CS266586B2

CS266586B2 - Method of new racemic or optically active berbane derivatives production

Info

Publication number: CS266586B2
Application number: CS863767A
Authority: CS
Inventors: Szilveszter Dr Vizi; Csaba Dr Ing Szantai; Lajos Dr Ing Szabo; Istvan Dr Ing Toth; Gabor Dr Ing Kovacs; Jeno Dr Marton; Laszlo Dr Ing Harsing; Gyorgy Dr Ing Somogyi; Jozsef Dr Gaal
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1990-01-12
Also published as: KR870001742B1; SU1573021A1; DK242886D0; HU195505B; CN1010779B; EP0202950A3; PH24053A; PT82634A; GR861348B; CN86103519A; NZ216280A; AU599030B2; FI862174A7; FI85023B; DK242886A; SU1508958A3; DE3689080D1; ATE95180T1; PT82634B; ES555206A0

Description

(57) Způsob přípravy nové racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo R¹ spolu s R² znamenají alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R³ a R⁴ znamenají nezávisle na sobě atom, vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo kyanovou skupinu a r5 znamená atom vodíku, a její soli, spočívá v tom, že se zredukuje oxoskupina racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II, v němž R¹, R², R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno, hydriďem kovu nebo sloučeninou obsahující síru, soustavou alkoholu s alkalickým kovem nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru., a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí na optické antipody nebo se převedou na soli a nebo se ze solí uvolní. Sloučeniny podle vynálezu jsou látky, které selektivně blokují -adrenergický receptor a mohou se tedy ^používat při léčení depresivních nemocí.

CS 266 586 B2

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových berbanových derivátů.

Dlouhou dobu je známo, že alkaloidy z rostlin rodu Rauwolfia a jejich analoga s berbanovým skeletem jsou biologicky aktivní a v některých případech mají cennou farmakologickou účinnost.

Mezi shora uvedenými deriváty se nalézají protizánětlivé sloučeniny (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 100, 1 (1979) .J, sloučeniny podobné prostaglandinům a prostaglandinové antagonisty [chem. Ber. 109, 3 390 (1976)] a také antihypertensivní sloučeniny £j. Med. Chem. 27, 1 411 (1984).].

Je známo, že noradrenergická část centrálního nervového systému hraje důležitou úlohu při antidepresivním působením některých sloučenin (Trends in Pharm. Sci. 1983, 314.). Účinkem takových sloučenin se zvýší koncentrace norepinefrinu (noradrenalinu) v synaptickém prostoru. Inhibice zpětné vazby uvolňování norepinerfrinu se přerušuje ^-adr energickými antagonisty, zvýší se tedy uvolňování norepinefrinu. Velmi důležitý therapeutický požadavek lze tedy uspokojit ώ,-antagonisty, což spočívá v tom, že vykazují dosti slabou inhibici postsynaptických X^-adrenergických receptorů a tedy jejich selektivita proti X^-receptorům je vysoká. Tento vynález je zaměřen na přípravu therapeutický užitečných nových sloučenin, které jsou selektivnější než dosud známé ^-antagonisty.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy nových racemických nebo opticky aktivních berbanových derivátů obecného vzorce I,

v němž selektivita proti X^-receptorům je vysoká. Tento vynález je zaměřen na přípravu therapeuticky užitečných nových sloučenin, které jsou selektivnější než dosud známé 4^-antagonisty.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy nových racemických nebo opticky aktivních berbanových derivátů obecného vzorce I

(I)/ znamenají nezávisle na sobě hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až

CS 266 586 B2 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo R¹ spolu s R znamenají alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

4

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku kyanovou skupinu a

R znamená atom vodíku, a jejich solí.

Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a,jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se zredukuje oxoskupina racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II

v němž

znamenají jak shora uvedeno, hydridem kovu nebo sloučeninou obsahující síru, soustavou alkoholu s alkalickým kovem nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí na optické antipody nebo se převedou na soli a nebo se ze solí uvolní.

Pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se mohou používat organické a anorganické kyseliny, jako je například kyselina vinná, citrdnová, chlorovodíková nebo sírová.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále alkylovat nebo acylovat za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R¹, R², R³ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo se může rozštěpit alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku

4 5 1 2 sloučeniny obecného vzorce I, v němž R , R a R znamenají jak shora uvedeno a R a R spolu znamenají alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R³, R⁴ a R⁵ znamenají jak shora uvedeno a R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě hydroxy12 4 5 lovou skupinu, nebo se mohou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R , R , R a R znamenají jak shora uvedeno a R³ znamená alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, transesterifi12 4 5 kovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R , R , R a R znamenají jak shora uvedeno a R³ znamená jinou alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.

Redukce sloučenin obecného vzorce II se může provádět použitím hydridů kovů, např.

hydridoboritanu(tetrahydroboratu) sodného, hydridohlinitanu lithného nebo tris(2-butyl)-hydridoboritanu lithného, působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, pomocí sloučenin obsahujících

CS 266 586 B2 síru, alkoxidy hlinitými, vodíkem ve stavu zrodu (nascentním vodíkem) nebo použitím činidel, která se používají pro nasycení dvojné vazby mezi atomy uhlíku a kyslíku.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I povaha vybraného redukčního činidla ovlivňuje poměr stereoisomerů s C₁₄ hydroxylovou skupinou v ekvatoriální nebo axiální poloze.

