ES2252554T3 - Pirimidotriacinas como inhibidores de fosfatasa. - Google Patents
Pirimidotriacinas como inhibidores de fosfatasa.Info
- Publication number
- ES2252554T3 ES2252554T3 ES02805774T ES02805774T ES2252554T3 ES 2252554 T3 ES2252554 T3 ES 2252554T3 ES 02805774 T ES02805774 T ES 02805774T ES 02805774 T ES02805774 T ES 02805774T ES 2252554 T3 ES2252554 T3 ES 2252554T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ylmethyl
- diamine
- triazine
- pyrimido
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula I en donde R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo formado por hidrógeno, ó R1 y R2 juntos forman un enlace, -CH2-, -O-, -NH- ó ¿N-R3, R3 es alquilo inferior ó -CH2-Ar, y Ar se selecciona del grupo formado por fenilo sin substituir; naftilo sin substituir; fenilo mono o bisubstituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, , arilo, cicloalquilo, alquil-arilo C1-6, alcoxi-arilo C1-6, alquil- cicloalquilo C1-6, alcoxi-cicloalquilo C1-6, halo, ciano o trifluormetilo; y naftilo mono o bisubstituido con alquilo C1- 6, alcoxilo C1-6, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo C1-6, , alcoxi-arilo C1-6, , alquil-cicloalquilo C1-6, , alcoxi- cicloalquilo C1-6, ó halo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Pirimidotriacinas como inhibidores de
fosfatasa.
La invención se refiere a los compuestos de
pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina,
los cuales son de utilidad para la inhibición de las tirosina
fosfatasas de proteína, en particular la PTP1B.
La invención se refiere particularmente a
compuestos de acuerdo con la fórmula
en
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente
del grupo formado por hidrógeno, ó
R^{1} y R^{2} forman juntos un enlace,
-CH_{2}-, -O-, -NH- ó -N-R^{3},
R^{3} es alquilo inferior ó
-CH_{2}-Ar, y
Ar se selecciona del grupo formado por fenilo sin
substituir; naftilo sin substituir; fenilo mono o bisubstituido con
alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo inferior, alcoxi-arilo
inferior, alquil-cicloalquilo inferior,
alcoxi-cicloalquilo inferior, halo, ciano o
trifluormetilo; y naftilo mono o bisubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo inferior, alcoxi-arilo
inferior, alquil-cicloalquilo inferior,
alcoxi-cicloalquilo inferior ó halo;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Las tirosina fosfatasas de proteína (PTPasas) son
enzimas clave en los procesos que regulan el crecimiento y la
diferenciación celular. La inhibición de estas enzimas puede jugar
un papel en la modulación de múltiples rutas señalizadoras en las
cuales la fosforilación-desfosforilación de la
tirosina juega un papel. La PTP1B es una tirosina fosfatasa de
proteína particular, que a menudo se utiliza como prototipo de esta
clase de enzimas.
Los inhibidores de la PTPasa están reconocidos
como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la
diabetes. Ver, p. ej., Moeller y col., 3 (5):
527-40, Current Opinion in Drug Discovery and
Developmente ("Estado actual en el descubrimiento y desarrollo de
fármacos"), 2000; ó Zhang, Zhong-Yin,
5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology
("Estado actual de la Biología Química"), 2001.
Se ha descubierto que los compuestos de
fórmula:
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en donde R^{1} y R^{2} son como se
definen más adelante, inhiben las tirosina fosfatasas de proteína,
particularmente la PTP1B, por lo cual podrían ser de utilidad para
reducir la concentración de glucosa en sangre en los
mamíferos.
Como se emplea en la especificación, el término
"alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene un máximo
de seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares.
Los grupo alquilo inferiores pueden ser sin substituir o
substituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente
de cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxilo, halógeno,
ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior,
alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior y amino
substituido. Ejemplos de grupos alquilo inferior substituidos
incluyen el 2-hidroxietilo,
3-oxobutilo, cianometilo y
2-nitropropilo.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, sin substituir o substituido.
Los substituyentes de utilidad de acuerdo con la presente
invención, son hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo inferior,
alcanoilo inferior, alquilo inferior, aroilo, alquiltio inferior,
alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, arilo,
heteroarilo y amino substituido.
El término "alcoxilo inferior" significa un
grupo alcoxilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene un
máximo de seis átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, terc-butoxilo y
similares.
El término "alquiltio inferior" significa un
grupo alquilo inferior unido a través de un átomo de azufre
divalente, por ejemplo, un grupo metil mercapto o isopropil
mercapto.
El término "arilo" significa un grupo
aromático mono o bicíclico, tal como el fenilo 9 naftilo, el cual
está sin substituir o substituido con grupos substituyentes
convencionales. Los substituyentes preferidos son el alquilo
inferior, alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxilo,
hidroxialcoxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, perfluoralquilo,
alcanoilo, aroilo, aril alquinilo, alquinilo inferior y
alcanoilamino inferior. Los substituyentes especialmente preferidos
son alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, ciano
y perfluor alquilo inferior. Ejemplos de grupos arilo que pueden
ser empleados de acuerdo con esta invención son fenilo,
p-tolilo, p-metoxifenilo,
p-clorofenilo, m-hidroxi fenilo,
m-metiltiofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,6-diclorofenilo, 1-naftilo y
similares.
