HU195505B - Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU195505B
HU195505B HU851982A HU198285A HU195505B HU 195505 B HU195505 B HU 195505B HU 851982 A HU851982 A HU 851982A HU 198285 A HU198285 A HU 198285A HU 195505 B HU195505 B HU 195505B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
sup
sub
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
HU851982A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40651A (en
Inventor
Szilveszter Vizi
Jenoe Marton
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Istvan Toth
Gabor Kovacs
Laszlo Harsing
Gyoergy Somogyi
Jozsef Gaal
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU851982A priority Critical patent/HU195505B/hu
Priority to IL78722A priority patent/IL78722A/xx
Priority to JP61114973A priority patent/JPS61280492A/ja
Priority to YU84886A priority patent/YU46956B/sh
Priority to ES555206A priority patent/ES8800938A1/es
Priority to NO862054A priority patent/NO164098C/no
Priority to IE137386A priority patent/IE60479B1/en
Priority to AT86303947T priority patent/ATE95180T1/de
Priority to SU864027562A priority patent/SU1508958A3/ru
Priority to KR1019860004054A priority patent/KR870001742B1/ko
Priority to NZ216280A priority patent/NZ216280A/xx
Priority to US06/867,323 priority patent/US4851416A/en
Priority to ZA863869A priority patent/ZA863869B/xx
Priority to DD86290542A priority patent/DD251289A5/de
Priority to FI862174A priority patent/FI85023C/fi
Priority to CN85104693A priority patent/CN1010779B/zh
Priority to CA000509814A priority patent/CA1294964C/en
Priority to PL1986259689A priority patent/PL148617B1/pl
Priority to GR861348A priority patent/GR861348B/el
Priority to CS863767A priority patent/CS266586B2/cs
Priority to PT82634A priority patent/PT82634B/pt
Priority to EP86303947A priority patent/EP0202950B1/en
Priority to AU57853/86A priority patent/AU599030B2/en
Priority to DK242886A priority patent/DK242886A/da
Priority to PH33811A priority patent/PH24053A/en
Priority to DE86303947T priority patent/DE3689080T2/de
Priority to SU864028190A priority patent/SU1573021A1/ru
Publication of HUT40651A publication Critical patent/HUT40651A/hu
Publication of HU195505B publication Critical patent/HU195505B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk tárgyát az I általános képletű új 7,8metiléndioxi-14-hidroxi-berbán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása képezi.
Régóta ismert, hogy a Rauwolfia növénycsalád alkaloidjai és ezek berbán-vázas analógjai biológiailag aktívak, néhány esetben pedig értékes farmakológiai hatást mutatnak.
Találhatók közöttük gyulladásgátló [Acta. Chim. Ac. Sci. Hung. 100, 1 (1979)] piosztaglandinszerű és prosztaglandin antagonista [Chem. Bér. 109, 3390-3403 (1976)], valamint vérnyomáscsökkentő hatású [J. Med. Chem. 27, 1411 (1984)] vegyületek is.
A központi idegrendszer noradrenerg rendszeréről tudjuk, hogy egyes vegyületek antidepresszív hatásában fontos szerepet játszik (Trends in Pharm. Sci. 314—317, 1982; (Koskovski)]. E vegyületek hatására növekszik a noradrenalin koncentrációja a preszinaptikus ö2-típusú receptorokon. Az a2-antagonista hatású vegyületek a noradrenalin felszabadulás feed-back gátlását felfüggesztik és ezzel segítik elő a noradrenalin felszabadulását. Ugyanakkor a gyógyászatban alkalmazható a2-antagonista hatású vegyületekkel szembeni igen fontos követelmény, hogy a posztszinaplikus artípusú receptorokra minél kisebb gátló hatást gyakoroljanak, azaz szelektivitásuk az a2 receptorra nézve minél nagyobb legyen.
Célul tűztük ki, hogy az eddig ismeretes a2 :antagonistáknál szelektívebb, gyógyászatban alkalmazható új vegyületeket állítsunk elő. Kutatásaink során az I általános képletű racém vagy optikailag aktív új berbánszármazékokat — mely képletben
R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidroxi-, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport vagy R1 és R2 együttesen metiléndioxi-csoportot jelent,
R3ésR4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy ciano-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 egyikének jelentése mindig hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alifás telített acilcsoport — állítottuk elő oly módon, hogy valamely II általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet
— ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel megegyezik — fémhidriddcl vagy kéntartalmú vegyülcttcl vagy katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy alkoholátból és alkálifémből álló rendszerrel redukáljuk, kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet,
i) — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező, Rs jelentése hidrogénatom — acilezéssel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, melyben R5 jelentése 1-5 szénatomos alifás telített acil csoport vagy ii) — ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti, R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik szubsztituens pedig 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — valamely 1-4 szénatomos alifás telített alkohollal átészterezzük, vagy az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit képezzük.
\z új I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit is előállítottuk. Sóképzésre a szerves és ásványi savak egyaránt alkalmasak, például a borkősav, citromsav, etán-szulfonsav, illetve a sósav és kénsav.
A II általános képletű vegyületek redukcióját fémhid idekkel (például nátrium-bórhidriddel, lítium-alumíniu n-hidriddel, lítium-tris(2-butil)-bórhidriddel), hidrogén és katalizátor segítségével, kéntartalmú vegyületekkel, alumínium-alkoholátokkal vagy egyéb a szén-oxigén kettős kötés telítésére alkalmas reagensekkel végezhetjük.
Az I általános képletű vegyületek előállításakor a 14-hidroxi-csoportot ekvatoriális, illetve axiáiis helyzetben tartalmazó sztereoizomerek arányát az alkalmazott redukálószer megválasztásával befolyásolni tudjuk. Például az alkalmazott fémhidrid térkitöltését növeljük, akkor a kapott termékben a 14-hidroxi-csoportot axiáiis helyzetben tartalmazó izomer aránya növekszik. Náhium-bórhidrid alkalmazásakor a 14-hidroxi-csoportot axiáiis helyzetben tartalmazó termék aránya 80%. Lítium-tris(2-butil)-bórhidrid alkalmazásával kapott: I általános képletű 14-hidroxi-vegyületek esetében csaknem kizárólag a 14-hidroxicsoportot axiáiis helyzetben tartalmazó sztereoizomert kapjuk. Ezek a tapasztalatok az i odalomból [Tetrahedron, 35, 449; (1979)] ismert megfigyelésekkel összhangban állnak. A racém, illetve optikailag aktív II általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt módon állíthatjuk elő [Chem. Bér. 109. 1724 (1976) és J. Med. Chem. 27, 1411(1984)].
