DE60207759T2

DE60207759T2 - Pyrimidotriazine als phosphataseinhibitoren

Info

Publication number: DE60207759T2
Application number: DE60207759T
Authority: DE
Inventors: Richard Kevin GUERTIN; Quattrocchio Lina SETTI
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-27
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2022-12-28
Also published as: JO2242B1; CA2471265C; DE60207759D1; JP2005517677A; EP1467996A1; BR0215395A; UY27606A1; AU2002367190B2; KR20040068981A; US20030153756A1; PE20030896A1; CN1610683A; KR100601769B1; TW200306313A; JP4188839B2; PA8562901A1; AU2002367190A1; CA2471265A1; US6642381B2; ATE311388T1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-Verbindungen, die zur Inhibierung von Protein-Tyrosin-Phosphatasen, insbesondere PTP1B, nützlich sind.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Verbindungen gemäß Formel
worin
R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, oder
R¹ und R² zusammen eine Bindung, -CH₂-, -O-, -NH- oder -N-R³ bilden;
R³ Niederalkyl oder -CH₂-Ar ist, und
Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; unsubstituiertem Naphthyl; Phenyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Niederalkyl-cycloalkyl, Niederalkoxy-cycloalkyl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono- oder bi-substituiert ist, und Naphthyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Niederalkyl-cycloalkyl, Niederalkoxy-cycloalkyl oder Halogen mono- oder bi-substituiert ist;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPasen) sind Schlüsselenzyme bei dem Verfahren, das Zellwachstum und -differenzierung regelt. Die Inhibierung dieser Enzyme kann bei der Modulierung von mehreren Signalwegen eine Rolle spielen, in denen Tyrosin-Phosphorylierung-Dephosphorylierung eine Rolle spielt. PTP1B ist eine besondere Protein-Tyrosin-Phosphatase, die oftmals als ein prototypisches Mitglied dieser Klasse von Enzymen verwendet wird.
PTPase-Inhibitoren sind als Therapeutika zur Behandlung von Diabetes mellitus anerkannt. Siehe beispielsweise Moeller et al., 3 (5): 527–40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000; oder Zhang, Zhong-Yin, 5: 416–23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001.
Es ist entdeckt worden, daß Verbindungen der Formel:
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin R¹ und R² wie nachstehend definiert sind, die Protein-Tyrosin-Phosphatasen, insbesondere PTP1B hemmen und somit zur Senkung der Blutzuckerkonzentrationen bei Säugern von Nutzen sein können.
Wie in der Beschreibung verwendet, bedeutet der Ausdruck „Niederalkyl", allein oder in Kombination, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend maximal 6 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso propyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen. Niederalkylgruppen können unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Cycloalkyl, Nitro, Aryloxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl und substituiertem Amino, substituiert sein. Beispiele substituierter Niederalkylgrupen umfassen 2-Hydroxyethyl, 3-Oxobutyl, Cyanomethyl und 2-Nitropropyl.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring. Substituenten, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkyl, Aroyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl und substituiertes Amino.
Der Ausdruck „Niederalkoxy" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe, enthaltend maximal 6 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck „Niederalkylthio" bedeutet eine Niederalkylgruppe, die durch ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden ist, beispielsweise eine Methylmercapto- oder eine Isopropylmercaptogruppe.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, das unsubstituiert oder durch konventionelle Substituentengruppen substituiert ist. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Perfluoralkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylalkinyl, Niederalkinyl und Niederalkanoylamino. Die besonders bevorzugten Substituenten sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano und Perfluorniederalkyl. Beispiele von Arylgruppen, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden können, sind Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, m-Hydroxyphenyl, m-Methylthiophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 1-Naphthyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Niederalkyl-aryl" bedeutet eine Niederalkylgruppe, wie hierin zuvor definiert, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt ist/sind, wie hierin zuvor definiert. Irgendein konventionelles Niederalkyl-aryl kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden, wie Benzyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Niederalkoxy-aryl" bedeutet eine Niederalkoxygruppe, wie hierin zuvor definiert, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt ist/sind, wie hierin zuvor definiert. Irgendein konventionelles Niederalkoxy-aryl kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden, wie Benzyloxy.