Například, jestliže hydrid kovu vyžaduje při redukci větší prostor, pak se v produktu zvětší obsah isomerů s C₁₄ hydroxylovou skupinou v axiální poloze. Jestliže se použije hydridoboritan sodný, pak se při redukci získá JO % isomerů s C^₄ hydroxylovou skupinou v axiální poloze. Jestliže se použije tris(2-butyl)-hydrodoboritan lithný, pak produkt redukce obsahuje výlučně (téměř) stereoisomer s C^₄ hydroxylovou skupinou v axiální poloze. Jestliže se redukce provádí systémem, který sestává z alkalického kovu a alkoholu, tj. používá se vodík ve stavu zrodu, pak se získá thermodynamicky výhodný derivát s hydroxylovou skupinou v ekvatoriální 14^·ρο1οζβ.

Racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby známými z literatury [Čhem. Ber. 109, 1 724 (1976) a J. Med. Chem. 27, 1 411 (1984)J .

Při výzkumu sloučenin obecného vzorce I bylo zjištěno, že vykazují podstatně selektivnější antagonismus na ^-adreňergické receptory než dosud známé sloučeniny (yohimbin, fentolamin, idazoxan, imiloxan) (yizs Drugs and the Future 10, 841 (1985) a citace tam uvedené]. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují velmi vysokou selektivitu týkající se blokování presynaptických a 2 ^a postsynaptických _a^-adrenergických receptorů. Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi výhodné spektrum aktivity a nevykazují žádný antagonistický efekt na dopaminové, serotoninové, histaminové nebo muskarinové receptory. Navíc je velmi dobrá také orální absorpce. Sloučeniny, které jsou popsány v příkladech 3, 25 a 26, jsou zvláště výhodnými representačními sloučeninami tohoto typu sloučenin.

Shora uvedená tvrzení jsou založena na následujících výsledcích testů:

Tabulka 1

Působení známý činidel blokujících α-adrenergický receptor a sloučenin obecného vzorce I na rt₂-recéptory krysího vas deferens (xylazin jako agonist) a podélného hladkého svalu ilea morčat (norepinefrin jako agonist)

Sloučeniny

Krysí vas vas deferens

Podélný hladký sval ilea morčat

Relativní aktivita vas deferens podélný hladký sval ilea

yohimbin	7,72	+	0,11	(4)	(C)	7,52	+	0,45	(4)	(NC)	1,0	1,0
fentolamin	7,78	+	0,05	(4)	(C)	8,82	+	0,22			1,15
idazoxan	8,07	+	0,04	(4)	(C)	7,49	+	0,04	(6)	(C)	2,23	0,79
imiloxan	6,84	+	0,08	(3)	(C)						0,13
Sloučeniny obecného vzorce I jako	hydrochloridy popsané v	příkladech č.:
1	7,18	+	0,36	(4)	(C)	7,80	+	0,22	(6)	(C)	0,29	1,62
2	5,80	+	0,16	(3)	(NC)	7,82	+	0,15			0,01	1,70
4	7,43	+	0,11	(3)	(C)						0,51
5	7,99	+	0,10	(3)	(C)						1,86
6	7,41	±	0,10	(3)	(C)						0,49
10	6,77	+	0,06	(5)	(C)						0,11
11	6,42	+	0,08	(10)	c						0,05
12	5,60	+	0,83	(3)	c	6,69	+	0,13			0,01	0,13
13	5,91	+	0,20	(3)	c						0,02

CS 266 586 B2

Tabulka 1 pokračování

Sloučeniny

Krysí vas vas deferens

Podélný hladký sval ilea morčat

Relativní aktivita vas deferens podélný hladký sval ilea

6,21 + 0,11 (3) NC

0,03 jako

hydrobromid	5,74	+ 0,11	(8) C	0,01
17	7,39	+ 0,11	6,77 + 0,22	0,47 0,15
25	7,62	± 0,22	(12) C 7,28 + 0,17 (4) C	0,81 0,49
26	8,17	+ 0,01	(12) C 8,26 + 0,46 (4) C	2,82 4,68

Tkáně se suspendují při teplotě 37 °C v kultivační lázni obsahující 5 ml Krebsova roztoku. Stimulace se provádí podle Fielda pravoúhlými impulsy (při frekvenci 0,1 Hz, supermaximální potenciál, trvání impulsu 1 ms) . Jak sloučeniny obecného vzorce I tak referenční sloučeniny byly testovány na xylazin (krysí vas deferens) a také na adrenalin (podélný hladký sval z ilea morčat). Amplituda kontrakční odpovědi způsobená stimulací se na «₂~adrenergických receptorech inhibuje xylazinem nebo epinefrinem. Tento efekt se ruší blokujícími sloučeninami. Hodnota pA₂ blokujících sloučenin se vypočte jako záporný logaritmus molární koncentrace blokujících sloučenin poskytující dávkový poměr 2 Qkrunlakshama a Schild: Br. J. Pharmacol. 14, 48 (1959) .J . Povaha kompetice byla studována podobným způsobem na Schildově křivce: byla statisticky analyzována, jestliže směrnice křivky byla významně odlišná od 1. Jestliže je směrnice významně nekompetitivní (NC), jestliže směrnice není významně kompetitivní (C). Relativní aktivita pak udává poměr vzorce I na ^-inhibici к témuž efektu yohimbinu.

odlišná od 1, pak antagonismus je odlišná od 1, pak antagonismus je selektivního efektu sloučenin obecného

Tabulka známých činidel blokujících α-adrenergický receptor a sloučenin obecného na _a ^-receptory krysího vas deferens a plicní arterie králíka proti fenylPůsobení vzorce I efrinu jako agonistu

