WO2020045558A1 - キサンチンオキシダーゼを阻害するためのヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物 - Google Patents

キサンチンオキシダーゼを阻害するためのヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a novel hydrazinopurine compound or triazoloprine compound having a xanthine oxidase inhibitory action, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • Uric acid is synthesized from oxypurines such as xanthine and hypoxanthine by xanthine oxidase (XO).
  • XO xanthine oxidase
  • uric acid is an oxidative end product of purine metabolism, and high uric acid levels in the blood can cause gout attacks.
  • drugs that suppress the production of uric acid include allopurinol (trade name: Zyrolic). Allopurinol is metabolized by XO and converted to oxypurinol (competitive inhibition with oxypurine). This oxypurinol also has an action of inhibiting XO (XO enzyme inhibition).
  • the binding of the oxypurinol to the molybdopterin unit at the enzyme active center of xanthine oxidase also exhibits an enzyme inhibitory action. That is, when the structures of xanthine and allopurinol are compared, since the structures are similar, xanthine oxidase erroneously takes in allopurinol instead of xanthine. As a result, allopurinol is oxidized to produce oxypurinol, which further inhibits the action of xanthine oxidase and suppresses the production of uric acid. By this mechanism of action, allopurinol lowers uric acid levels and treats hyperuricemia and gout. Since gyrolic (allopurinol) is a renal excretion-type drug, the dosage must be adjusted for patients with reduced renal function.
  • febuxostat is an inhibitor based on the structure of the active center of the enzyme protein, unlike the existing XO inhibitor allopurinol, its mode of inhibition does not depend on the oxidation / reduction state of XOR, and it is oxidized and reduced. It is considered to be a mixed type inhibitor that strongly binds to both types of XOR and exhibits strong enzyme inhibitory action. Blood and urine uric acid are reduced from lower doses compared to allopurinol. In a pharmacokinetic test using rats, the ratio of the extrarenal excretory pathway accounts for about 50%.
  • Febuxostat does not have the concept of competitive inhibition, but allosteric inhibition (acts on parts other than the active center of the enzyme to indirectly reduce the catalytic activity of the enzyme by changing the conformation of the enzyme) Inhibits xanthine oxidase.
  • allopurinol directly binds and inhibits the molybdopterin unit, which is the active center of xanthine oxidase, and prevents hypoxanthine and xanthine from reaching the enzyme active site by binding near the active center.
  • the inhibitor is febuxostat. As a feature of febuxostat, it is highly fat-soluble and is metabolized in the liver, so it is easy to use for people with renal impairment.
  • febuxostat has a stronger uric acid level lowering effect than allopurinol, but as a serious side effect, hepatic dysfunction: hepatic dysfunction accompanied by elevation of AST (GOT), ALT (GPT), etc. may appear.
  • the patient's condition must be carefully monitored, such as by performing periodic tests during drug administration.
  • combination use is contraindicated because xanthine oxidase, a metabolic enzyme of mercaptopurine or azathioprine, may be inhibited to enhance side effects such as myelosuppression.
  • Topiroxostat (trade name: Topirolic, Uriadeck), which has a similar structure to febuxostat and has the same XOR inhibitory activity and side effects, and was approved in June 2013. .
  • An object of the present invention is to provide a novel hydrazinopurine compound and a triazoloprine compound having a xanthine oxidase inhibitory activity.
  • the present inventors have intensively synthesized and searched for a drug that has fewer side effects and is safer than the above-mentioned existing gout remedy, and that inhibits xanthine oxidoreductase (XOR) action with a smaller dose.
  • XOR xanthine oxidoreductase
  • the new compounds developed this time are purine and xanthine analogs, which are nucleic acid-related compounds. They have higher lipophilicity than allopurinol and can synthesize lipophilic derivatives similar to febuxostat. We believe that bioavailability is higher than allopurinol, metabolic excretion into urine is easier, and toxicity is lower. In addition, since an effective XOR inhibitory effect can be expected with a smaller dose, side effects are considered to be milder. The present invention has been completed based on these findings and successful examples.
  • An active ingredient comprising at least one compound selected from the group consisting of the hydrazinopurine compounds according to [1] to [5] and the triazolopurine compounds according to [6] to [11].
  • a composition for inhibiting xanthine oxidase [13] An active ingredient comprising at least one compound selected from the group consisting of the hydrazino purine compounds according to [1] to [5] and the triazoloprine compounds according to [6] to [11].
  • Pharmaceutical composition [14] The pharmaceutical composition comprises at least one disease selected from the group consisting of hyperuricemia, gout, renal failure such as renal failure or chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular disease, lipid abnormality, and metabolic syndrome.
  • a method for preventing or treating hyperuricemia, gout, renal failure such as renal failure or chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular disease, dyslipidemia, and metabolic syndrome.
  • the hydrazinopurine compound and the triazoloprine compound according to one embodiment of the present invention have a stronger inhibitory activity than allopurinol. Furthermore, the hydrazinopurine compound and the triazoloprine compound according to one embodiment of the present invention have less metabolism and excretion on the kidney and liver, and are more stable with xanthine oxidase than conventional xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol. Due to the formation of the binding state, high bioavailability and low toxicity can be expected. Moreover, since an effective xanthine oxidase inhibitory action can be expected with a smaller dose, side effects are milder.
  • the composition containing the hydrazinopurine compound and the triazoloprine compound of one embodiment of the present invention Useful as a composition for inhibiting xanthine oxidase, and a therapeutic composition for hyperuricemia or a pharmaceutical composition for preventing or treating gout, gouty arthritis and gouty nodule-induced urate deposition disease caused by hyperuricemia Useful as a thing.
  • renal disorders such as renal failure and chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular disease, lipid abnormalities and metabolic syndrome are caused by and deeply related to hyperuricemia, the hydrazinopurine compound of one embodiment of the present invention and
  • the composition containing the triazoloprine compound is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating renal disorders such as renal failure and chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular diseases, lipid abnormalities and metabolic syndrome.
  • the details of the hydrazinopurine compound and the triazoloprine compound, which are one embodiment of the present invention, the production method, and the pharmaceutical composition containing the compound will be described.
  • the present invention is not limited to this, and the present invention can take various aspects as long as the object is achieved.
  • xanthine oxidase is a generic term for enzymes that catalyze the oxidation reaction of hypoxanthine to xanthine and uric acid, unless otherwise specified.
  • xanthine oxidoreductase responsible for this reaction, an oxidase type and a dehydrogenase type, and both types are included in xanthine oxidase in the present specification.
  • xanthine oxidase inhibitory activity composition for inhibiting xanthine oxidase
  • xanthine oxidase has the same meaning as defined above, unless otherwise specified.
  • xanthine oxidase inhibitory effect refers to an inhibitory effect of the above-described xanthine oxidase-catalyzed reaction.
  • the compound of the present invention more preferably has a xanthine oxidase inhibitory action in a smaller amount than an existing gout therapeutic agent having an xanthine oxidase inhibitory action such as allopurinol.
  • the compound of the present invention has a higher xanthine oxidase inhibitory action or a more sustained xanthine oxidase inhibitory action, it is preferable that the state of the complex in which the compound and the xanthine oxidase are bound is more stable.
  • the binding constant or the binding free energy of the state of the complex between the compound and xanthine oxidase may be indicated. When the value is represented by the binding free energy, a smaller value is preferable.
  • the hydrazino purine compound of one embodiment of the present invention is represented by the general formula (I), wherein R 1 , R 3, and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group; 2 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • R 1 , R 3, and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • 2 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • the hydrazinopurine compound represented by the general formula (I) is referred to as hydrazinopurine compound (I).
  • Examples of the alkyl group represented by R 1 , R 3 and R 4 include a lower alkyl group having a straight or branched chain having 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and butyl.
  • Examples of the alkyl group represented by R 2 and R 5 include a lower alkyl group having a straight or branched chain having 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, and butyl.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group and a phenyl group having a substituent.
  • Examples of the substituent of the substituted phenyl group include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, a methylenedioxy group, a hydroxy group or a nitro group, and the number of substituents is 1 to 5 It is.
  • aryl group examples include a phenyl group; an alkylphenyl group having an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methylphenyl and ethylphenyl; and an alkylphenyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methoxyphenyl and ethoxyphenyl.
  • An alkoxyphenyl group having an alkoxy group an alkylaminophenyl group having an alkylamino having 1 to 5 carbon atoms such as dimethylaminophenyl and diethylaminophenyl; a halogenophenyl group such as fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl and iodophenyl; methylenedioxyphenyl Groups; hydroxyphenyl groups; nitrophenyl groups and the like.
  • a preferable compound is a compound that satisfies at least one of the following conditions in terms of xanthine oxidase inhibitory activity and stability with a complex with xanthine oxidase. .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen atoms
  • R 5 is an alkyl group, a phenyl group, an alkylphenyl group or the following general formula (IV) (IV) (Wherein X 1 to X 5 each independently represent a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, a nitro group and a hydroxy group.
  • R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen atoms
  • R 4 is a methyl group
  • R 5 is an alkyl group, a phenyl group or a compound represented by the following general formula IV (IV) (Wherein X 1 to X 5 each independently represent a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, a nitro group and a hydroxy group.
  • Is a substituent represented by (I-3) R 1 and R 3 are both methyl groups, R 2 and R 4 are both hydrogen atoms, and R 5 is an alkyl group or an aryl group.
  • R 1 , R 3 and R 4 are all hydrogen atoms, and R 2 and R 5 are each independently an alkyl group or an aryl group.
  • all of R 1 , R 2 and R 3 are preferably hydrogen atoms, and R 5 is an aryl group having a ⁇ electron from the viewpoint of xanthine oxidase inhibitory action.
  • R 5 is an aryl group having a ⁇ electron from the viewpoint of xanthine oxidase inhibitory action.
  • a monosubstituted methyl, halogen, hydroxyl group, and nitrophenyl group are more preferred.
  • Examples of the hydrazinopurine compound (I) according to one embodiment of the present invention include compounds having a functional group described in Table 1.
  • Me in Table 1 represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • 4-MeO—C 6 H 4 represents a phenyl group having a methoxy group at the 4-position.
  • the compounds of compound numbers I-1 to 7 and 14 to 18 in Table 1 are compounds described in the following documents (the entire description of the documents is incorporated herein by reference), and are described for reference. . (1) Patent International Publication Number: PCT Int. Appl.
  • R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen atoms (Table 1, compound numbers I-1 to I).
  • the production method of -22) is not particularly limited, but it can be synthesized according to the following reaction formula (Scheme 1).
  • Scheme 1 R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents an alkyl group or an aryl group.
  • Ac indicates an acetyl group
  • AcOH indicates acetic acid
  • TFA indicates trifluoroacetic acid.
  • a compound represented by Formula 2a or b (hereinafter referred to as Compound 2a or b) is reacted with a compound represented by Formula 1 (hereinafter referred to as Compound 1 or the like) by heating with hydrazine hydrate or methylhydrazine. Is obtained (first step).
  • compounds 3a and b represented by general formulas 3a and 3b can be obtained by reacting the compounds 2a and b with various aldehydes (second step).
  • second step each step will be described.
  • hydrazino purine compound 6 in which hydrazino purine compound (I) represented by general formula (I) has both R 1 and R 3 being methyl groups and both R 2 and R 4 are hydrogen atoms.
  • the method is not particularly limited, but it can be synthesized according to the following reaction formula (Scheme 2).
  • R 5 represents an alkyl group or an aryl group.
  • Et indicates an ethyl group
  • EtOH indicates ethanol
  • DMF indicates N, N'-dimethylformamide.
  • the compound 4 represented by the formula 4 can be derived from theobromine by a known synthesis method (KRHHoldridge, et al, J. Chem. Soc. , 1863 (1962)) .
  • compound 5, which is a novel compound can be obtained (third step).
  • compound 6 represented by the general formula 6 can be obtained (fourth step).
  • each step will be described.
  • compound 5 can be prepared from compound 4 according to a conventional method. In ethanol, water hydrazine (4 mL) is added to compound 4 (1 g), and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. After the reaction, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from water to give compound 5 as colorless needle crystals.
  • the method for producing the hydrazinopurine compounds 10a-c in which R 1 , R 3 and R 4 are all hydrogen atoms is not particularly limited. It can be synthesized according to the reaction formula shown below (Scheme 3). (In Scheme 3, R 2 represents an alkyl or aryl group, and R 5 represents an aryl group.)
  • the compound 8a-c is reacted with heated hydrazine by heating to obtain a compound 9a-c represented by the formula 9a-c (sixth step). Further, by reacting the compound 9a-c with various aldehydes, the compound 10a-c represented by the general formula 10a-c can be obtained (seventh step).
  • each step will be described.
  • compounds 8a-c can be prepared from compounds 7a-c according to a conventional method.
  • Compounds 7a-c (15 mmol) and diphosphorus pentasulfide (45 mmol) are added to pyridine or ⁇ -picoline (200 mL), and the mixture is refluxed for 8 hours.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, treated with hot water, and the precipitated crystals are collected by filtration. This is treated with activated carbon in a mixed solvent of DMF and water and recrystallized to obtain yellow powdery compounds 8a-c.