Az I általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit az alábbiak szerint neveztük el:
195 505
allo berbán váz
e/?f?//o-berbán-váz
Az I általános képletíí új vegyületekről megállapító tűk, hogy az eddig ismert vegyületekncl (yohimbin, fcníol-amin, Idazoxan, Imidazol· 13) lényegesen szelektívebb a2-receptor antagonisták. A következő vizsgálati eredményekre alapozzuk fenti megállapításunkat.
Vizsgálati módszer
A szöveteket Krcbs-oldatot tartalmazó 5 ml-es szervfürdőben függesztettük fel 37 °C-on. Field-ingerlést alkalmazva négyszög impulzusokkal stimuláltuk (0,1 Hz, supramaximális feszültség, 1 ms ingerszélesség). Az I általános képletíí vegyületeket és a referens anyagokat xylazinnal szemben teszteltük. A xylazin alfa2 receptorokon gátolja az ingerlésre létrejövő kontrakciós válasz
1. Táblázat
Ismert alfa receptor gátló vegyületek és az I általános képletíí vegyíiletek patkány vas i deferens és tengeri malacbél hosszanti simaizom'készítmény alfa2 receptorain
Patkány vas deferens pA2 Tengeri malac long. drip pA2 Relatív hatékonyság
vas deferens long. strip
YOHIMBIN 7,20±0,2 (4) K 7,88 ±0,71 (4) K 1,0 1,0
FENTOLAM1N 7,39 ±0,2 (4) K — 1,54 —
IDAZOKAN 8,06 ± 0,37 (4) NK 8,00 ±0,05 (4) NK 7,24 1,31
IM0DAZ0L-13 6,83 ± 0,08 (3) K 6,01 ± 0,0f (4) K 0,43 0,01
I. általános képletíí új vegyületek
2. példa sósavsója 5,80 ±0,1 (3) NK 6,6 ±0,3 (2) K 0,03 0,05
3. példa sósavsója 7,96 ±0,1 (4) K 7,48 ±0,7 (3) K 5,7 0,4
4. példa sósavsója 7,43 ±0,11 (3) K - 1,7 —
5. példa sósavsója 7,99 ±0,1 (3) K - 5,8 —
6. példa sósavsója 7,4 ± 0,1 (3) K 6,4 ± 1,1 (3) NK 1,6 0,03
1. példa sósavsója 7,45 ± 0,25 (3) K 7,86 ±0,2 (3) K 1,8 1,0
14. példa sósavsója 6,2 ±0,1 (3) NK 6,7 ±0.9 (3) K 0,1 0,06
12. példa sósavsója 5,6 ±1,3 (3) K 6,3 ±0,9 (3) K 0,03 0,03
13, példa sósavsója 5,9 ±0,2 (3) K 6,5 ± 0,9 (3) K 0,05 0,04
17. példa sósavsója 7,93 ± 0,1 (4) NK 7,44 ± 0,3 (4) K 5,4 0,36
10. példa sósavsója 6,77 ±0,06 (5) K 0,4 -
15. példa HBr-só 5,74 ± 0,11 (8) K — 0,03 —
11. példa sósav-só 8,28 ±0,14 (3) NK - 12,0 -
195 505 amplitúdóját. A gátló anyagok ezt a hatás függesztik fel. Kiszámítottuk a gátló vcgyületek pA2 értékét, azaz a negatív logaritmusát vettük a gátló vegyületek 2-es dózisarányt létrehozó moláris koncentrációjának [Arunlakshana és Schild: British J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959)]. A koncepciót ugyancsak a Schild görbén vizsgáltuk, és elemeztük statisztikailag, hogy a görbe meredeksége szignifikánsan különbözik-e 1-tó'l. Ha igen az antagonizmus nem kompetitív (NK), ha nem, kompetitív (K). A relatív hatékonysággal az I általános képletű új vegyületek és a yohimbin hatásának (szelektív alfa2 gátló) arányát fejeztük ki.
2. Táblázat
3. Táblázat
Ismert alfa receptor gátló vegyületet és az 1 általános képletű vegyületek gátló hatása nyúl artéria pulmonalis álfát receptorain noradrenalinnal szemben
Nyúl pulmonalis pA2
Y ohimbin 7,37 + 0,4 K
Idazoxim 7,10 ±0,3 NK
I általános képletű vegyületek
3 példa sósavsó 4,67 + 0,2 K
1 példa sósavsó 6.23 ± 0,2 K
Ismert alfareceptor gátló vegyületek és az I általános képletű vegyületek gátló hatása patkány vas deferens és nyúl artéria pulmonális alfa! receptorain fenilefrin agonistával szemben
Vegyületek Patkány Nyúl art. vas deferens pulmonalis pA2 pA2
yóhimbin fentolamin Idazoxan Imidazol-13 7,34 + 0,13 (8)NK 5,59 ± 0,4 (4) 7,84 + 0,2 (4) K 6,69 + 0,3 (11)K 7,28+ 0,63 (14) NK
I. általános képletű új vegyületek
3. példa sósavsó 4,62 ± 0,4 (8)NK —
6. példa sósavsó — 4,61 +0,2 (3)
1. példa sósavsó 6,71 ± 0,1 (9)NK 4,68 + 0,27 (3)
17. példa sósavsó 6,37 ± 0,5 (9)K -
Vizsgálati módszer
Az alfaj receptorokon fenilefrin agonistát hasz- 40 náltunk, amely mind a patkány vas dcfcrenst, mind a nyúl artéria pulmonalist kontrahálja. Az agonisták ezt a kontraktilis hatást gátolják. A pÁ2 értéket Arunlakshana és Schild módszerével (1959) határoztuk meg, valamint a kompetíció jellegét is megadtuk. (NK = nem 45 kompetitív, K = kompetitív).
Vizsgálati módszer
Az artéria pulmonalis alfa, receptorain a noradrenalin kontrakciót okoz. Az anlagonisták ezt a kontrakciót gátolják. A pA2 értékeket és a kompetíció jellegét Arunlakshana és Schild (1959) módszerével határoztuk meg. (NK = nem kompetitív, K = kompetitív).
