JP4188839B2 - ホスファターゼインヒビーターとしてのピリミドトリアジン - Google Patents

ホスファターゼインヒビーターとしてのピリミドトリアジン Download PDF

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Description

本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼ、特にＰＴＰ１Ｂを阻害するのに有用なピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンに関する。
本発明は、特に式Ｉ：
Figure 0004188839
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、個別に水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に、結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ−Ｒ3を形成し、
Ｒ3は、低級アルキル又は−ＣＨ2−Ａｒであり、そして
Ａｒは、非置換フェニル；非置換ナフチル；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル；及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される）で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩に関する。
タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰase）は、細胞の成長及び分化を調節する過程における重要な酵素である。これらの酵素の阻害は、チロシンのリン酸化脱リン酸化が役割を果たす複数のシグナル伝達経路の調節において、役割を果たすことができる。ＰＴＰ１Ｂは、そのクラスの酵素のプロトタイプの一員としてしばしば使用される特定のタンパク質チロシンホスファターゼである。
ＰＴＰaseインヒビターは、糖尿病の処置のための潜在的な治療薬と認められている。例えば、Moeller ら 3 (5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000; 又は Zhang, Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001を参照のこと。
式Ｉの化合物：
Figure 0004188839
（式中Ｒ1及びＲ2は下記に定義のとおりである）及びその薬学的に許容されうる塩は、タンパク質チロシンホスファターゼ、特にＰＴＰ１Ｂを阻害し、それゆえ哺乳動物における血中グルコース濃度を低下させるのに有用であることが発見されてきた。
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、単独又は組み合わされて、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル等である。低級アルキル基は、非置換か、又はシクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、及び置換アミノから独立して選択される一個以上の基で置換されていてよい。置換低級アルキル基の例としては、２−ヒドロキシエチル、３−オキソブチル、シアノメチル及び２−ニトロプロピルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、非置換か又は置換された３〜７員炭素環を意味する。本発明において有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及び置換アミノである。
用語「低級アルコキシ」は、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。
用語「低級アルキルチオ」は、二価硫黄原子を介して結合している低級アルキル基を意味し、例えば、メチルメルカプト又はイソプロピルメルカプト基である。
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式芳香族基を意味し、非置換であるか又は慣用の置換基で置換されている。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノである。特に好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ及びペルフルオロ低級アルキルである。本発明において使用できるアリール基の例は、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、１−ナフチル等である。
用語「低級アルキル−アリール」は、１個以上の水素原子が上記と同義のアリール基に置き換われている、上記と同義の低級アルキル基を意味する。任意の慣用の低級アルキル−アリールを本発明に使用してよく、例えば、ベンジル等である。
用語「低級アルコキシ−アリール」は、１個以上の水素原子が上記と同義のアリール基に置き換われている、上記と同義の低級アルコキシ基を意味する。任意の慣用の低級アルコキシ−アリールを本発明に使用してよく、例えば、ベンジルオキシである。
用語「低級アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合している低級アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、エトキシカルボニル等である。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されたもの、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サルチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸から誘導されたもの等である。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級水酸化アンモニウム、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドから誘導されたものを含む。薬学的化合物（即ち薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の向上した物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得られる、薬剤師にとって周知の技術である。例えば、H. Ansel ら Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp.196 and 1456-1457を参照すること。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004188839
の化合物及び薬学的に許容されうるその塩を含む。本発明によると、
Ｒ1及びＲ2は、個別に水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に、結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ−Ｒ3を形成し、
Ｒ3は、低級アルキル又は−ＣＨ2−Ａｒであり、そして
Ａｒは、非置換フェニル；非置換ナフチル；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル；及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される。
式Iの化合物のうち好ましい化合物は、式II:
Figure 0004188839
