettu ^22^2^3: He (m°l6kyylipaino 326,39) C % = 69,91; H % = 7,80; N % = 8,58;

Saatu: C * = 69,79; H % = 6,92; N % = 8,41.

IR (KBr): 3450 (OH), 2700-2750 (Bohlmann-sidos), 25 2230 cm"1 (C=N).

Esimerkki 21 14y8-asetoksi-7,8-metyleenidioksialloberbaanin valmistus 6,4 mmoolia asetyylikloridia lisättiin tipoittain 30 liuokseen, joka sisälsi 1 mmoolia 14/4-hydroksi-7,8-mety-leenidioksialloberbaania 10 ml:ssa dikloorimetaania, ja näin saadun liuoksen annettiin seistä 1 päivä. Sitten seos haihdutettiin kuiviin, jäännöstä trituroitiin 2,5 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella, uutettiin dikloori-35 metaanilla, ja orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin.

Jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 24 8 5 0 2 3 otsikkoyhdistettä 92 % saannolla, sulamispiste 153°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu C20H25NO4:lie (molekyylipaino 343,41) 5 C % = 69,95; H % = 7,34; N % = 4,08;

Saatu: C % = 69,71; H % = 7,34; N % = 4,01.

IR (KBr): 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 1720 cm ^ (CH^CO). 1H-NMR (CDC13, i): 6,69, 6,53 (2H, s, Cg-H, Cg-H) 5.86 (2H, s, 0CH20) 10 5,03 (1H, m, C14eqH) 1 ,90 (3H, s, CH3CO) .

Esimerkki 22 14ol-asetoksi-7,8-mety leenidioksialloberbaanin valmistus 15 1,0 mmoolia 14<rt.-hydroksi-7,8-metyleenidioksiallo- berbaania asyloitiin esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 89 % saannolla, sulamispiste 155°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Analyysi: 20 Laskettu C2qH25N04:lie (molekyylipaino 343,41): C % = 69,95, H % = 7,34; N % = 4,08;

Saatu: C % = 70,02; H % = 7,35; N % = 4,05.

IR (KBr): 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 1720 cm ^ (CH^CO) 1H-NMR (CDC13,£): 6,66, 6,52 (2H, s, Cg-H, Cg-H) 25 5,84 (2H, s, OCI^O) 4.86 (1H, m, C^-axh) 1,96 (3H, s, CH3C0).

Esimerkki 23 14ot-asetoksi-7,8-dimetoksialloberbaanin valmistus 30 1 mmoolia 14*-hydroksi-7,8-dimetoksialloberbaania asyloitiin esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 90 % saannolla, sulamispiste 165-167°C (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Analyysi: : : 35 Laskettu C21H29N04:(molekyylipaino 359,45) C % = 70,16; H % = 8,13; N % = 3,90;

Saatu: C % = 70,21; H % = 8,09; N % = 3,95.

25 85023 IR (KBr): 2750-2850 (Bohlmann-sidos), 1705 (CH,CO), -1 ** 1590 cm (aromaattinen).

Esimerkki 24

Etyyli-14/3-hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaani-5 13-karboksylaatin valmistus

Liuosta, joka sisälsi 1 moolin metyyli-14^-hydroksi- 7,8-metyleenidioksialloberbaani-13-karboksylaattia ja 3 mg p-tolueenisulfonihappoa 5 ml:ssa etanolia, keitettiin 5 tuntia, sitten haihdutettiin kolmasosan tilavuuteen ja 10 saostuma suodatettiin. Otsikkoyhdistettä saatiin 59 % saannolla, sulamispiste 142-146°C (etanolista uudelleenkitey-tyksen jälkeen).

Analyysi:

Laskettu C21H27N05:lie (molekyylipaino 373,4) 15 C % = 67,54; H % = 7,29; N % = 3,75;

Saatu: C % = 67,27; H % = 7,32; N % = 3,49.

IR (KBr): 3480 (OH), 2750-2800 (Bohlmann-sidos), 1710 cm-1 (COOCH3).