4. Táblázat
Ismert alfa receptor antagonista vegyületek és az I általános képletű vegyületek alfa2 receptor szelektivitásának vizsgálata patkány vas deferensen
Szelektivitás alfai/alfa2
Yohimbin 0,725
Idazoxan 125
Imidazol-13 0,4
3. példa sósavsó 2192
1. példa sósavsó 5,5
17. példa sósavsó 364
Vizsgálati módszer
A szelektivitási értékeket az 1. és 2. táblázat alapján Számították ki. Az antagonista vegyületek alfaj és alla2
5. Táblázat
A 3. példa szerinti új 7,8-(metiléndioxi)-14/3-hidroxi-alloberbán-hidroklorid és a yohimbin hatása a noradrenalin és dopamin turnoverre az agykéregben és a striatumban
Agyrész Katekol- amin Kezelés NA(DA) tartalom (nmo* g-1) kb (h-1) TRCa (nmolg \h l) T, (h)
Frontális NA alfa-MPT 0,91 ± 0,04 (4) 0,445 0,40 ± 0,01 2,24
cortex alfa-MPT+* 0,87 ±0,05 (4) 0,740 0,64 ± 0,03** 1,35
alfa-MPT4·yohimbin 0,99 + 0,07 (4) 0,880 0,87 ± 0,06*** 1,13
Striatum DA alfa-MPT 50,65 ± 3,52 (4) 0,592 29,98 ± 2,08 1,68
alfa-MPT+* 48,03 + 4,66 (4) 0,776 37,27 ± 3,62 1,28
alfa-MPT+yohimbin 64,46 ±6,04 (4) 0,906 58,40 ± 5,47** 1,10
* = 7,8-(metiléndioxi)-14(lí-hidroxi-alloberbán-hidrokIorid 4
195 505 receptorra vonatkozó pA2 értékeit osztottuk el egymással (alfa|/alfn2). Mennél szelektívebb egy vegyülct, annál nagyobb számértéket kell kapnunk. Meglepő a szelektív antagonistának tartott yohimbin alacsony számértéke.
Vizsgálati módszer
100 g súlyú Inni patkányokat 320 mg/kg i.p. alfametil-p-tirozinnal (alfa-MPT) előkezeltünk (0 perc) a kontroll, valamint és az I általános képletű vegyületekkel kezelt csoportok állatait (4 állat egy csoport) a 30, 60, 90 és 120 percben leöltünk a frontális cortexet és a striátumot kiprcparáltuk, majd 0,2 mól/l pcrklórsavban homogenizáltuk. Ccnlrifugálás után a felülúszó noradrenalin (frontális cortex) illetve dopamin (striatum) tartalmát intenzív folyadék kromatográfia-elektrokémiai detekció módszerével meghatároztuk. Brodil és munkatársai (1966) módszerével meghatároztuk a Kb-t a katckolamin kialakulás frakcionális rate konstansát, illetve a TR-Á-t a katekolamin turnover rate-jét nmol · g'1h_I bán, valamint a Trt a katekolaminok turnover idejét h-ban. A kontroll csoporthoz bizonyított különbség szignifikancia szintjét meghatároztuk (xx p <2 0,01; xxx p < 0,001).
Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő az I általános képletű vegyületek egy vagy több képviselőjének és a gyógyszerkészítésben általánosan használt segédanyagok felhasználásával.
Találmányunk szerinti eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az általunk igényelt oltalmi kört ezekre korlátoznánk.
1. példa
7,8-(Metiléndioxi)-14^hidroxi-alloberbán-13-karbonsav-metilészter
AII általános képletű ketont - ahol R1 és R2 együttesen metiléndioxi-, R3 metoxikarbonil-csoportot, R4 hidrogénatomot jelent — (0,1 m) diklór-metán (80 ml) és metanol (200 ml) elegyében oldjuk, majd külső jeges hűtés és keverés közben nátrium-bórhidridet (10 g, 0,26 m) adagolunk a rendszerbe 1 óra alatt, további 0,5 órán át keverés közben a reakcióelegyet, majd jégecetet (7 ml) csurgatunk bele és szárazra pároljuk.
A maradékot vízzel eldörzsöljük, 5%-os vizes nátrium-karbonáttal pH = 8-ra lúgosítjük, diklórmetánnal (háromszor száz ml) kirázzuk. A diklórmetános részt pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk.
A cím szerinti vegyületet 71%-os termeléssel kapjuk. Op.: 159-162 °C.
Analízis a Cí0H25NOs összegképlet alapján (359,4): számított: C = 66,83 %; H = 7,01 %; N = 3,90%; talált: C = 66,71%; H = 7,07%; N = 3,7I%.
(IR (KBr): 3500 (OH) 2750-2800 (Bolilmann-sáv), 1700 cm-1 (COOCH3)
NMR (CDCI3): 5,60; 6,62 (2H, s, C«-H, C9-H),
5,85 (2H, s, OCH2O),
4,25 (1H, m, CM-H),
3,82 (3H, s, COOCH3).
2. példa
78-(Metiléndioxi)-14fi-hidroxi-alloberbán-15· karbonsav-metilészter
A II általános képletű ketont — ahol R1 és R2 jelentése együttesen metiléndioxi-csoport, R3 jelentése hidrogénntom, R4 jelentése metoxikarbonil-csoport — (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 69%-os termeléssel kapjuk. Op.: 148-150 °C.
Analízis a C2oH25N05 összegképletre (359,4) számított: C = 66,83 %; H = 7,01%; N = 3,90%; talált: C = 66,81%; H = 7,22%; N = 3,72%.
IR (KBr) 3460 (OH), 2750 -2800 (Bohlmann-sav) 170 J cm-1 (COOCII3)
NMR (CDCI3): 6,50, 6,72 (2H, s, C6-H, C9-H),
5,84 (2H, s, OCH2O),
4,25 (1H, m, C14—H),
3,68(311, s, COOCII3).
3. példa
7,8-(Metiléndioxi)-14fi-fiidroxi-alloberbán
A II általános képletű ketont — ahol R1 és R2 jelentése együttesen metiléndioxi csoport, R’ és R4 jelentése hidrogénatom - (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukálunk. A kapott cím szerinti vegyületet metanolból .'300 ml) kristályosítjuk.
Termelés: 59,8%. Op.: 172-175 °C (EtOH). Op: sósavsó: 232—236 °C (metanol).
Analízis a C18H23NO3 összegképletre (301,4) számított: C = 71,73%; H = 7,68%; N = 4,61%; talált: C= 71,77%; H = 7,70%; N = 4,58%.
MS (m/e): 301 (60), 300 (100), 299 (4,2), 284 (6), 282 (1,9), 272 (2,5), 270 (5,6), 260(0,7), 258 (1), 256 (0,8), 244 (1,2), 242 (3), 240 (1,2), 230 (2,8), 228 (9,6), 226(2,2), 216 (5,4), 214 (6), 202 (3), 189 (23), 175 (29), 174 (14).
ÍR (KBr): 3460 (OH) 2750-2800 cm-1 (Bohlman í-sáv).
NMR (CDCI3): 6,50, 6,72 (2H, s, Ce-H, C9-H),
5.85 (2H, s, OCH2O),
4,05 (1H, m, Cj4—H).
A metanolos anyagot bepároljuk, majd flash-kromatográfiís módszerrel (KG—PF2S4 benzol: metanol = 14:1, p = 1,8 atm.) elválasztjuk.
