KR100601769B1 - 포스파타제 억제제로서 피리미도트리아진 - Google Patents

포스파타제 억제제로서 피리미도트리아진 Download PDF

Info

Publication number
KR100601769B1
KR100601769B1 KR1020047010017A KR20047010017A KR100601769B1 KR 100601769 B1 KR100601769 B1 KR 100601769B1 KR 1020047010017 A KR1020047010017 A KR 1020047010017A KR 20047010017 A KR20047010017 A KR 20047010017A KR 100601769 B1 KR100601769 B1 KR 100601769B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ylmethyl
aryl
diamine
pyrimido
triazine
Prior art date
Application number
KR1020047010017A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040068981A (ko
Inventor
거틴케빈리차드
세티리나콰트로치오
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040068981A publication Critical patent/KR20040068981A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100601769B1 publication Critical patent/KR100601769B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은, 약제의 제조에 유용한, R1 및 R2 가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식의 화합물에 관한 것이다:

Description

포스파타제 억제제로서 피리미도트리아진{PYRIMIDOTRIAZINES AS PHOSPHATASE INHIBITORS}
본 발명은, 단백질 티로신 포스파타제, 특히 PTP1B 의 억제에 유용한 피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112004027359981-pct00001
[식중,
R1 및 R2 는 수소로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
R1 및 R2 는 결합, -CH2-,-O-, -NH- 또는 -N-R3 을 함께 형성하고,
R3 은 저급 알킬 또는 -CH2-Ar 이고,
Ar 은 비치환 페닐; 비치환 나프틸; 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 저급 알킬-시클로알킬, 저급 알콕시-시 클로알킬, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환 또는 2치환된 페닐; 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 저급 알킬-시클로알킬, 저급 알콕시-시클로알킬 또는 할로로 1치환 또는 2치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다].
단백질 티로신 포스파타제(PTPase)는 세포 성장 및 분화를 조절하는 공정에서 주요한 효소이다. 상기 효소의 억제는 티로신 포스포릴화 탈포스포릴화가 역할을 하는 다중 신호전달 경로의 조정에서 역할을 할 수 있다. PTP1B 는 상기 종류의 효소의 원형적 멤버로서 종종 사용되고 있는 특정 단백질 티로신 포스파타제이다.
PTPase 억제제는 당뇨병 치료용의 잠재적인 치료제로서 인식되고 있다. 참고, 예. Moeller 등, 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000; 또는 Zhang, Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001.
하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 티로신 포스파타제, 특히 PTP1B 를 억제하고 그래서 포유류에서 혈중 글루코스 농도의 저하에 유용할 것임을 발견하였다:
[화학식 I]
Figure 112004027359981-pct00002
[식중, R1 및 R2 는 하기 정의된 바와 같다].
명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로, 탄소수 최대 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다. 저급 알킬기는 독립적으로 시클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐 및 치환 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환 저급 알킬기의 예는 2-히드록시에틸, 3-옥소부틸, 시아노메틸 및 2-니트로프로필을 포함한다.
용어 "시클로알킬" 은 비치환 또는 치환 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 의미한다. 본 발명에 있어서 유용한 치환체는 히드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 치환 아미노이다.
용어 "저급 알콕시" 는 탄소수 최대 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
용어 "저급 알킬티오" 는 2가 황 원자를 통해 결합된 저급 알킬기, 예를 들어, 메틸 메르캅토 또는 이소프로필 메르캅토기를 의미한다.
용어 "아릴" 은, 종래 치환기로 비치환 또는 치환되는, 모노- 또는 비시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알카니오일, 아로일, 아릴 알키닐, 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노이다. 특히 바람직한 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아릴기의 예는 페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-히드록시 페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, 1-나프틸 등이다.
용어 "저급 알킬-아릴" 은 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 임의 종래 저급 알킬-아릴, 예컨대 벤질 등은 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
용어 "저급 알콕시-아릴" 은 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 의미한다. 임의 종래 저급 알콕시-아릴, 예컨대 벤질옥시는 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
용어 "저급 알콕시카르보닐" 은 카르보닐기를 통해 결합된 저급 알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐기의 예는 에톡시카르보닐 등이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 혹은 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래 산 부가염 또는 염기 부가염을 참조한다. 샘플 산 부가염은 무기 산 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 그리고, 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물(즉 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화학자들에게 널리 공지된 기술이다. 참고, 예. H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제6판, 1995), pp. 196 및 1456-1457.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112004027359981-pct00003
본 발명에 있어서,
R1 및 R2 는 수소로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
R1 및 R2 는 결합, -CH2-,-O-, -NH- 또는 -N-R3 을 함께 형성하고,
R3 은 저급 알킬 또는 -CH2-Ar 이고,
Ar 은 비치환 페닐; 비치환 나프틸; 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로 알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 저급 알킬-시클로알킬, 저급 알콕시-시클로알킬, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환 또는 2치환된 페닐; 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 저급 알킬-시클로알킬, 저급 알콕시-시클로알킬 또는 할로로 1치환 또는 2치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 화학식 II 의 화합물이다:
Figure 112004027359981-pct00004
[식중, Ar 은 비치환 페닐; 비치환 나프틸; 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 저급 알킬-시클로알킬, 저급 알콕시-시클로알킬, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환 또는 2치환된 페닐; 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 저급 알킬-시클로알킬, 저급 알콕시-시클로알킬 또는 할로로 1치환 또는 2치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다].