El término "alquil-arilo
inferior" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido
más arriba en el cual uno o más átomos de hidrógeno es/son
reemplazado(s) por un grupo arilo como se ha definido más
arriba. Cualquier alquil-arilo inferior
convencional puede emplearse de acuerdo con esta invención, tal como
el bencilo y similares.
El término “alcoxi-arilo
inferior” significa un grupo alcoxilo como se ha definido más arriba
en el cual uno o más átomos de hidrógeno es/son
reemplazado(s) por un grupo arilo como se ha definido más
arriba. Cualquier alcoxi-arilo inferior
convencional puede emplearse de acuerdo con esta invención, tal como
el benciloxilo.
El término "alcoxicarbonilo inferior"
significa un grupo alcoxilo inferior unido mediante un grupo
carbonilo. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilos son el
etoxicarbonilo y similares.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales convencionales de adición ácida o
sales de adición básica, que conservan la eficacia y propiedades
biológicas de los compuestos de fórmula I y están formadas por
ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas, no
tóxicos, adecuados. Ejemplos de sales de adición ácida incluyen los
derivados de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y los derivados de
ácidos orgánicos tales como el ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Ejemplos
de sales de adición básica incluyen los derivados de los hidróxidos
amónico, de potasio, de sodio y amonio cuaternario, tales como por
ejemplo, el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química
de un compuesto farmacéutico (a saber, un fármaco) en una sal es
una técnica ya conocida por los químicos farmacéuticos para obtener
una mejor estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y
solubilidad de los compuestos. Ver p. ej., H. Ansel y col.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Sistems ("Formas de
dosificación farmacéutica y sistemas de administración de
fármacos") (6ª ed. 1995) en pp. 196 y
1456-1457.
La presente invención comprende compuestos de
fórmula I:
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
De acuerdo con la invención,
R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente
del grupo formado por hidrógeno, ó
R^{1} y R^{2} juntos, forman un enlace,
-CH_{2}-, -O-, -NH- ó -N-R^{3},
R^{3} es alquilo inferior ó
-CH_{2}-Ar, y
Ar se selecciona del grupo formado por fenilo sin
substituir; naftilo sin substituir; fenilo mono o bisubstituido con
alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo inferior, alcoxi-arilo
inferior, alquil-ciclo-alquilo
inferior, alcoxi-cicloalquilo inferior, halo, ciano
o trifluormetilo; y naftilo mono o bisubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo inferior, alcoxi-arilo
inferior, alquil-cicloalquilo inferior,
alcoxi-cicloalquilo inferior ó halo.
Entre los compuestos de fórmula I, los compuestos
preferidos son los de fórmula II:
en donde Ar se selecciona del grupo
formado por fenilo sin substituir; naftilo sin substituir; fenilo
mono o bisubstituido con alquilo inferior, alcoxilo inferior,
arilo, cicloalquilo, alquil-arilo inferior,
alcoxi-arilo inferior,
alquil-cicloalquilo inferior,
alcoxi-cicloalquilo inferior, halo, ciano o
trifluormetilo; y naftilo mono o bisubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo inferior, alcoxi-arilo
inferior, alquil-cicloalquilo inferior,
alcoxi-cicloalquilo inferior ó
halo.
En una versión preferida de los compuestos de
fórmula II, Ar es fenilo sin substituir o naftilo sin
substituir.
En otra versión preferida de los compuestos de
fórmula II, Ar es fenilo monosubstituido con alquilo inferior,
alcoxilo inferior, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo
inferior, alcoxi-arilo inferior, halo, ciano o
trifluormetilo.
Todavía en otra versión preferida de los
compuestos de fórmula II, Ar es fenilo monosubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior, halo, ciano o trifluormetilo.
Todavía en otra versión preferida de los
compuestos de fórmula II, Ar es fenilo bisubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior, halo o ciano.
En otra versión preferida de los compuestos de
fórmula II, Ar es naftilo monosubstituido con alquilo inferior,
alcoxilo inferior, alquil-arilo inferior,
alcoxi-arilo inferior o halo.
Todavía en otra versión preferida de los
compuestos de fórmula II, Ar es naftilo monosubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior o halo.
Todavía en otra versión preferida de los
compuestos de fórmula II, Ar es naftilo bisubstituido con alquilo
inferior, alcoxilo inferior o halo.
Los compuestos de la invención pueden existir
como estereoisómeros, en particular enantiómeros y diastereómeros,
todos los cuales están comprendidos dentro del ámbito de la presente
invención.
Los compuestos preferidos de la invención se
seleccionan de:
1.
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
2.
3-dietilaminometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3.
3-pirrolidin-l-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
4.
3-piperidin-l-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
5.
3-morfolin-4-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
6.
3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
7.
3-(4-bencil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
8.
3-(4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
9.
3-(4-naftalen-l-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
10.
3-(4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
11.
3-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido
[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
12.
3-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
13.
3-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
14.
3-[4-(3-metoxi-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
15.
3-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
16.
3-[4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
17.
3-[4-(4-trifluormetil-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
18.
3-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
19.
3-[4-(3-ciano-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
20.
3-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pi-rimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
21.
3-[4-(4-etil-2-metil-naftalen-l-ilmetil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
y
22.
3-[4-(4-benciloxi-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención se seleccionan de
3-dietilaminometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-bencil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-naftalen-l-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-(4-etil-2-metil-naftalen-l-ilmetil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
y
3-[4-(4-benciloxi-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina.