A cím szerinti vegyületet 5 %-os termeléssel kapjuk. Továbbá a 7,8-(metiléndioxi)-14a-hidroxi-alloberbánt 14,8 %-os termeléssel nyerhetjük ki. Op.: 214—217 °C (metanol).
Analízis a C18I123NO3 (301,4) összegképletre: számított’.C = 71,73%, H = 7,68%, N = 4,61%;
talál): C = 71,70%, H = 7,69%, N = 4,52%.
MS (m/e): 301 (60), 300 (100), 284 (6,7), 272 (2,2), 260 (0,6), 242 (2,7), 230 (3,0), 228 (12), 216 (7,5), 214 (6,5), 202 (3,1), 190(14). 189 (29), 176 (13), 175 (33). 174 (18).
ÍR (MBr): 3450 (OH), 2750-2850 cm-1 (Bohlmann-sáv).
NMR (CDCI3): 6,52, 6,68 (2H, s, C6-H, C9-H),
5.86 (2H, s, OCH2O),
3,75 (1H, m, C14-axH).
-5195 505
4. példa (+)-(ÍR, 12S, 14S, 17R)-7,84Metiléndioxi)-14hidroxi-alloberbán
A II általános képletéi (+)—(ÍR, 12S, 17R) konfigurációjú keton 0,1 mólját — aliolR1 ésR2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom — melynek fajlagos forgatása [a]p =+130° az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 61%-os termeléssel kapjuk. [α]ρ = +172° [c =1 (diklórmetán)]. Op.: 185 °C (etanolból).
5. példa (-)-(lS, 12R, 14R, 17S)-7,8-Metiléndioxi)-14hidroxi-alloberbán (—) —(IS, 12S, 17S)-7,8-Metiléndioxi-14-oxo-alloberbán-13-karbonsav-metilészter [J. Med. Chein. 27, 1411 (1984)j (3,57 g, 0,01 mól) 200 ml 2N sósavban vízfürdőn melegítünk 3 órán át. Lehűlés után az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk (pH = 9) és 3X50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így nyert 2,69 g(90%) (-)-(lS, 12R, 17S)-7,8-metiléndioxi-14-oxo-alloberbánt (II általános képlet), amelynek fajlagos forgatása: [αίθ = —136°,(c = 1,00 diklór-metán) volt 8 ml diklór-metán és 20 ml metanol elegyében külső jeges hűtés és keverés közben nátrium-bórhidriddel (1,0 g, 0,026 mól) redukálunk. A redukálószer beadagolása (kb. 1 óra) után még további 30 percen át keverjük, hozzáadunk 1 ml jégecetet és bepároljuk. A maradékot megosztjuk 5%-os vizes nátrium-karbonát és 10 ml diklór-metán között. A vizes részt még 2X10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Szárítás (vízmentes magnéziumszulfáton), szűrés és bepárlás után a maradékot etanolból kristályosítjuk. Kitermelés a ketonra számolva: 1,54 g (57%). [o]^ = -165° [c = 1; CH2C12], Op.: 185 °C etanol).
NMR (CDCI3): 6,55,6,65 (2H, s, C6-H, C9-H),
4,85 (2H, s, OCH2O),
420 (1H, m, C14-H),
3,81,376 (3H,s, 1/3 C13axCOOCH3 (130) +
2/3 C,3ekvCOOCH3 (13a).
7. példa
7,8-(MetHéndioxi)-14a-hidroxi-berbán-l 5-karbonsavmetilészter és 7,8-(ηιείίΙέικΙΐοχΐ}-14β-ΙιίΰΓθχϊ-βεΓΐχίηJ 5-karbonsav-metilészter
A II általános képletű — ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 hidrogénatom, R4 jelentése metoxikarbonil csoport — ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk, a termeket flashkromatográfiás módszerrel elválasztjuk (Kiesclgél-G abszo bens, kloroform-metanol 10:1 oldószer, 1,8 atm). A nagyobb Rf értékű, kevésbé poláros anyagot kapjuk, [a] -> utána [0], Rfö-OH > Rf0-OH.
Az első cím szerinti vegyületet 21 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 185 187 °C mclanolból kristályosítva. Analízis a C20H25NO5 összegképletre (349,4): számított: C = 66,83%, H = 7,01 %, N = 3,90%; talált: C = 66,22%, H = 7,17%, N = 3,97%.
’R (KBr): 3350 (OH) 2750-2800 (Bohlmann-sáv) 1710 cm-1 (COOCH3).
NMR (CDCI3): 6,50,6,70 (2H, s, C6H, C9-H),
5.84 (2H,s, OCH2OH),
4,35 (1H, m, C14-H),
3.70 (3H,s, COOCH3).
A második cím szerinti vegyületre a termelés 28 %-os. Op : 205 °C (metanol).
Amlízis a C20H25NO5 összegképletre (359,4): szánított.C = 66.83%, 11 = 7,01%, N = 3,9O%;
tahit: C = 67,10%, 11 = 6,99%, N = 3,67%.
ÍR (KBr): 3400 (OH) 2750-2850 (Bohlmann-sáv) 17 Ocm-1 (COOCH3).
NMR (CDCI3): 6,52,6,70 (2H, s, C6-H, C9-H),
5.85 (2H, s, O-CH2O),
3.85 (1H, in, C14-1I),
3.71 (3H, s, COOCHj).
6. példa
7,8-(Metiléndiox i)-I4a-hidrox i-berbán-13 β és 13a-karbonsav-metilészterek keveréke
A II általános képletű — ahol R1 és R2 jelentése együttesen metiléndioxi-csoport, R3 jelentése metoxikarbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom — ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületeket 68%-os termeléssel kapjuk. Op.: 160-166 °C (metanol).
(Ci3ax—COOCH3; Cj3ekv—COOCH3 1/3—2/3 keverék). Analízis a C20H2SNOS (359,4) összegképletre: számított:C = 66,83%, H = 7,01%, N = 3,90%; talált: C = 66,89%, H = 7,11 %, N = 3,90%.
IR(KBr): 3480(011) 1720) (CmxCOOCHa) 1690 cm’1 (C13ekvCOOCH3).
8. példa
7,8-(Metiléndioxi)-^-hidroxi-berbán
A II általános képletű - ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom - keton (0,1 m) az 1, példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 70%-os termeléssel kapjuk. Op.: 217-219 °C (metanol).
Analízis a Ci8H23NO3 (301,4) összegképletre: számított:C = 71,73%, II = 7,69%, N = 7,71 %; talált: C = 71,10%, Η =7,60%, N = 4,57%.
IR (KBr): 3350 (OH) 2750-2800 cm-1 (Bohlmann-sáv).