Esimerkki 25 20 14/3-hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaanin valmistus 0,5 g 7,8-metyleenidioksi-14-oksoalloberbaania (1,67 mmoolia) liuotettiin 80 ml:aan metanolia, ja sen jälkeen kun oli lisätty 0,2 g Raney-nikkeli-katalyyttiä, 25 seosta hydrogenoitiin samalla ravistaen ilmakehän paineessa 5 tuntia. Kun vetyä oli absorboitunut 40 ml, katalyytti suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,47 g (94 %) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 176-178°C.

30 Esimerkki 26 14^-hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaanin valmistus 2 g natriummetallia ja 40 ml abs. ksyleeniä punnittiin 100 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon. Ksyleeni kuumen-35 nettiin kiehumispisteeseen infrapunalampun avulla ja sula natrium dispergoitiin ravistaen pulloa voimakkaasti.

26 85023 Näin dispergoitu natrium sekoitettiin ksyleeniin käyttäen elektromagneettista sekoittajaa, jäähdytettiin 0°C:seen, sitten 0,5 g 7,8-metyleenidioksi-14-oksoalloberbaania (1,67 mmoolia) lisättiin osissa suspensioon. Tähän liuok-5 seen lisättiin tipoittain 5 ml abs. etanolia tiputussuppi-losta 2 tunnin aikana, sitten seosta sekoitettiin vielä yksi tunti, ja sitten haihdutettiin kuiviin rotavapor-laitteella. Jäännöstä ravisteltiin 10 ml:n vettä ja 10 ml:n dikloorimetaania kanssa, dikloorimetaanikerros kuivattiin 10 ja haihdutettiin kuiviin. Uudelleenkiteyttämällä jäännös metanolista saatiin otsikkoyhdistettä saannolla 0,42 g (84 %), sulamispiste 214-217°C.

Esimerkki 27 10 mg aktiivista ainetta sisältävän tabletin val-15 mistus 10 g 14&-hydroksi-7,8-metyleenidioksialloberbaania homogenisoidaan 6 g:n talkkia, 6 g:n magnesiumstearaattia, 20 g:n polyvinyylipyrrolidonia, 90 g:n maissitärkkelystä ja 160 g:n laktoosia kanssa, sitten tästä seoksesta val-20 mistetaan 1000 tablettia puristamalla.

Claims (8)

27 85023

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten raseemisten ja optisesti aktiivis-5 ten berbaanijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, "YjO a, R-7 T OR5 15 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta hydroksyyliä, suoraketjuista tai haarautunutta al- 1 2 koksia, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä Cn --alkyleenidioksiryhmän; 3 4 20. ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu hydroksyylillä; tai C2_g-alkoksikarbonyyliä tai syaania; ja R5 on vety, tai C15-alifaattinen asyyliryhmä, t u n -25 n e t t u siitä, että oksoryhmä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa yhdisteessä, jonka kaava on 30 HyS 4 (II) 0 35 12 3 4 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, 28 8 5 023 pelkistetään, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I 12 3 4 mukainen yhdiste, jossa R , R , R ja R tarkoittavat sa- 5 maa kuin edellä ja R on vety, alkyloidaan, asyloidaan tai hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 12 3 4 5 yhdiste, jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin 5 edellä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste vaihtoes-teröidään tai jaetaan optisiksi isomeereikseen tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan 10 vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaine menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistävänä aineena käytetään metallihydridiä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaine menetelmä, 15 tunnettu siitä, että pelkistävänä aineena käytetään rikkiä sisältävää ainetta.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukaine menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan käyttämällä vetyä katalyytin läsnäollessa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään Raney-nikkeliä, katalyyttinä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistävänä aineena käyte- 25 tään systeemiä, joka koostuu alkoholista ja alkalimetal-lista.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään optisesti aktiivista kaavan (11) mukaista yhdistettä.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asyloivana aineena käytetään asyylihalogenidia. 29 8 5 0 2 3