Es preferido además, un procedimiento para la
preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I, que comprende
la reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula 3
en presencia de un compuesto de
fórmula R_{4}NHR_{5}, en donde R^{4} es
-CH_{2}CH_{2}R_{1} y R^{5} es -CH_{2}CH_{2}R_{2} y
R^{1} y R^{2} son como se ha definido más
arriba.
Son también preferidos los compuestos de acuerdo
con la fórmula I, para emplear como substancias terapéuticamente
activas.
Se prefieren además, los compuestos de fórmula I
para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o la
terapia de la diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es la
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un soporte terapéuticamente inerte.
Otra versión preferida de la invención es el
compuesto de acuerdo con la fórmula I, cuando se obtiene de acuerdo
con el procedimiento mencionado más arriba.
También es preferido el uso de un compuesto de
fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el nivel de glucosa
en sangre, el cual método comprende la administración de una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Este método es
particularmente preferido para el tratamiento cuando la enfermedad
es la diabetes.
Los compuestos de la invención inhiben la PTP1B
in vitro, y se ha demostrado que disminuyen los niveles de
glucosa en sangre in vivo. Así, los compuestos de la presente
invención se emplean para el tratamiento de la diabetes.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse oralmente, rectalmente o parenteralmente, p. ej., por
vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdérmica; o sublingual, o como preparaciones oftalmológicas.
Cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones para la
administración oral, supositorios, soluciones para inyección, gotas
para los ojos, pomadas o soluciones para pulverizar, son ejemplos de
formas de administración.
La administración intravenosa, intramuscular,
oral o por inhalación, son formas de empleo preferidas. Las
dosificaciones en las cuales se administran los compuestos de la
invención en cantidad efectiva, dependen de la naturaleza del
ingrediente activo específico, la edad y requisitos del paciente y
el modo de administración. Las dosificaciones pueden determinarse
por cualquier medio convencional, p. ej., mediante pruebas clínicas
limitadoras de la dosis. En general, se prefieren dosificaciones de
aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día, siendo
particularmente preferidas las dosificaciones de 1 - 25 mg/kg por
día.
La invención comprende además composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva
de un compuesto de la invención y un soporte farmacéuticamente
aceptable. Estas composiciones pueden formularse mediante cualquier
medio convencional. Los comprimidos o granulados pueden contener
diferentes aglomerantes, cargas, soportes o diluyentes. Las
composiciones líquidas pueden ser, por ejemplo, en forma de una
solución estéril miscible en agua. Las cápsulas pueden contener una
carga o espesante además del ingrediente activo. Además, pueden
estar también presentes, aditivos para mejorar el sabor así como
substancias empleadas habitualmente como conservantes,
estabilizantes, mantenedores de la humedad y agentes emulsionantes
así como sales para variar la presión osmótica, tampones y otros
aditivos.
Los materiales de soporte previamente mencionados
pueden contener cualquier substancia convencional. orgánica o
inorgánica farmacéuticamente aceptable, p. ej., el agua, gelatina,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga,
glicoles de polialquileno y similares.
Las formas de dosificación oral unitaria, tales
como comprimidos y cápsulas, contienen de preferencia desde 25 mg a
1000 mg de un compuesto de la invención. Los compuestos de la
invención pueden prepararse mediante cualquier medio convencional.
Se describe un método particular en los esquemas 1 a 3 que siguen a
continuación.
Esquema
1
El compuesto de clorometilo intermedio 3, se
prepara a partir del hemisulfato de
2,4-diamino-2-mercaptopirimidina
comercialmente adquirible, 1, como se indica en el esquema 1. La
metilación en S de 1 (p. ej., empleando hidróxido de sodio y yoduro
de metilo) seguido de una nitrosilación en condiciones estándar (p.
ej., empleando nitrato de sodio con ácido acético aproximadamente a
50ºC) proporciona el derivado intermedio de arilnitrosilo, 2. El
desplazamiento del grupo tiometilo de 2 con hidrazina en un
disolvente adecuado tal como la dimetilformamida a temperatura
ambiente seguido de una condensación en medio ácido (p. ej., HCl),
con cloro-metilacetaldehido dietil acetal,
comercialmente disponible, calentando (p. ej., aproximadamente
85ºC), proporciona el derivado de clorometilo 3.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de clorometilo 3, puede hacerse
reaccionar a continuación con diferentes aminas conocidas en un
disolvente apropiado tal como el etanol, calentando (p. ej.,
aproximadamente a 80-100ºC), para proporcionar los
correspondientes derivados de aminometilo 4, como se indica en el
esquema 2. Para las aminas R^{4}NR^{5} del esquema 2, R^{4}
es -CH_{2}CH_{2}R_{1} y R^{5} es
-CH_{2}CH_{2}R_{2}, y R^{1} y R^{2} son como se ha
definido anteriormente.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de piperazina 5 (p. ej., el derivado
4 en donde R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un grupo
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}
CH_{2}-), se prepara a partir del derivado de clorometilo 3, y la piperazina, como se ha indicado en el esquema 2. La alquilación del derivado 5 con diferentes haluros de alquilo conocidos (p. ej., R^{3}Br ó R^{3}I, en donde R^{3} es como se ha definido más arriba), se efectúa en un disolvente adecuado tal como la dimetilformamida empleando una base adecuada tal como el carbonato de potasio a temperatura ambiente para proporcionar los derivados de piperazina dialquilada 6, como se indica en el esquema 3.