NMR (CDCI3): 6,55,6,75 (211, s.C6 -II, C9-I1),
5,85 (211, s, 0Cll2O),
3,65 (1H, m, Cj4—Η).
195 505
9. példa
7,8-(Metiléndioxi)-148-hidroxi-epialloberbán-13karbonsav-metilészter
A II általános képletíí — ahol R1 és R2 jelentése metíléndioxi, R3 jelentése inetoxikarbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom - ketont (0,1 ni) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 37 %-os termeléssel kapjuk, (kromatográfiás elválasztás). Op.: 202-203 °C.
Analízis a C2OH25NOS (359,4) összegképletre: számított:C = 66,83%, H = 7,01%, N = 3,90%;
talált: C = 66,81%, H = 7,22%, N = 3,94%.
ÍR (KBr): 3450 (OH) 2750-2850 (Bohlmann-sáv) 1730 cm-1 (COOCH3).
NMR (CDC13): 6,55,6,60(211, s, C6-H),
5,85 (2H, s, OCH2O),
42,0 (lH,m,C„H),
3,80(311, s, COOCHj).
10. példa
7,8-(Metiléiidioxi)-l4a-ltidroxi-cpialloberbán
A II általános képletű - ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom — ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 49%-os termeléssel kapjuk. Op.: 212-216 °C (sósavsó/metanol).
Analízis a CWH24NO3 (337,84) összegképletre: számított :C = 63,99%, H = 7,16%, N = 4,15%: talált: C = 64,24%, H = 7,O2%, N = 4,00%.
IR (KBr): 3350 (OH) 2750—2850 (Bohlmann-sáv) 2500-2600 cm-1 (só).
NMR (CDC13): 6,50,6,65 (2H, s, C6-0H),
5,85 (OCH2O),'
4,10 (1H, m, C,4-H).
11. példa
7,8-Dietoxi-140-hidroxi-alloberbán
A II általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése etoxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom - ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 61 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 135-139 °C (metanol). Sósavsó: 159-162 °C (metanol).
Analízis a C2JH31NO3 (345,47) összegképletre: számított :C = 73,00%, H = 9,04%, N-4,06%;
talált: C = 72,69%, H = 9,15%, N = 3.97%.
ÍR (KBr): 3390 (OH) 2750-2800 cm_í (Bohlmann-sáv).
NMR (CDClj): 6,70,6,60 (2H, s, C6-H, C,-H),
4,05 (2H, q,COOCH2CH3), l,40(3H, t, COOCH2CH3).
12. példa
7.8- (Metilé ndiox i)-14 β-h idrox i-13-h idrox i-metilalloberbán-hidroklorid
II általános képletű — ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 jelentése hidroximctilcso.rort, R4 jelentése hidrogénatom - ketont (0,1 m) metanolban (300 ml) szobahőmérsékleten kevertünk, majd nátrium-bórhidridet (20 g, 0,52 m) adagolunk a rendszerbe kb. 1 óra alatt, 40 °C-on további 3 órán át kevertetjük a rcakcióelegyct, majd jégecettel (14 ml) a pli-t semlegesre állítjuk és szárazra pároljuk.
A maradékot vízzel eldörzsöljük, 5 %-os vizes nátriumkarbonáttal pH — 8-ra lúgosítjuk, szűrjük a terméket metanolban (10 ml) oldjuk, sósavas metanollal pH = 3-ig savanyítjuk, kristályosítjuk.
A cím szerinti vegyületet kapjuk 47 %-os termeléssel. Op.: 243-245 °C (sósavsó).
Analízis a C,9ll26NO4Cl (367,86) összegképletre: számított:C ~ 62,03%, H = 7,12%, N = 3,81%,
Cl = 9,64%;
talált: C = 62,90%, H=7,27%, N = 3,62%,
Cl = 9,02%.
IR (KBr): 3350 (011) 2750-2800 (Bohlmann-sáv) 1500 rm-1 (aromás).
13. példa
7,83 Me tilé ndiox i)-14β-h idrox i-15-hidroxi-me tilalloberbán
A II általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése metiléndiox -csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroximetil-csoport - ketont (0,1 ml) a 12. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 41,5 %-os termeléssel kapjuk. Op. 152- 155 °C (metanol).
Analízis a C!9II25NO4 (331,4) összegképletre: számított: C = 68,86%, H — 7,60%, N = 4,23%;
talált: C = 68,12%, H = 7,87%, N = 4,00%.
ÍR (k Br): 3400 (OH) 2750-2850 (Bolilmann-sáv) 1500 cm'1 (aromás).
14. példa
7.8- {Metiléndiox i)-l 4 β-hidroxi-l 3-hidroxi-metilberbdn hidroklorid
A II általános képletű - ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 jelentése hidroximetilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom — ketont (0,1 m) a 12. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 42 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 245-250 °C.
Analízis a C19H26NO4C1 (367,86) összegképletre: számított: C = 62.03%, H = 7,12%, N = 3,81%,
Cl = 9,64%;
talált: C = 61,55%, H = 7,70%, N = 3,29%,
Cl = 9,01 %.
IR (KBr): 3320, 3400 (OH) 2750-2850 (Bohlmannsáv) 1490 cm-1 (aromás).
-7195 505
15. példa
7,8-Dihidroxi-I4@-liidiOxi-alloberbáii-liidrobroinid
1,0 mmól 7,8-(metiléndioxi)-14/3-hidroxi-alloberbánt száraz diklórmetánban (50 ml) oldunk, majd szobahőmérsékleten bórtribromidot (1,5 g 6,0 mmól) csepegtetünk a rendszerbe és 1 napig kevertetjük, majd szárazra pároljuk a reakcióelegyet. A maradékot acetonnal eldörzsölve szűrjük, majd etanolból kristályosítjuk.
A cím szerinti vegyületet 47 %-os termeléssel nyerjük. Op.: 202 °C (etanol).
Analízis a C17H24NO3Br (370,29) összegképletre: számított:C = 55,14%, H = 6,53%, N = 3,78%; talált: C = 54,81 %, H = 6,87%, N = 3,27%.
IR (KBr): 3400 (Oll) 2750 2850 (Bolihnann-sáv) 1480 cm-1 (aromás).
16. példa
7.8- Dietoxi-14-oxo-alloberbán
7.8- Dietoxi-14-oxo-alloberbán-13-karbonsav metilésztert (10 mmól) [J. Med. Chem. 27, 1411 (1984)] 10%-os vizes sósavban (100 ml) 5 órán át 100 °C-on melegítjük. A lehűlt reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk, majd 20%-os vizes nátrium-hidroxiddal pH = 9-ig lúgosítjuk, diklórmetánnal kirázzuk. A diklórmetárTOs részt bepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk.
