JP2000038389A - ピラゾロピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有す
る新規な化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
ピラゾロピリミジン化合物及び該ピラゾロピリミジン化
合物を有効成分として含有する医薬組成物、特にキサン
チンオキシダーゼ阻害剤に関する。 【化１】 （Ｉ） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、キサンチンオキシ
ダーゼ阻害作用を有する新規なピラゾロピリミジン化合
物および該化合物を有効成分として含有する医薬組成
物、特にキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】キサンチンオキシダーゼは生体内の尿酸
合成に重要な働きをしている酵素である。このため、キ
サンチンオキシダーゼの阻害剤は痛風発作の原因疾患で
ある高尿酸血症の治療薬及び痛風発作の予防薬として有
用である。現在、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として
は、アロプリノールが臨床上唯一使用されている。ま
た、アロプリノール以外にもキサンチンオキシダーゼ阻
害作用を有する化合物が報告されており、その中に一部
は医薬品としての開発も検討されている（特開平５ー３
１０７４２、特開平６ー３１６５７８、特公平６ー４１
４６６など参照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】最近、プリン類あるい
はトリアゾロプリン類のキサンチンオキシダーゼ阻害作
用が報告されている（ＷＯ９６／２６２０８）。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは活性の強い
新たな化合物を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、ピ
ラゾロピリミジン化合物が強いキサンチンオキシダーゼ
阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成させ
た。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）
で表されるピラゾロピリミジン化合物及び該化合物を有
効成分として含有する医薬組成物、特にキサンチンオキ
シダーゼ阻害剤に関するものである。

【０００５】

【化３】 （Ｉ）

【化４】 （ＩＩ） （式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す。）

【０００６】

【発明の実施の形態】１）本発明化合物 本発明化合物は上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
ものであり、式中のＲは前記定義のとおりである。Ｒで
表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどの炭素数１〜１０程度の直鎖または枝分
かれを有する低級アルキルが例される。Ｒで表されるア
リール基としては、下記式（ＩＩＩ）で表されるフェニ
ル基及び置換基を有する置換フェニル基が例示される。
ここで、Ｒ’で表される置換基の数及び置換位置は特に
制限されるものではない。

【０００７】

【化５】 （ＩＩＩ）

【０００８】（式中、Ｒ’はハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジ
オキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基を
示し、ｎは０または１〜５の整数を示す。）

【０００９】このようなアリール基を具体的に例示すれ
ば、フェニル基、炭素数１〜５程度のアルキルを有する
アルキルフェニル基（例：メチルフェニル、エチルフェ
ニルなど）、炭素数１〜５程度のアルコキシを有するア
ルコキシフェニル基（例：メトキシフェニル、エトキシ
フェニルなど）、炭素数１〜５程度のアルキルアミノを
有するアルキルアミノフェニル基（例：ジメチルアミノ
フェニル、ジエチルアミノフェニルなど）、ハロゲノフ
ェニル基（例：クロロフェニル、ブロモフェニル、フル
オロフェニル、ヨードフェニル）、メチレンジオキシフ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基、
カルボキシフェニル基などが挙げられる。

【００１０】また、本発明化合物は、遊離型、塩型また
は水和物型（含水塩も含む）のいずれの形態であってよ
い。たとえば、塩型としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水
素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩などの有機酸塩、もしくはアンモニウム塩などを
例示することができ、特に薬学的に許容される塩が好ま
しい。なお、互変異性体も本発明化合物の範囲内であ
る。

【００１１】２）本発明化合物の合成法 式（Ｉ）で表される本発明化合物は、たとえば次に示す
フローチャートに従って合成することができる。

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基
を示す。） 上記のフローチャートにおいて、出発原料である化合物
（１）は公知化合物である２，４，６−トリクロロ−５
−ホルミルピリミジン（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1
805(1976)）とヒドラジンとをメチルセロソルブ等の溶
媒中で０℃、０．５時間程度反応させることにより容易
に合成することができる。このようにして調製した化合
物（１）とＲ−ＣＨＯ（式中、Ｒはアルキル基またはア
リール基を示す。）で表されるアルデヒドを１０〜４０
℃で２〜２０時間程度反応させて化合物（２）を得、封
管中、化合物（２）と硝酸を８０〜１２０℃で１〜５時
間程度反応させて化合物（３）を得、得られた化合物
（３）をオキシ塩化リン中に加え、１〜１０時間程度加
熱還流して化合物（４）を得、最後にアルコール系溶媒
中、化合物（４）とチオ尿素とを０．５〜１０時間程度
加熱還流して化合物（５）を得る。なお、本発明化合物
および合成中間体の単離精製は、通常の有機化合物の単
離精製手段を採用すればよく、例えば、再結晶、各種ク
ロマトグラフィーなどを用いて行うことができる。