화학식 II 의 화합물의 바람직한 한 구현예에서, Ar 은 비치환 페닐 또는 비치환 나프틸이다.
화학식 II 의 화합물의 바람직한 또다른 구현예에서, Ar 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환된 페닐이다.
화학식 II 의 화합물의 바람직한 아직 또다른 구현예에서, Ar 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환된 페닐이다.
화학식 II 의 화합물의 바람직한 더욱 또다른 구현예에서, Ar 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 시아노로 2치환된 페닐이다.
화학식 II 의 화합물의 바람직한 추가 구현예에서, Ar 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬-아릴, 저급 알콕시-아릴 또는 할로로 1치환된 나프틸이다.
화학식 II 의 화합물의 아직 추가로 바람직한 구현예에서, Ar 은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로로 1치환된 나프틸이다.
화학식 II 의 화합물의 더욱 추가로 바람직한 구현예에서, Ar 은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로로 2치환된 나프틸이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체, 특히 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 나타낼 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:
1. 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
2. 3-디에틸아미노메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
3. 3-피롤리딘-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
4. 3-피페리딘-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
5. 3-모르폴린-4-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
6. 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
7. 3-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
8. 3-(4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
9. 3-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
10. 3-(4-비페닐-4-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
11. 3-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
12. 3-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
13. 3-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
14. 3-[4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
15. 3-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
16. 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
17. 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
18. 3-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
19. 3-[4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
20. 3-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
21. 3-[4-(4-에틸-2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e] [1,2,4]트리아진-5,7-디아민; 및
22. 3-[4-(4-벤질옥시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:
3-디에틸아미노메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
3-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
3-(4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
3-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
3-(4-비페닐-4-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
3-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7- 디아민;
3-[4-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민; 및
3-[4-(4-벤질옥시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민.
화학식 R4NHR5 (식중, R4 는 -CH2CH2R1 이고 R5 는 -CH2CH2R2 이고, R1 및 R2 는 상기와 같이 정의된다)의 화합물의 존재 하에 화학식 3 에 따른 화합물의 반응을 포함하는 화학식 I 에 따른 화합물의 제조 방법이 추가로 바람직하다.
Figure 112004027359981-pct00005
약학적 활성 물질로서 유용한 화학식 I 에 따른 화합물이 또한 바람직하다.
당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면은 화학식 I 의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 구현예는, 상기 언급된 방법에 따라 제조되는 경우, 화학식 I 에 따른 화합물이다.
화학식 I 의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 혈중 글루코스 수준에 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법이 추가로 바람직하다. 질병이 당뇨병인 상기 치료 방법이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 시험관내 PTP1B 를 억제하고 생체내 혈중 글루코스 수준을 저하시키는 것으로 보여진다. 그래서, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 경구, 직장내, 또는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하내, 초내 또는 경피성; 또는 설하, 혹은 안과적 제제로서 투여할 수 있다. 캡슐, 정제, 경구 투여용 서스펜션 또는 용액, 좌약, 주사 용액, 안액, 고약 또는 분무 용액이 투여 형태의 예이다.
정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 사용 형태이다. 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 요건 및 투여 방식에 의존한다. 용량은 임의 종래 수단, 예를 들어, 복용 제한 임상 시험으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 1 일 당 약 0.1 내지 100 mg/kg 체중의 용량이 바람직하고, 1 일 당 1 - 25 mg/kg 의 용량이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 본 발명의 약학적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 임의 종래 수단으로 제형화될 수 있다. 정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어, 살균 수혼화성 용액 의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분 이외에 충전제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 더욱이, 풍미-향상 첨가제 뿐만 아니라 보존제, 안정화제, 수분-보유제 및 에멀션화제 및 삼투압 변화용 염, 버퍼 및 기타 첨가제로서 통상 사용되는 물질이 또한 존재할 수 있다.
상기 언급된 담체 물질 및 희석제는 임의 종래 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
경구 단위 용량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게는 본 발명의 화합물 25 mg 내지 1000 mg 을 함유한다. 본 발명의 화합물은 임의 종래 수단으로 제조될 수 있다. 특정 방법은 하기 반응식 1 내지 3 에 기재되어 있다.