Sloučeniny

Rat vas deferens pA₂

Pliční arterie králíka pA₂

yohimbin	7,05	+	0,19	(4)	NC	5,59	+ 0,4 (4)
fentolamin	8,02	+	0,25	(4)	C
idazoxan	6,00	+	0,16	(4)	NC
imiloxan	7,28	+	0,63	(14)	NC
Sloučeniny obecného	vzorce	I jako hydrochloridy popsané v	příkladech č.:
1	6,18	+	0,44	(6)	NC	4,68	+ 0,27 (3)
6						4,61	+ 0,2 (3)
17	5,51	+	0,57	(4)	NC
25	4,85	+	0,15	(4)	NC
26	4,95	+	0,11	(4)	NC

Při použití fenylefrinu jako agonistu na _α^-adrenergické receptory se jak krysí vas deferens tak plicní arterie králíka smršluje. Tento kontrakční efekt je inhibován antagonisty.

Hodnota pA₂ se stanoví způsobem podle Arunlakshana a Schilda (1959), kteří byli shora citováni.

Je uvedena také povaha kompetice (NC znamená nekompetitivní, C znamená kompetitivní).

CS 266 586 B2

Tabulka 3 '

Působení známých činidel blokujících a-adrenergický receptor a sloučenin obecného vzorce I na a^-receptory plicní arterie králíka proti norepinefrinu

Sloučeniny yohimbin idazoxan

Plicní arterie králíka (pA₂)

5,81 + 0,37 (4) C

6,03 i 0,11 (4) C

Sloučeniny obecného vzorce I jako hydrochloridy popsané v příkladech č.:

6,19 + 0,07 (4)NC

4,83 + 0,52 (4)NC

5,29 + 0,20 (8)NC

Kontrakce na α^-receptory plicní arterie pochází od norepinefrinu, který je inhibován antagonisty. Hodnoty pA₂ a povaha kompetice se stanoví shora uvedeným způsobem podle Arunlakshana a Sxhilda (1959) (NC znamená nekompetitivní, C znamená kompetitivní).

Tabulka 4

Studium selektivity známých činidel blokujících a-adrenergický receptor a sloučenin obecného vzorce I na a₂~receptory krysího vas deferens

Sloučeniny	Selektivita «^/«2
yohimbin fentolamin idazoxan	4,67 0,57 117,5
imiloxan	0,36

Sloučeniny obecného vzorce I jako hydrochloridy popsané v příkladech č.:

1	10,0
17	75,8
25	602
26	1 659

Selektivita hodnot se vypočte na základě tabulek 1 a 2. Hodnoty pA₂ týkající se и i-receptoru antagonistů se vydělí hodnotami pA₂ týkajícími se úr₂-receptorů antagonistů («1/<ζ₂)· Čím vyšší je tento poměr, tím selektivnější je daná sloučenina. Překvapující je nízký poměr u yohimbinu, o kterém se předpokládá, že je selektivním antagonisotu.

Tabulka 5

Účinnost nového hydrochloridu 14o-hydroxy-7,8-methylendioxy-alloberbanu popsaného v příkladu 26 a yohimbinu na bilanci norepinefrinu a dopaminu v kůře mozkové a stritum

CS 266 586 B2

Tabulka 5 pokračování

Část mozku Katechol- Působením Obsah NE/DA amin (nmol/g) k_b (h-¹) ^trca (nmol/g.h j (h) frontální

kůra mozková	NE	a-MPT	0,91	+	0,04	(4)	0,445	0,40	+	0,01	2,24
		a-MPT a x	0,87	+	0,05	(4)	0,740	0,64	+	0,03^х*	1,35
		a-MPT а								0,06***
		yohimbin	0,99	+	0,07	(4)	0,880	0,87	+	1,13
striatum	DA	a-MPT	50,65	+	3,52	(4)	0,592	29,98	+	2,08	1,68
		a-MPT + x	48,03	+	4,66	(4)	0,776	37,27	+	3,62	1,28
		a-MPT а								5,47^XX
		yohimbin	64,46	+	6,04	(4)	0,906	58,40	+	1,10

Znaménka a zkratky používané v tabulce 5:

x: 14a-hydroxy-7,8-methylendioxy-alloberban jako hydrochlorid xx: p 0,01 xxx: p 0,001

NE: norepinefrin, DA: dopamin, α-МРТ: a-methyl-p-tyrosin, TR^: bilance katecholaminu

Krysím samcům o tělesné hmotnosti 100 g se nejdříve intraperitoneálně podá (v čase 0)

320 mg/kg α-methyl-p-tyrosinu. Zvířata z kontrolní skupiny i ze skupin, kterým byly podány sloučeniny obecného vzorce I (4 zvířata v každé skupině), se zabijí ve 30., 60., 90. a 120. minutě. Připraví se frontální mozková kůra (kortex) a striatum a zhomogenizuje se v kyselině chloriste o koncentraci 0,2 molu/litr. Po dostředění se obsah norepinefrinu (frontální mozková kůra), respektive obsah dopaminu (striatum) v supernatantu stanoví metodou intensivní kapalinové chromatografie s elektrochemickou detekcí. Frakční rychlostní konstanta vývoje katecholaminu (k_f), obrat katecholaminu (^TRCA) v nmolech/g.h ¹ a doba obratu katecholaminu v hodinách (Tfc) se stanoví způsobem podle Brodila a spol. (1966). Byla stanovena také významnost rozdílu vztažená na kontrolní skupinu (xx p 0,01, xxx p 0,001).