【００１４】式（ＩＩ）で表される本発明化合物は、た
とえば次に示すフローチャートに従って合成することが
できる。

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基
を示す。） 上記のフローチャートにおいて、出発原料である化合物
（６）は公知化合物である（Tetrahedron,23,891(196
7)）。化合物（６）とヒドラジン水和物を反応させて化
合物（７）を得、次に、化合物（７）とＲ−ＣＨＯ（式
中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す。）で表さ
れるアルデヒドを反応させて化合物（８）を得る。な
お、本発明化合物および合成中間体の単離精製は、通常
の有機化合物の単離精製手段を採用すればよく、例え
ば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用いて行う
ことができる。

【００１７】３）本発明化合物の用途 本発明化合物は、キサンチンオキシダーゼの阻害作用を
有し、高尿酸血症の治療剤または痛風発作の予防剤とし
て有用である。そして、該疾患の予防または治療のため
に、ヒトに経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれ
の経路によっても投与することができる。投与量は、患
者の年齢、病態、体重などによって適宜決定されるが、
通常は１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与され
る。

【００１８】本発明化合物の製剤化に際しては、通常使
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、
たとえば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプ
セル、クリーム、ゲル、ペースト、注射などをそれぞれ
例示することができる。

【００１９】

【発明の効果】本発明化合物は、キサンチンオキシダー
ゼ阻害作用を有し、高尿酸血症の治療剤または痛風発作
の予防剤としての開発が期待できるものである。

【００２０】

【実施例】以下、合成例、試験例を示し、本発明を具体
的に説明するが、これにより本発明は何等限定されるも
のではない。 合成例１：６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン類の合成 （１）６−クロロ−４−オクチリデンヒドラジノ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２ａ）の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）
に６−クロロ−４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン（１）（１．０ｇ，５．３６ｍｍｏ
ｌ）とオクタナール（ｏｃｔａｎａｌ）（０．８２ｇ，
６．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。
反応後、減圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると
結晶が析出した。これを濾取し、酢酸エチルから再結晶
して無色の粉末結晶０．９５ｇ（収率６０％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００２１】（２）４−ベンジリデンヒドラジノ−６−
クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２
ｂ）の合成 ＤＭＦ（２０ｍｌ）に６−クロロ−４−ヒドラジノ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）（０．４
ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（ｂｅｎｚ
ａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．３４ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１０時間撹拌した。反応後、析出した結
晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。これをＤＭＦから再
結晶して無色の粉末結晶０．５５ｇ（収率９３％），ｍ
ｐ＞３００℃を得た。

【００２２】（３）６−クロロ−４−（４−フルオロベ
ンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン（２ｃ）の合成 ＤＭＦ（４０ｍｌ）に６−クロロ−４−ヒドラジノ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）（０．６
ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）とｐ−フルオロベンズアルデヒ
ド（ｐ−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
（０．６１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０
時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、エタノー
ルで処理すると結晶が析出した。これを濾取し、ＤＭＦ
から再結晶して無色の粉末結晶０．８４ｇ（収率８９
％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００２３】（４）６−クロロ−４−（４−クロロベン
ジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン（２ｄ）の合成 ＤＭＦ（４０ｍｌ）に６−クロロ−４−ヒドラジノ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）（１．０
ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）とｐ−クロロベンズアルデヒド
（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．
９０ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹
拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、エタノールで処
理すると結晶が析出した。これを濾取し、ＤＭＦから再
結晶して無色の粉末結晶１．２６ｇ（収率７６％），ｍ
ｐ＞３００℃を得た。

【００２４】（５）６−クロロ−４−（４−メチルベン
ジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン（２ｅ）の合成 ＤＭＦ（５０ｍｌ）に６−クロロ−４−ヒドラジノ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）（１．０
ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）とｐ−トルアルデヒド（ｐ−ｔ
ｏｌｕａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．７７ｇ，６．４３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応後、減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶１．２０ｇ（収率７８％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００２５】（６）６−クロロ−４−（４−メトキシベ
ンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン（２ｆ）の合成 ＤＭＦ（２０ｍｌ）に６−クロロ−４−ヒドラジノ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）（０．４
ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とｐ−アニスアルデヒド（ｐ−
ａｎｉｓａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．４４ｇ，３．２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末
結晶０．５２ｇ（収率７９％），ｍｐ＞３００℃を得
た。

