JPH09208467A - トリアゾロプリン化合物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なトリアゾロプリン化合物を有効成
分として含有する抗腫瘍剤を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表されるトリアゾロプリ
ン化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、水酸基、メルカプト基
またはアミノ基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基または
アリール基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、新規なトリアゾロ
プリン化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
るものである。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】最近、縮合三環性プリ
ン化合物の気管支拡張などの薬理作用が報告され、これ
らの化合物の医薬品としての開発が期待されている〔日
本薬学会第１１２年会講演要旨集、２３３（１９９
２）〕。しかし、そのような縮合三環性プリン化合物の
抗腫瘍作用に関しては未だ報告されていない。したがっ
て、本発明は新規な縮合三環性プリン化合物を有効成分
として含有する抗腫瘍剤を提供することを目的とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で
表されるトリアゾロプリン化合物が優れた抗腫瘍作用を
有していることも見いだし、本発明を完成させた。すな
わち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるトリアゾロプ
リン化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する
ものである。

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、水酸基、
メルカプト基またはアミノ基を示し、Ｒ²は水素、アル
キル基またはアリール基を示す。）

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の抗腫瘍剤における有効成
分は前記式（Ｉ）で表されるトリアゾロプリン化合物で
あり、式中のＲ¹及びＲ²は前記定義のとおりである。Ｒ
¹で表されるハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、フル
オロおよびヨードが例示される。Ｒ²で表されるアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど
の炭素数１〜７程度の直鎖または枝分かれを有する低級
アルキルが例示される。Ｒ²で表されるアリール基とし
ては、下記式（ＩＩ）で表されるフェニル基及び置換基
を有する置換フェニル基が例示される。ここで、Ｒ³で
表される置換基の数及び置換位置は特に制限されるもの
ではない。

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ³はハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジ
オキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基を示し、ｎは０〜５
の整数を示す。） このようなアリール基を具体的に例示すれば、フェニル
基、炭素数１〜５程度のアルキルを有するアルキルフェ
ニル基（例：メチルフェニル、エチルフェニルなど）、
炭素数１〜５程度のアルコキシを有するアルコキシフェ
ニル基（例：メトキシフェニル、エトキシフェニルな
ど）、炭素数１〜５程度のアルキルアミノを有するアル
キルアミノフェニル基（例：ジメチルアミノフェニル、
ジエチルアミノフェニルなど）、ハロゲノフェニル基
（例：クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェ
ニル、ヨードフェニル）、メチレンジオキシフェニル
基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基などが挙
げられる。

【０００９】また、トリアゾロプリン化合物は、遊離
型、塩型または水和物型（含水塩も含む）のいずれの形
態であってよい。たとえば、塩型としては、塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩、もしくはアンモニ
ウム塩などを例示することができ、特に薬学的に許容さ
れる塩が好ましい。なお、Ｒ¹がアミノ基、水酸基また
はメルカプト基である場合には、トリアゾロプリン化合
物はイミノ型、オキソ型またはチオキソ型のような互変
異性体としても存在し得る。このようなトリアゾロプリ
ン化合物のうち、Ｒ¹がハロゲンである化合物が特に好
適なものとして例示される。

【００１０】このようなトリアゾロプリン化合物は、た
とえば次に示すフローチャートに従って合成することが
できる。

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｘはハロゲン、水酸基、メルカプ
ト基またはアミノ基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基ま
たはアリール基を示す。） 上記のフローチャートにおいて、出発原料である化合物
（ａ）は公知化合物であるか（J.Am.Chem.Soc.,79,2185
(1957)、J.Am.Chem.Soc.,76,5633(1954)）、公知化合物
から容易に調製することができる。目的とする化合物の
Ｒ²が水素、メチルまたはフェニルの場合、化合物
（ａ）１ミリモルに対して、トリエチルオルソホルメー
ト、トリエチルオルソアセテートまたはトリエチルオル
ソベンゾエートを１〜２０ミリモル用いて、必要により
トリフルオロ酢酸の存在下で、１０〜１８０℃で１〜１
０時間反応させることにより化合物（ｃ）を調製するこ
とができる。