A cím szerinti vegyületet 91 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 148-152 °C (metanol).
Analízis a C2iH29MO3 (343,45) összegképletre: számított: C = 73,43%, H = 8,51%, N = 4,08%; talált: C = 73,10%, H-8,82%, N=3,71%.
IR (KBr): 2750—2800 (Bohlmann-sáv) 1700 cm-1 (CO).
17. példa
7.8- {meíiléndioxi)-] 4(l-hidroxi-alloberbán-l 3-karbonsav-etilészter
A II általános képletű — ahol R1 és R2 jelentése metiléndioxi-csoport, R3 jelentése etoxikarbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom - ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 81 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 149-152 °C (etanol).
Analízis a C21H27N05 (373,44) összegképletre: számított: C = 67,54%, H = 7,29%, N = 3,75%; talált: C = 67,37%, H = 7,31%, N = 3,74%.
IR (KBr): 3450 (OH) 2750-2800 (Bohlmann-sáv) 1700 cm-1 (C00C2Hs).
18. példa
25-Etoxi-karbonll metil-30-(0-ciaiio-atll)‘9,lO(metilén-dioxi)-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-llbllbenzo(a)kinolizin
2-Etoxi-karbonil-metilán-3/3-(0-ciano-etil)-9,lO-(metiléndioxi)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzo(a)kinolizint (1,0 g, 2,7 mmól) [Chem. Bér. 109, 1724(1976)] meta8 nolban (20 ml) Pd-C-katalizátor (0,5 g) jelenlétében hidrogénezünk.
A kalalizá lort kiszűrjük, a szűrte tel szárazra pároljuk, etanolból kristályosítjuk.
A cím szerinti vegyületet 0,72 g (72%) termeléssel kapjuk. Op.: 97-97,5 °C.
Analízis a C21H2f,N2O4 (370,44) összegképletre: számított: C = 68,09%, H = 7,08%, N = 7,56%; talált: C = 68,25%, H = 7,07%, N = 7,52%.
IR (KBr): 2290 (C = N) 1730 cin'1 (C = O).
NMR (CDC13) 6,68, 6,57 (2H, s, C8-H, Cn-H),
5,89 (2H,s, OCH2),
4,21 (2H, q, COOCH2CH3),
1,29 (3H,t, COOCH2CH3).
19. példa
7,8-{Metiléndioxi)-14-oxo-15-ciano-alloberbán
A 18. példában nyeri terméket (1,0 g, 2,7 mmól) benzolban (10 ml) oldjuk és Ikálium-terc-butiláttal (C,6 g, 5,35 mmól) 30 percen át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, ecetsavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, 2,5 %-os vizes nátrium-karbonáttal eldörzsöljük, szűrjük, a terméket metanolból átkristályosítjuk.
A cím szerinti vegyületet 0,7 g (80%) termeléssel kapjuk. Op.: 245—248 °C (metanol).
Analízis a C19H2oN2O3 (324,37) összegképletre: számított: C = 70,42%, H = 6,22%, N = 8,65%; talált: C = 70,11%, H = 6,23%, N = 8,52%.
IR (KBr): 2750-2800 (Bohlmann-sáv) 2230 (C =N), P00 cm-’ (C = 0)/
20. példa
7,8-(metiléndioxi}-14(l-hidroxi-15-ciano-alloberbán
A II általános képletű ketont - ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése nitril-csoport - (0,01 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet 87 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 225-226 °C (metanol).
Analízis a Cj9H22N2O3 (326,39) összegképletre: számított: C = 69,91%, H = 7,80%, N = 8,58%; talált: C = 69,79%, H = 6,92%, N = 8,41%.
IR (KBr): 3450 (OH) 2700-2750 (Bohlmann-sáv) 2230 cm-1 (C = N).
21. példa
7.8- (Metiléndioxi}-14P-acetoxi-alloberbán
7.8- (Met)ldndioxl)-14íl-hldtOxÍ-nlloberbíint (1 minői) dlklónnetánbnn (10 ml) oldunk, majd acetllklorldot (0,5 g, 6,4 mmól) csepegtetünk az oldatba és 1 napig állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, 2,5 %-os vizes nátrium-karbonáttal eldörzsöljük, diklórmetánnal kirázzuk, a szerves részt szárazra pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk.
195 505
A cím szerinti vegyületet 92%-os termeléssel kapjuk. Op.: 153 °C (metanol).
Analízis a C20II25NO4 (343,41) összegképletre: számított: C = 69,95%, H = 7,34%, N = 4,08%; talált: C = 69,71 %, H = 7,34%, N = 4,01%.
IR (KBr): 2750—2850 (Bohlmann-sáv) 1720 cm-1 (CH3CO).
NMR (CDC13): 6,69, 6,52 (2H, s, C6-II, C9-H),
5,86 (2H, s, OCH2O),
5,03 (1H, m, CJ4-ekv-H),
1,90 (3H,s, CH3CO).
25. példa
7.8- (MctiléiHlioxi)-]4fi-hidroxi-alli>bcrbá>i
7.8- (metiléndioxi)-14-oxo-alloberbánt (0,5 g 1,67 mmól) metanolban (80 ml) oldunk, majd Raney-Ni katalizátor (0,2 g) jelenlétében atmoszférikus nyomáson 5 órán át rázatva hidrogénezzük (fogyás: 40 ml). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szú'rletet szárazra pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. Termelés: 0,47 g (94%). Op.: 176-178 °C.
22. példa
7,8-(Metilétulioxi}-14a-aceioxi-alloberbáii
1,0 mmól 7,8-(metiléndioxi)-14a-hidroxi-alloberbánt a 21. példában leírt módon acilezünk.
A cím szerinti vegyületet 89%-os termeléssel kapjuk. Op.: 155 °C (metanol).
Analízis a C2OH25NO4 (343,41) összegképletre: számított: C = 69,95%, H = 7,34%, N = 4,08%; talált: C = 70,02%, H = 7,35%, N = 4,08%.
IR (KBr): 2750—2850 (Bohlmann-sáv) 1720 cm-1 (CH3CO).
NMR (CDCI3): 6,66, 6,52 (2H, s, C6-H, C9-H),
5,84 (21I,s, OCH2O),
4,86 (1H, m,C14-axH),
1,96 (3H,s, CH3CO).
23. példa
7,8Dimetoxi-14a-acetoxi-alloberbán
7,8-Dimetoxi-14a-hidroxi-alloberbánt (1 mmól) a 21. példában leírt módon acilezünk.
A cím szerinti vegyületet 90%-os termeléssel kapjuk. Op.: 165—167 °C (metanol).
Analízis a C2iH29NO4 (359,45) összegképletre: számított: C = 70,16%, H = 8,13%, N = 3,9O%;
talált: C = 70,21%, H = 8,09%, N = 3,95%.