CH_{2}-), se prepara a partir del derivado de clorometilo 3, y la piperazina, como se ha indicado en el esquema 2. La alquilación del derivado 5 con diferentes haluros de alquilo conocidos (p. ej., R^{3}Br ó R^{3}I, en donde R^{3} es como se ha definido más arriba), se efectúa en un disolvente adecuado tal como la dimetilformamida empleando una base adecuada tal como el carbonato de potasio a temperatura ambiente para proporcionar los derivados de piperazina dialquilada 6, como se indica en el esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1: A una solución en agitación de 105 g de
KOH en 1 litro de agua, se añadió hemisulfato de
2,4-diamino-6-mercaptopirimidina
1 (70,0 g) seguido de yoduro de metilo (91 ml). La mezcla
resultante se agitó vigorosamente durante 4 horas y a continuación
se filtró y separó el precipitado, se lavó con agua y se secó al
aire durante la noche para dar 54,0 g de
6-metiltio,
pirimidin-2,4-diamina en forma de un
sólido coloreado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
6,20 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
Paso 2: A una suspensión en agitación de
6-metiltio-pirimidin-2,4-diamina
(50,0 g; 321 mmoles) en agua (1000 ml) se añadieron 500 ml de ácido
acético 2N. La mezcla se calentó a 50ºC y se añadió rápidamente una
solución de NaNO_{2} (24,0 g; 353 mmoles en 200 ml de H_{2}O).
Después de 1 hora a 50ºC la mezcla de color azul/púrpura intenso se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El sólido de color
azul/púrpura se lavó varias veces con agua y se lavó finalmente con
éter. El sólido se dejó secar al aire para dar 51,0 g de
6-metiltio-5-nitroso-pirimidin-2,4-diamina
2 en forma de un sólido de color azul/púrpura.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,70 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió rápidamente hidrato de hidrazina
(solución al 55%, 14,5 ml), a una suspensión (12,0 g; 64,9 mmoles)
de
6-metiltio-5-nitroso-pirimidin-2,4-diamina
2, en DMF a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitando
durante la noche y a continuación se filtró la mezcla de color rosa
brillante, y el sólido se lavó varias veces con DMF seguido de éter
y a continuación se secó al aire para dar 9,53 g de
6-hidrazina-5-nitroso-pirimidin-2,4-diamina
en forma de un sólido de color rosa brillante.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
8,00 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl concentrado (14 ml) a DMF en
agitación, enfriado con hielo (350 ml) seguido de 7,14 g de
6-hidrazina-5-nitroso-pirimidin-2,4-diamina.
Después de 5 minutos se añadió cloroacetaldehido dietilacetal (15,4
ml) durante aproximadamente un período de 2 minutos. El baño de
enfriamiento se eliminó y la mezcla se dejó que alcanzara la
temperatura ambiente. Después de 1 hora, se calentó la mezcla a
85ºC durante 1,5 horas y a continuación se dejó enfriar a
temperatura ambiente durante un período de 2,5 horas. La mezcla se
filtró para eliminar una pequeña cantidad de material insoluble de
color pardo, el filtrado se hizo alcalino con solución concentrada
de NH_{4}OH y a continuación se diluyó con un volumen igual de
agua. La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora y a continuación se
filtró para recoger el sólido de color naranja/pardo que a
continuación se secó al vacío en presencia de P_{2}O_{5} para
dar 3,50 g de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
8,25 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 5,02 (s, 2H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (2,00 g; 9,5 mmoles) y piperazina (2,50 g; 29 mmoles) en etanol
absoluto, a 100ºC, en un tubo sellado durante 4 horas. A
continuación, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase
inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de
CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de
color amarillo brillante que contenían el producto se liofilizaron
después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 1,44 g
de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,55 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 4,15 (s,
2H), 3,10 (m, 4H), 2,80 (m, 4H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (200 mg; 0,95 mmoles) y dietilamina (2,00 ml) en etanol absoluto
(2,0 ml), a 100ºC, en un tubo sellado durante 5 horas. A
continuación, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante
HPLC de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN
a 30% de CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color
amarillo brillante que contenían el producto se liofilizaron después
de eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 65 mg de
3-dietilaminometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
4 de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,10 (bs, 1H), 8,90 (bs, 1H), 8,15 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (q,
4H), 1,30 (t, 6H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (70 mg; 0,33 mmoles) y 1,0 ml de pirrolidina, a 80ºC, en un tubo
sellado durante 7 horas. A continuación, la mezcla se dejó enfriar
a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto
crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C_{18},
gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 50 mg de
3-pirrolidin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina,
en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,15 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,20 (bs, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,20 (bm,
2H), 1,85 - 2,10 (m, 4H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (70 mg; 0,33 mmoles) y 1,0 ml de piperidina, a 80ºC, en un tubo
sellado durante 7 horas. A continuación, la mezcla se dejó enfriar
a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto
crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C_{18},
gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 111 mg de
3-piperidin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
4 de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,18 (bs, 1H), 8,30 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,50 (bm, 2H), 3,10 (bm,
2H), 1,35 - 1,90 (m, 6H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (200 mg; 0,95 mmoles) y 2,0 ml de morfolina, a 80ºC, en un tubo
sellado durante 7 horas. A continuación, la mezcla se dejó enfriar
a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto
crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C_{18},
gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 261 mg de
3-morfolin-4-ilmetil-pirimido[5,4-e]
[1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,25 (bs, 1H), 9,00 (bs, 1H), 8,30 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,85 (m,
4H), 3,30 (m, 4H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (200 mg; 0,95 mmoles) y N-metilpiperazina (2,00
ml), a 80ºC, en un tubo sellado durante 7 horas. A continuación, la
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase
inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de
CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de
color amarillo brillante que contenían el producto se liofilizaron
después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 178 mg
de
3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (D_{2}O, ppm): 4,45 (s, 2H), 3,10 -
3,60 (m, 8H), 2,90 (s, 3H).