  • compounds 9a-c can be prepared from compounds 8a-c according to a conventional method.
  • ethanol 3-4 mL
  • water hydrazine 3-4 mL
  • the mixture is heated under reflux for 1 hour.
  • the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from water to give colorless needle-shaped compounds 9a-c.
  • the triazolopurine compound of one embodiment of the present invention is represented by the general formulas (II) and (III), wherein R 6 and R 8 both represent a hydrogen atom or an alkyl group; 7 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, R 10 and R 12 both represent an alkyl group, R 11 represents a hydrogen atom, and R 13 represents a hydrogen atom, a methyl group or Indicates an aryl group.
  • the triazoloprine compounds represented by the general formulas (II) and (III) are referred to as triazoloprine compounds (II) and (III).
  • alkyl groups represented by R 6 to R 9 , R 10 , R 12 and R 13 include lower alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and butyl, having a straight or branched chain. Is done.
  • Examples of the aryl group represented by R 7 , R 9 and R 13 include a phenyl group and a phenyl group having a substituent.
  • Examples of the substituent of the substituted phenyl group include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, a methylenedioxy group, a hydroxy group or a nitro group, and the number of substituents is 1 to 5 It is.
  • aryl group examples include a phenyl group; an alkylphenyl group having an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methylphenyl and ethylphenyl; and an alkylphenyl group having 1 to 5 carbon atoms such as methoxyphenyl and ethoxyphenyl.
  • An alkoxyphenyl group having an alkoxy group an alkylaminophenyl group having an alkylamino having 1 to 5 carbon atoms such as dimethylaminophenyl and diethylaminophenyl; a halogenophenyl group such as fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl and iodophenyl; methylenedioxyphenyl Groups; hydroxyphenyl groups; nitrophenyl groups and the like.
  • a compound that satisfies at least one of the following conditions is preferable in terms of xanthine oxidase inhibitory activity and stability with a complex with xanthine oxidase. It is.
  • R 6 , R 7 and R 8 are all hydrogen atoms, and R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • R 6 , R 7 and R 8 are all hydrogen atoms, and R 9 is an alkyl or aryl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 6 and R 8 are both an alkyl group, R 7 is a hydrogen atom, and R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • R 6 and R 8 are both alkyl groups, R 7 is a hydrogen atom, and R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group or a compound represented by the following general formula (IV) (IV) (In the formula, X 1 to X 5 each independently represent a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, and a hydroxy group.) Is a substituent represented by (Ii-5) R 6 and R 8 are both hydrogen atoms, R 7 is an alkyl group or an aryl group, and R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • R 6 and R 8 are both hydrogen atoms
  • R 7 is an alkyl group or an aryl group
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group or the following general formula (IV) (IV)
  • X 1 to X 5 each independently represent a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, and a hydroxy group.
  • R 6 and R 8 are preferably a hydrogen atom
  • R 9 is preferably an aryl group having a ⁇ electron
  • phenyl is preferred.
  • Groups or halogen phenyl groups are more preferred.
  • both R 6 and R 8 are preferably hydrogen atoms, and R 9 is a ⁇ electron. Is preferred, and a phenyl group, a chlorophenyl group or an alkoxyphenyl group is more preferred.
  • preferred compounds are those in which both R 10 and R 12 are methyl groups, R 11 is a hydrogen atom, R 13 is a hydrogen atom, methyl Or an aryl group.
  • Examples of the triazolopurine compounds (II) and (III) according to one embodiment of the present invention include compounds having a functional group described in Tables 2 and 3.
  • the triazolo [5,1- i ] purine compound 12 in which R 6 , R 7 and R 8 are all hydrogen atoms (Table 2, compound number II
  • the production method of -1 to II-10) is not particularly limited, but can be synthesized according to the following reaction formula (Scheme 4).
  • R 9 represents a hydrogen atom, and represents an alkyl group or an aryl group.
  • the compound 12 represented by the general formula 12 can be obtained by adding an orthoester to the purine hydrazino derivative compound 2a and heating it to obtain a rearranged triazolo [5,1- i ] purine compound 12. 8 steps).
  • a substituent such as a methyl group may be added to the secondary amide at the 6-position of the compound 11 (R 10 in the above general formula (III)). It has been found that when introduced, it can be formed stably without dislocation (described later).
  • compound 3a can be oxidized using an appropriate oxidizing agent to prepare compound 12 in which ring closure of compound 3a (Table 2, compound numbers II-3 to II-10).
  • the -one compound 3a (1 mmol) and 70% nitric acid (1.5 mmol) are added, and each is stirred at room temperature for 10 minutes.
  • R 10 and R 12 both represent a methyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom
  • R 13 represents a hydrogen atom, a methyl group or an aryl group.
  • DMFDMA indicates N , N'-dimethylformamide dimethyl acetal
  • DNPA indicates O 2-(2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine
  • MeONaMeOH indicates sodium methoxide methanol solution.
  • the triazolo [3,4- i ] purine compound 13 (Table 3, compound numbers III-2 to III-7) is stably obtained even when the purine aldehyde hydrazone compound 6 obtained in the second step is oxidized with nitric acid. Can be obtained in high yield (eleventh step).
  • This compound 13 is stable to a neutral solution even when heated, but in a strong alkaline solution as shown in the twelfth step, the tertiary amide moiety is hydrolyzed to open the ring to give compounds 14a-g. (Twelfth step).
  • the product of the ninth step is not the structure of the compound 11, but the rearranged isomer of the compound 12 (Table 2, compound numbers II-1 to II-10) (the fourteenth step).
  • 6-amino-3,7-dimethyl-7 H -purine-2 (3 H ) -one compound 15 was aminated by O 2-(2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine (DNPA).
  • DNPA 2-(2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine
  • step 16 By reacting the esters, 1,4-dimethyl compound 12 as a rearranged compound (Table 2, compound numbers II-11 to II-13) can also be obtained (step 16).
  • each step will be described.
  • compound 13 (Table 3, compound numbers III-1 to III-3) can be prepared by adding an orthoester to hydrazinopurine compound 5 and heating.
  • compound 6 (Table 3, compound numbers III-2 to III-7) is oxidized using an appropriate oxidizing agent and ring-closed to form compound 13 (table 3, compound numbers III-2 to III-7).
  • DMF (30 mL) 6-alkylidene-hydrazino-3,7-dimethyl -7 H - purine -2 (3 H) - on or 6-arylmethylidene hydrazino-3,7-dimethyl -7 H - purine -2 ( 3H ) -one compound 6 (1 mmol) and 70% nitric acid (1.5 mmol) are added, and the mixture is stirred at 100 ° C. for 0.5 to 1 hour.
  • compound 14a-g which is a ring-opened compound thereof, can be prepared by subjecting compound 13 (Table 3, compound numbers III-1 to III-7) to alkaline hydrolysis. 0.1 to N methanol solution of sodium methoxide (10 ⁇ 15mL) 6,9- dimethyl -9 H-1,2,4-triazolo [3,4-i] purin -5 (6 H) --ones Compound 13 (Table 3, compound numbers III-1 to III-7) (1 mmol) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 0.5 to 1 hour, respectively. After the reaction, the suspended matter was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to add 10% aq. When neutralized with HCl, crystals precipitate. This can be filtered and recrystallized from a suitable organic solvent to give compounds 14a-g.
  • compound 12 (Table 2, compound numbers II-11 to II-17) can be prepared by heating and ring-closing compound 14a-g in diphenyl ether.
  • Compound 14a-g (1 mmol) is added to diphenyl ether (8 mL), and the mixture is heated and stirred at 200 ° C. for 2 hours. After the reaction, the mixture is cooled to room temperature, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with diethyl ether, and recrystallized from DMF to obtain Compound 12 (Table 2, Compound Nos. II-11 to II-17). .
  • This step is a step for determining the structure of the compound 12 (II) obtained in the ninth step, and the compound 12 (Table 2, compound numbers II-1 to II-3) is obtained by methylation using DMFDMA.
  • Compound 12 (Table 2, compound numbers II-11 to II-13) can be identified as compound 12 (Table 2, compound numbers II-11 to II-13) obtained from the thirteenth step.
  • DMF 10mL
  • Compound 12 (Table 2, Compound No.
  • This step is a step for further determining the structure of compound 12, and is a synthesis of compound 16 which is a starting material by a separate synthesis method.
  • 6-Amino-2,3-dihydro-3,7-dimethyl-2-oxo-7 H -purine compound 15 (1.12 mmol)
  • DNPA 2-(2,4-dinitro (Phenyl) hydroxylamine
  • R 6 and R 8 are both hydrogen atoms, and R 7 is a methyl group, a phenyl group or 4-Cl—C 6 H 4
  • the production method of the triazolo [5,1- i ] purine compounds 17a-c (Table 2, compound numbers II-18 to II-38) is not particularly limited, but can be synthesized according to the following reaction formula (Scheme 6). ).
  • R 9 represents a hydrogen atom, a methyl group or an aryl group.
  • DEAD indicates diethyl azodicarboxylate.
  • R 6 and R 8 are both hydrogen atoms, and R 7 is a phenyl group or 4-Cl—C 6 H 4 .
  • 1- i Purine compounds 17b and c (Table 2, Compound Nos. II-25 to II-27 and Compound Nos. II-32 to II-34), which are not particularly limited but are shown below. It can be synthesized according to the reaction formula (Scheme 7). (In Scheme 7, R 9 represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group.) In the present specification, HAOS indicates hydroxylamine- O 2 -sulfonic acid.
  • the thioxopurine compounds 8b and 8c (8 mmol) are added to 28% aqueous ammonia (50 mL), and the mixture is heated at 160 ° C. for 48 hours in a sealed tube. After the reaction, the mixture is cooled in ice, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water and ethanol to obtain colorless powdery compounds 18b and 18c.
  • the triazolo [5,1- i ] purine compounds 17b and c (Table 2, compound No. II-25) can be obtained by the following three routes as a separate synthesis method for ensuring the structure of triazolo [5,1- i ] purines. To II-27 and compound numbers II-32 to II-34) can be synthesized.
  • the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compounds (II) and (III) of the present invention and the synthetic intermediate can be isolated and purified by a conventional nucleic acid base isolation and purification means. , Recrystallization, various types of chromatography and the like.
  • the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compounds (II) and (III) of the present invention may be in any form of a free form, a salt form or a hydrate form (including a hydrate).
  • the salt form include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and hydrobromide, organic acid salts such as oxalate, citrate, and malate, and ammonium salts.
  • pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • composition for inhibiting xanthine oxidase of one embodiment of the present invention contains, as an active ingredient, at least one compound selected from the group consisting of the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compounds (II) and (III).
  • a composition for inhibiting xanthine oxidase contains, as an active ingredient, at least one compound selected from the group consisting of the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compounds (II) and (III).
  • the pharmaceutical composition of one embodiment of the present invention contains, as an active ingredient, at least one compound selected from the group consisting of the hydrazinopurine compound (I) or the triazoloprine compounds (II) and (III). It is a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition prevents at least one disease selected from the group consisting of hyperuricemia, gout, renal failure such as renal failure and chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular disease, dyslipidemia, and metabolic syndrome. Or a pharmaceutical composition for treatment.
  • the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compounds (II) and (III) of the present invention have an inhibitory action on xanthine oxidase and can inhibit the synthesis of uric acid. Therefore, lowering the uric acid level in the blood, a pharmaceutical composition for preventing or treating hyperuricemia, or preventing gout caused by hyperuricemia, gouty arthritis, and gouty nodules such as gouty nodules.
  • a pharmaceutical composition for treatment Useful as a pharmaceutical composition for treatment.
  • xanthine oxidase is one of the major sources of oxidative stress produced in the body, and is involved in the production of reactive oxygen species in tissues damaged by ischemia, tissue invasion, etc. Reactive oxygen species generated when xanthine oxidase works excessively are involved in various cell dysfunctions.
  • hyperuricemia promotes the activation of transporter molecules that act as uric acid transporters. Since the uric acid transporter is expressed in various cells including blood vessel constituent cells such as fat cells and vascular smooth muscle cells, various uric acids are taken up by various cells in hyperuricemia.
  • uric acid is taken up into, for example, fat cells or vascular smooth muscle cells, inflammation is caused by reactive oxygen species as described above. Fat tissue abnormalities occur through inflammation of fat cells. In addition, it causes vascular lesions in the kidney through inflammation of the vascular endothelium and vascular smooth muscle cells, and further causes systemic hypertension and glomerular hypertension, leading to onset of renal disorder and progression of renal disease.
  • the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compounds (II) and (III) of the present invention prevent renal disorders such as renal failure and chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular diseases, lipid abnormalities and metabolic syndrome. Or, it is useful as a pharmaceutical composition for treatment.
  • the prophylactic method or the therapeutic method according to one aspect of the present invention includes the step of providing a subject with at least one hydrazinopurine compound (I) of the present invention and at least one selected from the group consisting of triazoloprine compounds (II) and (III).