Der Ausdruck „Niederalkoxycarbonyl" bedeutet eine Niederalkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen sind Ethoxycarbonyl und dergleichen.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf konventionelle Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Verbindungen der Formel I behalten und aus geeigneten nicht-toxischen, organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Probesäureadditionssalze umfassen die, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und die, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Probebasenadditionssalze umfassen die, die von Ammonium, Kalium, Natrium und quartären Ammoniumhydroxiden, wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid, abgeleitet sind. Die chemische Modifikation einer pharmazeutischen Verbindung (d. h. Arzneimittel) zu einem Salz ist eine Technik, die dem Fachmann der Pharmazie allgemein bekannt ist, um verbesserte physikalische und chemische Stabilität, Hygroskopizität, Fließfähigkeit und Löslichkeit der Verbindungen zu erhalten. Siehe beispielsweise H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Aufl. 1995) auf S. 196 und 1456–1457.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I:
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Gemäß der Erfindung,
sind R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, oder bilden R¹ und R² zusammen eine Bindung, -CH,-, -O-, -NH- oder -N-R³;
ist R³ Niederalkyl oder -CH₂-Ar, und
ist Ar aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; unsubstituiertem Naphthyl; Phenyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Niederalkyl-cycloalkyl, Niederalkoxy-cycloalkyl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono- oder bi-substituiert ist, und Naphthyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Niederalkyl-cycloalkyl, Niederalkoxy-cycloalkyl oder Halogen mono- oder bi-substituiert ist.
Unter den Verbindungen der Formel 1 sind die bevorzugten Verbindungen die der Formel II:
worin Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; unsubstituiertem Naphthyl; Phenyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Niederalkyl-cycloalkyl, Niederalkoxy-cycloalkyl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono- oder bi-substituiert ist, und Naphthyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Niederalkyl-cycloalkyl, Niederalkoxy-cycloalkyl oder Halogen mono- oder bi-substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar Phenyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Cycloalkyl, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono-substituiert ist.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar Phenyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono-substituiert ist.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar Phenyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano bi-substituiert ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar Naphthyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkyl-aryl, Niederalkoxy-aryl oder Halogen mono-substituiert ist.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar Naphthyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono-substituiert ist.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist Ar Naphthyl, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bi-substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Stereoisomere, insbesondere Enantiomere und Diastereomere, vorkommen, welche alle im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden ausgewählt aus

1. 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
2. 3-Diethylaminomethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3. 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
4. 3-Piperidin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
5. 3-Morpholin-4-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
6. 3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
7. 3-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
8. 3-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
9. 3-(4-Naphthalin-1-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
10. 3-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
11. 3-[4-(2-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
12. 3-[4-(3-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
13. 3-[4-(4-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
14. 3-[4-(3-Methoxy-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
15. 3-[4-(3-Fluor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
16. 3-[4-(3-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4)triazin-5,7-diamin;
17. 3-[4-(4-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
18. 3-[4-(3-Brom-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
19. 3-[4-(3-Cyano-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diam in;
20. 3-[4-(2,4-Dimethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
21. 3-[4-(4-Ethyl-2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; und
22. 3-[4-(4-Benzyloxy-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden ausgewählt aus
3-Diethylaminomethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3-(4-Naphthalin-1-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3-[4-(2,4-Dimethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin;
3-[4-(4-Ethyl-2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; und
3-[4-(4-Benzyloxy-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin.
Außerdem bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel 3
in Gegenwart einer Verbindung der Formel R⁴NHR⁵, worin R⁴ -CH₂CH₂R¹ und R⁵ -CH₂-CH₂R² ist und R¹ und R² wie zuvor definiert sind.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen gemäß Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und/oder Therapie von Diabetes.