Se calentó una mezcla de
3-clorometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
3 (48 mg; 0,23 mmoles) y N-bencilpiperazina (0,12
ml), en etanol (0,1 ml), a 90ºC, en un tubo sellado durante 2 horas.
A continuación, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y
se concentró al vacío. El producto crudo se purificó
mediante HPLC de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de
CH_{3}CN a 50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y
las fracciones de color amarillo brillante que contenían el producto
se liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío
para dar 26 mg de
3-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
7,50 (m, 5H), 4,34 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,90 - 3,40 (m, 8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (30 mg; 0,05 moles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió 2-bromometilnaftaleno (17 mg;
0,075 mmoles), seguido de carbonato de potasio (28 mg; 0,20 mmoles).
La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a temperatura
ambiente y a continuación se trató con CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%.
La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin
C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 19 mg de
3-(4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,37 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,20 (bs, 1H), 7,98 (m, 5H), 7,57 (m,
3H), 4,45 (bs, 2H), 4,15 (bs, 2H), 2,60-3,35 (m,
8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (70 mg; 0,12 moles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió 1-clorometilnaftaleno (0,023
ml; 0,18 mmoles), seguido de carbonato de potasio (65 mg; 0,470
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
30% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 35 mg de
3-(4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,36 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,23 (bs,
1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 4,68 (bs, 2H), 4,23 (bs, 2H),
2,80-3,40 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (30 mg; 0,05 moles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió 4-clorometilbifenilo (15 mg;
0,08 mmoles), seguido de carbonato de potasio (28 mg; 0,20 mmoles).
La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a temperatura
ambiente y a continuación se trató con CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%.
La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin
C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a 30% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 20 mg de
3-(4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,60 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,83 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,35 -
7,82 (m, 9H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,70 - 3,40 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 moles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió cloruro de o-clorobencilo
(0,015 ml; 0,12 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg;
0,40 mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 17 mg de
3-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,40 - 7,70 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,80 - 3,40 (m,
8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 moles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió cloruro de m-clorobencilo
(0,015 ml; 0,12 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg;
0,40 mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 9 mg de
3-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,40 - 7,58 (m, 4H), 4,32 (s, H), 2,80 - 3,40 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió cloruro de p-clorobencilo (29
mg; 0,18 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 21 mg de
3-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
8,20 (m, 4H), 4,30 (s, 4H), 2,88 - 3,40 (m, 8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió cloruro de m-metoxibencilo (19
mg; 0,12 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 30 mg de
3-[4-(3-metoxi-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,40 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,23 (S, 2h), 3,81 (s,
3H), 2,80 - 3,40 (m, 8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió cloruro de m-fluorbencilo
(0,0143 ml; 0,12 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg;
0,40 mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 11 mg de
3-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,18 - 7,60 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,83 - 3,38 (m,
8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió bromuro de
m-trifluormetilbencilo (0,021 ml; 0,14 mmoles),
seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40 mmoles). La mezcla se
dejó agitándose durante 24 horas a temperatura ambiente y a
continuación se trató con CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla
se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C_{18},
gradiente de 0% de CH_{3}CN a 50% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 13 mg de
3-[4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,63 - 7,92 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,85 - 3,38 (m,
8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió bromuro de
p-trifluormetilbencilo (0,021 ml; 0,14 mmoles),
seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40 mmoles). La mezcla se
dejó agitándose durante 24 horas a temperatura ambiente y a
continuación se trató con CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla
se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C_{18},
gradiente de 0% de CH_{3}CN a 50% de CH_{3}CN,
CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones de color amarillo
brillante que contenían el producto se liofilizaron después de
eliminar el CH_{3}CN al vacío para dar 22 mg de
3-[4-(4-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,77 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,90 - 3,38 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió bromuro de m-bromobencilo (34
mg; 0,14 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 15 mg de
3-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,38 - 7,80 (m, 4H), 4,30 (s, 4H), 2,85 - 3,38 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió bromuro de m-cianobencilo (23
mg; 0,18 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 12 mg de
3-[4-(3-ciano-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
7,60 - 7,92 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,95 - 3,35 (m,
8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió cloruro de 2,4-dimetilbencilo
(0,020 ml; 0,13 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg;
0,40 mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 10 mg de
3-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,40 (bs, 1H), 8,17 (bs, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 3H), 4,28 (bs, 2H),
4,10 (bs, 2H), 2,95 - 3,35 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió
1-clorometil-2-metil-naftaleno
(34 mg; 0,18 mmoles), seguido de carbonato de potasio (55 mg; 0,40
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 23 mg de
3-[4-(4-etil-2-metil-naftalen-1-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, ppm):
8,07 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,37
(s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,80 - 3,45 (m, 8H).