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat známými způsoby s použitím jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I spolu s přísadami obvykle používanými ve farmaceutickém průmyslu.

Takto připravené farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, parenterálně, intravenosně nebo intramuskulárně. Výhodnými formami farmaceutických prostředků jsou tablety, dražé, tobolky, práškové směsi, vodné suspenze, roztoky nebo roztoky pro injekce. Obsah účinné složky v prostředku se může pohybovat v širokém rozmezí (od 0,005 do 90 %).

Pro léčení depresí se sloučeniny obecného vzorce I mohou s výhodou používat v denní dávce 5 až 20 mg, která se podává najednou nebo rozdělená do několika dávek. Shora uvedené dávkování je pouze informativní, může se měnit podle uvážení lékaře.

Vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady.

Přikladl ,

Příprava methylesteru 14£-hydroxy-7,8-methylendioxy-alloberban-13-karboxylové kyseliny

К roztoku, který obsahuje methylester 7,8-methylendioxy-14-oxoalloberban-13-karboxylové kyseliny (0,1 molu) v 80 ml dichlormethanu a 200 ml methanolu, se za míchání a chlazení ledem přidá během jedné hodiny 10 g (0,26 molu) hydridoboritanu sodného (po dávkách). Po

CS 266 586 B2 skončeném přidávání se směs míchá dalších půl hodiny, potom se přikape 7 ml ledové kyseliny octové a směs se odpaří dosucha. Odparek se rozetře s vodou, přidáním 5% vodného roztoku uhličitanu sodného se pH upraví na hodnotu 8 a produkt se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se odpaří. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se titulní produkt ve výtěžku 71 %, t.t. 159 až 162 °C. Pro ^C20^H25^NO5 í^m°l^e^41ová hmotnost 359,4) vypočteno: 66,83 % C, 7,01 % H, 3,90 % N, nalezeno: 66,71 % C, 7,07 % H, 3,71 % N. IČ spektrum (KBr): 3 500 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 700 (COOCHp cm^-1. ¹H NMR spektrum (CDC1₃,S ): 5,60 a 6,62 (2H, s, Cg-H а C_g-H), 5,85 (2H, s, OCH₂O), 4,25 (1H, m, С_1д-Н), 3,82 (ЗН, s, COOCH₃).

Příklad 2

Příprava methylesteru 14p-hydroxy-7,8-methylendioxy-alloberban-15-karboxylové kyseliny

0,1 molu 7,8-methylendioxy-14-oxoalloberban-15-karboxylátu se zredukuje způsobem popsaným v příkaldu 1. Získá se titulní produkt ve výtěžku 69 %, t.t. 148 až 150 °C. Pro ^20^25^Νθ5 (^kulová hmotnost 359,4) vypočteno: 66,83 % C, 7,01 % H, 3,90 % N, nalezeno: 66,81 % C, 7,22 % N, 3,72 % N. IČ spektrum (KBr): 3 460 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 700 (COOCH3) cm¹. ¹H NMR spektrum (CDC13_, S ) : 6,50 a 6,72 (2H, s. C_g__H a C_g__H) , 5,84 (2H, s, OCH₂O) , 4,25 (1H, m, C^-H) , 3,68 (3H, s, COOCHp .

Příklad 3

Příprava 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,1 molu 7,8-methylendioxy-14-oxo-alloberbanu se zredukuje stejným způsobem jako v příkladu 1. Získaný produkt se překrystaluje ze 300 ml methanolu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 59,8 %, t.t. 172 až 175 °C (po rekrystalizací z ethanolu). Hydrochlorid taje při 232 až 236 °C (po rekrystalizací z methanolu). Pro C_1QH₂₃NO₃ (molekulová hmotnost 301,4) vypočteno: 71,73 % C, 7,68 % H, 4,61 % N, nalezeno: 71,77 % C, 7,70 % H, 4,58 % N. Hmotové spektrum (m/z): 301 (6), 300 (100), 299 (4,2), 284 (6), 282 (1,9), 272 (2,5), 270 (5,6), 260 (0,7), 258 (1), 256 (0,8), 244 (1,2), 242 (3), 240 (1,2), 230 (2,8), 228 (9,6), 226 (2,2), 216 (5,4), 214 (6), 202 (3), 189 (23), 175 (29), 174 £14). iC spektrum (KBr): 3 460 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás). ¹H NMR spektrum (CDC13δ ): 6,50 a 6,72 (2H, s, Cg-H a Cg-H), 5,85 (2H, s, OCH2O), 4,05 (1H, m, C14~H). Methanolické matečné louhy se zahustí a zbytek se chromatografuje bleskovou chromatografií na KG-PF2g4, eluce směsí benzenu s methanolem v poměru 14:1 za tlaku 0,18 MPa. Získá se 5 % titulního produktu, dále se získá 14,8 % 14a-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu, t.t. 214 až 217 °C (po rekrystalizací z methanolu). Pro ^Cj8^H23^NO3 í^molekulová hmotnost 301,4) vypočteno: 71,73 % C, 7,68 % H, 4,61 % N, nalezeno: 71,70 % C, 7,69 % H, 4,52 % N. Hmotové spektrum (m/z): 301 (60), 300 (100), 284 (6,7), 272 (2,2), 260 (0,6), 242 (2,7), 230 (3,0), 228 (12), 216 (7,5), 214 (6,5), 202 (3,1), 190 (14), 189 (29), 176 (13), 175 (33), 174 (18). IČ spektrum (KBr): 3 450 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás) cm¹. ¹H NMR spektrum (CDCl₃,s ): 6,52 a 6,68 (2H, s, Cg-H a C^-H), 5,86 (2H, s, OCH₂O) a 3,75 (1H, multiplet, C₁₄-axiální proton).