【００１３】また、目的とする化合物のＲ²が水素以外
のアルキル基またはアリール基の場合、化合物（ａ）１
モルに対してＲ^2'−ＣＨＯ（式中、Ｒ^2'はアルキル基ま
たはアリール基を示す。）で表されるアルデヒドを１〜
２モル用い、ジオキサンなどの有機溶媒中、１０〜４０
℃で１〜１０時間反応させて化合物（ｂ）を得る。得ら
れた化合物（ｂ）１モルに対して１〜４モルの酸化試薬
（ジエチルアゾジカルボキシレーまたは四酢酸鉛）を用
いてジオキサンなどの有機溶媒中、１０〜１５０℃で１
〜１０時間反応させることにより、本発明化合物〔化合
物（ｃ）〕を得ることができる。

【００１４】このようにして得られた化合物の中、Ｘが
ハロゲンである本発明化合物からハロゲン以外の本発明
化合物〔化合物（ｄ）〕の合成は、たとえば次に示す方
法により行うことができる。すなわち、Ｒ¹が水素であ
る化合物は、エタノールあるいはアセトニトリル中、水
素気流下、Ｘがハロゲンである化合物（ｃ）をパラジウ
ム触媒を用いた接触還元反応に付すことにより合成する
ことができる。

【００１５】Ｒ¹がメルカプト基である化合物は、Ｘが
ハロゲンである化合物（ｃ）１モルに対してチオ尿素を
１〜４倍モル用い、エタノールなどの有機溶媒中、８０
℃〜環流条件下で２〜２０時間反応させることにより合
成することもできる。なお、本発明化合物および合成中
間体の単離精製は、通常の核酸塩基の単離精製手段を採
用すればよく、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィ
ーなどを用いて行うことができる。

【００１６】このようなトリアゾロプリン化合物を有効
成分として含有する本発明の抗腫瘍剤は、通常使用され
る製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組成物と
して常法により調製される。使用する担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。

【００１７】剤型としては任意の形態を採ることがで
き、たとえば固体状担体を使用する場合には錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、
液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、注射などをそ
れぞれ例示することができる。このような本発明の抗腫
瘍剤は、ヒトに経口、経腸、非経口、局所投与などのい
ずれの経路によっても投与することができる。投与量
は、患者の年齢、病態、体重などによって適宜決定され
るが、有効成分であるトリアゾロプリン化合物として通
常１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内
から選ばれ、一回または複数回に分けて投与される。

【００１８】

【発明の効果】有効成分のトリアゾロプリン化合物は腫
瘍細胞に対して増殖抑制作用を有し、本発明の抗腫瘍剤
は医薬品としての開発が期待されるものである。

【００１９】

【実施例】以下、合成例、試験例、製剤例を示し、本発
明を具体的に説明するが、これにより本発明は何等限定
されるものではない。次のフローチャートに従い、４ａ
〜４ｅと５ｄで表される化合物を合成した。

【００２０】

【化５】

【００２１】合成例１：５−クロロ−７Ｈ−［１，２，
４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン〔４ａ：Ｒ＝水
素〕の合成 ２−クロロ−６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン（１．０
ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とトリエチルオルソホルメート
（triethyl orthoformate）（４０ｍｌ）の混合物にト
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌
した。反応後、析出した固体を濾取し、これを水で再結
晶して無色の粉末結晶０．５０ｇ（４８％），ｍｐ ＞
３００℃を得た。

【００２２】合成例２：５−クロロ−３−メチル−７Ｈ
−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン〔４
ｂ：Ｒ＝メチル〕の合成 ２−クロロ−６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン（１．０
ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とトリエチルオルソアセテート
（triethyl orthoacetate）（４０ｍｌ）の混合物にト
リフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応後、析出した固体を濾取し、これを水で再結晶
して無色の粉末結晶０．５ｇ（４４％），ｍｐ ＞３０
０℃を得た。