Ein anderer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger umfaßt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung gemäß Formel I, sofern gemäß einem zuvor genannten Verfahren hergestellt.
Außerdem bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit dem Blutzuckerspiegel im Zusammenhang stehen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt. Besonders bevorzugt ist dieses Verfahren für eine Behandlung, bei der die Krankheit Diabetes ist.
Die Verbindungen der Erfindung inhibieren PTP1B in vitro, und es ist gezeigt worden, daß sie die Blutzuckerspiegel in vivo verringern. Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Diabetes von Nutzen.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, rektal oder parental verabreicht werden, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal; oder sublingual oder als Augenpräparate. Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung, Zäpfchen, Injektionslösungen, Augentropfen, Salben oder Spraylösungen sind Beispiele für Verabreichungsformen.
Intravenöse, intramuskuläre, orale oder Inhalations-Verabreichung sind bevorzugte Anwendungsformen. Die Dosierungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamer Menge verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkstoffes, dem Alter und den Bedürfnissen des Patienten und der Verabreichungsweise ab. Die Dosierungen können durch irgendwelche konventionellen Mittel bestimmt werden, beispielsweise durch dosierungsbeschränkende klinische Versuche. Im allgemeinen sind Dosierungen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt, insbesondere sind Dosierungen von 1 bis 25 mg/kg pro Tag bevorzugt.
Weiterhin umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Solche Zusammensetzungen können durch irgendwelche konventionellen Mittel formuliert werden. Tabletten oder Granulate können eine Reihe von Bindemitteln, Füllmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer sterilen wassermischbaren Lösung vorkommen. Kapseln können zusätzlich zum Wirkstoff ein Füllmittel oder Verdickungsmittel enthalten. Außerdem können Aromaverbesserungsadditive sowie Substanzen, die normalerweise als Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel und Emulgatoren verwendet werden, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer und andere Additive, ebenso vorliegen.
Die zuvor erwähnten Trägermaterialien und Verdünnungsmittel können irgendwelche konventionell pharmazeutisch akzeptable organische Substanzen umfassen, beispielsweise Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabicum, Polyalkylenglykole und dergleichen.
Orale Einzeldosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, enthalten vorzugsweise 25 mg bis 1.000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch irgendein konventionelles Mittel hergestellt werden. Ein besonderes Verfahren wird in den folgenden Schemen 1 bis 3 beschrieben.
SCHEMA 1
Die intermediäre Chlormethyl-Verbindung 3 wird aus kommerziell erhältlichem 2,4-Diamino-2-mercaptopyrimidinhemisulfat 1 hergestellt, wie in Schema 1 dargestellt. Die S-Methylierung von 1 (beispielsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid und Methyliodid), gefolgt von Nitrosylierung unter Standardbedingungen (beispielsweise unter Verwendung von Natriumnitrat mit Essigsäure bei etwa 50°C) stellt das intermediäre Arylnitrosylderivat 2 bereit. Die Verschiebung der Thiomethylgruppe von 2 mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur, gefolgt von Kondensation mit kommerziell erhältlichem Chlormethylacetaldehyddiethylacetal unter sauren Bedingungen (beispielsweise HCl) unter Erhitzen (beispielsweise etwa 85°C) ergab das Chlormethylderivat 3.
SCHEMA 2
Das Chlormethylderivat 3 kann dann mit einer Vielzahl an bekannten Aminen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol unter Erhitzen (beispielsweise bei etwa 80 bis 100°C) umgesetzt werden, um das entsprechende Aminomethylderivat 4 bereitzustellen, wie in Schema 2 dargestellt. Für die Amine R₄NR₅ aus Schema 2, ist R⁴ -CH₂CH₂R₁ und ist R⁵ -CH₂CH₂R₂ und sind R¹ und R² wie zuvor definiert.