(式中、Ａｒは、非置換フェニル；非置換ナフチル；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル；及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される）で示されるものである。
式IIの化合物の好ましい実施態様において、Ａｒは非置換フェニル又は非置換ナフチルである。
式IIの化合物の別の好ましい実施態様において、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルで一置換されているフェニルである。
式IIの化合物の更に別の好ましい実施態様において、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルで一置換されているフェニルである。
式IIの化合物の更なる別の好ましい実施態様において、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はシアノで二置換されているフェニルである。
式IIの化合物のより好ましい実施態様において、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、又はハロで一置換されているナフチルである。
式IIの化合物の更により好ましい実施態様において、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロで一置換されているナフチルである。
式IIの化合物の更なるより好ましい実施態様において、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロで二置換されているナフチルである。
本発明の化合物は、立体異性体、特に鏡像異性体、及びジアステレオマーとして存在することができ、これらの全てが本発明の範囲内に包含される。
本発明の好ましい化合物は、
１． ３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
２． ３−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３． ３−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
４． ３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
５． ３−モルホリン−４−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
６． ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
７． ３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
８． ３−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
９． ３−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１０． ３−（４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１１． ３−〔４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１２． ３−〔４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１３． ３−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１４． ３−〔４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１５． ３−〔４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１６． ３−〔４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１７． ３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１８． ３−〔４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
１９． ３−〔４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
２０． ３−〔４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
２１． ３−〔４−（４−エチル−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；及び
２２． ３−〔４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン、から選択される。
本発明の特に好ましい化合物は、
３−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３−（４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３−〔４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
３−〔４−（４−エチル−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；及び
３−〔４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン、から選択される。
より好ましいものは、式Iの化合物の調整方法であって、式３：
Figure 0004188839
の化合物を、式：Ｒ4ＮＨＲ5（式中、Ｒ4は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2であり、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物の存在下で反応させることを含む方法である。
また好ましいものは、治療上活性な物質として使用されるための式Ｉの化合物である。
より好ましいものは、糖尿病の予防及び／又は治療用薬剤を調製するのための式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式Ｉの化合物と治療上不活性な担体とを含有する医薬組成物である。
本発明のより好ましい実施態様は、上記方法に従って製造される、式Ｉの化合物である。
より好ましいものは、血中グルコース濃度に関する疾病を処置及び／又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量の投与することを含む方法である。特に好ましくは、疾病が糖尿病である、この処置方法である。
本発明の化合物は、インビトロでＰＴＰ１Ｂを阻害し、インビボで血中グルコース濃度の低下を示している。したがって、本発明の化合物は、糖尿の処置に有用である。
本発明の化合物は、経口、直腸内、又は非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内、若しくは経皮；又は舌下に投与することができ、又は眼科用製剤として投与することができる。経口投与用のカプセル剤、錠剤、懸濁剤又は液剤、坐剤、注射用溶剤、点眼剤、軟膏剤又は噴霧剤が投与形態の例である。
静脈内、筋肉内、経口又は吸入投与が、好ましい使用形態である。本発明の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要件並びに投与方法によって決まる。用量は、例えば、投与量制限臨床試験（dose-limiting clinical trials）のような任意の常法により決定される。一般的に、1日当たり約０．１〜１００mg/kg体重の用量が好ましく、1日当たり１〜２５mg/kgの用量が特に好ましい。