【００２３】合成例３：５−クロロ−３−フェニル−７
Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン
〔４ｃ：Ｒ＝フェニル〕の合成 （１）６−ベンジリデンヒドラジノ−２−クロロ−９Ｈ
−プリン〔３ｂ：Ｒ＝フェニル〕の合成 ジオキサン（４０ｍｌ）に２−クロロ−６−ヒドラジノ
−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とベンズ
アルデヒド（０．６９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、室
温で５時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去すると
固形の結晶が析出した。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）で再結晶して無色の粉末結晶１．２７
ｇ（８６％），ｍｐ ＞３００℃を得た。

【００２４】（２）５−クロロ−３−フェニル−７Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン〔４
ｃ：Ｒ＝フェニル〕の合成 ジオキサン（３０ｍｌ）に６−ベンジリデンヒドラジノ
−２−クロロ−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏ
ｌ）と四酢酸鉛（２．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応後、混合物に水（１００ｍ
ｌ）を加え、シクロヘキサン（５０ｍｌｘ３）抽出物を
除いた後、その水層より目的物を酢酸エチル（５０ｍｌ
ｘ３）で抽出した。抽出溶媒留去後、析出した固体を水
で再結晶して無色の粉末結晶０．５３ｇ（５４％），ｍ
ｐ ＞３００℃を得た。

【００２５】合成例４：５−クロロ−３−ｐ−フルオロ
フェニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−
ｉ］プリン〔４ｄ：Ｒ＝４−フルオロフェニル〕の合成 （１）２−クロロ−６−ｐ−フルオロベンジリデンヒド
ラジノ−９Ｈ−プリン〔３ｃ：Ｒ＝４−フルオロフェニ
ル〕の合成 ジオキサン（４０ｍｌ）に２−クロロ−６−ヒドラジノ
−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とｐ−フ
ルオロベンズアルデヒド（０．８１ｇ，６．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応後、減圧下溶
媒を留去すると固形の結晶が析出した。これをＤＭＦで
再結晶して無色の粉末結晶１．４２ｇ（９０％），ｍｐ
＞３００℃を得た。

【００２６】（２）５−クロロ−３−ｐ−フルオロフェ
ニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］
プリン〔４ｄ：Ｒ＝４−フルオロフェニル〕の合成 ジオキサン（３０ｍｌ）に２−クロロ−６−ｐ−フルオ
ロベンジリデンヒドラジノ−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，
３．４ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（２．３ｇ，５．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、混合物に
水（１００ｍｌ）を加え、シクロヘキサン（５０ｍｌｘ
３）抽出物を除いた後、その水層より目的物を酢酸エチ
ル（５０ｍｌｘ３）で抽出した。抽出溶媒留去後、析出
した固体を水で再結晶して無色の粉末結晶０．５７ｇ
（５８％），ｍｐ ＞３００℃を得た。

【００２７】合成例５：５−クロロ−３−ｐ−メトキシ
フェニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−
ｉ］プリン〔４ｅ：Ｒ＝４−メトキシフェニル〕の合成 （１）２−クロロ−６−ｐ−メトキシベンジリデンヒド
ラジノ−９Ｈ−プリン〔３ｅ：Ｒ＝４−メトキシフェニ
ル〕の合成 ジオキサン（４０ｍｌ）に２−クロロ−６−ヒドラジノ
−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とｐ−ア
ニスアルデヒド（０．８９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去
すると固形の結晶が析出した。これをＤＭＦで再結晶し
て無色の粉末結晶１．４６ｇ（８９％），ｍｐ ＞３０
０℃を得た。