Figure 112004027359981-pct00006
중간체 클로로메틸 화합물 3 은 반응식 1 에 요약된 바와 같이 상용 2,4-디아미노-2-메르캅토피리미딘 헤미술페이트 1 로부터 제조된다. 1 의 S-메틸화( 예. 수산화나트륨 및 요오드화메틸 이용) 이후 표준 조건 하의 니트로실화(예. 약 50 ℃ 에서 질산나트륨 및 아세트산 이용)는 중간체 아릴니트로실 유도체 2 를 제공한다. 실온에서 적합한 용매 예컨대 디메틸포름아미드에서 2 의 티오메틸기의 히드라진으로의 대체 이후 산성 조건(예. HCl) 하에 상용 클로로메틸아세트알데히드 디에틸 아세탈과의 축합 및 가열(예. 약 85 ℃)은 클로로메틸 유도체 3 을 제공한다.
Figure 112004027359981-pct00007
그 다음 클로로메틸 유도체 3을 다양한 공지된 아민과 적합한 용매 예컨대 에탄올에서 가열(예. 약 80 - 100 ℃)과 함께 반응시켜 반응식 2 에 요약된 바와 같이 대응 아미노메틸유도체 4 를 제공할 수 있다. 반응식 2 의 아민 R4NR5 에 대해, R4 는 -CH2CH2R1 이고 R5 는 -CH2CH 2R2 이고, R1 및 R2 는 상기와 같이 정의된다.
Figure 112004027359981-pct00008
피페라진 유도체 5 (예. R4 및 R5 가 -CH2CH2NHCH2CH 2- 부분을 함께 형성하는 유도체 4) 는 반응식 2에서 요약된 바와 같은 클로로메틸 유도체 3 및 피페라진으로부터 제조된다. 유도체 5 와 다양한 공지된 알킬 할라이드(예. R3Br 또는 R3I (여기에서 R3 은 상기 정의된다))와의 알킬화는 적당한 용매 예컨대 디메틸포름아미드에서 적당한 염기 예컨대 탄산칼륨을 이용하여 실온에서 실시하여 반응식 3에서 요약된 바와 같이 디알킬화 피페라진 유도체 6을 제공한다.
실시예
실시예 1
6-메틸티오-5-니트로소-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112004027359981-pct00009
단계 1: 1 ℓ의 물 중 105 g KOH 의 교반 용액에 2,4-디아미노-6-메르캅토피리미딘 헤미술페이트 1 (70.0 g) 이후 요오드화메틸 (91 ㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 4 시간 동안 격렬하게 교반시키고 그 다음 고체 침전물을 여과제거시키고, 물로 세척하고 밤새 공기 건조시켜 54.0 g 의 6-메틸티오-피리미딘-2,4-디아민을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 6.20(s, 2H), 5.90(s, 2H), 5.55(s, 1H), 2.30(s, 3H).
단계 2: 물(1000 ㎖) 중 6-메틸티오-피리미딘-2,4-디아민(50.0 g; 321 mmol)의 교반 용액에 500 ㎖ 의 2N 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 로 가온시키고 NaNO2 용액을 신속하게 첨가하였다(24.0 g; 200 ㎖ H2O 중 353 mmol). 50 ℃에서 1 시간 후, 진한 청색/자주색 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 청색/자주색 고체를 수회 물로 세척하고 마지막으로 에테르로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜 51.0 g 의 6-메틸티오-5-니트로소-피리미딘-2,4-디아민 2를 청색/자주색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.70(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.95(m, 2H), 2.43(s, 3H).
실시예 2
6-히드라지노-5-니트로소-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112004027359981-pct00010
히드라진 히드레이트(55 % 용액, 14.5 ㎖)를 실온에서 DMF 중에 (12.0 g; 64.9 mmol) 의 6-메틸티오-5-니트로소-피리미딘-2,4-디아민 2 의 서스펜션에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고 그 다음 밝은 핑크색 혼합물을 여과시키고 고체를 수회 DMF 이후 에테르로 세척하고 그 다음 공기 건조시켜 9.53 g 의 6-히드라지노-5-니트로소-피리미딘-2,4-디아민을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.00(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.05(m, 2H), 5.35(m, 2H).