本発明は更に、本発明の化合物の薬学的に有効量と薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は任意の常法により製剤化できる。錠剤又は顆粒剤は、一連の結合剤、充填剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液体組成物は、例えば、水混和性滅菌溶液の形態であることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて充填剤又は増粘剤を含有することができる。更に、保存料、安定化剤、保湿剤及び乳化剤などの通常使用される物質と同様に風味向上添加物、及び浸透圧を変化させる塩、緩衝剤及び他の添加剤も存在することができる。
前記の担体材料及び希釈剤は、あらゆる従来の薬学的に許容されうる有機又は無機物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を含むことができる。
錠剤及びカプセル剤などの経口投与単位形態は、好ましくは、本発明の化合物を２５mg〜１０００mg含有する。本発明の化合物は、あらゆる従来の方法により調製される。特定の方法は、次のスキーム１〜３に記載している。
Figure 0004188839
スキーム１に概説されたように、中間体のクロロメチル化合物３は、市販の２，４−ジアミノ−２−メルカプトピリミジンヘミサルフェート１から調製される。１のＳ−メチル化（例えば、水酸化ナトリウム及びヨウ化メチルを使用する）、続いて、標準条件下でのニトロシル化（例えば、硝酸ナトリウムを酢酸と一緒に５０℃で使用する）により、中間体アリールニトロシル誘導体２を得る。２のチオメチル基を、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でヒドラジンに室温で置換し、続いて酸性条件下(例えばＨＣｌ）で加熱(例えば約８５℃）しながら、市販のクロロメチルアセトアルデヒドジエチルアセタールで縮合して、クロロメチル誘導体３を得る。
Figure 0004188839
スキーム２に概説されたように、次にクロロメチル誘導体（３）を、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱（例えば約８０〜１００℃）しながら、多様な既知のアミンと反応させて、対応するアミノメチル誘導体（４）を得る。スキーム２のアミンＲ4ＮＲ5では、Ｒ4は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2であり、そしてＲ1とＲ2は前記と同義である。
Figure 0004188839
スキーム２に概説されたように、ピペラジン誘導体（５）（例えば、Ｒ4及びＲ5が一緒になってＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−部分を形成する誘導体（４））は、クロロメチル誘導体（３）及びピペラジンから調製される。スキーム３に概説されたように、誘導体（５）のアルキル化を、多様な既知のハロゲン化アルキル（例えば、Ｒ3が上記と同義であるＲ3Ｂｒ又はＲ3Ｉ）で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸化カリウムなどの適切な塩基を使用して、室温にて実施し、ジアルキル化ピペラジン誘導体（６）を得る。
実施例１
６−メチルチオ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004188839
工程１：水１Ｌ中のＫＯＨ１０５ｇの撹拌した溶液に、２，４−ジアミノ−６−メルカプトピリミジンヘミサルフェート（１）（７０．０ｇ）を、続いてヨウ化メチル（９１mL）を加えた。得られた混合物を４時間激しく撹拌し、次に固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、一晩自然乾燥させて、６−メチルチオ−ピリミジン−２，４−ジアミン５４．０ｇを、褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 6.20 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
工程２：水（１０００mL）中の６−メチルチオ−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０．０ｇ；３２１mmol）の撹拌した懸濁液に、２N酢酸５００mLを加えた。混合物を５０℃に温め、ＮａＮＯ2溶液（Ｈ2Ｏ ２００mL中２４．０ｇ；３５３mmol）を急速に加えた。５０℃で１時間後、濃青／紫の混合物を室温に冷却し、濾過した。濃青／紫の固体を水で数回洗浄し、最後にエーテルで洗浄した。固体を自然乾燥させて、６−メチルチオ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジアミン（２）５１．０ｇを、濃青／紫の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
実施例２
６−ヒドラジノ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004188839
ヒドラジン水和物（５５％溶液、１４．５mL）を、ＤＭＦ中の６−メチルチオ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジアミン（２）（１２．０ｇ、６４．９mmol）の懸濁液に、室温で急速に加えた。混合物を一晩撹拌し、次に鮮ピンク色の混合物を濾過し、固体をＤＭＦで数回洗浄し、続いてエーテルで洗浄し、次に自然乾燥させて、６−ヒドラジノ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジアミン９．５３ｇを、鮮ピンク色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.35 (m, 2H).
実施例３
３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
濃ＨＣｌ（１４mL）を、撹拌した氷冷却ＤＭＦ（３５０mL）に加え、続いて６−ヒドラジノ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジアミン７．１４ｇに加えた。５分後、クロロアセトアルデヒドジエチルアセタール（１５．４mL）を、約２分間かけて加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温に放置した。１時間後、混合物を８５℃に１．５時間温め、次に２．５時間かけて室温に冷却した。混合物を濾過して、少量の褐色の不溶材料を除去し、濾液を濃ＮＨ4ＯＨ溶液でアルカリ性にし、次に同量の水で希釈した。混合物を１時間そのままにし、次に濾過して橙／褐色の固体を収集し、それを更に真空下、Ｐ2Ｏ5上で乾燥し、３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）３．５０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.25 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 5.02 (s, 2H).
実施例４
３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水エタノール中の３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（２．００ｇ；９．５mmol）及びピペラジン（２．５０ｇ；２９mmol）の混合物を、密閉管中１００℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却させて蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（５）１．４４ｇを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 4H).