【００２８】（２）５−クロロ−３−ｐ−メトキシフェ
ニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］
プリン〔４ｅ：Ｒ＝４−メトキシフェニル〕の合成 ジオキサン（３０ｍｌ）に２−クロロ−６−ｐ−メトキ
シベンジリデンヒドラジノ−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，
３．３ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（２．２ｇ，５．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、混合物に
水（１００ｍｌ）を加え、シクロヘキサン（５０ｍｌｘ
３）抽出物を除いた後、その水層より目的物を酢酸エチ
ル（５０ｍｌｘ３）で抽出した。抽出溶媒留去後、析出
した固体を水で再結晶して無色の粉末結晶０．６１ｇ
（６２％），ｍｐ ＞３００℃を得た。

【００２９】合成例６：３−ｐ−メトキシフェニル−７
Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−
５（６Ｈ）−チオン〔５ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニ
ル〕の合成 エタノール（４０ｍｌ）に５−クロロ−３−ｐ−メトキ
シフェニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４
−ｉ］プリン（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とチオ尿素
（０．１５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加熱
環流した。反応後，析出した結晶を濾取し、これをＤＭ
Ｆで再結晶して無色の粉末結晶０．２１ｇ（７１％），
ｍｐ ＞２８１℃（分解）を得た。

【００３０】次のフローチャートに従い、８ａ〜８ｄで
表される化合物を合成した。

【００３１】

【化６】

【００３２】合成例７：５−アミノ−７Ｈ−［１，２，
４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン 〔８ａ：Ｒ＝水素〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に２−アミノ−６−ヒドラジノ−９
Ｈ−プリン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）とトリエチル
オルソフォルメート（triethyl orthoformate）（９．
０ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５時間加
熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エタノー
ルで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して無色の粉末結
晶０．６４ｇ（６１％），ｍｐ ２８０℃（分解）を得
た。

【００３３】合成例８：５−アミノ−３−メチル−７Ｈ
−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン〔８
ｂ：Ｒ＝メチル〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に２−アミノ−６−ヒドラジノ−９
Ｈ−プリン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）とトリエチル
オルソアセテート（triethyl orthoacetate）（９．９
ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５時間加熱
攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エタノール
で洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して無色の粉末結晶
０．７６ｇ（６６％），ｍｐ ２７４℃（分解）を得
た。

【００３４】合成例９：５−アミノ−３−フェニル−７
Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン
〔８ｃ：Ｒ＝フェニル〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に２−アミノ−６−ヒドラジノ−９
Ｈ−プリン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）とトリエチル
オルソベンゾエート（triethyl orthobenzoate）（９．
０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５時間加
熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エタノー
ルで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して無色の粉末結
晶０．９１ｇ（６０％），ｍｐ ＞３００℃を得た。

【００３５】合成例１０：５−アミノ−３−ｐ−メトキ
シフェニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４
−ｉ］プリン〔８ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニル〕の合
成 （１）２−アミノ−６−ｐ−メトキシベンジリデンヒド
ラジノ−９Ｈ−プリン〔７：Ｒ＝４−メトキシフェニ
ル〕の合成 酢酸（４０ｍｌ）に２−アミノ−６−ヒドラジノ−９Ｈ
−プリン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）とｐ−アニスア
ルデヒド（１．２４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で４時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去すると固
形の結晶が析出した。これをＤＭＦで再結晶して無色の
粉末結晶１．１３ｇ（６６％），ｍｐ１７４℃（分解）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．８
２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，e
xchangeable with Ｄ₂Ｏ，ＮＨ₂），７．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ _AB＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ−ｍＨ），７．７５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ _AB＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ−ｏＨ），７．９０
（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），８．２２（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝Ｃ
Ｈ），１１．３０（２Ｈ，ｂｒ，exchangeable with Ｄ
₂Ｏ，ＮＨｘ２）