  • the above diseases can be administered to humans by any of oral, enteral, parenteral and other routes.
  • the dose is appropriately determined depending on the patient's age, condition, body weight, and the like, but is usually selected from the range of 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, and is administered once or dividedly.
  • Use of one embodiment of the present invention relates to the use of at least one hydrazinopurine compound (I) of the present invention and at least one selected from the group consisting of triazoloprine compounds (II) and (III) for producing a pharmaceutical composition.
  • the compound of the present invention when used for producing a pharmaceutical composition, it is preferable to use the compound as a composition containing a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient and other additives.
  • Carriers include solid carriers such as lactose, kaolin, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride, etc .: glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol And liquid carriers such as benzyl alcohol, propylene glycol and water.
  • the form of the pharmaceutical composition can take any form, for example, when using a solid carrier, tablets, powders, granules, capsules, suppositories, troches, and the like, When a liquid carrier is used, syrup, emulsion, soft gelatin capsule, cream, gel, paste, injection and the like can be exemplified.
  • Example 1 Example of Synthesis of Hydrazinopurine Compound
  • compound 3a Table 1, compound numbers I-1 to I-13; hereinafter, compound numbers described below refer to Tables 1 to 3
  • compound 3b compound number I -14 were synthesized hydrazino purine compound represented by I-22) (in Scheme 1, R 5 is Table 1).
  • Synthesis Example 23 Synthesis of 1-amino-1,2,3,6-tetrahydro-6-imino-3,7-dimethyl-2-oxo-7 H -purine compound 16 Known in DMF (100 mL) (Z. Kazimierczuk, et al. . Acta Biochim.Pol, 21,455 (1974) ) of 6-amino-2,3-dihydro-3,7-dimethyl-2-oxo -7 H - purine compound 15 (0.20g, 1.12mmol) and O 2-(2,4-Dinitrophenyl) hydroxylamine (DNPA) (0.33 g, 1.68 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 1 hour.
  • DNPA 2-(2,4-Dinitrophenyl) hydroxylamine
  • Synthesis Example 31 Synthesis of 6-amino-2,3-dihydro-2-oxo-8-phenyl-7 H -purine compound 18b 1,2,3,6-Tetrahydro-2-oxo-8- was added to 28% aqueous ammonia (50 mL). Phenyl-6-thioxo-7 H -purine compound 8b (2 g, 8.19 mmol) was added, and the mixture was heated at 160 ° C in a sealed tube for 48 hours. After the reaction, the reaction mixture was cooled in ice, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ethanol to obtain a colorless powdery compound 18b (1.4 g, 75%, mp> 330 ° C.). Recrystallization was not possible due to poor solubility in general-purpose solvents, and elemental analysis as an index of purity was not possible. However, it was confirmed from TLC and 1 H-NMR spectra that the compound was a single compound.
  • Synthesis Example 32 Synthesis of 6-amino-8- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-7 H -purine compound 18c 8- (4-chlorophenyl) -1,2,2 was added to 28% aqueous ammonia (50 mL). 3,6-Tetrahydro-2-oxo-6-thioxo-7 H -purine compound 8c (2 g, 7.18 mmol) was added, and the mixture was heated at 160 ° C. in a sealed tube for 48 hours.
  • Synthesis Example 33 Synthesis of 1-amino-1,2,3,6-tetrahydro-6-imino-2-oxo-8-phenyl-7 H -purine compound 19b 6-amino-2,3-dihydro-2-oxo-8- phenyl -7 H - purine compound 18b (0.50g, 2.20mmol) was dissolved in 2 N NaOH (15mL), hydroxylamine dissolved in water 3 mL - O - sulfonic acid (1 g, 8.80 mmol) and 0 It was added dropwise at 1010 ° C. and stirred for 30 minutes. After the reaction, the precipitated crystals are collected by filtration, and dissolved in water to give 10% aq. When neutralized with HCl, crystals precipitated. This was collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain colorless powdery compound 19b (0.34 g, 64%, mp 270 ° C (decomposition)).
  • Synthesis Example 34 Synthesis of 1-amino-8- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-6-imino-2-oxo-7 H -purine compound 19c 6-amino-8- (4-chlorophenyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-7 H -purine compound 18c (0.50 g, 1.91 mmol) was dissolved in 2 N NaOH (15 mL) and hydroxylamine- O -sulfonic acid (3 mL in water 3 mL) was dissolved. 0.86 g, 7.64 mmol) was added dropwise at 0 to 10 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 3 Compound Physical Data and NMR Data
  • Tables 4 to 27 The physical data and 1 H-NMR data of the compounds synthesized in Examples 1 and 2 are shown in Tables 4 to 27 below.
  • Example 4 Evaluation of Compound
  • Test Example 1 Xanthine oxidase inhibitory activity The compounds synthesized in Examples 1 and 2 were measured for their xanthine oxidase inhibitory activity.
  • Xanthine (100 ⁇ M), bovine milk-derived xanthine oxidase (XOD) (10 mU / mL) and a test compound were mixed using a 50 mM phosphate buffer (pH 7.4), and incubated at room temperature for 15 minutes. From urine to uric acid was measured as a change in absorbance (OD) at 292 nm, and the uric acid production inhibitory effect of the test compound was examined. The uric acid production inhibition rate was determined by the following formula, a dose-response curve was prepared for each test compound, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 , ⁇ M) was calculated. In addition, allopurinol was used as a control compound.
  • Uric acid production inhibition rate (%) 100 - [( D-D B) / T] ⁇ 100 T: Ox of the (xanthine + XOD) solution.
  • the obtained hydrazinopurine compounds of Compound Nos. I-8 to 13, 37 and 38 had a 50% inhibitory concentration (IC 50 ) for XOD of less than 10 ⁇ M, and were allopurinol, an existing xanthine oxidase inhibitor.
  • IC 50 50% inhibitory concentration
  • the value was about 2.6 times to about 1200 times lower than the IC 50 of Example 1. That is, the hydrazinopurine compounds of Compound Nos. I-8 to 13, 37 and 38 exhibited a higher xanthine oxidase inhibitory activity than allopurinol.
  • 50% inhibition concentration XOD of triazolopyrimidine Purine Compound No. II-3 ⁇ 10, 25 and 32 is less than 10 [mu] M, compared to the IC 50 of allopurinol which is an existing xanthine oxidase inhibitors The value was about 2.5 times to about 370 times lower. That is, the triazoloprine compounds of Compound Nos. II-3 to 10, 25, and 32 exhibited a higher xanthine oxidase inhibitory activity than allopurinol.
  • the hydrazinopurine compound (I) and the triazoloprine compound (II) of the present invention have a xanthine oxidase inhibitory action, and particularly, the hydrazinopurine compounds of compound numbers I-8 to 13, 37 and 38, and the compound number II
  • the triazoloprine compounds of -3 to 10, 25 and 32 had a higher xanthine oxidase inhibitory effect than allopurinol.
  • the composition containing the hydrazinopurine compound (I) and the triazolopurine compound (II) of the present invention is caused by a composition for inhibiting xanthine oxidase and hyperuricemia, gout and hyperuricemia. It is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease.
  • Test Example 2 Docking of xanthine oxidoreductase with ligand For the compounds synthesized in Evaluation Examples 1 and 2, the docking score (binding free energy, kcal / mol) to xanthine oxidoreductase was calculated.
  • Table 29 shows the results of the docking score of the PDB code 1N5X to the XOR
  • Table 30 shows the results of the docking score of the PDB code 1V97 to the XOR.
  • the triazoloprine compounds of Compound Nos. II-3 to 10 were compared with allopurinol, oxypurinol, uric acid and febuxostat in both XORs of PDB code # 1N5X and PDB code # 1V97.
  • the docking score was lower, suggesting that the state of binding to XOR was more stable than allopurinol, oxypurinol, uric acid, and febuxostat.
  • the triazolopurine compounds of compound numbers II-3 to 10 have lower docking scores than the hydrazinopurine compounds of compound numbers I-1 to 8 and 10 to 13.
  • the triazolopurine compounds of 3 to 10 are more stable in the state of binding to XOR than the hydrazinopurine compounds of compound numbers I-1 to 8 and 10 to 13.
  • the hydrazinopurine compounds of Compound Nos. I-1 to 8 and 10 to 13 were generally replaced with the triazoloprine of Compound Nos. II-3 to 10
  • the reason why the xanthine oxidase inhibitory action was stronger than that of the compound was considered to be because, in addition to the enzyme inhibition, the hydrazinopurine compound particularly has the same competitive inhibition with xanthine as allopurinol.
  • the hydrazinopurine compound (I) and the triazolopurine compound (II) of the present invention can be expected to exhibit high bioavailability by continuously binding to XOR.
  • the composition containing the hydrazinopurine compound (I) and the triazolopurine compound (II) of the present invention is caused by a composition for inhibiting xanthine oxidase and hyperuricemia, gout and hyperuricemia. It is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease.
  • Example 5 Preparation of formulation
  • Preparation examples of the composition for inhibiting xanthine oxidase of the compound of the present invention and preparations for preventing or treating diseases caused by hyperuricemia, gout and hyperuricemia are shown below.
  • Formulation Example 1 Tablet 30.0 mg of the compound of the present invention Fine powder cellulose 25.0 mg Lactose 39.5 mg Starch 40.0 mg Talc 5.0 mg Magnesium stearate 0.5 mg A tablet is prepared from the above composition by a conventional method.
  • Formulation Example 2 Capsule compound of the present invention 30.0 mg Lactose 40.0 mg Starch 15.0 mg Talc 5.0 mg A capsule is prepared from the above composition by a conventional method.
  • Formulation Example 3 Injection compound of the present invention 30.0 mg Glucose 100.0 mg The above composition is dissolved in purified water for injection to prepare an injection.
  • the hydrazinopurine compound and the triazoloprine compound of the present invention have a superior xanthine oxidase inhibitory activity in many derivatives over existing allopurinol, and are a pharmaceutical composition for preventing or treating hyperuricemia or gout attack. Useful as a thing. Further, it is also useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases such as renal failure, renal impairment of chronic kidney disease, hypertension, cardiovascular disease, dyslipidemia and metabolic syndrome.