SCHEMA 3
Das Piperazinderivat 5 (beispielsweise Derivat 4, worin R⁴ und R⁵ zusammen eine -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-Einheit bilden) wird aus Chlormethylderivat 3 und Piperazin hergestellt, wie in Schema 2 dargestellt. Die Alkylierung von Derivat 5 mit einer Vielzahl von bekannten Alkylhalogeniden (beispielsweise R³Br oder R³I, worin R³ wie oben definiert ist) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur durchgeführt, um das dialkylierte Piperazinderivat 6 bereitzustellen, wie in Schema 3 dargestellt.
BEISPIELE Beispiel 1 6-Methylthio-5-nitroso-pyrimidin-2,4-diamin
Schritt 1: Zu einer gerührten Lösung aus 105 g KOH in 1 l Wasser wurde 2,4-Diamino-6-mercaptopyrimidinhemisulfat-1 (70,0 g) gefolgt von Methyliodid (91 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 4 h kräftig gerührt, und anschließend wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht luftgetrocknet, wodurch 54,0 g 6-Methylthio-pyrimidin-2,4-diamin als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 6,20 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
Schritt 2: Zu einer gerührten Suspension aus 6-Methylthio-pyrimidin-2,4-diamin (50,0 g; 321 mmol) in Wasser (1.000 ml) wurden 500 ml 2H Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt, und eine NaNO₂-Lösung (24,0 g; 353 mmol in 200 ml H₂O) wurde schnell zugegeben. Nach 1 h bei 50°C konnte das dunkel-blaue/lilafarbene Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wurde filtriert. Der blaue/lilafarbene Feststoff wurde mehrere Male mit Wasser und zum Schluß mit Ether gewaschen. Der Feststoff konnte an der Luft trocknen, wodurch 51,0 g 6-Methylthio-5-nitroso-pyrimidin-2,4-diamin 2 als blauer/lilafarbener Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,70 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
BEISPIEL 2 6-Hydrazino-5-nitroso-pyrimidin-2,4-diamin
Hydrazinhydrat (55%ige Lösung, 14,5 ml) wurde schnell zu einer Suspension (12,0 g; 64,9 mmol) aus 6-Methylthio-5-nitroso-pyrimidin-2,4-diamin 2 in DMF bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und anschließend wurde das hell-pinkfarbene Gemisch filtriert und der Feststoff mehrere Male mit DMF, gefolgt von Ether gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch 9,53 g 6-Hydrazino-5-nitroso-pyrimidin-2,4-diamin als hell-pinkfarbener Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 8,00 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,35 (m, 2H).
BEISPIEL 3 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Konzentrierte HCl (14 ml) wurde zu gerührtem eiskaltem DMF (350 ml) gegeben, gefolgt von 7,14 g 6-Hydrazino-5-nitroso-pyrimidin-2,4-diamin. Nach 5 min wurde Chloracetaldehyddiethylacetal (15,4 ml) über einen Zeitraum von ca. 2 min zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch konnte sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 h wurde das Gemisch für 1,5 h auf 85°C erwärmt und konnte dann über einen Zeitraum von 2,5 h auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde filtriert, wodurch eine kleine Menge des braunen unlöslichen Materials entfernt wurde, das Filtrat wurde mit konzentrierter NH₄OH-Lösung alkalisiert und dann mit einem gleichen Wasservolumen verdünnt. Das Gemisch wurde für 1 h stehengelassen und dann filtriert, wodurch ein orange brauner Feststoff erhalten wurde, der weiter im Vakuum über P₂O₅ getrocknet wurde, wodurch 3,50 g 3-Chlormethylpyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 8,25 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 5,02 (s, 2H).
BEISPIEL 4 3-Piperazin-1-yl-methyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (2,00 g; 9,5 mmol) und Piperazin (2,50 g; 29 mmol) in absolutem Ethanol wurde 4 h in einem Einschmelzrohr auf 100°C erhitzt. Das Gemisch konnte anschließend auf Raumtemperatur abkühlen und wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 1,44 g gelbes 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 5 als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,55 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,80 (m, 4H).