Příklad 4

Příprava ( + )-(IR, 12S, 14S, 17R)-14-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,1 molu (+)-(lR, 12S, 17R)-7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu se zredukuje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 61 %, Wd⁰ = = +172° (c = 1, dichlormethan), t.t. 185 °C (po rekrystalizací z ethanolu).

CS 266 586 B2

Příklad 5

Příprava (-)-(lS, 12R, 14R, 17S)-14-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,1 molu (-)-(lR, 12S, 17R)-7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu se zredukuje způsobem, který je popsán v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 57 %, t.t. 185 °C (po rekrystalizaci z ethanolu), [α]^θ = -165° (c = 1, dichlormethan). *

Příklad 6

Příprava methylesteru 14a-hydroxy-7,8-methylendioxyberban-13-karboxylové kyseliny

0,1 molu methylesteru 7,8-methylendioxy-14-oxoberban-13-karboxylové kyseliny se zredukuje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 68 %, t.t. 160 až 166 °C (po rekrystalizaci z methanolu). (Je to směs C^-axiální COOCH^ skupiny a C^^-ekvatoriální COOCH^ skupiny). Pro ^C20^H25^NO5 (^molekui°^vá hmotnost 359,4) vypočteno: 66,83 % C, 7,01 % H, 3,90 % N, nalezeno: 66,89 % C, 7,11 % H, 3,90 % N. IČ spektrum (KBr): 3 480 (hydroxyl), 1 720 (C-^-axiální COOCH3 skupina), 169 (C^-ekvatoriální COOCH3 skupina cm’¹. ^XH NMR spektrum (CDC13,5 ): 6,55 a 6,65 (2H, s, Cg-H а C_g-H), 4,85 (2H, s, OCH₂O), 4,20 (1H, m, C₁₄~H), 3,81 a 3,76 (3H, s. 1/3 COOCH₃ a 2/3 COOCH₃).

Příklad 7

Příprava methylesteru 14a-hydroxy-7,8-methylendioxyberban-15-karboxylové kyseliny a methylesteru 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyberban-15-karboxylové skupiny

0,1 molu methylesteru 7,8-methylendioxy-14-oxoberban-15-karboxylové kyseliny se zredukuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získaný produkt se oddělí bleskovou chromatografií na Keiselgelu-G, eluce směsí rozpouštědel chloroform - methanol v poměru 10:1 za tlaku 0,18 MPa. První titulní produkt se získá ve výtěžku 21 %, t.t. 185 až 187 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^C20^H25^NO5 (^moi^ekulová hmotnost 359,4) vypočteno: 66,83 % C, 7,01 % H,

3,90 % N, nalezeno: 66,22 % C, 7,17 % H, 3,97 % N. iC spektrum (KBr): 3 350 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 710 (COOCH₃) cm’¹. NMR spektrum (CDC1₃,6): 6,50 a

6,70 (2H, s, Cg-H a C_g-H), 5,84 (2H, s, OCH₂OH), 4,35 (1H, m, C₁₄“H) a 3,70 (3H, singlet, COOCH₃). Druhý titulní produkt se získá ve výtěžku 28 %, t.t. 205 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^C20^H25^N°5 (molekulová hmotnost 359,4) vypočteno: 66,83 % C, 7,01 % H,

3,90 % N, nalezeno: 67,10 % C, 6,99 % H, 3,67 % N. IČ spektrum (KBr): 3 400 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás) a 1 710 (COOCHp cm’¹. ¹H NMR spektrum (CDC1₃,8 ): 6,52 a

6,70 (2H, s, C₆-H a C_g-H), 5,85 (2H, s, O-CH₂O), 3,85 (1H, m, C₁₄~proton), 3,71 (3H, s, COOOy .

Příklade '

Příprava 14l^-hydroxy-7,8-methylendioxyberbanu

0,1 molu 7,8-methylendioxy-14-oxoberbanu se zredukuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 70 %, t.t. 217 až 219 °C (po rekrystalizaci z methanolu) . Pro ^ci8^H23^NO3 <^molekul°^vá hmotnost 301,4) vypočteno: 71,73 % C, 7,69 % H, 7,61 % N, nalezeno 71,10 % C, 7,60 % H, 4,57 % N. IČ spektrum (KBr): 3 35C (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannovy pásy) cm’¹. ¹H NMR spektrum (CDC1₃,8 ): 6,55 a 6,75 (2H, s, Cg-H a C_g-H), 5,85 (2H, s, OCH₂O), 3,65 (1H, m, C₁₄~H).

Příklad 9

Příprava methylesteru 14fl-hydroxy-7,8-methylendioxy-epialloberban-13-karboxylové kyseliny

CS 266 586 B2

0,1 molu methylesteru 7,8-methylendioxy-14-oxo-epialloberban-13-karboxylové kyseliny se zredukuje stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 37 % (po oddělení chromatografií), t.t. 202 až 203 °C. Pro ^C20^H25^NO5 (^molekulová hmotnost 359,4) vypočteno: 66,83 % C, 7,01 % H, 3,90 % N, nalezeno: 66,81 %.C, 7,22 % H, 3,94 % N. IČ spektrum (KBr): 3 450 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 730 (COOCH3) cm“¹. ¹H NMR spektrum (CDC13, δ): 6,55 a 6,60 (2H, s, Cg-H), 5,85 (2H, s, OCH₂O), 4,2 (IH, s, C₁₄-H), 3,80 (3H, s, COOCH₃).