【００３６】（２）５−アミノ−３−ｐ−メトキシフェ
ニル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］
プリン〔８ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニル〕の合成 酢酸（３０ｍｌ）に２−アミノ−６−ｐ−メトキシベン
ジリデンヒドラジノ−９Ｈ−プリン（０．５ｇ，１．８
ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１．２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を
加え、１２０℃で５時間加熱攪拌した。反応後、固形物
を除去し、減圧下濃縮した。その残渣をカラム（Merck
kiesel gel 60：酢酸エチルとエタノール）精製及び水
より再結晶して淡黄色の粉末結晶０．２３ｇ（４６
％），ｍｐ２２５℃（分解）を得た。

【００３７】次のフローチャートに従い、１１ａ〜１１
ｅで表される化合物を合成した。

【００３８】

【化７】

【００３９】合成例１１：７Ｈ−［１，２，４］トリア
ゾロ［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）−オン〔１１
ａ：Ｒ＝水素〕の合成 （１）６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２（３Ｈ）−オ
ン

〔９〕の合成 ８０％ヒドラジンハイドレート（５ｍｌ）に２−オキソ
−６−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ
−プリン（J. Am. Chem. Soc.,76,5633(1954)）（０．
５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１０分間
加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、水洗
後、これを水で再結晶して無色の粉末結晶０．３１ｇ
（６３％），ｍｐ ２７８℃（分解）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ａｎｄ Ｄ
₂Ｏ）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ）

【００４０】（２）７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）−オン〔１１ａ：Ｒ
＝水素〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−
２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とトリ
エチルオルソフォルメート（triethyl orthoformate）
（８．９ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５
時間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して無色の
粉末結晶０．６５ｇ（６１％），ｍｐ ２６２℃（分
解）を得た。

【００４１】合成例１２：３−メチル−７Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）
−オン〔１１ｂ：Ｒ＝メチル〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−
２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とトリ
エチルオルソアセテート（triethyl orthoacetate）
（９．７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５
時間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して無色の
粉末結晶０．６６ｇ（５８％），ｍｐ ２７７℃（分
解）を得た。

【００４２】合成例１３：３−フェニル−７Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）
−オン〔１１ｃ：Ｒ＝フェニル〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−
２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とトリ
エチルオルソベンゾエート（triethyl orthobenzoate）
（９．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５
時間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して無色の
粉末結晶０．８７ｇ（５７％），ｍｐ ＞３００℃を得
た。

【００４３】合成例１４：３−ｐ−メトキシフェニル−
７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン
−５（６Ｈ）−オン〔１１ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニ
ル〕の合成 （１）６−ｐ−メトキシベンジリデンヒドラジノ−９Ｈ
−プリン−２（３Ｈ）−オン〔１０ｄ：Ｒ＝４−メトキ
シフェニル〕の合成 酢酸（３０ｍｌ）に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２
（３Ｈ）−オン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とｐ−ア
ニスアルデヒド（０．６１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去
すると固形の結晶が析出した。これをＤＭＦで再結晶し
て無色の粉末結晶０．６１ｇ（７１％），ｍｐ ２９１
℃（分解）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．８
２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ _A,B
＝８．２２Ｈｚ，Ａｒ−ｍＨ），７．８６（１Ｈ，ｓ，
Ｎ＝ＣＨ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ _A,B＝８．２２Ｈ
ｚ，Ａｒ−ｏＨ），８．３５（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），１
０．４０−１１．７５（２Ｈ，ｂｒ，exchaneable with
Ｄ₂Ｏ，ＮＨｘ２）

【００４４】（２）３−ｐ−メトキシフェニル−７Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５
（６Ｈ）−オン〔１１ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニル〕
の合成 ジオキサン（３０ｍｌ）に６−ｐ−メトキシベンジリデ
ンヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２（３Ｈ）−オン（０．
５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１．１７ｇ，
２．６４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間加熱攪拌
した。反応後、固形物を除去し、減圧下濃縮した。その
残さをカラム（Ｍｅｒｃｋ ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０：酢酸エチルとエタノール）精製及び水より再結晶し
て淡黄色の粉末結晶０．２８ｇ（５６％），ｍｐ １７
４−１７５℃を得た。