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Abstract

本発明は下記の一般式（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１３は水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で代表されるヒドラジノプリン化合物若しくはトリアゾロプリン化合物及び該化合物を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害用組成物、医薬用組成物、特に、高尿酸血症、痛風、及び高尿酸血症に起因する疾患を予防又は治療するための医薬用組成物に関する。

Description

キサンチンオキシダーゼを阻害するためのヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する、新規なヒドラジノプリン化合物又はトリアゾロプリン化合物、及び該化合物を有効成分として含有する医薬用組成物に関するものである。
尿酸は、キサンチンやヒポキサンチンのようなオキシプリンからキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）によって合成される。ヒトや他の霊長類の多くでは、尿酸はプリン代謝の酸化最終生成物であり、血液中の尿酸値が高いと痛風発作を引き起こす。尿酸値を下げるために「尿酸の産生を抑える薬」が使用され、このような薬としてアロプリノール（商品名：ザイロリック）がある。アロプリノールはＸＯによって代謝され、オキシプリノールに変換される（オキシプリンとの競合阻害）。そして、このオキシプリノールにもＸＯを阻害する作用がある（ＸＯ酵素阻害）。つまり、このオキシプリノールが、キサンチンオキシダーゼの酵素活性中心のモリブドプテリンユニットに対して結合することで、酵素の阻害作用も示す。即ち、キサンチンとアロプリノールの構造を比較すると、構造が似ているため、キサンチンオキシダーゼはキサンチンの代わりにアロプリノールを間違えて取り込んでしまう。その結果、アロプリノールが酸化されてオキシプリノールが生成し、このオキシプリノールがさらにキサンチンオキシダーゼの働きを阻害して尿酸の生成が抑えられる。このような作用機序によって、アロプリノールは尿酸値を下げ、高尿酸血症や痛風を治療する。ザイロリック（アロプリノール）は腎排泄型の薬剤であるため、腎機能が低下している患者に対しては投与量を調節する必要がある。
アロプリノールを処方された患者の３～５％には中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、剥脱性皮膚炎等の重篤な皮膚障害又は過敏性血管炎などの副作用が出てしまうため、或いは腎機能障害のある患者への代替薬として新薬開発が進められた結果、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）阻害作用を有する新痛風治療薬が最近開発されている。即ち、２０１１年１月承認され、帝人ファーマ株式会社から非プリン型のキサンチンオキシダーゼ阻害薬として開発されたフェブキソスタット（商品名：フェブリク）はキサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）の作用を阻害することにより、尿酸産生を抑制し、血中及び尿中尿酸濃度を低下させる。フェブキソスタットは酵素蛋白の活性中心の構造に基づく阻害剤であることから、既存のＸＯ阻害剤であるアロプリノールと異なり、その阻害様式はＸＯＲの酸化・還元状態に依存せず、酸化型及び還元型ＸＯＲのどちらにも強く結合し、強い酵素阻害作用を示す混合型阻害であると考えられている。アロプリノールに比べより低い用量から血中及び尿中尿酸が低下する。また、ラットを用いた薬物動態試験では腎外排世経路の割合が約５０％を占めている。フェブキソスタットは、競合阻害という概念はなく、アロステリック阻害（酵素の活性中心以外の部分に作用して、酵素のコンホメーションを変化させることにより間接的に、酵素の触媒活性等を低下させる）により、キサンチンオキシダーゼを阻害する。つまり、キサンチンオキシダーゼの活性中心であるモリブドプテリンユニットに対して直接的に結合して阻害するのがアロプリノールで、活性中心付近に結合することでヒポキサンチンやキサンチンが酵素活性部位へ到達するのを阻害するのがフェブキソスタットである、と考えられている。フェブキソスタットの特徴として、脂溶性が高く肝臓でも代謝されるので、腎障害の人に使いやすい。しかしながら、フェブキソスタットはアロプリノールより強い尿酸値低下作用を示すが、重大な副作用として肝機能障害：ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察しなければならない。また、メルカプトプリン又はアザチオプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害して骨髄抑制等の副作用を増強する可能性があるので、併用は禁忌である。さらに、富士薬品がフェブキソスタットと類似の構造を持ち、同様のＸＯＲ阻害作用や副作用を有する新化合物のトピロキソスタット（商品名：トピロリック、ウリアデック）を開発し、２０１３年６月に承認された。
一方で、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するそのほかの化合物として、プリン誘導体化合物が報告されているが、未だ承認には至っていない（下記特許文献１及び非特許文献１を参照、該文献の全記載はここに開示として援用される）。
国際公開第９６／２６２０８号公報
永松ら著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，３１１７－３１２５（１９９９）
本発明が解決しようとする課題は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する、新規なヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物の提供を主目的とするものである。
本発明者らは、上記課題を解決するために上述の既存痛風治療薬より副作用が少なく安全で、しかもさらに少量の服用でキサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）作用を阻害する薬剤を鋭意合成・検索した結果、ヒドラジノプリン誘導体化合物（Ｉ）とトリアゾロプリン誘導体化合物（ＩＩ）をその候補化合物として見出すことができた。これらはアロプリノールと同じ反応機構（競合阻害と酵素阻害）で尿酸生成を阻害し、ウシミルク由来のキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏでの尿酸生成阻害試験より、アロプリノールと比較して３００倍から１０００倍を超す強い阻害活性化合物を見出すことができた。さらに、コンピューターを駆使した計算化学を用い、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）への阻害様式とドッキングスコア（結合自由エネルギー，ｋｃａｌ／ｍｏｌ）を求めたところ、ドッキングスコア（縦軸）とＸＯ阻害（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＩＣ５０，横軸）とのグラフより有用な相関関係が得られた。また、数種のキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）へのアロプリノールや新規化合物のドッキング様式も明らかにした。このヒドラジノプリン誘導体化合物（Ｉ）とトリアゾロプリン誘導体化合物（ＩＩ）はアロプリノールと同様の競合阻害及びフェブキソスタット同様のアロステリック阻害があることも明らかにした。したがって、これまでに開発されたキサンチンオキシダーゼ阻害剤よりもさらに強い阻害作用が期待でき、腎臓や肝臓などの負担が少なく代謝・排出が可能であると考えられる。今回開発した新規化合物は核酸関連化合物のプリンやキサンチン類縁化合物であるが、アロプリノールより脂溶性が高く、フェブキソスタットに近い脂溶性の誘導体の合成も可能である。アロプリノールよりバイオアベイラビリティが高く、尿への代謝排出も容易であり、毒性も弱いと考えている。しかも、より少量の服用で有効なＸＯＲ阻害作用が期待できるので、副作用もより軽度であると考えられる。本発明は、これらの知見や成功例に基づき完成された発明である。
したがって、本発明の態様によれば、以下の［１］～［１６］の態様のものが提供される。
［１］次の一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表されるヒドラジノプリン化合物。
［２］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である、［１］に記載の化合物。
［３］Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である、［１］に記載の化合物。
［４］Ｒ１及びＲ３が両方ともメチル基であり、Ｒ２及びＲ４が両方とも水素原子であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である、［１］に記載の化合物。
［５］Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であり、Ｒ２及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル基又はアリール基である、［１］に記載の化合物。
［６］次の一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
（式中、Ｒ６及びＲ８は両方とも水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ７及びＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表されるトリアゾロプリン化合物。
［７］Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全て水素原子であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である、［６］に記載の化合物。
［８］Ｒ６及びＲ８が両方ともアルキル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である、［６］に記載の化合物。
［９］Ｒ６及びＲ８が両方とも水素原子であり、Ｒ７がアルキル基又はアリール基であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である、［６］に記載の化合物。
［１０］次の一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
（式中、Ｒ１０及びＲ１２は両方ともアルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子を示し、Ｒ１３は水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表されるトリアゾロプリン化合物。
［１１］Ｒ１０及びＲ１２が両方ともメチル基であり、Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１３が水素原子、メチル基又はアリール基である、［１０］に記載の化合物。
［１２］［１］～［５］に記載のヒドラジノプリン化合物及び［６］～［１１］に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物。
［１３］［１］～［５］に記載のヒドラジノプリン化合物及び［６］～［１１］に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、医薬用組成物。
［１４］前記医薬用組成物は、高尿酸血症、痛風、腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための医薬用組成物である、［１３］に記載の医薬用組成物。
［１５］医薬用組成物を製造するための、［１］～［５］に記載のヒドラジノプリン化合物及び［６］～［１１］に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の使用。
［１６］被験体に、［１］～［５］に記載のヒドラジノプリン化合物及び［６］～［１１］に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む、高尿酸血症、痛風、腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームの予防方法又は治療方法。
本発明の一態様であるヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物は、アロプリノールと比較して強い阻害活性を有する。さらに、本発明の一態様であるヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物は、腎臓や肝臓などの負担が少ない代謝・排出や、アロプリノール等の従来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤よりもキサンチンオキシダーゼとの安定した結合状態を形成することからバイオアベイラビリティが高く、毒性も弱いことが期待できる。しかも、より少量の服用で有効なキサンチンオキシダーゼ阻害作用が期待できるので、副作用もより軽度である。したがって、本発明の一態様であるヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することから、本発明の一態様であるヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物を含む組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物として有用であり、さらに高尿酸血症の治療剤又は高尿酸血症に起因する痛風、痛風関節炎及び痛風結節といった尿酸塩沈着症を予防又は治療するための医薬用組成物として有用である。また、腎不全や慢性腎臓病といった腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームは高尿酸血症に起因及び深い関連があることから、本発明の一態様であるヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物を含む組成物は、腎不全や慢性腎臓病といった腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームを予防又は治療するための医薬用組成物として有用である。
以下、本発明の一態様であるヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物、製造方法及び該化合物を含む医薬用組成物の詳細について説明するが、本発明の技術的範囲は本項目の事項によってのみに限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の態様をとり得る。
本明細書において「キサンチンオキシダーゼ」とは、特に断りのない限り、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素を総称する。この反応を担うキサンチン酸化還元酵素には、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型の２つの型が存在するが、いずれの型も本明細書におけるキサンチンオキシダーゼに含まれる。「キサンチンオキシダーゼ阻害作用」、「キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物」等においても、特に断りのない限り、「キサンチンオキシダーゼ」は上記定義と同じ意味を有する。
キサンチンオキシダーゼ阻害作用とは、上記のキサンチンオキシダーゼが触媒する反応の阻害作用を示す。本発明の化合物において、アロプリノールといった既存のキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する痛風治療薬よりもより少量でキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することがより好ましい。
本発明の化合物は、より高いキサンチンオキシダーゼ阻害作用、又はより持続したキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するために、化合物とキサンチンオキシダーゼとが結合した複合体の状態がより安定であることが好ましい。複合体の状態の安定を評価する指標として、例えば、結合定数や、化合物とキサンチンオキシダーゼとの複合体の状態の結合自由エネルギーで示してもよい。結合自由エネルギーで示す場合、値がより小さいほうが好ましい。
本発明の一態様のヒドラジノプリン化合物は前記一般式（Ｉ）で表されるものであり、式中のＲ１、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。以下、前記一般式（Ｉ）で表されるヒドラジノプリン化合物をヒドラジノプリン化合物（Ｉ）と示す。
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１～７の直鎖又は分岐鎖を有する低級アルキル基が例示される。
Ｒ２及びＲ５で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１～７の直鎖又は分岐鎖を有する低級アルキル基が例示される。また、アリール基としてはフェニル基及び置換基を有するフェニル基が例示される。置換基を有するフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ基又はニトロ基を示し、置換基の数は１～５個である。
このようなアリール基を具体的に例示すれば、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１～５のアルキル基を有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１～５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１～５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニルなどのハロゲノフェニル基；メチレンジオキシフェニル基；ヒドロキシフェニル基；ニトロフェニル基などが挙げられる。
本発明の一態様のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）によれば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用及びキサンチンオキシダーゼとの複合体との安定性の点で、好ましい化合物は以下の条件を少なくとも１つ満たす化合物である。
（ｉ－１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であり、Ｒ５がアルキル基、フェニル基、アルキルフェニル基又は下記一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　　　　　（ＩＶ）
（式中、Ｘ１～Ｘ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を示す。）
で表される置換基である。
（ｉ－２）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、Ｒ５がアルキル基、フェニル基又は下記一般式ＩＶ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　　　　　（ＩＶ）
（式中、Ｘ１～Ｘ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を示す。）
で表される置換基である。
（ｉ－３）Ｒ１及びＲ３が両方ともメチル基であり、Ｒ２及びＲ４が両方とも水素原子であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である。
（ｉ－４）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であり、Ｒ２及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル基又はアリール基である。
本発明の一態様のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）によれば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用の点で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全て水素原子が好ましく、Ｒ５は、π電子を有するアリール基が好ましく、１置換メチル、ハロゲン、水酸基、及びニトロフェニル基がより好ましい。
本発明の一実施態様のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）として、表１に記載の官能基を有する化合物が挙げられる。表１に記載のＭｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を示す。例えば、４－ＭｅＯ－Ｃ６Ｈ４は４位にメトキシ基を有するフェニル基を示す。以下、本明細書中の表中及び文脈中においても同様である。なお、表１の化合物番号Ｉ－１～７及び１４～１８の化合物は以下の文献（該文献の全記載はここに開示として援用される）に記載されている化合物であり、参考として記載した。
（１）特許国際公開番号：ＰＣＴ　Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（１９９６），ＷＯ９６／２６２０８、発明の名称：プリン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤、発明者：永松朝文、渡辺洋子、遠藤和樹、今泉正洋
（２）Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ，Ｈ．Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｋ．Ｅｎｄｏ，ａｎｄ　Ｈ．Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，３１１７－３１２５（１９９９）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
本発明の一態様の化合物の合成方法について以下に説明する。
一般式（Ｉ）で表されるヒドラジノプリン化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素原子であるヒドラジノプリン化合物３ａ，ｂ（表１、化合物番号Ｉ－１～Ｉ－２２）の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
（Ｓｃｈｅｍｅ　１中、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ５はアルキル基又はアリール基を示す。）
本明細書中において、Ａｃはアセチル基を示し、ＡｃＯＨは酢酸を示し、及びＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す。
すなわち、式１で表される化合物（以下、化合物１などとよぶ。）にヒドラジン水和物又はメチルヒドラジンを加熱反応させることにより、式２ａ，ｂで表される化合物（以下、化合物２ａ，ｂなどとよぶ。）が得られる（第１工程）。次に、該化合物２ａ，ｂに各種アルデヒドを反応させることにより、一般式３ａ，ｂで表される化合物３ａ，ｂを得ることができる（第２工程）。以下、各工程毎に説明する。
（第１工程）
この工程は公知であり、化合物２ａ，ｂは既知文献（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，３１１７（１９９９）、該文献の全記載はここに開示として援用される）及び（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ，ｅｔ　ａｌ，ＰＣＴ　Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（１９９６），ＷＯ９６２６２０８、該文献の全記載はここに開示として援用される）に従いそれぞれ調製することができる。
（第２工程）
公知合成法（Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，３１１７（１９９９））に従い、表１に記した種々のプリンアルデヒドヒドラゾン類化合物３ａ，ｂ（表１、化合物番号Ｉ－１～Ｉ－２２）を調製することができる。なお、化合物番号Ｉ－１～Ｉ－７及びＩ－１４～Ｉ－１８は公知の化合物であり、化合物番号Ｉ－８～Ｉ－１３及びＩ－１９～Ｉ－２２の化合物は新規の化合物である。
化合物２ａ，ｂ（３ｍｍｏｌ）に対してＲ５－ＣＨＯ（式中、Ｒ５はアルキル基又はアリール基を示す。）で表されるアルデヒド（３．３～３．６ｍｍｏｌ）を用い、酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機溶媒中、１０～３０°Ｃで３０分間反応させて化合物３ａ，ｂ（表１、化合物番号Ｉ－１～Ｉ－２２）を得る。
一般式（Ｉ）で表されるヒドラジノプリン化合物（Ｉ）において、Ｒ１とＲ３が両方ともメチル基であり、Ｒ２とＲ４が両方とも水素原子であるヒドラジノプリン化合物６の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （Ｓｃｈｅｍｅ　２中、Ｒ５はアルキル基又はアリール基を示す。）
本明細書中において、Ｅｔはエチル基を示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、及びＤＭＦはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを示す。