BEISPIEL 5 3-Diethylaminomethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (200 mg; 0,95 mmol) und Diethylamin (2,00 ml) in absolutem Ethanol (2,0 ml) wurde 5 h in einem Einschmelzrohr auf 100°C erhitzt. Das Gemisch konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch die Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 65 mg gelbes 3-Diethylaminomethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 4 als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,10 (bs, 1H), 8,90 (bs, 1H), 8,15 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (q, 4H), 1,30 (t, 6H).
BEISPIEL 6 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (70 mg; 0,33 mmol) und 1,0 ml Pyrrolidin wurden für 7 hin einem Einschmelzrohr auf 80°C erhitzt. Das Gemisch konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 50 mg gelbes 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,15 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,20 (bs, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,20 (bm, 2H), 1,85–2,10 (m, 4H).
BEISPIEL 7 3-Piperidin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (70 mg; 0,33 mmol) und 1,0 ml Piperidin wurde für 7 hin einem Einschmelzrohr auf 80°C erhitzt. Das Gemisch konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 111 mg gelbes 3-Piperidin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,18 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,30 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,50 (bm, 2H), 3,10 (bm, 2H), 1,35–1,90 (m, 6H).
BEISPIEL 8 3-Morpholin-4-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (200 mg; 0,95 mmol) und 2,0 ml Morpholin wurde für 7 hin einem Einschmelzrohr auf 80°C erhitzt. Das Gemisch konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 261 mg gelbes 3-Morpholin-4-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,25 (bs, 1H), 9,00 (bs, 1H), 8,30 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,30 (m, 4H).
BEISPIEL 9 3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (200 mg; 0,95 mmol) und N-Methylpiperazin (2,00 ml) wurde für 7 hin einem Einschmelzrohr auf 80°C erhitzt. Das Gemisch konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 178 mg gelbes 3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4)triazin-5,7-diamin als das Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (D₂O, ppm): 4,45 (s, 2H), 3,10–3,60 (m, 8H), 2,90 (s, 3H).
BEISPIEL 10 3-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin 3 (48 mg; 0,23 mmol) und N-Benzylpiperazin (0,12 ml) in Ethanol (0,1 ml) wurde für 2 h in einem Einschmelzrohr auf 90°C erhitzt. Das Gemisch konnte dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 26 mg gelbes 3-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 7,50 (m, 5H), 4,34 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,90–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 11 3-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (30 mg; 0,05 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde 2-Brommethylnaphthalin (17 mg; 0,075 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (28 mg; 0,20 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 19 mg gelbes 3-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,37 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,20 (bs, 1H), 7,98 (m, 5H), 7,57 (m, 3H), 4,45 (bs, 2H), 4,15 (bs, 2H), 2,60–3,35 (m, 8H).
BEISPIEL 12 3-(4-Naphthalin-1-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (70 mg; 0,12 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde 1-Chlormethylnaphthalin (0,023 ml; 0,18 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (65 mg; 0,470 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 35 mg gelbes 3-(4-Naphthalin-1-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,36 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,23 (bs, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 4,68 (bs, 2H), 4,23 (bs, 2H), 2,80–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 13 3-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (30 mg; 0,05 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde 4-Chlormethylbiphenyl (15 mg; 0,08 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (28 mg; 0,20 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 30% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 20 mg gelbes 3-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,60 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,83 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,35–7,82 (m, 9H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,70–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 14 3-[4-(2-Chlor-benzyl]-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde o-Chlorbenzylchlorid (0,015 ml; 0,12 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 17 mg gelbes 3-[4-(2-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,40–7,70 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,80–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 15 3-[4-(3-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde m-Chlorbenzylchlorid (0,015 ml; 0,12 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 9 mg gelbes 3-[4-(3-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,40–7,58 (m, 4H), 4,32 (s, 4H), 2,80–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 16 3-[4-(4-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4)triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde p-Chlorbenzylchlorid (29 mg; 0,18 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 21 mg gelbes 3-[4-(4-Chlor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 8,20 (m, 4H), 4,30 (s, 4H), 2,88–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 17 3-[4-(3-Methoxy-benzyl]-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4)triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde m-Methoxybenzylchlorid (19 mg; 0,12 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 30 mg gelbes 3-[4-(3-Methoxy-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4)triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,40 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,80–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 18 3-[4-(3-Fluor-benzyl]-piperazin-1-ylmethyl]-plrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde m-Fluorbenzylchlorid (0,0143 ml; 0,12 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 11 mg gelbes 3-[4-(3-Fluor-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,18–7,60 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,83–3,38 (m, 8H).