【００２６】合成例２：７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−
５（６Ｈ）−オン類の合成 （１）３−ヘプチル−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５
（６Ｈ）−オン（３ａ）の合成 封管中、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に６−クロロ−４−オクチ
リデンヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン（２ａ）（０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と７
０％硝酸（０．５ｍｌ，５．５５ｍｍｏｌ）を加え、１
００℃で１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去
し、メタノールで処理すると結晶が析出した。これを濾
取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶して無色の粉末
結晶０．２１ｇ（収率７５％），ｍｐ＞３００℃を得
た。

【００２７】（２）３−フェニル−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ｂ）の合成 封管中、ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ベンジリデンヒドラ
ジノ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン（２ｂ）（０．５０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）と７
０％硝酸（０．２ｍｌ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、１
００℃で１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去
し、エタノールで処理すると結晶が析出した。これを濾
取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶して無色の粉末
結晶０．３９ｇ（収率８５％），ｍｐ＞３００℃を得
た。

【００２８】（３）３−（４−フルオロフェニル）−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ｃ）
の合成 封管中、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に６−クロロ−４−（４−
フルオロベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン（２ｃ）（０．３ｇ，１．０
３ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．５ｍｌ，５．５５ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶
して無色の粉末結晶０．２０ｇ（収率７２％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００２９】（４）３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ｄ）
の合成 封管中、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に６−クロロ−４−（４−
クロロベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン（２ｄ）（０．５ｇ，１．６
３ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．５ｍｌ，５．５５ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶
して無色の粉末結晶０．３３ｇ（収率７１％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００３０】（５）３−（ｐ−トリル）−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ｅ）の合成 封管中、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に６−クロロ−４−（４−
メチルベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン（２ｅ）（０．３ｇ，１．０
５ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．５ｍｌ，５．５５ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶
して無色の粉末結晶０．１３ｇ（収率４７％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００３１】（６）３−（４−メトキシフェニル）−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ｆ）
の合成 封管中、ＤＭＦ（３０ｍｌ）に６−クロロ−４−（４−
メトキシベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン（２ｆ）（０．３ｇ，０．９
９ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．５ｍｌ，５．５５ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶
して無色の粉末結晶０．１７ｇ（収率６１％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００３２】合成例３：５−クロロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン類の合成 （１）５−クロロ−３−ヘプチル−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン（４ａ）の合成 オキシ塩化リン（３０ｍｌ）に３−ヘプチル−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ａ）（０．
３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流し
た。反応後、減圧下溶媒を留去し、氷水で処理すると無
定形の結晶が析出した。これを濾取し、シクロヘキサン
から再結晶して無色の粉末状結晶０．２４ｇ（収率７５
％），ｍｐ １５０℃を得た。

【００３３】（２）５−クロロ−３−フェニル−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｂ）の合成 オキシ塩化リン（３０ｍｌ）に３−フェニル−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３ｂ）（０．
３０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流し
た。反応後、減圧下溶媒を留去し、氷水で処理すると無
定形の結晶が析出した。これを濾取し、水とＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合溶液から再結晶し
て無色の粉末状結晶０．３０ｇ（収率９３％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００３４】（３）５−クロロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｃ）の合成 オキシ塩化リン（３０ｍｌ）に３−（４−フルオロフェ
ニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オ
ン（３ｃ）（０．３０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、
１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、氷
水で処理した。これを酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣の固
形物を酢酸エチルから再結晶して無色の粉末状結晶０．
２４ｇ（収率７５％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００３５】（４）５−クロロ−３−（４−クロロフェ
ニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｄ）の合成 オキシ塩化リン（３０ｍｌ）に３−（４−クロロフェニ
ル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（３ｄ）（０．３０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、１
時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、氷水
で処理した。これを酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣の固形
物を酢酸エチルから再結晶して無色の粉末状結晶０．２
７ｇ（収率８５％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００３６】（５）５−クロロ−３−（ｐ−トリル）−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｅ）の合成 オキシ塩化リン（３０ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン（１．０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）と３−（ｐ−トリ
ル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（３ｅ）（０．３０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、４
時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、氷水
で処理した。これを酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を
留去し、残渣の固形物を酢酸エチルから再結晶して無色
の粉末状結晶０．２２ｇ（収率６９％），ｍｐ＞３００
℃を得た。