すなわち、式４で表される化合物４はテオブロミンから既知合成方法（Ｋ．Ｒ．Ｈ．Ｗｏｏｌｄｒｉｇｅ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８６３（１９６２））より誘導でき、これに包水ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ）を加熱反応させることにより、新規の化合物である化合物５を得ることができる（第３工程）。次に、該化合物５に各種アルデヒドを反応させることにより、一般式６で表される化合物６を得ることができる（第４工程）。以下、各工程毎に説明する。
（第３工程）
この工程は、常法に従い化合物４より化合物５を調製することができる。
エタノール中、化合物４（１ｇ）に対して包水ヒドラジン（４ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流する。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水から再結晶すると無色の針状結晶の化合物５を得ることができる。
（第４工程）
第２工程で述べた同様の合成法により、表１に記した種々の新規のプリンアルデヒドヒドラゾン類化合物６（表１、化合物番号Ｉ－２３～Ｉ－２８）を調製することができる。
化合物５（２．６ｍｍｏｌ）に対してＲ５－ＣＨＯ（式中、Ｒ５はアルキル基又はアリール基を示す。）で表されるアルデヒド（３．１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、１０～３０°Ｃで０．５～２時間反応させて化合物６（表１、化合物番号Ｉ－２３～Ｉ－２８）を得ることができる（Ｓｃｈｅｍｅ　２）。
一般式（Ｉ）で表されるヒドラジノプリン化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であるヒドラジノプリン化合物１０ａ－ｃの製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
（Ｓｃｈｅｍｅ　３中、Ｒ２はアルキル又はアリール基を示し、Ｒ５はアリール基を示す。）
すなわち、式７ａ－ｃで表される化合物７ａ－ｃ（７ａ：Ｃ．Ｈｅｎｒｙ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２３，１４５７（１９５８）に記載；７ｂ，ｃ：Ｆ．Ｙｏｎｅｄａ，ｅｔ　ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．４，１７５９（１９７６）に記載。）に五硫化二りんを加熱反応させることにより、式８ａ－ｃで表される化合物８ａ－ｃ（８ａ：Ｆ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４４６８（１９６１）に記載；８ｂ：Ｆ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１２５４（１９６７）に記載。）が得られる（第５工程）。次に、該化合物８ａ－ｃに包水ヒドラジンを加熱反応させることにより、式９ａ－ｃで表される化合物９ａ－ｃが得られる（第６工程）。さらに、該化合物９ａ－ｃに各種アルデヒドを反応させることにより、一般式１０ａ－ｃで表される化合物１０ａ－ｃを得ることができる（第７工程）。以下、各工程毎に説明する。
（第５工程）
この工程は、常法に従い化合物７ａ－ｃより化合物８ａ－ｃを調製することができる。
ピリジン又はβ－ピコリン（２００ｍＬ）に化合物７ａ－ｃ（１５ｍｍｏｌ）と五硫化二りん（４５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流する。反応後、減圧下溶媒を留去し、熱水で処理し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦと水の混合溶媒中活性炭処理及び再結晶して黄色の粉末結晶の化合物８ａ－ｃを得ることができる。
（第６工程）
この工程は、常法に従い化合物８ａ－ｃより化合物９ａ－ｃを調製することができる。
エタノール中（３～４ｍＬ）、化合物８ａ－ｃ（１ｇ）に対して包水ヒドラジン（３～４ｍＬ）を加え、１時間加熱還流する。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水から再結晶すると無色の針状結晶の化合物９ａ－ｃを得ることができる。
（第７工程）
この工程の化合物は第２工程で述べた合成法により、表１に記した種々のプリンアルデヒドヒドラゾン類化合物１０ａ－ｃ（表１、化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－４３）を調製することができる。
ＴＦＡ（８ｍＬ）に化合物９ａ－ｃ（１．８～２．８ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（２．２～３．３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で０．５～１時間撹拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取する。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１０ａ－ｃ（表１、化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－４３）を得ることができる（Ｓｃｈｅｍｅ　３）。
本発明の一態様のトリアゾロプリン化合物は、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表されるものであり、式中のＲ６及びＲ８は両方とも水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ７及びＲ９はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ１０及びＲ１２は両方ともアルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子を示し、Ｒ１３は水素原子、メチル基又はアリール基を示す。以下、前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表されるトリアゾロプリン化合物をトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）と示す。
Ｒ６～Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１～７の直鎖又は分岐鎖を有する低級アルキル基が例示される。
また、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１３で表されるアリール基としてはフェニル基及び置換基を有するフェニル基が例示される。置換基を有するフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ基又はニトロ基を示し、置換基の数は１～５個である。このようなアリール基を具体的に例示すれば、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１～５のアルキル基を有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１～５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１～５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニルなどのハロゲノフェニル基；メチレンジオキシフェニル基；ヒドロキシフェニル基；ニトロフェニル基などが挙げられる。
本発明の一実施態様のトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）によれば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用及びキサンチンオキシダーゼとの複合体との安定性の点で、好ましい化合物は、以下の条件を少なくとも１つ満たす化合物である。
（ｉｉ－１）Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全て水素原子であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である。
（ｉｉ－２）Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全て水素原子であり、Ｒ９が炭素数２～７のアルキル基又はアリール基である。
（ｉｉ－３）Ｒ６及びＲ８が両方ともアルキル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である。
（ｉｉ－４）Ｒ６及びＲ８が、両方ともアルキル基であり、Ｒ７が水素原子であり、並びにＲ９が水素原子、アルキル基又は下記一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　　　　　（ＩＶ）
（式中、Ｘ１～Ｘ５はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を示す。）
で表される置換基である。
（ｉｉ－５）Ｒ６及びＲ８が両方とも水素原子であり、Ｒ７がアルキル基又はアリール基であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基ある。
（ｉｉ－６）Ｒ６及びＲ８が両方とも水素原子であり、Ｒ７がアルキル基又はアリール基であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又は下記一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　　　　　（ＩＶ）
（式中、Ｘ１～Ｘ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を示す。）
で表される置換基である。
本発明の一態様のトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）によれば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用の点では、Ｒ６及びＲ８は水素原子が好ましく、Ｒ９は、π電子を有するアリール基が好ましく、フェニル基又はハロゲンフェニル基がより好ましい。
本発明の一態様のトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）によれば、キサンチンオキシダーゼとの複合体との安定性の点では、Ｒ６及びＲ８は両方とも水素原子が好ましく、Ｒ９はπ電子を有するアリール基が好ましく、フェニル基、クロロフェニル基又はアルコキシフェニル基がより好ましい。
本発明の一実施態様のトリアゾロプリン化合物（ＩＩＩ）によれば、好ましい化合物は、Ｒ１０及びＲ１２が両方ともメチル基であり、Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１３が水素原子、メチル基又はアリール基である化合物である。
本発明の一実施態様のトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）として、表２及び３に記載の官能基を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
  
 
一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全て水素原子であるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－１０）の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
 
（Ｓｃｈｅｍｅ　４中、Ｒ９は水素原子を示し、アルキル基又はアリール基を示す。）
以前、化合物２ａとオルトエステル類［ＲＣ（ＯＥｔ）３：Ｒ＝Ｈ、メチル基及びフェニル基］との縮合反応生成物及び化合物３ａ（表１、化合物番号Ｉ－２：Ｒ５＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４及び化合物番号Ｉ－５：Ｒ５＝４－ＭｅＯ－Ｃ６Ｈ４）の酸化閉環生成物として、トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン化合物１１の化学構造式を報告した（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，３１１７（１９９９）及びＰＣＴ　Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（１９９６），ＷＯ９６２６２０８）。その後、化学反応及び生成物の各種スペクトルなどの精査や下記に述べる構造確信の確率高い別途合成により、真の生成物はトリアゾロ［３，４－ｉ］プリン化合物１１ではなくトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－５）であることが明らかになった。つまり、先ず生成したトリアゾロ［３，４－ｉ］プリン化合物１１（前記一般式（ＩＩ）のＲ６及びＲ８が共に無置換の水素原子の化合物）が熱的に不安定であり、ジムロート型転位反応を起こして構造異性体であるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物１２を生成したものと構造を確定することができた。すなわち、一般式１２で表される化合物１２は、プリンヒドラジノ誘導体化合物２ａにオルトエステル類を加え、加熱して転位体のトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物１２を得ることができる（第８工程）。なお、トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン類化合物１１を安定に生成させるには、化合物１１の６位の２級アミド（前記一般式（ＩＩＩ）のＲ１０）にメチル基などの置換基を導入すると転位することなく安定に生成できることが判った（後述）。さらに、前述の第２工程の方法で合成したプリンアルデヒドヒドラゾン類化合物３ａを硝酸又はクロラニルで酸化することで、Ｒ９（Ｒ＝アルキル基又はアリール基）に各種置換基を導入した転位化合物のトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン類化合物１２を合成することができる（第９工程）。以下、各工程毎に説明する。
（第８工程）
この工程は、ヒドラジノ化合物２ａにオルトエステル類を加え加熱して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）を調製することができる。
酢酸（８ｍＬ）に６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物２ａ（１．２ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（４．８ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ８０℃で１０～２０分間加熱撹拌する。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取し、これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）を得ることができる。
（第９工程）
この工程は、適切な酸化剤を用いて化合物３ａを酸化し、化合物３ａが閉環した化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－３～ＩＩ－１０）を調製することができる。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉ）：ＴＦＡ（６ｍＬ）に６－ｎ－オクチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン又は６－アリールメチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物３ａ（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１０分間撹拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取する。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－３～ＩＩ－１０）を得ることができる。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉ）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に６－アリールメチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物３ａ（１ｍｍｏｌ）とクロラニル（１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１０分間加熱還流する。反応後、減圧下溶媒を留去し、エタノールとジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦと水の混合溶媒中活性炭処理及び再結晶して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－３～ＩＩ－１０）を得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）で表されるトリアゾロプリン化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ１０及びＲ１２が両方ともメチル基であるトリアゾロ［３，４－ｉ］プリン化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－７）の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
（Ｓｃｈｅｍｅ　５中、Ｒ１０とＲ１２は両方ともメチル基を示し、Ｒ１１は水素原子を示し、Ｒ１３は水素原子、メチル基又はアリール基を示す。）
本明細書中において、ＤＭＦＤＭＡはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを示し、ＤＮＰＡは、Ｏ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを示し、ＭｅＯＮａＭｅＯＨはナトリウムメトキシドメタノール溶液を示す。
 
すなわち、前述の第３工程で得た６－ヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物５にオルトエステル類を加え、加熱して転位なしにトリアゾロ［３，４－ｉ］プリン類化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３）を得ることができる（第１０工程）。これは、化合物１３の２級アミド部位がＮ－メチル化されて３級アミドになるため骨格が安定になり、転位を受けにくいものと考えられる。同様に、第２工程で得られたプリンアルデヒドヒドラゾン類化合物６を硝酸酸化しても安定にトリアゾロ［３，４－ｉ］プリン類化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－２～ＩＩＩ－７）を高収率で得ることができる（第１１工程）。この化合物１３は熱時でも中性溶液には安定であるが、第１２工程に示したような強いアルカリ性溶液では３級アミドの部分が加水分解を受けて開環し、化合物１４ａ－ｇとなる（第１２工程）。次に、この化合物１４をジフェニルエーテル中で加熱すると、再び閉環してより安定な転位異性体であるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリンの１，４－ジメチル類化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１７）を得ることができる（第１３工程）。この１，４－ジメチル類化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）は、第９工程で得たトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン類化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）をＤＭＦＤＭＡでメチル化することで得た化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）と同定できる。したがって、第９工程の生成物が化合物１１の構造ではなく、その転位異性体の化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－１０）であると確定できる（第１４工程）。さらに、別途合成として、６－アミノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物１５をＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（ＤＮＰＡ）によるアミノ化で１－アミノ－６－イミノ－３，７－ジメチル－１，３，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－プリン－２－オン化合物１６へと導き（第１５工程）、次いで、この化合物１６にオルトエステル類を反応させ、転位化合物の１，４－ジメチル化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）を得ることもできる（第１６工程）。以下、各工程毎に説明する。
（第１０工程）
この工程は、ヒドラジノプリン化合物５にオルトエステル類を加え加熱して化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３）を調製することができる。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に６－ヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物５（１．０３ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（２．０６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１時間加熱還流する。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３）を得ることができる。
（第１１工程）
この工程は、化合物６（表１、化合物番号Ｉ－２３～Ｉ－２８）を適切な酸化剤を用いて酸化し、閉環することで化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－２～ＩＩＩ－７）を調製することができる。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に６－アルキリデンヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン又は６－アリールメチリデンヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物６（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００℃で０．５～１時間撹拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、水で処理し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶すると化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－２～ＩＩＩ－７）を得ることができる。
（第１２工程）
この工程は、化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－７）をアルカリ加水分解することによってその開環化合物である化合物１４ａ－ｇを調製できる。
０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１０～１５ｍＬ）に６，９－ジメチル－９Ｈ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－５（６Ｈ）－オン類化合物１３（表３、化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－７）（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で０．５～１時間撹拌する。反応後、浮遊物を濾去して減圧下溶媒を留去し、水を加えて１０％ａｑ．ＨＣｌで中和すると結晶が析出する。これを濾取し、適切な有機溶媒から再結晶して化合物１４ａ－ｇを得ることができる。
（第１３工程）
この工程は、上述の化合物１４ａ－ｇをジフェニルエーテル中で加熱閉環することで化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１７）を調製できる。
ジフェニルエーテル（８ｍＬ）に化合物１４ａ－ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ２００℃で２時間加熱撹拌する。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、これをＤＭＦから再結晶すると化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１７）を得ることができる。
（第１４工程）
この工程は、前述の第９工程で得た化合物１２（ＩＩ）の構造確定のための工程であり、化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）をＤＭＦＤＭＡによるメチル化で得た化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）は、第１３工程から得られた化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）と同定できる。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に対応する１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）（１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（１０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ２～３時間加熱還流する。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦから再結晶して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）を得ることができる。