BEISPIEL 19 3-[4-(3-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde m-Trifluormethylbenzylbromid (0,021 ml; 0,14 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 13 mg gelbes 3-[4-(3-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,63–7,92 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,85–3,38 (m, 8H).
BEISPIEL 20 3-[4-(4-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde p-Trifluormethylbenzylbromid (0,021 ml; 0,14 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 22 mg gelbes 3-[4-(4-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als das Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,77 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,90–3,38 (m, 8H).
BEISPIEL 21 3-[4-(3-Brom-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde m-Brombenzylbromid (34 mg; 0,14 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 15 mg gelbes 3-[4-(3-Brom-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,38–7,80 (m, 4H), 4,30 (s, 4H), 2,85–3,38 (m, 8H).
BEISPIEL 22 3-[4-(3-Cyano-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde m-Cyanobenzylbromid (23 mg; 0,18 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 12 mg gelbes 3-[4-(3-Cyano-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 7,60–7,92 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,95–3,35 (m, 8H).
BEISPIEL 23 3-[4-(2,4-Dimethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl)]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde 2,4-Dimethylbenzylchlorid (0,020 ml; 0,13 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₂CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 10 mg gelbes 3-[4-(2,4-Dimethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,40 (bs, 1H), 8,17 (bs, 2H), 7,00–7,40 (m, 3H), 4,28 (bs, 2H), 4,10 (bs, 2H), 2,95–3,35 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
BEISPIEL 24 3-[4-(4-Ethyl-2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trocknem DMF (1,0 ml) wurde 1-Chlormethyl-2-methyl-naphthalin (34 mg; 0,18 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (55 mg; 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 23 mg gelbes 3-[4-(4-Ethyl-2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (MeOH-d₄, ppm): 8,07 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,40–7,50 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,80–3,45 (m, 8H).
BEISPIEL 25 3-[4-(4-Benzyloxy-benzyll-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Piperazin-1-ylmethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin-TFA-Salz 5 (50 mg; 0,08 mmol; hergestellt in BEISPIEL 4) in trockenem DMF (1,0 ml) wurde 1-Chlormethyl-2-methyl-naphthalin (27 mg; 0,12 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (58 mg; 0,42 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in CH₃CN/H₂O/0,1% TFA aufgenommen. Das Gemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Rainin C₁₈, Gradient: 0% CH₃CN bis 50% CH₃CN, CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA) gereinigt und die hellgelben Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden nach dem Entfernen von CH₃CN im Vakuum lyophilisiert, wodurch 23 mg gelbes 3-[4-(4-Benzyloxy-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin als Trifluoracetatsalz erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): 9,63 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,77 (bs, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,05 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,60–3,40 (m, 8H).
BEISPIEL 26
In vitro-Inhibierung von PTP1B
Menschliche PTP1B (1–321) wurde aus einer menschlichen cDNA-Bibliothek unter Verwendung herkömmlicher Molekularbiologietechniken geklont. Die cDNA-Sequenz war mit der veröffentlichten menschlichen PTP1B-Sequenz (Zugriffszahl M33689) identisch. Das Protein wurde exprimiert und aus E. coli, wie von Barford D. et. al J. Mol Biol (1994) 239, 726–730 beschrieben, gereinigt.