実施例５
３−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水エタノール（２．０mL）中の３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（２００mg；０．９５mmol）及びジエチルアミン（２．００mL）の混合物を、密閉管中１００℃に５時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（４）６５mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.10 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.15 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.25 (q, 4H), 1.30 (t, 6H).
実施例６
３−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（７０mg；０．３３mmol）及びピロリジン（１．０mL）の混合物を、密閉管中８０℃に７時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ５０mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.15 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.20 (bs, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.20 (bm, 2H), 1.85-2.10 (m, 4H).
実施例７
３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（７０mg；０．３３mmol）及びピペリジン（１．０mL）の混合物を、密閉管中８０℃に７時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １１１mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.18 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.30 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.50 (bm, 2H), 3.10 (bm, 2H), 1.35-1.90 (m, 6H).
実施例８
３−モルホリン−４−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（２００mg；０．９５mmol）及びモルホリン（２．０mL）の混合物を、密閉管中８０℃に７時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−モルホリン−４−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２６１mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.25 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.30 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.30 (m, 4H).
実施例９
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（２００mg；０．９５mmol）及びＮ−メチルピペラジン（２．００mL）の混合物を、密閉管中８０℃に７時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １７８mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (D2O, ppm): 4.45 (s, 2H), 3.10-3.60 (m, 8H), 2.90 (s, 3H).
実施例１０
３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
エタノール（０．１mL）中の３−クロロメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン（３）（４８mg；０．２３mmol）及びＮ−ベンジルピペラジン（０．１２mL）の混合物を、密閉管中９０℃に２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２６mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.50 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.90-3.40 (m, 8H).
実施例１１
３−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（３０mg；０．０５mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、２−ブロモメチルナフタレン（１７mg；０．０７５mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（２８mg；０．２０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １９mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.37 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.57 (m, 3H), 4.45 (bs, 2H), 4.15 (bs, 2H), 2.60-3.35 (m, 8H).
実施例１２
３−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（７０mg；０．１２mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、１−クロロメチルナフタレン（０．０２３mL；０．１８mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（６５mg；０．４７０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ4ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ３５mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.36 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 4.68 (bs, 2H), 4.23 (bs, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H).
実施例１３
３−（４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（３０mg；０．０５mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、４−クロロメチルビフェニル（１５mg；０．０８mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（２８mg；０．２０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ4ＣＮ〜３０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−（４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２０mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.35-7.82 (m, 9H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.70-3.40 (m, 8H).
実施例１４
３−〔４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｏ-クロロベンジルクロリド（０．０１５mL；０．１２mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １７mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40-7.70 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H).
実施例１５
３−〔４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｍ−クロロベンジルクロリド（０．０１５mL；０．１２mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ９mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(MeOH-d4, ppm): 7.40-7.58 (m, 4H), 4.32 (s, 4H), 2.80-3.40 (m, 8H).
実施例１６
３−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｐ−クロロベンジルクロリド（２９mg；０．１８mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２１mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 8.20 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 2.88-3.40 (m, 8H).
実施例１７
３−〔４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｍ−メトキシベンジルクロリド（１９mg；０．１２mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ３０mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.80-3.40 (m, 8H).
実施例１８
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｍ−フルオロベンジルクロリド（０．０１４３mL；０．１２mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １１mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.18-7.60 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.83-3.38 (m, 8H).
実施例１９
３−〔４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｍ−臭化トリフルオロメチルベンジル（０．０２１mL；０．１４mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １３mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.63-7.92 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.85-3.38 (m, 8H).
実施例２０
３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｐ−臭化トリフルオロメチルベンジル（０．０２１mL；０．１４mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ4ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２２mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.77 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.90-3.38 (m, 8H).
実施例２１
３−〔４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｍ−臭化ブロモベンジル（３４mg；０．１４mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １５mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.38-7.80 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 2.85-3.38 (m, 8H).
実施例２２
３−〔４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、ｍ−臭化シアノベンジル（２３mg；０．１８mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １２mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.60-7.92 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.95-3.35 (m, 8H).