（第１５工程）
この工程は、さらに化合物１２の構造確定のための工程で、別途合成法での出発物質である化合物１６の合成である。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に既知の化合物である６－アミノ－２，３－ジヒドロ－３，７－ジメチル－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１５（１．１２ｍｍｏｌ）とＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（ＤＮＰＡ）（１．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　７０－２３０　ｍｅｓｈ）（酢酸エチル：エタノール＝４：１）によって分離精製し、得られた固体をエタノールから再結晶して無色の粉末結晶の１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－３，７－ジメチル－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１６を得ることができる。
（第１６工程）
この工程は、第１５工程で得た化合物１６にオルトギ酸エステル類を加え加熱して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）を調製することができる。
ジフェニルエーテル（８ｍＬ）に１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－３，７－ジメチル－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１６（１．０３ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（３．０９ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ２００℃で２０分間加熱撹拌する。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、これをＤＭＦから再結晶して化合物１２（表２、化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）を得ることができる。
一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）において、Ｒ６及びＲ８が両方とも水素原子であり、Ｒ７がメチル基、フェニル基又は４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４であるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物１７ａ－ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－１８～ＩＩ－３８）の製造法は特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  
（Ｓｃｈｅｍｅ　６中、Ｒ９は水素原子、メチル基又はアリール基を示す。）
本明細書中において、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルを示す。
すなわち、前述の第６工程で得たヒドラジノプリン誘導体化合物９ａ－ｃにオルトエステル類を加え、加熱すると転位化合物のトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン類化合物１７（表２、化合物番号ＩＩ－１８～ＩＩ－２０、化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７、及び化合物番号ＩＩ－３２～ＩＩ－３４」を得ることができる（第１７工程）。
さらに、第７工程で得たプリンアルデヒドヒドラゾン誘導体化合物１０ａ－ｃに酸化剤のジエチルアゾジカルボン酸エステルを加え加熱すると、閉環転位して化合物１７ａ－ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２０～ＩＩ－２４、化合物番号ＩＩ－２７～ＩＩ－３１、及び化合物番号ＩＩ－３４～ＩＩ－３８）を得ることができる（第１８工程）。以下、各工程毎に説明する。
（第１７工程）
この工程は、ヒドラジノプリン化合物９ａ－ｃにオルトエステル類を加え加熱して化合物１７ａ－ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－１８～ＩＩ－２０，ＩＩ－２５～ＩＩ－２７及びＩＩ－３２～ＩＩ－３４）を調製することができる。
即ち、酢酸（５～８ｍＬ）にヒドラジノプリン化合物９ａ－ｃ（０．７～１．１ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（２．２～３．３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ８０℃で１０分間加熱撹拌する。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１７ａ－ｃを得ることができる。
（第１８工程）
この工程は、プリンアルデヒドヒドラゾン化合物１０ａ－ｃに適切な酸化剤を用いて酸化し、その閉環化合物である化合物１７ａ－ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２０～ＩＩ－２４，化合物番号ＩＩ－２７～ＩＩ－３１及び化合物番号ＩＩ－３４～ＩＩ－３８）を調製することができる。
即ち、ＤＭＦ（１５～２０ｍＬ）に６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－メチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ａ－ｃ（表１、化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－４３）（１ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（２ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１～２時間加熱還流する。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、氷中冷却し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１７ａ－ｃを得ることができる。
一般式（ＩＩ）で表されるトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）において、Ｒ６及びＲ８が共に水素原子であり、Ｒ７がフェニル基又は４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４であるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物１７ｂ，ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７及び化合物番号ＩＩ－３２～ＩＩ－３４）の構造確実な別製造法で、特に限定されないが、次に示す反応式に従って合成することができる（Ｓｃｈｅｍｅ　７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  
（Ｓｃｈｅｍｅ　７中、Ｒ９は水素原子、メチル基又はフェニル基を示す。）
本明細書中において、ＨＡＯＳはヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を示す。
即ち、第５工程で得たチオキソプリン化合物８ｂ，ｃにアンモニア水溶液を加え、封管中で加熱するとそのアミノ化合物である化合物１８ｂ，ｃを得ることができる（第１９工程）。ついで、この化合物１８ｂ，ｃにアルカリ水溶液中でＨＡＯＳを加えアミノ化を行い、１－アミノ－６－イミノプリン化合物１９ｂ，ｃが得られる（第２０工程）。さらに、この化合物１９ｂ，ｃに各種オルトエステルを作用させると化合物１７ｂ，ｃを得ることができる（第２１工程）。その他、ある種の誘導体は同様に無水酢酸中加熱、若しくはベンズアルデヒドを加えＤＥＡＤで加熱酸化しても同様の生成物を得ることができる。以下、各工程毎に説明する。
（第１９工程）
この工程は、２８％アンモニア水（５０ｍＬ）にチオキソプリン化合物８ｂ，ｃ（８ｍｍｏｌ）を加え、封管中１６０℃で４８時間加熱する。反応後、氷中冷却し、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄して無色の粉末結晶の化合物１８ｂ，ｃを得ることができる。
（第２０工程）
この工程は、アミノ化合物１８ｂ，ｃ（２ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、水３ｍＬに溶解させたヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（ＨＡＯＳ）（７．６～８．６ｍｍｏｌ）を０～１０℃で加え、反応後析出した結晶を濾取し、これを水に溶解させ１０％ａｑ．ＨＣｌで中和すると結晶が析出する。これをエタノールから再結晶して無色の粉末結晶の１－アミノ－６－イミノ化合物である化合物１９ｂ，ｃを得ることができる。
（第２１工程）
この工程は、トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン類の構造確実な別途合成法として下記の３ルートよりトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン類化合物１７ｂ，ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７及び化合物番号ＩＩ－３２～ＩＩ－３４）を合成できる。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉ）：ＴＦＡ（４ｍＬ）に８－置換１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｂ，ｃ（０．８ｍｍｏｌ）とオルトエステル（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取する。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ，ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２５及びＩＩ－３２）を得ることができる。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉ）：無水酢酸（４ｍＬ）に８－置換１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｂ，ｃ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流する。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ，ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２６及びＩＩ－３３）を得ることができる。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉｉ）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）に８－置換１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｂ，ｃ（０．８ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した後、ＤＥＡＤ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流する。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取する。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ，ｃ（表２、化合物番号ＩＩ－２７及びＩＩ－３４）を得ることができる。
なお、本発明のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）及びトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）並びに合成中間体の単離精製は、通常の核酸塩基の単離精製手段を採用すればよく、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用いて行うことができる。
本発明のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）並びにトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、遊離型、塩型又は水和物型（含水塩も含む）のいずれの形態であってもよい、例えば、塩型としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩、若しくはアンモニウム塩などを例示することができ、特に薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明の一態様のキサンチンオキシダーゼ阻害用組成物は、前記ヒドラジノプリン化合物（Ｉ）並びにトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物である。
本発明の一態様の医薬用組成物は、前記ヒドラジノプリン化合物（Ｉ）又はトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、医薬用組成物である。一態様の医薬用組成物として、高尿酸血症、痛風、腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための医薬用組成物である。
本発明の前記ヒドラジノプリン化合物（Ｉ）並びにトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、キサンチンオキシダーゼの阻害作用を有し、尿酸の合成を阻害することができる。したがって、血液中の尿酸値を低下させ、高尿酸血症を予防若しくは治療するための医薬用組成物、又は高尿酸血症に起因する痛風、痛風関節炎及び痛風結節といった尿酸塩沈着症を予防若しくは治療するための医薬用組成物として有用である。
また、キサンチンオキシダーゼは、生体内で産み出される酸化ストレスの主要な源の一つであり、特に虚血や組織侵襲などで傷ついた組織において活性酸素種の産生に関与することから、過剰の尿酸によりキサンチンオキシダーゼが過剰に働くときに生じる活性酸素種が種々の細胞機能障害にかかわる。
一方で、高尿酸血症は、尿酸トランスポーターとして働くトランスポーター分子群の活性化を促す。尿酸トランスポーターは脂肪細胞や血管平滑筋細胞などの血管構成細胞をはじめとして種々の細胞に発現しているため、高尿酸血症では種々の細胞に多くの尿酸が取り込まれる。尿酸が、例えば脂肪細胞や血管平滑筋細胞に取り込まれると、上記のとおり活性酸素種により炎症が起こる。脂肪細胞の炎症を介して、脂肪組織異常となる。また血管内皮や血管平滑筋細の炎症を介して腎内血管病変をきたし、さらに全身高血圧及び糸球体高血圧をきたして、腎障害の発症及び腎疾患の進展に至る。
したがって、本発明の前記ヒドラジノプリン化合物（Ｉ）並びにトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、腎不全や慢性腎臓病といった腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームを予防又は治療するための医薬用組成物として有用である。
本発明の一態様の予防方法又は治療方法は、被験体に、本発明の前記ヒドラジノプリン化合物（Ｉ）並びにトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む、高尿酸血症、痛風、腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームの予防方法又は治療方法である。
上記疾患の予防又は治療のために、ヒトに経口、経腸、非経口などのいずれの経路によっても投与することができる。投与量は、患者の年齢、病態、体重などによって適宜決定されるが、通常は１日当たり０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選ばれ、一回又は複数回に分けて投与される。
本発明の一態様の使用は、医薬用組成物を製造するための、本発明の前記ヒドラジノプリン化合物（Ｉ）並びにトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の使用である。
本発明化合物を医薬用組成物として製造するための使用に際しては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが好適である。担体としては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固体状担体：グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などの液状担体を例示することができる。
医薬用組成物の形態、すなわち剤形としては任意の形態をとることができ、例えば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、トローチ剤などを、液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、注射などを例示することができる。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、これにより本発明は何等限定されるものではない。
［例１．ヒドラジノプリン化合物の合成例］
前述のＳｃｈｅｍｅ　１に記載の反応式に従い、化合物３ａ（表１、化合物番号Ｉ－１～Ｉ－１３、以下、記載の化合物番号は前記表１～３を参照する）及び化合物３ｂ（化合物番号Ｉ－１４～Ｉ－２２）で表されるヒドラジノプリン化合物を合成した（Ｓｃｈｅｍｅ　１中、Ｒ５は表１参照）。
合成例１：
６－ｎ－オクチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物３ａ（化合物番号Ｉ－８：Ｒ５＝ｎ－Ｃ７Ｈ１５）の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）に６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物２ａ（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とオクタナール（０．４２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をエタノールから再結晶して無色の粉末結晶の化合物３ａ（化合物番号Ｉ－８）を得た（表４及び５）。
合成例２：
６－アリールメチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物３ａ（化合物番号Ｉ－９～Ｉ－１３：Ｒ５＝アリール基）の一般合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）に６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物２ａ（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物３ａ（化合物番号Ｉ－９～Ｉ－１３）を得た（表４及び５）。
合成例３：
６－（１－メチル－２－ｎ－オクチリデンヒドラジノ）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物３ｂ（化合物番号Ｉ－１９：Ｒ５＝ｎ－Ｃ７Ｈ１５）の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）に６－（１－メチルヒドラジノ）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物２ｂ（０．５０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）とオクタナール（０．３９ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をエタノールから再結晶して無色の粉末結晶の化合物３ｂ（化合物番号Ｉ－１９）を得た（表４及び５）。
合成例４：
６－（２－アリールメチリデン－１－メチルヒドラジノ）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物３ｂ（化合物番号Ｉ－２０～Ｉ－２２：Ｒ５＝アリール基）の一般合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）に６－（１－メチルヒドラジノ）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物２ｂ（０．５０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）各種アルデヒド（３．３４ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物３ｂ（化合物番号Ｉ－２０～Ｉ－２２）を得た（表４及び５）。
前述のＳｃｈｅｍｅ　２に記載の反応式に従い、化合物６（化合物番号Ｉ－２３～Ｉ－２８）で表されるヒドラジノプリン化合物を合成した（Ｓｃｈｅｍｅ　２中、Ｒ５は表１参照）。
合成例５：
６－ヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物５の合成
エタノール（４ｍＬ）に１，２，３，６－テトラヒドロ－３，７－ジメチル－２－オキソ－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物４（１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水から再結晶して無色の針状結晶の化合物５　０．７３ｇ（収率７４％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
合成例６：
６－アルキリデンヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン又は６－アリールメチリデンヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物６（化合物番号Ｉ－２３～Ｉ－２８）の一般合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）に６－ヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物５（０．５０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．０８ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で０．５～２時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取した。これをエタノール又はＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物６（化合物番号Ｉ－２３～Ｉ－２８）を得た（表６及び７）。
前述のＳｃｈｅｍｅ　３に記載の反応式に従い、化合物１０ａ－ｃ（化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－４３）で表されるヒドラジノプリン化合物を合成した（Ｓｃｈｅｍｅ　３中、Ｒ２及びＲ５は表１参照）。
合成例７：
８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－２－オキソ－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物８ｃ（Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４）の合成
ピリジン（２００ｍＬ）に８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－２，６－ジオキソ－７Ｈ－プリン化合物７ｃ（４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）と五硫化リン（１０ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、熱水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒中活性炭処理及び再結晶して黄色の粉末結晶の化合物８ｃ（３．５ｇ，８２％，ｍｐ＞３３０℃）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
合成例８：
６－ヒドラジノ－８－メチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ａ（Ｒ２＝メチル基）の合成