IR (KBr): 2750-2850 (Bohlmann-sáv) 1705 (CH3CO) 1590 cm-1 (aromás).
24. példa
7,8^Metiléndioxi)-l4$4iidroxi-alloberbán-13karbonsav-etilészter mmól 7,8-(metiiéndioxi)-14/J-hidroxi-alioberbán· 13-karbonsav-metilésztert etanolban (5 ml) p-toluolszulfonsav (3 mg) jelenlétében 5 órán át forraljuk, 1/3-ra pároljuk, a kivált anyagot szűrjük.
A cím szerinti vegyületet 59%-os termeléssel kapjuk. Op.: 142—146 °C (etanol).
Analízis a C2tH27NOs (373,4) összegképletre: számított: C = 67,54%, H = 7,29%, N = 3,75%;
talált: C = 67,27%, H = 7,32%, N = 3,49%.
IR (KBr): 3480 (OH) 2750-2800 (Bohlmann-sáv) 1710 cm-1 (COOCH3).
26. példa
7,84McliléHdioxi}d4a4iidmxi-ulluberb{ÍH
100 ml-es gömblombikba bemérünk 40 ml abs. xilolt és 2 g fém nátriumot, majd infralámpa felett felforraljuk a xilolt, és az így megolvadt nátriumot a lombik erős rázásával diszpergdljuk. A xilolban diszpergált nátriumot mágneses keverővei kevertetjük, 0 °C-ra hű tjük, majd 0,5 g (1,67 mmól) 7,8-metiléndíoxi-14-oxo-alloberbánt adagolunk a szuszpenzióhoz. Levegőzővel ellátott választótölcsérből 2 óra alatt 5 ml vízmentes etanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez, újabb 1 óra keverés után rostán szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízzel és 10 ml diklórmetánnal összerázzuk, a diklórmetános részt szárítás után szárazra pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk.
A termék 7,8-(metiléndÍoxi)-14a-hidroxi-aUoberbán 0,42 g.Op. :214-217 °C.
27. példa
7,8-(Metiléndioxi)-14^-hidroxi-berbán
0,30 g (1 mmól) II általános képletű keton — ahol R* és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom - 15 ml etanollal készült oldatához 3 ml vízben oldott 0,35 g (2 mmól) nátriumditicnitot adunk és 60 öC-on tartjuk 2 órán át. Az etanol jelentős részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot megosztjuk 20 ml diklór-metán és 15 ml víz között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott anyagot 5 ml metanolban átkristályosítva 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek fizikai jellemzői megegyeznek a 8. példában megadottakkal.
28. példa
7,84Metiléndioxi)-14 a-hidroxi-alloberbán etín-szulfonsavas só
0,20 g (0,59 mmól) 7,8-(metiléndioxi)-14a-hidroxialloberbán-hidrokloridot oldunk 10 ml diklór-metán és 1 ml metanol clegyében, majd 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal összerázzuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, melynek olvadáspontja 214-217 °C (a 26. példában szereplő termékkel egyező). Ezt a maradékot oldjuk 2 ml meleg 9
-9195 505 metanolban és az oldat pH-ját etán-szulfonsavval 3-ra állítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-ace tatból átkristályosítva 0,22 g (90%) cím szerinti sót kapunk, melynek olvadáspontja 175 °C.

Claims (5)

1. Eljárás az I általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületek és savaddíciós sóik szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport vagy RT és R2 együttesen metiléndioxi-csoportot jelent,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, hidroxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,
2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy ciano-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 egyikének jelentése mindig hidrogénatom;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alifás telített acilcscport, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyüietet
- ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel megegyezik — fémhidriddel vagy kéntartalmú vegyülettel \agy katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy alkoholátból és alkálifémből álló rendszerrel redukáljuk, kívánt
5 esetben az így kapott I általános képletű vegyüietet
i) — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező,
R5 jelentése hidrogénatom — acilezéssel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, melyben R5 jelentése 2—5 rzénatomos alifás telített acil-csoport — vagy
10 ii) - ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti, R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik szubsztituens pedig 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — valamely 1-4 szén- 1 atomos alifás telített alkohollal átészterezzük, vagy j * általános képletű vegyületek savaddíciós sóit képezzük.
15 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1 és R2 jelentése 1—4 szénatomos elágazási! vagy egyenes szénláncú ilkíl csoport vagy metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése hidroxil-csoport, azzal jelle20 mezve, hogy redukáló fémhidridként alkálifém-bórhidrideket, kéntartalmú vegyületként alkálifém-ditionitot, katalizátorként Raney-nikkelt alkálifémből és alkoholátból álló rendszerként nátriumfém-nátriumelilát rendszert alkalmazunk.
25
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív II általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy acilezőszerként 1—5 szénatomos alifás telített
30 savhalogenideket alkalmazunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, az 1-4. igénypont szerinti módon előállított I általános képletű vegyüietet — mely képletben R1, R2, R3, R4 és
35 Rs jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU851982A 1985-05-24 1985-05-24 Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same HU195505B (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU851982A HU195505B (en) 1985-05-24 1985-05-24 Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same
IL78722A IL78722A (en) 1985-05-24 1986-05-08 Berban derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP61114973A JPS61280492A (ja) 1985-05-24 1986-05-21 新規なベルバン誘導体類およびその製造方法
YU84886A YU46956B (sh) 1985-05-24 1986-05-21 Postupak za dobivanje novih berban derivata
ES555206A ES8800938A1 (es) 1985-05-24 1986-05-22 Procedimiento para preparar derivados berbanicos biologicamente activos.
NO862054A NO164098C (no) 1985-05-24 1986-05-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye racemisk eller optisk aktive, terapeutisk aktive berbanderivater.
IE137386A IE60479B1 (en) 1985-05-24 1986-05-23 Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
AT86303947T ATE95180T1 (de) 1985-05-24 1986-05-23 Berbanderivate und ihre herstellung und pharmazeutische zubereitung.
SU864027562A SU1508958A3 (ru) 1985-05-24 1986-05-23 Способ получени производных бербана или их солей
KR1019860004054A KR870001742B1 (ko) 1985-05-24 1986-05-23 신규한 베르반 유도체와 그 염의 제조방법
NZ216280A NZ216280A (en) 1985-05-24 1986-05-23 Alloberban derivatives and pharmaceutical compositions
US06/867,323 US4851416A (en) 1985-05-24 1986-05-23 Berban derivatives as α2 -adrenergic antagonists
ZA863869A ZA863869B (en) 1985-05-24 1986-05-23 New drug
DD86290542A DD251289A5 (de) 1985-05-24 1986-05-23 Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung
FI862174A FI85023C (fi) 1985-05-24 1986-05-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara berbanderivat.