実施例２３
３−〔４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、２，４−ジメチルベンジルクロリド（０．０２０mL；０．１３mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン １０mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (dmso-d6, ppm) : 9.40 (bs, 1H), 8.17 (bs, 2H), 7.00-7.40 (m, 3H), 4.28 (bs, 2H), 4.10 (bs, 2H), 2.95-3.35 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
実施例２４
３−〔４−（４−エチル−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、１−クロロメチル−２−メチル−ナフタレン（３４mg；０．１８mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５５mg；０．４０mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ3ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ4Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（４−エチル−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２３mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 8.07 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.80-3.45 (m, 8H).
実施例２５
３−〔４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン
Figure 0004188839
無水ＤＭＦ（１．０mL）中の３−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミンＴＦＡ塩（５）（５０mg；０．０８mmol；実施例４にて調製）の撹拌した溶液に、１−クロロメチル−２−メチル−ナフタレン（２７mg；０．１２mmol)を加え、続いて炭酸カリウム（５８mg；０．４２mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡに取った。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ18、０％ＣＨ3ＣＮ〜５０％ＣＨ4ＣＮ勾配、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、生成物を含有する鮮黄色の画分を真空下でＣＨ3ＣＮを除去した後、凍結乾燥して、黄色の３−〔４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン ２３mgを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (dmso-d6, ppm) : 9.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.60-3.40 (m, 8H).
実施例２６
ＰＴＰ１Ｂのインビトロ阻害
ヒトＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）は、従来の分子生物学技術を使用してヒトｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。ｃＤＮＡシーケンスは、公表されたヒトＰＴＰ１Ｂシーケンス（目録番号Ｍ３３６８９）と同一であった。Barford D.らJ.Mol Biol(1994)239,726-730によって記載されているように、タンパク質を発現させて、大腸菌から精製した。
ＰＴＰaseアッセイ
ＰＴＰase活性の測定は２つの方法のうちの１つを用いて実施した：ＰＴＰ１Ｂ阻害活性の測定の第一の方法では、インシュリンレセプターチロシン自己リン酸化部位１１４６（ＴＲＤＩ（ｐＹ）Ｅ）のアミノ酸シーケンスに基づくチロシンリン酸化ペプチドを、基質として使用した。反応条件は下記であった：
ＰＴＰ１Ｂ（０．５〜２nM）を、３７．５mM Ｍｅｓ緩衝剤、ｐＨ６．２、１４０mM ＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡおよび３００nM ＤＴＴを含有する緩衝液中で、１５分間化合物とインキュベートした。反応は、基質５０μMを加えて開始させた。室温（２２〜２５℃）で２０分間後、反応をＫＯＨで停止させ、以前に記載されたように遊離リン酸の量をマラカイトグリーンを用いて測定した。(Harder ら1994 Biochem J. 298; 395)
第二の方法を、ＰＴＰaseのパネル全体の一般ＰＴＰase阻害活性の測定に使用した。基質（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルリン酸塩（ＤｉＦＭＵＰ；Molecular Probesから）を、各酵素のＫｍにおいて使用した。緩衝条件は、ＭＥＳの代わりに３７．５mM ジエチルグルタル酸、ｐＨ６．２を使用する以外は、上記マラカイトグリーンアッセイのものと同一であった。反応をＫＯＨで停止させた。この場合、脱リン酸化合生成物は蛍光性になり、蛍光を読み取った。（励起３６０mM／発光４６０nM）
動力学的実験において、反応を酵素を使用して開始し、反応を１０分後に停止させた以外は、同じ緩衝条件が用いられた。
上記インビトロアッセイによると、本発明の化合物は、５００μM以下、好ましくは１００μM以下のＰＴＰ１Ｂ ＩＣ50を有する。
上記インビトロアッセイの測定において、実施例４〜２５の化合物のすべては、３０μM以下のＰＴＰ１Ｂ ＩＣ50を有していた。
実施例２７
マウスモデルにおける血中グルコース濃度への化合物の効果
抗糖尿病効果の測定のため、化合物を２型糖尿病と肥満の確立されたげっ歯類インビボモデルにおいて試験した。
肥満ob/obマウス
雄又は雌ob/ob（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ）マウス(Diabetologia 14, 141-148 (1978)) (Jackson Labs)４０〜５０ｇを、トリグリセリドの低下に加え、グルコースの低下における化合物の効果の評価のために使用した。マウスを、グルコース濃度及び体重に基づいて１０〜１２匹のグループに事前に分けた。マウスは、水と共に通常のげっ歯類用固形食餌を自由に摂取させた。マウスに、化合物を強制胃管投与（１％Ｎａ−ＣＭＣ中に懸濁）により５日間摂取させた。第１日目の投与の直前に尾の一部を切開し、尾の血管から血液を収集し、投与前血中グルコースを読み取った。第５日目の処置２時間後に、もう１回のグルコースの測定が同様の方法で行われた。次に、動物に麻酔をかけて失血により殺処理した。血液と組織を分析のために回集した。化合物は、ビヒクル処置マウスに比べて、血中グルコース濃度において統計的に有意な（ｐ≦０．０５）減少を示したとき、活性であると考えられる。