エタノール（３ｍＬ）に１，２，３，６－テトラヒドロ－８－メチル－２－オキソ－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物８ａ（１ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（３ｍＬ，８５．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄して無色の粉末結晶の化合物９ａ（０．６６ｇ，６７％，ｍｐ２８５℃（分解））を得た。汎用溶媒に対する溶解性が悪いため、再結晶は不可能であり、純度の指標となる元素分析は不可能であったが、単体化合物であることをＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルより確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
合成例９：
６－ヒドラジノ－８－フェニル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ｂ（Ｒ２＝フェニル基）の合成
エタノール（４ｍＬ）に１，２，３，６－テトラヒドロ－２－オキソ－８－フェニル－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物８ｂ（１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（４ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄して無色の粉末結晶の化合物９ｂ（０．６５ｇ，６６％，ｍｐ２８０℃（分解））を得た。汎用溶媒に対する溶解性が悪いため、再結晶は不可能であり、純度の指標となる元素分析は不可能であったが、単体化合物であることをＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルより確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
合成例１０：
８－（４－クロロフェニル）－６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ｃ（Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４）の合成
エタノール（４ｍＬ）に８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－２－オキソ－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物８ｃ（１ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（４ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄して無色の粉末結晶の化合物９ｃ（０．６０ｇ，６０％，ｍｐ２９０℃（分解））を得た。汎用溶媒に対する溶解性が悪いため、再結晶は不可能であり、純度の指標となる元素分析は不可能であったが、単体化合物であることをＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルより確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
合成例１１：
６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－メチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ａ（Ｒ２＝Ｍｅ）（化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－３３）の一般合成
ＴＦＡ（８ｍＬ）に６－ヒドラジノ－８－メチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ａ（０．５０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（３．３２ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で３０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１０ａ（化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－３３）を得た（表８及び９）。
合成例１２：
６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－フェニル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ｂ（Ｒ２＝フェニル基）（化合物番号Ｉ－３４～Ｉ－３８）の一般合成
ＴＦＡ（８ｍＬ）に６－ヒドラジノ－８－フェニル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ｂ（０．５０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で０．５～１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１０ｂ（化合物番号Ｉ－３４～Ｉ－３８）を得た（表１０及び１１）。
合成例１３：
６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－（４－クロロフェニル）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ｃ（Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４）（化合物番号Ｉ－３９～Ｉ－４３）の一般合成
ＴＦＡ（８ｍＬ）に８－（４－クロロフェニル）－６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物１０ｃ（０．５０ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）と各種アルデヒド（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で０．５～１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して化合物１０ｃ（化合物番号Ｉ－３９～Ｉ－４３）を得た（表１２及び１３）。
［例２．トリアゾロプリン化合物の合成例］
前述のＳｃｈｅｍｅ　４に記載の反応式に従い、化合物１２（化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－１０）で表されるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物を合成した。（Ｓｃｈｅｍｅ　４中、Ｒ９は表２参照）
合成例１４：
１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）の一般合成
酢酸（８ｍＬ）に６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物２ａ（０．２０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（４．８ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ８０℃で１０～２０分間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１２（化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）を得た（表１４及び１５）。
合成例１５：
８－置換１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（化合物番号ＩＩ－３～ＩＩ－１０）の一般合成
（Ｒｏｕｔｅ　ｉ）：ＴＦＡ（６ｍＬ）に対応する６－ｎ－オクチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン又は６－アリールメチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物３ａ（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．１０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で１０分間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを１％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１２（化合物番号ＩＩ－３～ＩＩ－１０）を得た（表１４及び１５）。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉ）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に対応する６－アリールメチリデンヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物３ａ（１ｍｍｏｌ）とクロラニル（０．３７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１０分間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、エタノールとジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒中活性炭処理及び再結晶して化合物１２（化合物番号ＩＩ－３～ＩＩ－１０）を得た（表１４及び１５）。
前述のＳｃｈｅｍｅ　５に記載の反応式に従い、化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－７）で表されるトリアゾロ［３，４－ｉ］プリン化合物を合成した。（Ｓｃｈｅｍｅ　５中、Ｒ１３は表３参照）
合成例１６：
６，９－ジメチル－９Ｈ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－５（６Ｈ）－オン類１３（化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３）の一般合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に６－ヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物５（０．２０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（２．０６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３）を得た（表１６及び１７）。
合成例１７：
３－置換６，９－ジメチル－９Ｈ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－５（６Ｈ）－オン類化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－２～ＩＩＩ－７）の一般合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に６－アルキリデンヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン又は６－アリールメチリデンヒドラジノ－３，７－ジメチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物６（１ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（０．１０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１００℃で０．５～１時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－２～ＩＩＩ－７）を得た（表１６及び１７）。
合成例１８：
メチル（１－メチル－５－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルバミン酸メチル化合物１４ａの合成
０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１０ｍＬ）に６，９－ジメチル－９Ｈ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－５（６Ｈ）－オン化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－１）（０．２０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、浮遊物を濾去して減圧下溶媒を留去し、水を加えて１０％ａｑ．ＨＣｌで中和した後、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×４）、有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた。これを減圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して化合物１４ａを得た（表１８及び１９）。
合成例１９：
メチル（１－メチル－５－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルバミン酸メチル化合物１４ｂの合成
０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１０ｍＬ）に３，６，９－トリメチル－９Ｈ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－５（６Ｈ）－オン類化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－２）（０．２０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、浮遊物を濾去して減圧下溶媒を留去し、水を加えて１０％ａｑ．ＨＣｌで中和した後、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×４）、有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた。これを減圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して化合物１４ｂを得た（表１８及び１９）。
合成例２０：
メチル（１－メチル－５－（５－アリール－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルバミン酸メチル類化合物１４ｃ－ｇの一般合成
０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５ｍＬ）に３－アリール－６，９－ジメチル－９Ｈ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－５（６Ｈ）－オン類化合物１３（化合物番号ＩＩＩ－３～ＩＩＩ－７）（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ室温で０．５～１時間撹拌した。反応後、浮遊物を濾去して減圧下溶媒を留去し、水を加えて１０％ａｑ．ＨＣｌで中和すると結晶が析出した。これを濾取し、エタノール又はＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して化合物１４ｃ－ｇを得た（表１８及び１９）。
合成例２１：
１，４－ジメチル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１７）の一般合成
ジフェニルエーテル（８ｍＬ）に化合物１４ａ－ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ２００℃で２時間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、これをＤＭＦから再結晶して化合物１２（化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１７）を得た（表２０及び２１）。
合成例２２：
１，４－ジメチル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）の一般合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に対応する１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（化合物番号ＩＩ－１～ＩＩ－３）（１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ２～３時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦから再結晶して化合物１２（化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）を得た（表２０及び２１）。
合成例２３：
１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－３，７－ジメチル－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１６の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に既知（Ｚ．Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ，ｅｔ　ａｌ，Ａｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｐｏｌ．，２１，４５５（１９７４））の６－アミノ－２，３－ジヒドロ－３，７－ジメチル－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１５（０．２０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（ＤＮＰＡ）（０．３３ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　７０－２３０　ｍｅｓｈ）（酢酸エチル：エタノール＝４：１）によって分離精製し、得られた固体をエタノールから再結晶して無色の粉末結晶の化合物１６（０．１２ｇ，５５％，ｍｐ２２６℃（分解））を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
合成例２４：
１，４－ジメチル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１２（化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）の一般合成
ジフェニルエーテル（８ｍＬ）に１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－３，７－ジメチル－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１６（０．２０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（３．０９ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ２００℃で２０分間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、これをＤＭＦから再結晶して化合物１２（化合物番号ＩＩ－１１～ＩＩ－１３）を得た（表２０及び２１）。
前述のＳｃｈｅｍｅ　６に記載の反応式に従い、化合物１７ａ－ｃ（化合物番号ＩＩ－１８～ＩＩ－３８）で表されるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物を合成した（Ｓｃｈｅｍｅ　６中、Ｒ７及びＲ９は表２参照）。
合成例２５：
２－メチル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ａ（化合物番号ＩＩ－１８～ＩＩ－２０）の一般合成
酢酸（５ｍＬ）に６－ヒドラジノ－８－メチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ａ（０．２０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（３．３３ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ８０℃で１０分間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１７ａ（化合物番号ＩＩ－１８～ＩＩ－２０）を得た（表２２及び２３）。
合成例２６：
８－アリール－２－メチル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ａ（化合物番号ＩＩ－２０～ＩＩ－２４）の一般合成
Ａ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）に６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－メチル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ａ（化合物番号Ｉ－２９～Ｉ－３２）（１ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、氷中冷却し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して化合物１７ａ（化合物番号ＩＩ－２０～ＩＩ－２３）を得た（表２２及び２３）。
Ｂ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に８－メチル－６－（４－ニトロベンジリデンヒドラジノ）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物１０ａ（化合物番号Ｉ－３３）（０．３０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．１７ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。但し、ＤＥＡＤは１時間おきに０．１７ｇを２回に分けて追加した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、氷中冷却し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦと水の混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ａ（化合物番号ＩＩ－２４）を得た（表２２及び２３）。
合成例２７：
２－フェニル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７）の一般合成
酢酸（８ｍＬ）に６－ヒドラジノ－８－フェニル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ｂ（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（２．４９ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ８０℃で１０分間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７）を得た（表２４及び２５）。
合成例２８：
８－アリール－２－フェニル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２７～ＩＩ－３１）の一般合成
Ａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に対応する６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－フェニル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ｂ（化合物番号Ｉ－３４～Ｉ－３７）（１ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１～１．５時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２７～ＩＩ－３０）を得た（表２４及び２５）。
Ｂ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に６－（４－ニトロベンジリデンヒドラジノ）－８－フェニル－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物１０ｂ（化合物番号Ｉ－３８）（０．３０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．１４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。但し、ＤＥＡＤは１時間後に０．１４ｇを追加した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－３１）を得た（表２４及び２５）。
合成例２９：
２－（クロロフェニル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３２～ＩＩ－３４）の一般合成
酢酸（８ｍＬ）に８－（４－クロロフェニル）－６－ヒドラジノ－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物９ｃ（０．２０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と各種オルトエステル（２．１６ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ８０℃で１０分間加熱撹拌した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３２～ＩＩ－３４）を得た（表２６及び２７）。
合成例３０：
８－アリール－２－（クロロフェニル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３４～ＩＩ－３８）の一般合成
Ａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に対応する６－アリールメチリデンヒドラジノ－８－（４－クロロフェニル）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン類化合物１０ｃ（化合物番号Ｉ－３９～Ｉ－４２）（１ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ１～１．５時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３４～ＩＩ－３７）を得た（表２６及び２７）。
Ｂ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に８－（４－クロロフェニル）－６－（４－ニトロベンジリデンヒドラジノ）－７Ｈ－プリン－２（３Ｈ）－オン化合物１０ｃ（化合物番号Ｉ－４３）（０．３０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）とＤＥＡＤ（０．１３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。但し、ＤＥＡＤは１時間後に０．１３ｇを追加した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３８）を得た（表２６及び２７）。
前述のＳｃｈｅｍｅ　７に記載の反応式に従い、化合物１７ｂ，ｃ（化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７及びＩＩ－３２～ＩＩ－３４）で表されるトリアゾロ［５，１－ｉ］プリン化合物を別途合成した（Ｓｃｈｅｍｅ　７中、Ｒ７及びＲ９は表２参照）。
合成例３１：
６－アミノ－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－８－フェニル－７Ｈ－プリン化合物１８ｂの合成
２８％アンモニア水（５０ｍＬ）に１，２，３，６－テトラヒドロ－２－オキソ－８－フェニル－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物８ｂ（２ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を加え、封管中１６０℃で４８時間加熱した。反応後、氷中冷却し、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄して無色の粉末結晶の化合物１８ｂ（１．４ｇ，７５％，ｍｐ＞３３０℃）を得た。汎用溶媒に対する溶解性が悪いため、再結晶は不可能であり、純度の指標となる元素分析は不可能であったが、単体化合物であることをＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルより確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
合成例３２：
６－アミノ－８－（４－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１８ｃの合成
２８％アンモニア水（５０ｍＬ）に８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－２－オキソ－６－チオキソ－７Ｈ－プリン化合物８ｃ（２ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え、封管中１６０℃で４８時間加熱した。反応後、氷中冷却し、析出した結晶を濾取し、水及びエタノールで洗浄して無色の粉末結晶の化合物１８ｃ（１．４４ｇ，７７％，ｍｐ＞３３０℃）を得た。汎用溶媒に対する溶解性が悪いため、再結晶は不可能であり、純度の指標となる元素分析は不可能であったが、単体化合物であることをＴＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルより確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
合成例３３：
１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－８－フェニル－７Ｈ－プリン化合物１９ｂの合成
６－アミノ－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－８－フェニル－７Ｈ－プリン化合物１８ｂ（０．５０ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、水３ｍＬに溶解させたヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（１ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を０～１０℃で滴下し、３０分間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水に溶解させ１０％ａｑ．ＨＣｌで中和すると結晶が析出した。これを濾取し、エタノールから再結晶して無色の粉末結晶の化合物１９ｂ（０．３４ｇ，６４％，ｍｐ２７０℃（分解））を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
合成例３４：
１－アミノ－８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｃの合成
６－アミノ－８－（４－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１８ｃ（０．５０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、水３ｍＬに溶解させたヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（０．８６ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を０～１０℃で滴下し、３０分間撹拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、これを水に溶解させ１０％ａｑ．ＨＣｌで中和すると結晶が析出した。これを濾取し、エタノールから再結晶して無色の粉末結晶の化合物１９ｃ（０．３３ｇ，６２％，ｍｐ２９２℃（分解））を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
合成例３５：
２－フェニル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２５～ＩＩ－２７）の一般合成
（Ｒｏｕｔｅ　ｉ）：ＴＦＡ（４ｍＬ）に１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－８－フェニル－７Ｈ－プリン化合物１９ｂ（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（０．６２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２５）を得た（表２４及び２５）。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉ）：無水酢酸（４ｍＬ）に１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－８－フェニル－７Ｈ－プリン化合物１９ｂ（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２６）を得た（表２４及び２５）。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉｉ）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）に１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－８－フェニル－７Ｈ－プリン化合物１９ｂ（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．１３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した後、ＤＥＡＤ（０．２２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｂ（化合物番号ＩＩ－２７）を得た（表２４及び２５）。
合成例３６：
２－（クロロフェニル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５（４Ｈ）－オン類化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３２～ＩＩ－３４）の一般合成
（Ｒｏｕｔｅ　ｉ）：ＴＦＡ（４ｍＬ）に１－アミノ－８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｃ（０．２０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（０．５３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取した。これを０．５％ａｑ．ＫＨＣＯ３で洗浄し、得られた固体をＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３２）を得た（表２６及び２７）。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉ）：無水酢酸（４ｍＬ）に１－アミノ－８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｃ（０．２０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３３）を得た（表２６及び２７）。
（Ｒｏｕｔｅ　ｉｉｉ）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）に１－アミノ－８－（４－クロロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－６－イミノ－２－オキソ－７Ｈ－プリン化合物１９ｃ（０．２０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．１１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した後、ＤＥＡＤ（０．１９ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を濃縮し、水で処理し、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦとエタノールの混合溶媒から再結晶して無色の粉末結晶の化合物１７ｃ（化合物番号ＩＩ－３４）を得た（表２６及び２７）。
［例３．化合物の物理データ及びＮＭＲデータ］
例１～２で合成した化合物の物理データ及び１Ｈ－ＮＭＲデータを以下表４～２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
［例４．化合物の評価］
試験例１：キサンチンオキシダーゼ阻害作用
例１～２で合成した化合物についてキサンチンオキシダーゼ阻害作用を測定した。
１．測定方法
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて、キサンチン（１００μＭ）、ウシミルク由来キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）（１０ｍＵ／ｍＬ）及び検体化合物を混合し、室温にて１５分間インキュベートした後、キサンチンから尿酸への変化を２９２ｎｍにおける吸光度（Ｏ．Ｄ．）変化として測定し、検体化合物の尿酸生成阻害作用を検討した。
尿酸生成阻害率を次式により求め、各検体化合物の用量反応曲線を作成し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μＭ）を算出した。なお、対照化合物としてはアロプリノールを用いた。
　　尿酸生成阻害率（％）＝１００－［（Ｄ－ＤＢ）／Ｔ］×１００
　　　　Ｔ　：　（キサンチン＋　ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ．
　　　　Ｄ　：　（検体化合物＋　キサンチン＋　ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ．
　　　　ＤＢ：　（検体化合物＋　ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ．
２．評価
算出したＩＣ５０の結果を表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
  
 
表２８に示すとおり、得られた化合物番号Ｉ－８～１３、３７及び３８のヒドラジノプリン化合物のＸＯＤに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は１０μＭより小さく、既存のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールのＩＣ５０と比較して約２．６倍～約１２００倍低い値であった。つまり、化合物番号Ｉ－８～１３、３７及び３８のヒドラジノプリン化合物は、アロプリノールより高いキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
また、化合物番号ＩＩ－３～１０、２５及び３２のトリアゾロプリン化合物のＸＯＤに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は１０μＭより小さく、既存のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールのＩＣ５０と比較して約２．５倍～約３７０倍低い値であった。つまり、化合物番号ＩＩ－３～１０、２５及び３２のトリアゾロプリン化合物はアロプリノールより高いキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示した。
したがって、本発明のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）及びトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）はキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、特に化合物番号Ｉ－８～１３、３７及び３８のヒドラジノプリン化合物並びに化合物番号ＩＩ－３～１０、２５及び３２のトリアゾロプリン化合物は、アロプリノールより高いキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有した。このことから、本発明のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）及びトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）を含む組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物、並びに高尿酸血症、痛風及び高尿酸血症に起因する疾患の予防又は治療のための医薬用組成物として有用である。
試験例２：キサンチン酸化還元酵素とリガンドとのドッキング評価
例１～２で合成した化合物について、キサンチン酸化還元酵素へのドッキングスコア（結合自由エネルギー、ｋｃａｌ／ｍｏｌ）を計算した。
１．計算方法
Ｊ　Ｃｏｍｐｕｔ　Ａｉｄｅｄ　Ｍｏｌ　Ｄｅｓ（２０１０）２４：５７－７５に記載の計算方法に従って、例１～２で合成した化合物のキサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）（ＰＤＢコード　１Ｎ５Ｘ及び１Ｖ９７）へのドッキングスコアを計算した。対照化合物として、アロプリノール、オキシプリノール、尿酸及びフェブキソスタットも同様に計算を行った。
２．ドッキングスコアの計算結果
ＰＤＢコード　１Ｎ５ＸのＸＯＲへのドッキングスコアの結果を表２９に、ＰＤＢコード　１Ｖ９７のＸＯＲへのドッキングスコアの結果を表３０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
表２９及び３０に示すとおり、化合物番号ＩＩ－３～１０のトリアゾロプリン化合物は、ＰＤＢコード　１Ｎ５Ｘ及びＰＤＢコード　１Ｖ９７のいずれのＸＯＲにおいても、アロプリノール、オキシプリノール、尿酸及びフェブキソスタットと比較してよりドッキングスコアの値が低く、ＸＯＲへ結合した状態がアロプリノール、オキシプリノール、尿酸及びフェブキソスタットより安定であることが示唆された。また、化合物番号ＩＩ－３～１０のトリアゾロプリン化合物は、化合物番号Ｉ－１～８、１０～１３のヒドラジノプリン化合物と比較して、ドッキングスコアの値が低いことから、化合物番号ＩＩ－３～１０のトリアゾロプリン化合物は、化合物番号Ｉ－１～８、１０～１３のヒドラジノプリン化合物よりＸＯＲへ結合した状態が安定であることが示唆された。前記試験例１のＩｎ　ｖｉｔｒｏ活性試験（キサンチンオキシダーゼ阻害作用の試験）において、一般的に化合物番号Ｉ－１～８、１０～１３のヒドラジノプリン化合物が化合物番号ＩＩ－３～１０のトリアゾロプリン化合物よりも強いキサンチンオキシダーゼ阻害作用が見られたのは、酵素阻害に加え、特にヒドラジノプリン化合物にはアロプリノールと同様のキサンチンとの競合阻害があるためと考えられる。
また、ＰＤＢコード　１Ｎ５ＸのＸＯＲへのドッキングスコアを計算した場合（表２９）、化合物番号Ｉ－１０～１３のヒドラジノプリン化合物並びに化合物番号ＩＩ－１～２のトリアゾロプリン化合物は、アロプリノール、オキシプリノール及び尿酸と比較してドッキングスコアの値が低く、ＸＯＲへ結合した状態がアロプリノール、オキシプリノール及び尿酸より安定であることが示唆された。
また、ＰＤＢコード　１Ｖ９７のＸＯＲへのドッキングスコアを計算した場合（表３０）、化合物番号Ｉ－８、１０、１２及び１３のヒドラジノプリン化合物並びに化合物番号ＩＩ－１～２のトリアゾロプリン化合物は、アロプリノール、オキシプリノール、尿酸及びフェブキソスタットと比較してドッキングスコアの値が低く、ＸＯＲへ結合した状態がアロプリノール、オキシプリノール、尿酸及びフェブキソスタットより安定であることが示唆された。
したがって、本発明のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）及びトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）は、ＸＯＲへ持続的に結合することで、高いバイオアベイラビリティが期待できる。このことから、本発明のヒドラジノプリン化合物（Ｉ）及びトリアゾロプリン化合物（ＩＩ）を含む組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物、並びに高尿酸血症、痛風及び高尿酸血症に起因する疾患の予防又は治療のための医薬用組成物として有用である。
［例５．製剤の調製］
本発明の化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害用組成物、並びに高尿酸血症、痛風及び高尿酸血症に起因する疾患の予防又は治療のための製剤の調製例を以下に示す。
製剤例１：錠剤
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０　ｍｇ
　微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　２５．０　ｍｇ
　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３９．５　ｍｇ
　スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．０　ｍｇ
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　ｍｇ
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０．５　ｍｇ
　上記組成から常法によって錠剤を調整する。
製剤例２：カプセル剤
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０　ｍｇ
　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．０　ｍｇ
　スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０　ｍｇ
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　ｍｇ
上記組成から常法によってカプセル剤を調整する。
製剤例３：注射剤
　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０　ｍｇ
　グルコース　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０　ｍｇ
上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調整する。
本発明のヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物は、多くの誘導体において既存のアロプリノールよりも優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、高尿酸血症又は痛風発作を予防又は治療するための医薬用組成物として有用である。さらに腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームといった疾患を予防又は治療するための医薬用組成物としても有用である。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月３０日出願の日本特願２０１８－１６１９２５号の優先権を主張し、その全記載は、ここに開示として援用される。

Claims (16)

  1. 次の一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表されるヒドラジノプリン化合物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全て水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ３が両方ともメチル基であり、Ｒ２及びＲ４が両方とも水素原子であり、Ｒ５がアルキル基又はアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が全て水素原子であり、Ｒ２及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル基又はアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  6. 次の一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ６及びＲ８は両方とも水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ７及びＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表されるトリアゾロプリン化合物。
  7. Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全て水素原子であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ６及びＲ８が両方ともアルキル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ６及びＲ８が両方とも水素原子であり、Ｒ７がアルキル基又はアリール基であり、Ｒ９が水素原子、アルキル基又はアリール基である、請求項６に記載の化合物。
  10. 次の一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１０及びＲ１２は両方ともアルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子を示し、Ｒ１３は水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）で表されるトリアゾロプリン化合物。
  11. Ｒ１０及びＲ１２が両方ともメチル基であり、Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１３が水素原子、メチル基又はアリール基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 請求項１～５に記載のヒドラジノプリン化合物及び請求項６～１１に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害用組成物。
  13. 請求項１～５に記載のヒドラジノプリン化合物及び請求項６～１１に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、医薬用組成物。
  14. 前記医薬用組成物は、高尿酸血症、痛風、腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる少なくとも１種の疾患を予防又は治療するための医薬用組成物である、請求項１３に記載の医薬用組成物。
  15. 医薬用組成物を製造するための、請求項１～５に記載のヒドラジノプリン化合物及び請求項６～１１に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の使用。
  16. 被験体に、請求項１～５に記載のヒドラジノプリン化合物及び請求項６～１１に記載のトリアゾロプリン化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む、高尿酸血症、痛風、腎不全や慢性腎臓病の腎障害、高血圧、心血管疾患、脂質異常及びメタボリックシンドロームの予防方法又は治療方法。
     
     

     
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