【００３７】（６）５−クロロ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｆ）の合成 オキシ塩化リン（３０ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン（１．０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）と３−（４−メトキ
シフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６
Ｈ）−オン（３ｆ）（０．３０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留
去し、氷水で処理した。これを酢酸エチルで抽出し、減
圧下溶媒を留去し、残渣の固形物を酢酸エチルから再結
晶して無色の粉末状結晶０．１４ｇ（収率４４％），ｍ
ｐ＞３００℃を得た。

【００３８】合成例４：７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−
５（６Ｈ）−チオン類の合成 （１）３−ヘプチル−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５
（６Ｈ）−チオン（５ａ）の合成 イソブチルアルコール（１５ｍｌ）に５−クロロ−３−
ヘプチル−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ａ）（０．
３０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）とチオ尿素（９３ｍｇ，
１．２２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応
後、減圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶
が析出した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から
再結晶して無色の粉末状結晶０．１５ｇ（収率５０
％），ｍｐ２６０〜２６１℃を得た。

【００３９】（２）３−フェニル−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−チオン（５ｂ）の合成 イソブチルアルコール（２０ｍｌ）に５−クロロ−３−
フェニル−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｂ）（０．
３０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とチオ尿素（１０１ｍｇ，
１．３３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応
後、減圧下溶媒を留去し、水で処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶し
て無色の粉末状結晶０．２４ｇ（収率８１％），ｍｐ＞
３００℃を得た。

【００４０】（３）３−（４−フルオロフェニル）−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−チオン（５
ｃ）の合成 イソブチルアルコール（２０ｍｌ）に５−クロロ−３−
（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジ
ン（４ｃ）（０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とチオ尿
素（６３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱
還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、水で処理する
と結晶が析出した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶
液から再結晶して無色の粉末状結晶０．１４ｇ（収率７
１％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００４１】（４）３−（４−クロロフェニル）−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−チオン（５
ｄ）の合成 イソブチルアルコール（１５ｍｌ）に５−クロロ−３−
（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジ
ン（４ｄ）（０．３０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）とチオ尿
素（９０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加
熱還流した。反応後、冷却すると結晶が析出した。これ
を濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶して無色の
粉末状結晶０．２１ｇ（収率７１％），ｍｐ＞３００℃
を得た。

【００４２】（５）３−（ｐ−トリル）−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−チオン（５ｅ）の合成 イソブチルアルコール（１５ｍｌ）に５−クロロ−３−
（ｐ−トリル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４ｅ）
（０．３０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とチオ尿素（９６ｍ
ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流し
た。反応後、冷却すると結晶が析出した。これを濾取
し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶して無色の粉末状
結晶０．２２ｇ（収率７４％），ｍｐ＞３００℃を得
た。

【００４３】（６）３−（４−メトキシフェニル）−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−チオン（５
ｆ）の合成 イソブチルアルコール（１５ｍｌ）に５−クロロ−３−
（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジ
ン（４ｆ）（０．３０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）とチオ尿
素（９１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加
熱還流した。反応後、冷却すると結晶が析出した。これ
を濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶して無色の
粉末状結晶０．２７ｇ（収率９１％），ｍｐ＞３００℃
を得た。

【００４４】得られた化合物（２）〜（５）の¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルデータを下記表に示す。

【００４５】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【００４６】合成例５：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン類の合成 （１）４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン（７）の合成 ヒドラジン一水和物（２５ｇ，０．５０ｍｏｌ）と水
（２５ｍｌ）の混合物に１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジチオン（６）
（５．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱
還流した。反応後、析出した結晶を濾取し、エタノール
で洗った。これをＤＭＦから再結晶して淡黄色の粉末結
晶４．８ｇ（収率９７％），ｍｐ＞３００℃を得た。¹
Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ：９．０１
（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）

【００４７】（２）４−プロピリデンヒドラジノ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チ
オン（８ａ）の合成 ＤＭＦ（２０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン（７）
（０．４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とプロピオンアルデヒ
ド（ｐｒｏｐｉｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．１９ｇ，
３．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。
反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると
結晶が析出した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液
から再結晶して淡黄色の粉末結晶０．２４ｇ（収率５０
％），ｍｐ２４４℃を得た。

【００４８】（３）４−オクチリデンヒドラジノ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チ
オン（８ｂ）の合成 ＤＭＦ（５０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン（７）
（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）とオクタナール（ｏｃ
ｔａｎａｌ）（１．０６ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１０時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留
去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出した。これを
濾取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶して淡黄色の
粉末結晶０．９９ｇ（収率６２％），ｍｐ２１０℃を得
た。