PTPase-Assays
Die Messung der PTPase-Aktivität wurde unter Verwendung von einem von zwei Verfahren durchgeführt:
Das erste Verfahren zur Messung der PTP1B-Inhibierungsaktivität eines Tyrosin-phosphorylierten Peptids basierte auf der Aminosäuresequenz der Insulinrezeptor-Tyrosin-Autophosphorylierungsstelle 1146. (TRDI(pY)E) wurde als Substrat verwendet. Die Reaktionsbedingungen waren wie folgt:
PTP1B (0,5 bis 2 nM) wurde 15 min mit der Verbindung in einem Puffer, der 37,5 mM Mes-Puffer, pH 6,2, 140 mM NaCl, 0,05% BSA und 300 nM DTT enthält, inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 50 μM Substrat begonnen. Nach 20 min bei Raumtemperatur (22 bis 25°C) wurde die Reaktion mit KOH gestoppt und die Menge an freiem Phosphat, unter Verwendung von Malachitgrün, wie zuvor beschrieben, gemessen. (Harder et al. 1994 Biochem J. 298; 395)
Das zweite Verfahren wurde für die Messung der allgemeinen PTPase-Inhibierungsaktivität über ein Panel an PTPasen verwendet. Das Substrat (6,8-Difluor-4-methylumbelliferylphosphat (DiFMUP; von Molecular Probes) wurde bei der Km für jedes Enzym verwendet. Die Pufferbedingungen waren mit denen des obigen Malachitgrün-Assays identisch, außer daß 37,5 mM Diethylglutarat, pH 6,2, anstelle von MES verwendet wurden. Die Reaktion wurde mit KOH gestoppt. In diesem Fall wurde das dephosphorylierte Produkt Fuoreszent und die Fluoreszenz wurde abgelesen. (Anregung: 360 mM/Emmission: 460 nM).
Für kinetische Experimente wurden dieselben Pufferbedingungen verwendet, außer daß die Reaktion unter Verwendung von Enzym begonnen wurde und die Reaktion nach 10 Minuten gestoppt wurde.
Gemäß den obigen in vitro-Assays haben die Verbindungen dieser Erfindung einen PTP1B IC₅₀ von weniger als 500 μM, bevorzugt weniger als 100.
Wie in den obigen in vitro-Assays gemessen, hatten alle Verbindungen der Beispiele 4 bis 25 einen PTP1B IC₅₀ von weniger als 30 μM.
BEISPIEL 27
Wirkungen der Verbindungen auf den Blutzuckerspiegel bei einem Mausmodell
Zur Messung der antidiabetischen Wirkung wurden die Verbindungen an allgemein anerkannten Nagetier-in-vivo-Modellen vom Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit getestet.
fettleibige ob/ob-Mäuse
Männliche oder weibliche ob/ob (C57BL6/J) Mäuse (Diabetologia 14, 141–148 (1978)) (Jackson Labs) 40–50 g wurden zur Bewertung der Wirkungen der Verbindungen auf die Glukosesenkung zusätzlich zu der Triglyceridsenkung verwendet. Die Mäuse wurden in Gruppen von 10–12, basierend auf ihren Glukoseniveaus sowie ihrem Kör pergewicht, vorsortiert. Die Mäuse wurden auf einer normalen Nagetierfutterdiät mit Wasser nach Belieben, gehalten. Die Mäuse erhielten die Verbindung täglich für 5 Tage durch Sondenfütterung (suspendiert in 1% Na-CMC). Unmittelbar vor der Dosierung wurde eine Vordosis Blutglukoseablesung an Tag eins genommen, indem ein Teil des Schwanzes abgeschnitten und Blut aus der Schwanzvene gesammelt wurde. Zwei Stunden nach der Behandlung an Tag fünf wurde eine weitere Messung der Glukose durch dasselbe Verfahren vorgenommen. Die Tiere wurden dann anästhesiert und durch Ausblutung getötet. Blut und Gewebe wurden für die Analyse gesammelt. Die Verbindungen werden als wirksam betrachtet, wenn sie eine zufriedenstellend signifikante (p ≤ 0,05) Verringerung der Blutglukose im Vergleich zu Vehikel-behandelten Mäusen zeigen.