Příklad 10

Příprava 14a-hydroxy-7,8-methylendioxy-epialloberbanu

0,1 molu 7,8-methylendioxy-14-oxo-epialloberbanu (0,1 molu) se ,zredukuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 49 %. Hydrochlorid taje při 212 až 216 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^ci3^H24^NO3 (^molekulová hmotnost 337,84) vypočteno: 63,99 % C, 7,16 % H, 4,15 % N, nalezeno: 64,24 % C, 7,02 % H, 4,00 % N. IČ spektrum (KBr): 3 350 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 2 500 až 2 600 (sůl) cm”¹. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ ): 6,50 a 6,65 (2H, s, Cg-proton), 5,85 (OCH₂O), 4,10 (IH, multiplet, C₁₄~H). Příklad 11

Příprava 14p-hydroxy-7,8-diethoxyalloberbanu

0,1 molu 7,8-diethoxy-14-oxoalloberbanu se zredukuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 61 %, t.t. 135 až 139 °C (po rekrystalizaci z methanolu) Hydrochlorid taje při 159 až 162 °C (po rekrystalizaci z methanolu). ^C2i^H3i^NO3 (molekulová hmotnost 345,47) vypočteno: 73,00 % C, 9,04 % H, 4,06 % N, nalezeno: 72,69 % C, 9,15 % H, 3,97 % N. IČ pektrum (KBr): 3 390 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannovy pásy) cm”¹. ¹H NMR spektrum (CDC1₃ δ)’· 6,70 a 6,60 (2H, singlety, Cg-H a C^-H), 4,05 (2H, kvartet, соосн₂сн₃), 1,4ο (3H, t, соосн₂сн₃).

Příklad 12

Příprava 14p-hydroxy-13-hydroxymethyl-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,1 molu 13-hydroxymethyl-7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu se rozpustí ve 300 ml methanolu. Roztok se míchá za teploty místnosti. К tomuto roztoku se přidá 0,52 molu hydroborittanu sodného (po částech) a směs se míchá další tři hodiny při 40 °C. Přidáním 14 ml ledové kyseliny octové se pH směsi upraví na hodnotu neutrální. Směs se pak odpaří dosucha. Odparek se rozetře s vodou. Vzniklá směs se zalkalizuje přidáním 5% vodného roztoku uhličitanu sodného na pH 8. Po odfiltrování se produkt rozpustí v 10 ml methanolu. Roztok se okyselí methanolickým chlorovodíkem na pH 3. Získaný produkt se překrystaluje. Získá se tak hydrochlorid titulní sloučeniny ve výtěžku 47 %, t.t. 243 až 245 °C. Pro C^^H^dNO^ (molekulová hmotnost 367,86) vypočteno: 62,03 % C, 7,12 % H, 9,64 % Cl, 3,81 % N, nalezeno: 62,90 % C, 7,27 % H, 9,02 % Cl, 3,62 % N. IČ spektrum (KBr): 3 350 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 500 (aromatika) cm ¹.

Příklad 13

Příprava 14 p-hydroxy-15-methyl-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,1 molu 15-hydroxymethyl-7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu se zredukuje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12. Získá se titulní sloučenina jako báze ve výtěžku

41,5 %, t.t. 152 až 155 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^cj9^H25^NO4 (molekulová hmotnost 331,4) vypočteno: 68,86 % C, 7,60 % H, 4,23 % N, nalezeno: 68,12 % C, 7,87 % H,

4,00 % N. IČ spektrum (KBr): 3 400 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 500 (aromatika ) cm ¹.

CS 266 586 B2

Příklad 14

Příprava 14 p-hydroxy-13-hydroxymethyl-7,8-methylendioxyberbanu

0,1 molu 13-hydroxymethyl-7,8-methylendioxy-14-oxoberbanu se zredukuje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12. Získá se hydrochlorid titulní sloučeniny, výtěžek; 42 %, t.t. 242 až 250 °C. Pro ^ci9^H26^C1NO4 (molekulová hmotnost 267,86) vypočteno; 62,03 % C, 7,12 % H, 9,64 % Cl, 3,81 % N, nalezeno: 61,55 % C, 7,70 % H, 9,01 % Cl, 3,29 % N. IC spektrum (KBr): 3 320, 3 400 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 490 (aromatický pás) cm

Příklad 15

Příprava 7,8-dihydroxy-l4 β-hydroxyalloberbanu

0,1 molu 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu se rozpustí v 50 ml suchého dichlormethanu. К tomuto roztoku se přikape 6 mmolů bromidu boritého. Po jednodenním míchání se roztok odpaří dosucha. Odparek se rozetře s acetonem, zfiltruje a sraženina se překrystaluje z ethanolu. Získá se hydrobromid titulní sloučeniny ve výtěžku 47 %, t.t. 202 °C (po rekrystalizaci z ethanolu). Pro ^ci7^H24^BrNO3 (molekulová hmotnost 370,29) vypočteno: 55,14 % C, 6,53 % H, 3,78 % N, nalezeno: 54,81 % C, 6,87 % H, 3,27 .% N. iC spektrum (KBr): 3 400 (hydroxyl), 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 480 (aromatický pás) cm”¹.