食餌誘発肥満Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（ＤＩＯマウス）
２型糖尿病を有するマウスを、４〜６ヶ月間高脂肪食餌を維持することで発生させた(Diabetes 37: 1163-67 Sept 1988)。雄Ｃ５７Ｂ１６／Ｊマウス（３〜４週齢）を、４〜６週間高脂肪食餌に付した。この時点で、彼らは高血糖性及び高インシュリン性であり、体重は４０〜５０ｇであった。ＤＩＯマウス（ｎ＝６）の体重を量り、経口処置の２時間前に絶食させた。強制胃管投与による投与の直前に、上記のように尾の血管から投与前（時間０）グルコース濃度の読み取りを得た。マウスは一日一回の化合物による処置を５日間受けた。ビヒクルマウスには化合物を与えなかった。第５日目に、グルコース濃度を、投与前（時間０）、投与２時間後及び投与４時間後に測定した。インシュリン及びトリグリセリドは投与４時間後に測定した。動物における化合物の効果が、ビヒクル処置マウスに比べて、統計的に有意な（ｐ≦０．０５）グルコース、インシュリン及びトリグリセリドの減少を示したとき、化合物は活性であると考えられる。
実施例２７の方法に従い、実施例５、１０及び１３の化合物を、マウスのインビボで試験し、少なくとも１５％の血中グルコースの減少を示した。

Claims (14)

  1. 式I：
    Figure 0004188839
    （式中、
    Ｒ1及びＲ2は、個別に水素からなる群より選択されるか、又は
    Ｒ1及びＲ2は一緒に、結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、若しくは−Ｎ−Ｒ3を形成し、
    Ｒ3は、低級アルキル又は−ＣＨ2−Ａｒであり、そして
    Ａｒは、非置換フェニル；非置換ナフチル；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル；及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される）で示される化合物、或いは
    薬学的に許容されうるその塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 0004188839
     (式中、Ａｒは、非置換フェニル；非置換ナフチル；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、ハロ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルで、一置換若しくは二置換されているフェニル；及び低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルコキシ−シクロアルキル、若しくはハロで、一置換若しくは二置換されているナフチルからなる群から選択される）を有する化合物、或いは、式ＩＩの化合物の薬学的に許容されうる塩である、請求項１記載の化合物。
  3. Ａｒが非置換フェニル又は非置換ナフチルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ａｒが低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シクロアルキル、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルで一置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
  5. Ａｒが低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルで一置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ａｒが低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はシアノで二置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ａｒが低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−アリール、低級アルコキシ−アリール、又はハロで一置換されているナフチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ａｒが低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロで一置換されているナフチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ａｒが低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロで二置換されているナフチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. ３−ジエチルアミノメチル−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    ３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    ３−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    ３−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    ３−（４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    ３−〔４−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    ３−〔４−（４−エチル−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；及び
    ３−〔４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−ピリミド〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアジン−５，７−ジアミン；
    から選択される請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式３：
    Figure 0004188839
    の化合物を、式：Ｒ4ＮＨＲ5（式中、Ｒ4は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ2であり、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義である）の化合物の存在下で反応させることを含む方法。
  12. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  13. 糖尿病の予防及び／又は治療用薬剤を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  14. 請求項１１記載の方法により調製される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
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