A una solución en agitación de la sal TFA de
3-piperazin-1-ilmetil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
5 (50 mg; 0,08 mmoles; preparada en el Ejemplo 4) en DMF anhidro
(1,0 ml), se añadió
1-clorometil-2-metil-naftaleno
(27 mg; 0,12 mmoles), seguido de carbonato de potasio (58 mg; 0,42
mmoles). La mezcla se dejó agitándose durante 24 horas a
temperatura ambiente y a continuación se trató con
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 0,1%. La mezcla se purificó mediante HPLC
de fase inversa (Rainin C_{18}, gradiente de 0% de CH_{3}CN a
50% de CH_{3}CN, CH_{3}CN/H_{2}O, TFA 0,1%), y las fracciones
de color amarillo brillante que contenían el producto se
liofilizaron después de eliminar el CH_{3}CN al vacío para
dar 23 mg de
3-[4-(4-benciloxi-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina
de color amarillo, en forma de la sal de trifluoracetato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm):
9,63 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,77 (bs, 1H), 7,40 (m,
7H), 7,05 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,60 -
3,40 (m, 8H).
Se clonó el PTP1B (1-321) humano
de una genoteca de ADNc humano empleando técnicas convencionales de
biología molecular. La secuencia de ADNc era idéntica a la
secuencia PTP1B humana publicada (número de registro M33689). La
proteína se expresó y purificó a partir del E. coli como se
ha descrito por Barford D. y col., J. Mol. Biol. (1994) 239,
726-730.
La medición de la actividad de la PTPasa se
efectuó empleando uno de los dos métodos:
En el primer método para la medición de la
actividad inhibitoria del PTP1B, se empleó como substrato un péptido
de tirosina fosforilada, basado sobre la secuencia de aminoácidos
del sitio de autofosforilación de la tirosina receptor de la
insulina, 1146 (TRDI(pY)E. Las condiciones de la
reacción fueron las siguientes:
Se incubó el PTP1B (0,5-2 nM) con
compuesto durante 15 minutos en tampón que contenía 37,5 mM de
tampón Mes de pH 6,2, 140 mM de NaCl, 0,05% de BSA y 300 nM de DTT.
La reacción dio principio con la adición de 50 \muM de substrato.
Después de 20 minutos a temperatura ambiente
(22-25ºC) la reacción se interrumpió con KOH y la
cantidad de fosfato libre se midió empleando Verde Malaquita como se
ha descrito más arriba. (Harder y col., 1994 Biochem J. 298;
395).
El segundo método se empleó para la medición de
la actividad inhibitoria general de la PTPasa entre un panel de
PTPasas. Se empleó el substrato
(6,8-difluor-4-metilumbeli-feril
fosfato (DiFMUP; de Molecular Probes) en el Km para cada enzima.
Las condiciones del tampón fueron idénticas a las del ensayo de
Verde Malaquita de más arriba, con la diferencia de que se
emplearon 37,5 mM de dietilglutarato de pH 6,2, en lugar de MES. La
reacción se interrumpió con KOH. En este caso el producto
desfosforilado se vuelve fluorescente y se lee la fluorescencia
(excitación: 360 mM/emisión: 460 nM).
Para experimentos cinéticos se emplearon las
mismas condiciones de tampón con la diferencia que la reacción dio
principio empleando la enzima y la reacción se interrumpió después
de 10 minutos.
De acuerdo con los ensayos in vitro de más
arriba los compuestos de esta invención tienen un PTP1B IC_{50}
inferior a 500 \muM, de preferencia inferior a 100.
Como se ha medido en los ensayos in vitro
de más arriba, todos los compuestos de los ejemplos
4-25 tenían un PTP1B IC_{50} inferior a 30
\muM.
Para la medición del efecto antidiabético, los
compuestos se ensayaron in vivo en modelos del tipo diabetes
2 y obesidad, bien establecidos en roedores.
Se emplearon ratones machos o hembras ob/ob
(C57BL6/J) (Diabetología 14, 141-148 (1978))(Jackson
Labs) de 40-50 g para determinar los efectos de los
compuestos sobre la disminución de la glucosa además de la
disminución de triglicéridos. Los ratones se clasificaron
previamente en grupos de 10-12 en base a sus niveles
de glucosa así como también en base a su peso corporal. Los ratones
se mantuvieron con una dieta normal de comida para roedores con
agua a discreción. Los ratones recibieron el compuesto diariamente
mediante sonda (en suspensión en 1% Na-CMC) durante
cinco días. Inmediatamente antes de la dosificación, se tomó la
lectura de glucosa en sangre previa a la dosificación el día uno
cortando una parte de la cola y recogiendo sangre de la vena caudal.
Dos horas después del tratamiento en el día cinco se efectuó otra
medición de la glucosa mediante el mismo método. Los animales
fueron a continuación anestesiados y sacrificados por desangrado. Se
recogió la sangre y tejidos para el análisis. Los compuestos fueron
considerados activos cuando presentaron una disminución
estadísticamente significativa (p \leq 0,05) en la glucosa de la
sangre comparada con los ratones tratados con vehículo.