【００４５】合成例１５：３−ｐ−クロロフェニル−７
Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−
５（６Ｈ）−オン〔１１ｅ：Ｒ＝４−クロロフェニル〕
の合成 （１）６−ｐ−クロロベンジリデンヒドラジノ−９Ｈ−
プリン−２（３Ｈ）−オン〔１０ｇ：Ｒ＝４−クロロフ
ェニル〕の合成 酢酸（３０ｍｌ）に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２
（３Ｈ）−オン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とｐ−ク
ロロベンズアルデヒド（０．６３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）
を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を
留去すると固形の結晶が析出した。これをＤＭＦで再結
晶して無色の粉末結晶０．６２ｇ（７６％），ｍｐ ２
９９℃（分解）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．５
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ _A,B＝８．５２Ｈｚ，Ａｒ−ｍＨ），
８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ _A,B＝８．５２Ｈｚ，Ａｒ−ｏ
Ｈ），８．６２（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），８．６７（１
Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）

【００４６】（２）３−ｐ−クロロフェニル−７Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５
（６Ｈ）−オン〔１１ｅ：Ｒ＝４−クロロフェニル〕の
合成 ジオキサン（３０ｍｌ）に６−ｐ−クロロベンジリデン
ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２（３Ｈ）−オン（０．５
ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１．１７ｇ，２．
６４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間加熱攪拌し
た。反応後、固形物を除去し、減圧下濃縮した。その残
さをカラム（Ｍｅｒｃｋ ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０：
酢酸エチルとエタノール）精製及び水より再結晶して淡
黄色の粉末結晶０．２８ｇ（５３％），ｍｐ ２３０℃
（分解）を得た。

【００４７】次のフローチャートに従い、５ａ〜５ｄで
表される化合物を合成した。

【００４８】

【化８】

【００４９】合成例１６：７Ｈ−［１，２，４］トリア
ゾロ［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）−チオン〔５
ａ：Ｒ＝水素〕の合成 （１）６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２（３Ｈ）−チ
オン〔１６〕の合成 ８０％ヒドラジンハイドレート（５ｍｌ）に２，６−ジ
チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリ
ン（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１
０分間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、
水洗後、これを水で再結晶して無色の粉末結晶０．３０
ｇ（６１％），ｍｐ ２９２℃（分解）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：６．６
０（２Ｈ，ｂｒ，exchangeable with Ｄ₂Ｏ，ＮＨ₂），
８．０３（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ）

【００５０】（２）７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）−チオン〔５ａ：Ｒ
＝水素〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−
２（３Ｈ）−チオン（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）とト
リエチルオルソフォルメート（triethyl orthoformat
e）（８．１ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃
で５時間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取
し、エタノールで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶し、
淡黄色の粉末結晶０．６６ｇ（６３％），ｍｐ ２７１
℃（分解）を得た。

【００５１】合成例１７：３−メチル−７Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）
−チオン〔５ｂ：Ｒ＝メチル〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−
２（３Ｈ）−チオン（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）とト
リエチルオルソアセテート（triethyl orthoacetate）
（８．９ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５
時間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して淡黄色
の粉末結晶０．６８ｇ（６０％），ｍｐ ２６６℃（分
解）を得た。

【００５２】合成例１８：３−フェニル−７Ｈ−［１，
２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５（６Ｈ）
−チオン〔５ｃ：Ｒ＝フェニル〕の合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−
２（３Ｈ）−チオン（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）とト
リエチルオルソベンゾエート（triethyl orthobenzoat
e）（９．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃
で５時間加熱攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取
し、エタノールで洗浄した。これをＤＭＦで再結晶して
淡黄色の粉末結晶０．８６ｇ（５８％），ｍｐ ２５１
℃（分解）を得た。