Diät-induzierte fettleibige C57BL6/J Mäuse (DIO-Mäuse)
Mäuse mit Typ-2-Diabetes können erzeugt werden, indem sie 4 bis 6 Monate mit stark fetthaltiger Nahrung gehalten wurden (Diabetes 37: 1163–67 Sept. 1988). Männliche C57B16/J-Mäuse (im Alter von 3 bis 4 Wochen) wurden 4 bis 6 Wochen bei einer stark fetthaltigen Nahrung gehalten. Zu diesem Zeitpunkt waren sie hyperglykämisch und hyperinsulinämisch und wogen 40 bis 50 g. DIO-Mäuse (n = 6) wurden gewogen und zwei Stunden vor der oralen Behandlung nicht mehr gefüttert. Unmittelbar vor der Dosierung durch Sondenfütterung wurde eine Vordosis (Zeit Null) Glukoseablesung aus der Schwanzvene, wie oben beschrieben, erhalten. Die Mäuse wurden für 5 Tage einmal am Tag mit der Verbindung behandelt. Den Vehikel-Mäusen wurde die Verbindung nicht gegeben. Am Tag fünf wurde Glukose vor der Dosierung (Zeit Null) und 2 Stunden und 4 Stunden nach der Dosierung gemessen. Insulin und Triglyceride wurden 4 Stunden nach der Dosierung gemessen. Die Verbindungen wurden als wirksam betrachtet, wenn die Wirkung der Verbindungen in den Tieren eine statistisch signifikante (p ≤ 0,05) Glukose-, Insulin- und Triglycerid-Senkung im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren zeigte.
Die Verbindungen der Beispiele 5, 10 und 13 sind in vivo in Mäusen gemäß dem Verfahren aus Beispiel 27 getestet worden und zeigten Blutzuckerreduktionen von mindestens 15%.

Claims

Verbindungen der Formel
worin R¹ und R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, oder R¹ und R² zusammen eine Bindung, -CH,-, -O-, -NH- oder -N-R³ bilden; R³ C_1-6-Alkyl oder -CH₂-Ar ist, und Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; unsubstituiertem Naphthyl; Phenyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl-aryl, C_1-6-Alkoxy-aryl, C_1-6-Alkyl-cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy-cycloalkyl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono- oder bi-substituiert ist, und Naphthyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl-aryl, C_1-6-Alkoxy-aryl, C_1-6-Alkyl-cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy-cycloalkyl oder Halogen mono- oder bi-substituiert ist; oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel
worin Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; unsubstituiertem Naphthyl; Phenyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl-aryl, C_1-6-Alkoxy-aryl, C_1-6-Alkyl-cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy-cycloalkyl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono- oder bi-substituiert ist, und Naphthyl, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl-aryl, C_1-6-Alkoxy-aryl, C_1-6-Alkyl-cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy-cycloalkyl oder Halogen mono- oder bi-substituiert ist; oder pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel II.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar Phenyl ist, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl-aryl, C_1-6-Alkoxy-aryl, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono-substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar Phenyl ist, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl mono-substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Ar Phenyl ist, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder Cyano bi-substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ar Naphthyl ist, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl-aryl, C_1-6-Alkoxy-aryl oder Halogen mono-substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Ar Naphthyl ist, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Halogen mono-substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Ar Naphthyl ist, das mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Halogen bi-substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ausgewählt aus 3-Diethylaminomethyl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; 3-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; 3-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; 3-(4-Naphthalin-1-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; 3-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; 3-[4-(2,4-Dimethyl-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; 3-[4-(4-Ethyl-2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin; und 3-[4-(4-Benzyloxy-benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-diamin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 3
in Gegenwart einer Verbindung der Formel R⁴NHR⁵, worin R⁴ -CH₂CH₂R¹ ist und R⁵ -CH₂CH₂R² ist und R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und/oder Therapie von Diabetes.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen therapeutisch inerten Träger.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 11.