Los ratones que tienen el tipo diabetes 2 pueden
ser generados manteniéndolos con una dieta alta en grasas durante
4-6 meses (Diabetes 37:1163-67 Sept
1988). Se colocaron ratones macho C57B16/J (3-4
semanas de edad) con una dieta alta en grasas durante
4-6 semanas. En este momento eran hiperglicémicos e
hiperinsulinémicos, y pesaban 40-50 g. Los ratones
DIO (n=6) se pesaron y se tuvieron en ayunas durante un período de
dos horas antes del tratamiento oral. Inmediatamente antes de la
dosificación por cánula, se efectuó una lectura de la glucosa
previa a la dosificación (tiempo cero), de la vena caudal como se ha
descrito más arriba. Los ratones se trataron con el compuesto una
vez al día durante 5 días. A los ratones vehículo no se les dio el
compuesto. El día cinco se midió la glucosa antes de la
dosificación (tiempo 0) y 2 horas y 4 horas después de la
dosificación. Se midieron la insulina y los triglicéridos a las 4
horas después de la dosis. Los compuestos fueron considerados
activos cuando el efecto de los compuestos en los animales mostró
una disminución estadísticamente significativa (p = 0,05) de
glucosa, insulina y triglicéridos, en comparación con los animales
tratados con vehículo.
Los compuestos de los ejemplos 5, 10 y 13 han
sido ensayados in vivo en ratones de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 27, y han mostrado reducciones de glucosa
en sangre de por lo menos el 15%.
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula
en
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente
del grupo formado por hidrógeno, ó
R^{1} y R^{2} juntos forman un enlace,
-CH_{2}-, -O-, -NH- ó -N-R^{3},
R^{3} es alquilo inferior ó
-CH_{2}-Ar, y
Ar se selecciona del grupo formado por fenilo sin
substituir; naftilo sin substituir; fenilo mono o
bisubstituido con alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo C_{1-6},
alcoxi-arilo C_{1-6},
alquil-cicloalquilo C_{1-6},
alcoxi-cicloalquilo C_{1-6},
halo, ciano o trifluormetilo; y naftilo mono o bisubstituido con
alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo C_{1-6},
alcoxi-arilo C_{1-6},
alquil-cicloalquilo C_{1-6},
alcoxi-cicloalquilo C_{1-6}, ó
halo;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar se selecciona del grupo
formado por fenilo sin substituir; naftilo sin substituir; fenilo
mono o bisubstituido con alquilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo C_{1-6},
alcoxi-arilo C_{1-6},
alquil-cicloalquilo C_{1-6},
alcoxi-cicloalquilo C_{1-6},
halo, ciano o trifluormetilo; y naftilo mono o bisubstituido con
alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, arilo, cicloalquilo,
alquil-arilo C_{1-6},
alcoxi-arilo C_{1-6},
alquil-ciclo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi-cicloalquilo
C_{1-6}, ó halo, ó las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula
II.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde Ar es fenilo sin substituir o naftilo sin
substituir.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde Ar es fenilo monosubstituido con alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
arilo, cicloalquilo, alquil-arilo inferior,
alcoxi-arilo C_{1-6}, halo, ciano
o trifluormetilo.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ar es fenilo monosubstituido
con alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, halo, ciano o trifluormetilo.
6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde Ar es fenilo bisubstituido con
alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, halo o ciano.
7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde Ar es naftilo monosubstituido
con alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, alquil-arilo
C_{1-6}, alcoxi-arilo
C_{1-6}, o halo.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde Ar es naftilo monosubstituido
con alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, o halo.
9. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde Ar es naftilo bisubstituido
con alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, o halo.
10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 seleccionados de
3-dietilaminometil-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-bencil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-naftalen-l-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-(4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-l-ilmetil)-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
3-[4-(4-etil-2-metil-naftalen-l-ilmetil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina;
y
3-[4-(4-benciloxi-bencil)-piperazin-l-ilmetil]-pirimido[5,4-e][1,2,4]triazina-5,7-diamina.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10, el cual comprende la reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula 3
en presencia de un compuesto de
fórmula R^{4}NHR^{5}, en donde R^{4} es
-CH_{2}CH_{2}R^{1} y R^{5} es -CH_{2}CH_{2}R^{2} y
R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación
1.
12. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para emplear como substancia
terapéuticamente activa.
13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o terapia de la diabetes.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 y un soporte terapéuticamente inerte.
15. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, siempre que estén obtenidos de acuerdo
con el procedimiento de la reivindicación 11.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34393701P | 2001-12-27 | 2001-12-27 | |
US343937P | 2001-12-27 | ||
US39911002P | 2002-07-26 | 2002-07-26 | |
US399110P | 2002-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2252554T3 true ES2252554T3 (es) | 2006-05-16 |
Family
ID=26993696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02805774T Expired - Lifetime ES2252554T3 (es) | 2001-12-27 | 2002-12-27 | Pirimidotriacinas como inhibidores de fosfatasa. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6642381B2 (es) |
EP (1) | EP1467996B1 (es) |
JP (1) | JP4188839B2 (es) |
KR (1) | KR100601769B1 (es) |
CN (1) | CN100402530C (es) |
AT (1) | ATE311388T1 (es) |
AU (1) | AU2002367190B2 (es) |
BR (1) | BR0215395A (es) |
CA (1) | CA2471265C (es) |
DE (1) | DE60207759T2 (es) |
ES (1) | ES2252554T3 (es) |
JO (1) | JO2242B1 (es) |
MX (1) | MXPA04006266A (es) |
PA (1) | PA8562901A1 (es) |
PE (1) | PE20030896A1 (es) |
PL (1) | PL371180A1 (es) |
TW (1) | TW200306313A (es) |
UY (1) | UY27606A1 (es) |
WO (1) | WO2003055883A1 (es) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL161582A0 (en) * | 2001-10-30 | 2004-09-27 | Applied Research Systems | Use of oxindole hydrazide derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions, certain such new derivatives and their preparation |
MXPA05005028A (es) | 2002-11-18 | 2005-08-03 | Hoffmann La Roche | Diazinopirimidinas. |
US20040186151A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-09-23 | Mjalli Adnan M.M. | Substituted azole derivatives as therapeutic agents |
JP2006518738A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-08-17 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | 治療薬としての置換アゾール誘導体 |
WO2005080346A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
NZ569329A (en) * | 2006-01-30 | 2011-09-30 | Transtech Pharma Inc | Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010083645A1 (en) * | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Shanghai Targetdrug Co., Ltd | PYRIMIDO[5,4-e][1,2,4]TRIAZINES AND USES THEREOF |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2014057522A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
CN105592846A (zh) | 2013-03-15 | 2016-05-18 | 持田制药株式会社 | 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的组合物和方法 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6194410B1 (en) * | 1998-03-11 | 2001-02-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
GB0022079D0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-25 | Inst Of Molecul & Cell Biology | Novel protein tyrosine phosphatase inhibitor |
-
2002
- 2002-12-10 US US10/315,769 patent/US6642381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 PA PA20028562901A patent/PA8562901A1/es unknown
- 2002-12-25 TW TW091137302A patent/TW200306313A/zh unknown
- 2002-12-26 UY UY27606A patent/UY27606A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 JO JO2002137A patent/JO2242B1/en active
- 2002-12-27 WO PCT/EP2002/014771 patent/WO2003055883A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-27 BR BR0215395-5A patent/BR0215395A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 PL PL02371180A patent/PL371180A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-27 DE DE60207759T patent/DE60207759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-27 EP EP02805774A patent/EP1467996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-27 ES ES02805774T patent/ES2252554T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-27 CN CNB028264223A patent/CN100402530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-27 AT AT02805774T patent/ATE311388T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 CA CA2471265A patent/CA2471265C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-27 JP JP2003556413A patent/JP4188839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-27 KR KR1020047010017A patent/KR100601769B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 MX MXPA04006266A patent/MXPA04006266A/es active IP Right Grant
- 2002-12-27 AU AU2002367190A patent/AU2002367190B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-06 PE PE2003000022A patent/PE20030896A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE311388T1 (de) | 2005-12-15 |
EP1467996B1 (en) | 2005-11-30 |
WO2003055883A1 (en) | 2003-07-10 |
PL371180A1 (en) | 2005-06-13 |
KR20040068981A (ko) | 2004-08-02 |
AU2002367190B2 (en) | 2006-10-05 |
KR100601769B1 (ko) | 2006-07-19 |
EP1467996A1 (en) | 2004-10-20 |
US6642381B2 (en) | 2003-11-04 |
PE20030896A1 (es) | 2003-11-05 |
JP2005517677A (ja) | 2005-06-16 |
CA2471265A1 (en) | 2003-07-10 |
US20030153756A1 (en) | 2003-08-14 |
CA2471265C (en) | 2010-02-09 |
BR0215395A (pt) | 2004-12-07 |
DE60207759D1 (de) | 2006-01-05 |
CN1610683A (zh) | 2005-04-27 |
AU2002367190A1 (en) | 2003-07-15 |
PA8562901A1 (es) | 2003-07-28 |
TW200306313A (en) | 2003-11-16 |
UY27606A1 (es) | 2003-06-30 |
DE60207759T2 (de) | 2006-08-03 |
JP4188839B2 (ja) | 2008-12-03 |
MXPA04006266A (es) | 2004-09-27 |
CN100402530C (zh) | 2008-07-16 |
JO2242B1 (en) | 2004-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2252554T3 (es) | Pirimidotriacinas como inhibidores de fosfatasa. | |
ES2336603T3 (es) | Compuestos de pirido(2,3-d)pirimidina-2,4-diamina como inhibidores de ptp1b. | |
ES2315566T3 (es) | Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3. | |
ES2915381T3 (es) | Análogos de nucleótidos | |
EP2010505B1 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders | |
ES2442907T3 (es) | Tiazolil dihidropirimidinas sustituidas con bromo-fenilo | |
ES2253881T3 (es) | Inhibidores de quinasa dependiente de ciclinas. | |
US8536339B2 (en) | AZA-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity | |
US20150320759A1 (en) | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases | |
ES2709034T3 (es) | Pirimido[4,5-b]quinolina-4,5 (3h,10h)-dionas como supresores de mutaciones sin sentido | |
BRPI0718029A2 (pt) | Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase | |
HU209305B (en) | Process for producing 1h-imidazo(4,5-b)quinolinyl oxyalkanecarboxylic acid amides having increased water solubility, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
IE910994A1 (en) | Multi-functional pharmaceutical compounds and methods of use | |
US20190359638A1 (en) | Nucleotide Analogs | |
US11168078B2 (en) | Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
US6197775B1 (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
US11691974B2 (en) | 3,9-diazaspiro[5,5]undecane compound as FLT3 and AXL inhibitors | |
KR20190025545A (ko) | 특정 단백질 키나제 억제제 | |
AU2003238915A1 (en) | (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents | |
US20040110775A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives | |
WO2015014283A1 (zh) | 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
JP2019522651A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン及びピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン | |
ES2312968T3 (es) | Compuestos novedosos. | |
RU2289583C2 (ru) | Пиримидотриазины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
BG106811A (bg) | Производни на захарин като орални активни инхибитори на еластаза |