【００４９】（４）４−ベンジリデンヒドラジノ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チ
オン（８ｃ）の合成 ＤＭＦ（１００ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン
（７）（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とベンズアルデ
ヒド（ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．７５ｇ，１
６．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間攪拌した。
反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると
結晶が析出した。これを濾取し、水とＤＭＦの混合溶液
から再結晶し、淡黄色の粉末状晶２．６７ｇ（収率９０
％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００５０】（５）４−（４−フルオロベンジリデンヒ
ドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−６（７Ｈ）−チオン（８ｄ）の合成 ＤＭＦ（１００ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン
（７）（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とｐ−フルオロ
ベンズアルデヒド（ｐ−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅ
ｈｙｄｅ）（２．０４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、
５０℃で１０時間攪拌した。反応後、析出した結晶を濾
取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶し、無色の粉末
状晶２．９７ｇ（収率９４％），ｍｐ＞３００℃を得
た。

【００５１】（５）４−（４−クロロベンジリデンヒド
ラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
６（７Ｈ）−チオン（８ｅ）の合成 ＤＭＦ（１００ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン
（７）（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とｐ−クロロベ
ンズアルデヒド（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈ
ｙｄｅ）（２．３１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、５
０℃で１０時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去
し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出した。これを濾
取し、水とＤＭＦの混合溶液から再結晶し、無色の粉末
状晶３．０ｇ（収率９０％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００５２】（６）４−（４−メチルベンジリデンヒド
ラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
６（７Ｈ）−チオン（８ｆ）の合成 ＤＭＦ（１００ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン
（７）（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルアル
デヒド（ｐ−ｔｏｌｕａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．９８
ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間攪拌
した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理
すると結晶が析出した。これを濾取し、水とＤＭＦの混
合溶液から再結晶し、無色の粉末状晶２．８ｇ（収率９
０％），ｍｐ＞３００℃を得た。

【００５３】（７）４−（４−メトキシベンジリデンヒ
ドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−６（７Ｈ）−チオン（８ｇ）の合成 ＤＭＦ（１００ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン
（７）（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とｐ−アニスア
ルデヒド（ｐ−ａｎｉｓａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．２４
ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間攪拌
した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理
すると結晶が析出した。これを濾取し、水とＤＭＦの混
合物から再結晶し、無色の粉末状晶３．１７ｇ（収率９
６％），ｍｐ２９２℃（分解）を得た。

【００５４】（８）４−（４−カルボキシベンジリデン
ヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６（７Ｈ）−チオン（８ｈ）の合成 ＤＭＦ（１００ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−チオン
（７）（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）と４−カルボキ
シベンズアルデヒド（４−ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚａｌ
ｄｅｈｙｄｅ）（２．４８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加
え、５０℃で１０時間攪拌した。反応後、析出した結晶
を濾取し、これを水とＤＭＦの混合物から再結晶し、無
色の粉末状晶２．４０ｇ（収率７０％），ｍｐ＞３００
℃を得た。

【００５５】得られた化合物（８）の¹Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルデータを下記表に示す。

【００５６】

【表５】

【００５７】試験例：キサンチンオキシダーゼ阻害作用 ５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて、キサン
チン（１００μＭ）、ウシミルク由来キサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯＤ）（１０ｍＵ／ｍｌ）および検体化合物
を混合し、室温にて１５分間インキュベートした後、キ
サンチンから尿酸への変化を２９２ｎｍにおける吸光度
（Ｏ．Ｄ．）変化として測定し、検体化合物の尿酸生成
阻害作用を検討した。尿酸生成阻害率を次式により求
め、各検体化合物の用量反応曲線を作成し、５０％阻害
濃度（ＩＣ₅₀，μＭ）を算出した。なお、対照化合物と
してはアロプリノールを用いた。試験結果を下記表に示
す。

【００５８】尿酸生成阻害率（％）＝１００−［（Ｄ−
Ｄ_B）／Ｔ］×１００ Ｔ ： （キサンチン＋ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ． Ｄ ： （検体化合物＋キサンチン＋ＸＯＤ）溶液の
Ｏ．Ｄ． Ｄ_B： （検体化合物＋ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ．

【００５９】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB06 CC05 CC08 DD02 EE04 EE06 FF02 FF05 GG04 GG05 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB06 MA01 MA04 NA14 ZC20 ZC31

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
   ピラゾロピリミジン化合物。 【化１】 （Ｉ） 【化２】 （ＩＩ） （式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す。）
2. 【請求項２】 請求項１記載のピラゾロピリミジン化合
   物を有効成分として含有する医薬組成物。
3. 【請求項３】 キサンチンオキシダーゼ阻害剤である、
   請求項２記載の医薬組成物。