Příklad 16 *

Příprava 7,8-diethoxy-14-oxoalloberbanu

Směs 10 mmolů methylesteru 7,8-diethoxy-14-oxoalloberban-13-karboxylové kyseliny [j. Med. Chem. 27, 1 411 (1984)J a 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové se vaří·5 hodin při 100 °C. Po ochlazení se к reakční směsi přidá 100 ml vody. Reakční směs se zalkalizuje přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 9 a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se odpaří. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 91 %, t.t. 148 až 152 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^C2i^H29^NO3 (molekulová hmotnost 343,45) vypočteno: 73,43 % C, 8,51 % H, 4,08 % N, nalezeno: 73,10 % C, 8,82 % H,

3,71 % N. IC spektrum (KBr): 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 700 (CO) cm“¹.

Příklád 17

Příprava ethylesteru 14β-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban-13-karboxylové kyseliny

0,1 molu ethylesteru 7,8-methylendioxy-l4-oxoalloberban-13-karboxylové kyseliny se zredukuje podobným způsobem jako v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 81 %, t.t. 149 až 152 °C (po rekrystalizaci z ethanolu). Pro ^C2i^H27^NO5 <^molekulovú hmotnost 373,44) vypočteno: 67,54 % C, 7,29 % H, 3,75 % N, nalezeno: 67,37 % C, 7,31 % H, 3,74 % N. IČ spektrum (KBr): 3 450 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 700 (COOC₂H₅) cm ¹.

Příklad 18

Příprava 3 β-^-kyanoethyl-2p-ethoxykarbonylmethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-methylendioxy-llb(H)-benzo(a)chinolizinu

Roztok, který obsahuje 2,7 mmolů 3β-(β-kyanoethyl)-2-ethoxykarbonylmethylen-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-methylendioxy-llb(H)-benzo(a)-chinolizinu [chem. Ber. 109, 1 724 (1976).] ve ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,5 g paladia na uhlí. Po redukci se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří dosucha a odparek se rekrystaluje z ethanolu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,72 g (72 %), t.t. 97 až 97,5 °C. Pro ^C2i^H26^N2°4 <^molekulová

CS 266 586 B2 hmotnost 370,44) vypočteno: 68,09 % C, 7,08 % H, 7,56 % N, nalezeno: 68,25 % C, 7,07 % H, 7,52 % N. IČ spektrum (KBr): 2 290 (CsN), 1 7.30 (C=O) cm¹. NMR spektrum (CDCl^, δ): 6,68, 6,57 (2H, s, Cg—H a C_n-H), 5,89 (2H, s, OCH₂), 4,21 (2h, kvartet, COOCH₂CH₃) a 1,29 (3H, t, COOCH₂CH₃).

P ř í к 1 a d 19

Příprava 15-kyano-7,8-methylendioxy-14-oxo-alloberbanu

2,7 mmolu produktu připraveného podle způsobu^který je uveden v příkladu 18, se rozpustí v 10 ml benzenu. Přidá se 5,35 mmolu terc.butoxidu draselného a směs se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, zneutralizuje přidáním kyseliny octové a odpaří dos.ucha. Odparek se rozetře s 2,5% vodným roztokem uhličitanu draselného, zfiltruje a sraženina se překrystaluje z methanolu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,7 g (80 %), t.t. 245 až 248 °C (po rekrystalizaci z methanolu).

Pro ^ci9^H2o^N2°3 hmotnost 324,37) vypočteno: 70,42 % C, 6,22 % H, 8,65 % N, nalezeno:

70,11 % C, 6,23 % H, 8,52 % N. IČ spektrum (KBr): 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 2 230 (CsN), 1 700 (C=*O) cm¹.

Příklad 20

Příprava 15-kyano-140-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,01 molu 15-kyano-7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu se zredukuje stejným způsobem jako v příkladu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 87 %, t.t. 225 až 226 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^ci9^H ₂2^N2°3 (^molekulová hmotnost 326,39) vypočteno: 69,91 % C, 7,80 % H, 5,85 % N, nalezeno: 69,79 % C, 6,92 % H, 8,41 % N. IČ spektrum (KBr): 3 450 (hydroxyl), 2 700 až 2 750 (Bohlmannův pás), 2 230 (C«N) cm¹.

Příklad 21

Příprava 14p-acetoxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

6,4 mmolu acetylchloridu se přikape к roztoku, který obsahuje 1 mmol 14p-hydroxy-7,8-methy.lendioxyalloberbanu v 10 ml dichlormethanu. Takto získaný roztok' se nechá stát jeden den. Pak se směs odpaří dosucha. odparek se rozetře s 2,5% vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahuje dichlormethanem a organická fáze se odpaří dosucha. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se titulní produkt ve výtěžku 92 %, t.t. 153 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro ^c2o^H25^N04 (^molekulová hmotnost 343,41) vypočteno: 69,95 % C, 7,34 % H, 4,08 % N, nalezeno: 69,71 % C, 7,34 % H, 4,01 % N. IČ spektrum: (KBr): 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 720 (CH3CO) cm“¹. ^ХН NMR spektrum (CDCl₃,b ): 6,69 a 6,53 (2H, s, Cg-H a C₉-H), 5,86 (2H, s, OCH₂O), 5,03 (1H, m, C₁₄-eqH), 1,90. (3H, s, CH₃O).

Příklad 22

Příprava 14a-acetoxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

1,0 mmolu 14a-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu se acetyluje stejným způsobem jako v příkladu 21. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 89 %, t.t. 155 °C (po rekrystalizaci z methanolu). Pro C_2QH₂₅NO₄ (molekulová hmotnost 343,41) vypočteno: 69,95 % C, 7,34 % H, 4,08 % N, nalezeno: 70,02 % C, 7,35 % H, 4,05 % N. IČ spektrum (KBr): 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 720 (CH₃CO) cm¹. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,δ ): 6,66 a 6,52 (2H, s, Cg-H a C₉-H), 5,84 (2H, s OCHjO), 4,86 (1H, m, C₁₄-axiální proton), 1,96 (3H, s, CHjCO).