【００５３】合成例１９：３−ｐ−メトキシフェニル−
７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン
−５（６Ｈ）−チオン〔５ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニ
ル〕の合成 （１）６−ｐ−メトキシベンジリデンヒドラジノ−９Ｈ
−プリン−２（３Ｈ）−チオン〔１７ｄ：Ｒ＝４−メト
キシフェニル〕の合成 酢酸（３０ｍｌ）に６−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２
（３Ｈ）−チオン（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）とｐ−
アニスアルデヒド（０．５６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４時間攪拌した。反応後、析出した結晶を濾
取し、エタノールで洗い、これをＤＭＦで再結晶して黄
色の粉末結晶０．４９ｇ（６０％），ｍｐ ２６８℃
（分解）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ：４．０５
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ _A,B＝
８．７６Ｈｚ，Ａｒ−ｍＨ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
_A,B＝８．７６Ｈｚ，Ａｒ−ｏＨ），８．６０（１Ｈ，
ｓ，Ｎ＝ＣＨ），８．９６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ）

【００５４】（２）３−ｐ−メトキシフェニル−７Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｉ］プリン−５
（６Ｈ）−チオン〔５ｄ：Ｒ＝４−メトキシフェニル〕
の合成 ジオキサン（３０ｍｌ）に６−ｐ−メトキシベンジリデ
ンヒドラジノ−９Ｈ−プリン−２（３Ｈ）−チオン
（０．５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）と四酢酸鉛（１．１０
ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間加熱
攪拌した。反応後、固形物を除去し、減圧下濃縮した。
その残渣をカラム（Merck kiesel gel 60：酢酸エチル
とエタノール）精製及これをＤＭＦで再結晶して無色の
粉末結晶０．３０ｇ（６０％），ｍｐ ＞２８１℃（分
解）を得た。

【００５５】合成した化合物の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
データを下記表に示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】

【表２】

【００５８】

【表３】

【００５９】

【表４】

【００６０】

【表５】

【００６１】試験例１：ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２細胞増殖
抑制作用 １０％牛胎児血清、１００ＵのペニシリンＧおよび１０
０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １
６４０培地中でＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２細胞１ｘ１０⁴個
に本発明化合物を含む検体を所定量添加し、３７℃で培
養した。培養後３日後に生存細胞数をＭＴＴ法により測
定し、ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２細胞の細胞増殖を５０％防
ぐのに要する化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。試験結
果を下記表に示す。

【００６２】

【表６】

【００６３】試験例１：ＫＢ細胞およびＨＴ１０８０細
胞の増殖抑制作用 ５％牛胎児血清、１００ＵのペニシリンＧおよび１００
μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＭＥＭ培地中で
ＫＢ細胞またはＨＴ１０８０細胞を５ｘ１０³個播き、
３７℃で２４時間培養後、本発明化合物を含む検体を所
定量添加し、さらに３７℃で培養した。本発明化合物添
加後３日後に生存細胞数をＭＴＴ法により測定し、各細
胞の細胞増殖を５０％防ぐのに要する化合物の濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）を求めた。試験結果を下記表に示す。

【００６４】

【表７】

【００６５】製剤例１：錠剤 トリアゾロプリン化合物 ３０．０ｍｇ 微粉末セルロース ２５．０ｍｇ 乳糖 ３９．５ｍｇ スターチ ４０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシム Ｏ．５ｍｇ 上記組成から常法によって錠剤を調製する。

【００６６】製剤例２：カプセル剤 トリアゾロプリン化合物 ３０．０ｍｇ 乳糖 ４０．０ｍｇ スターチ １５．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ 上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。

【００６７】製剤例３：注射剤 トリアゾロプリン化合物 ３０．０ｍｇ グルコース １００．０ｍｇ 上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249:08） (Ｃ０７Ｄ 487/14 233:58 239:40 249:08） (31)優先権主張番号 特願平7−333959 (32)優先日 平７(1995)11月29日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表されるトリアゾロプリ
   ン化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、水酸基、メルカプト基
   またはアミノ基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基または
   アリール基を示す。）
2. 【請求項２】 トリアゾロプリン化合物がＲ¹がハロゲ
   ンで表されるものである、請求項１記載の抗腫瘍剤。