CN85104693A CN1010779B (zh) 1985-05-24 1986-05-23 六氢小檗因衍生物的制备方法
CA000509814A CA1294964C (en) 1985-05-24 1986-05-23 Berban derivatives as a -adrenergic antagonists
PL1986259689A PL148617B1 (en) 1985-05-24 1986-05-23 Method of obtaining optically and racemically active berbane derivatives
GR861348A GR861348B (en) 1985-05-24 1986-05-23 New drug
CS863767A CS266586B2 (en) 1985-05-24 1986-05-23 Method of new racemic or optically active berbane derivatives production
PT82634A PT82634B (pt) 1985-05-24 1986-05-23 Processo para a preparacao de novos compostos alcaloides contendo um nucleo berbano uteis como medicamentos
EP86303947A EP0202950B1 (en) 1985-05-24 1986-05-23 Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
AU57853/86A AU599030B2 (en) 1985-05-24 1986-05-23 Berban derivatives
DK242886A DK242886A (da) 1985-05-24 1986-05-23 Berbanderivater eller salte deraf, deres fremstilling og anvendelse som laegemidler
PH33811A PH24053A (en) 1985-05-24 1986-05-23 Berban derivatives and their preparation
DE86303947T DE3689080T2 (de) 1985-05-24 1986-05-23 Berbanderivate und ihre Herstellung und pharmazeutische Zubereitung.
SU864028190A SU1573021A1 (ru) 1985-05-24 1986-09-29 14 @ -Окси-7,8-метилендиоксиаллобербан, обладающий антидепрессивной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU851982A HU195505B (en) 1985-05-24 1985-05-24 Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40651A HUT40651A (en) 1987-01-28
HU195505B true HU195505B (en) 1988-05-30

Family

ID=10957145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851982A HU195505B (en) 1985-05-24 1985-05-24 Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4851416A (hu)
EP (1) EP0202950B1 (hu)
JP (1) JPS61280492A (hu)
KR (1) KR870001742B1 (hu)
CN (1) CN1010779B (hu)
AT (1) ATE95180T1 (hu)
AU (1) AU599030B2 (hu)
CA (1) CA1294964C (hu)
CS (1) CS266586B2 (hu)
DD (1) DD251289A5 (hu)
DE (1) DE3689080T2 (hu)
DK (1) DK242886A (hu)
ES (1) ES8800938A1 (hu)
FI (1) FI85023C (hu)
GR (1) GR861348B (hu)
HU (1) HU195505B (hu)
IE (1) IE60479B1 (hu)
IL (1) IL78722A (hu)
NO (1) NO164098C (hu)
NZ (1) NZ216280A (hu)
PH (1) PH24053A (hu)
PL (1) PL148617B1 (hu)
PT (1) PT82634B (hu)
SU (2) SU1508958A3 (hu)
YU (1) YU46956B (hu)
ZA (1) ZA863869B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122504A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superconducting ribbon process using laser heating
WO1992020678A1 (en) * 1991-05-22 1992-11-26 Chinoin Gyógyszer- És Vegyészeti Gyár R.T. New berbane derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for the preparation of same
US5663167A (en) * 1992-12-09 1997-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antipsychotic composition and method of treatment
US5492907A (en) * 1992-12-09 1996-02-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Antipsychotic composition and method of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
DK242886A (da) 1986-11-25
CN86103519A (zh) 1986-12-03
DK242886D0 (da) 1986-05-23
CA1294964C (en) 1992-01-28
CS266586B2 (en) 1990-01-12
NZ216280A (en) 1989-08-29
YU46956B (sh) 1994-09-09
GR861348B (en) 1986-09-23
ES8800938A1 (es) 1987-12-16
HUT40651A (en) 1987-01-28
PT82634B (pt) 1988-03-03
CS376786A2 (en) 1989-04-14
DD251289A5 (de) 1987-11-11
IE861373L (en) 1986-11-24
IE60479B1 (en) 1994-07-13
IL78722A0 (en) 1986-08-31
NO164098B (no) 1990-05-21
FI85023C (fi) 1992-02-25
YU84886A (en) 1989-08-31
ATE95180T1 (de) 1993-10-15
AU5785386A (en) 1986-11-27
NO862054L (no) 1986-11-25
AU599030B2 (en) 1990-07-12
ES555206A0 (es) 1987-12-16
EP0202950A3 (en) 1988-03-23
PH24053A (en) 1990-03-05
ZA863869B (en) 1987-02-25
NO164098C (no) 1990-08-29
FI85023B (fi) 1991-11-15
SU1573021A1 (ru) 1990-06-23
FI862174A0 (fi) 1986-05-23
JPS61280492A (ja) 1986-12-11
EP0202950A2 (en) 1986-11-26
KR860009014A (ko) 1986-12-19
DE3689080D1 (de) 1993-11-04
IL78722A (en) 1990-03-19
CN1010779B (zh) 1990-12-12
DE3689080T2 (de) 1994-01-27
FI862174A (fi) 1986-11-25
EP0202950B1 (en) 1993-09-29
PT82634A (en) 1986-06-01
SU1508958A3 (ru) 1989-09-15
US4851416A (en) 1989-07-25
KR870001742B1 (ko) 1987-09-26
PL148617B1 (en) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4939136A (en) New anellated indole derivatives
SK46599A3 (en) Use of condensated (hetaryl-substituted) 1-benzal-3-pyrazol derivates for treating special diseases of the cardiovascular and the central nervous systems
US4420479A (en) Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
FR2797874A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1102761B1 (de) Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung
US4604397A (en) Certain benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines, useful as CNS agents
HU195505B (en) Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same
WO1998052935A1 (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2001258469B2 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
FI86301C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner.
AU2001258469A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
RU2180333C2 (ru) Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
SU1731047A3 (ru) Способ получени производных карбазола или их физиологически приемлемых солей
SAIGA et al. Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives
FR2542738A1 (fr) Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent
RU2207340C2 (ru) Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
EP0033797A1 (en) 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles, their preparation, pharmaceutical compositions containing same and their preparation, intermediates therefor and their preparation
KR840000060B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
CH646135A5 (fr) Derives d&#39;acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant.
FR2719844A1 (fr) Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FI74961B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaka anvaendbara 4-metoximetylsubstituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat.
US4389405A (en) 1,10-Dimethyl-2,7-dihydrooxayohimbanes an anti-arrhythmic use thereof
PL198516B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych spiro[cis-4-(ß-hydroksyetoksy)cykloheksan-[3H]indol]-2&#39;[1&#39;H]onu
CS196323B2 (en) Method of producing novel derivatives of isoindoline

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628