CS 266 586 B2

Příklad 23

Příprava 14 a-acetoxy-7,8-dimethoxyalloberbanu mmol 14_o-hydroxy-7,8-dimethoxyalloberbanu se acetyluje stejným způsobem jako v příkladu 21. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 90 %, t.t. 165 až 167 °C (po rekrystaiizaci z methanolu). Pro ^C2i^H29^NO4 (molekulová hmotnost 359,45) vypočteno: 70,16 % C, 8,13 % H,

3,90 % N, nalezeno: 70,21 % C, 8,09 % H, 3,95 % N. IČ spektrum (KBr): 2 750 až 2 850 (Bohlmannův pás), 1 705 (CH^CO), 1 590 (aromatický pás) cm¹.

Příklad 24

Příprava ethylesteru 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban-13-karboxylové kyseliny

Roztok, který obsahuje 1 mmol methylesteru 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban-13-karboxylové kyseliny a 3 mg p-toluensulfonové kyseliny v 5 ml ethanolu se vaří 5 hodin. Potom se objem reakční směsi zmenší odpařením na asi jednu třetinu a sraženina se odfiltruje. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 59 %, t.t. 142 až 146 °C (po rekrystaiizaci z ethanolu). Pro ^C2i^H27^NO5 (molekulová hmotnost 373,4) vypočteno: 67,54 % C, 7,29 % H, 3,75 % N, nalezeno: 67,27 % C, 7,32 % H, 3,49 % N. IČ spektrum (KBr): 3 480 (hydroxyl), 2 750 až 2 800 (Bohlmannův pás), 1 710 (COOCH₃) cm“¹.

Příklad 25

Příprava 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu

0,5 g 7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu (1,67 mmolů) se rozpustí v 80 ml methanolu. Přidá se 0,2 g katalyzátoru (Raneyův nikl) a směs se hydrogenuje za třepání 5 hodin za atmosférického tlaku. Po absorbování 40 ml vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří dosucha a odparek se rekrystaluje z methanolu. Získá se 0,47 g (94 %) titulní sloučeniny, t.t. 176 až 178 °C. ·

Příklad 26

Příprava 14a-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberbanu .

Do 100 ml baňky s kulatým dnem se odváží 2 g kovového sodíku a 40 ml absolutního xylenu. Xylen se zahřívá na teplotu varu infralampou. Roztavený sodík se disperguje intenzívním třepáním baňky. Takto dispergovaný sodík se míchá v xylenu elektromagnetickým míchadlem. Směs se ochladí na 0 °C a po dávkách se к suspenzi přidá 0,5 g 7,8-methylendioxy-14-oxoalloberbanu (1,67 mmolů). К tomuto roztoku se během dvou hodin přikape z dělicí nálevky 5 ml absolutního ethanolu a směs se míchá další jednu hodinu. Na rotačním odpařováku se směs odpaří dosucha. Odparek se protřepe s 10 ml vody a 10 ml dichlormethanu. Dichlormethanová fáze se vysuší a odpaří dosucha. Rekrystaiizaci odparku z methanolu se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,42 g (84 %), t.t. 214 až 217 °C.

Příklad 27

Příprava tablet, které obsahují 10 mg účinné složky g 14a-hydroxy-7,8-methylendioxy-alloberbanu se zhomogenizuje se 6 g talku, 6 g stearanu hořečnatého, 20 g polyvinylpyrrolidonu, 90 g kukuřičného škrobu a 160 g laktosy. Vylisováním se z této směsi připraví 1 000 tablet.

I

CS 266 586 B2

Příklad 28 mmol (0,30 g) 7,8-methylendioxy-14-oxoberbanu se rozpustí v 15 ml ethanolu, к roztoku se pak přidají 2 mmoly (0,35 g) dithioničitanu sodného (rozpuštěného v 3 ml vody) a směs se udržuje při 60 °C po 2 hodiny. Pak se ethanol za vakua odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a 15 ml vody. Pak se organická fáze suší a odpaří do sucha a zbytek se rekrystalizuje z 5 ml methanolu za vzniku 0,18 g titulní sloučeniny o t.t. 218 °C.

Příprava 14p-hydroxy-7,8-methylendioxyberban

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1.

Způsob přípravy nové racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I

Ί| A 1 Ν χ^ ^ыЛ| m, H^r R^3< Jn 15ц *B⁴ v němž OR⁵ R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě hydroxylovou 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným skupinu, řetězcem alkoxyskupinu s 1 až 1 2 nebo R spolu s R

znamenají alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo kyanovou skupinu a

R⁵ znamená atom vodíku, a její soli, vyznačující se tím, že se zredukuje oxoskupina racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II

CS 266 586 B2 v němí R¹, r\ r³ a R znamenají jak shora uvedeno, hydridem kovu nebo sloučeninou obsahující síru, soustavou alkoholu s alkalickým kovem nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí na optické antipody nebo se převedou na soli a nebo se ze solí uvolní.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím.že se jako hydrid kovu používá tetrahydroborat sodný nebo draselný.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, použije dithioničitan alkalického kovu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, kovem použije soustava sodík-ethanol.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, katalyzátoru -Raneyova niklu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, opticky aktivní sloučenina obecného vzorce II.