실시예 3
3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00011
진한 HCl (14 ㎖)을 교반된 빙냉 DMF(350 ㎖) 이후 7.14 g 의 6-히드라지노-5-니트로소-피리미딘-2,4-디아민에 첨가하였다. 5 분 후, 클로로아세트알데히드 디에틸아세탈(15.4 ㎖)을 약 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고 혼합물을 실온으로 하였다. 1 시간 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 85 ℃ 로 가온시키고 그 다음 2.5 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켜 소량의 갈색 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 알칼린과 진한 NH4OH 로 만들고 그 다음 동일 부피의 물로 희석시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 분리하고 그 다음 여과시켜 오랜지색/갈색 고체를 수집하고 이것을 추가로 P2O5 에 걸쳐 진공내 건조시켜 3.50 g 의 3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8.25(s, 2H), 7.95(s, 1H), 7.30(bs, 1H), 5.02(s, 2H).
실시예 4
3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00012
무수 에탄올 중 3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3 (2.00 g; 9.5 mmol) 및 피페라진(2.50 g; 29 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 4 시간 동안 100 ℃ 로 가열시켰다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 1.44 g 의 황색 3-피페라진-1-일메틸-피리미도 [5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 5를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.55(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.80(s, 2H), 8.45(s, 1H), 4.15(s, 2H), 3.10(m, 4H), 2.80(m, 4H).
실시예 5
3-디에틸아미노메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00013
무수 에탄올(2.0 ㎖) 중 3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7- 디아민 3(200 mg; 0.95 mmol) 및 디에틸아민(2.00 ㎖)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 5 시간 동안 100 ℃ 로 가열시켰다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 65 mg 의 황색 3-디에틸아미노메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 4 를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.10(bs, 1H), 8.90(bs, 1H), 8.15(bs, 2H), 4.80(s, 2H), 3.25(q, 4H), 1.30 (t, 6H).
실시예 6
3-피롤리딘-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00014
3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3(70 mg; 0.33 mmol) 과 1.0 ㎖ 의 피롤리딘과의 혼합물을 밀봉 튜브에서 7 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 50 mg 의 황색 3-피롤리딘-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.15(bs, 1H), 8.88(bs, 1H), 8.20(bs, 2H), 3.67(s, 2H), 3.20(bm, 2H), 1.85-2.10(m, 4H).
실시예 7
3-피페리딘-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00015
3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3(70 mg; 0.33 mmol) 과 1.0 ㎖ 의 피페리딘과의 혼합물을 밀봉 튜브에서 7 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 111 mg 의 황색 3-피페리딘-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.18(bs, 1H), 8.95(bs, 1H), 8.30(bs, 2H), 4.80(s, 2H), 3.50(bm, 2H), 3.10(bm, 2H), 1.35-1.90(m, 6H).
실시예 8
3-모르폴린-4-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00016
3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3(200 mg; 0.95 mmol) 과 2.0 ㎖ 의 모르폴린과의 혼합물을 밀봉 튜브에서 7 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 261 mg 의 황색 3-모르폴린-4-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.25(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.30(bs, 2H), 4.80(s, 2H), 3.85(m, 4H), 3.30(m, 4H).
실시예 9
3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00017
3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3(200 mg; 0.95 mmol) 과 N-메틸피페라진(2.00 ㎖)과의 혼합물을 밀봉 튜브에서 7 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 178 mg 의 황색 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (D2O, ppm): 4.45(s, 2H), 3.10-3.60(m, 8H), 2.90(s, 3H).
실시예 10
3-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00018
에탄올(0.1 ㎖) 중 3-클로로메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 3(48 mg; 0.23 mmol) 및 N-벤질피페라진(0.12 ㎖)과의 혼합물을 밀봉 튜브에서 2 시간 동안 90 ℃ 로 가열시켰다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공내 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 26 mg 의 황색 3-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.50(m, 5H), 4.34(s, 2H), 4.25(s, 2H), 2.90-3.40(m, 8H).
실시예 11
3-(4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00019
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(30 mg; 0.05 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 2-브로모메틸나프탈렌(17 mg; 0.075 mmol) 이후 탄산칼륨(28 mg; 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진 공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 19 mg 의 황색 3-(4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.37(bs, 1H), 9.23(bs, 1H), 8.20(bs, 1H), 7.98(m, 5H), 7.57(m, 3H), 4.45(bs, 2H), 4.15(bs, 2H), 2.60-3.35(m, 8H).
실시예 12
3-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00020
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(70 mg; 0.12 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 1-클로로메틸나프탈렌(0.023 ㎖; 0.18 mmol) 이후 탄산칼륨(65 mg; 0.470 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 35 mg 의 황색 3-(4-나프탈렌-1-일메틸-피 페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.36(bs, 1H), 9.23(bs, 1H), 8.53(bs, 1H), 8.32(m, 1H), 8.23(bs, 1H), 8.00(m, 2H), 7.60(m, 4H), 4.68(bs, 2H), 4.23(bs, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H).
실시예 13
3-(4-비페닐-4-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00021
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(30 mg; 0.05 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 4-클로로메틸비페닐(15 mg; 0.08 mmol) 이후 탄산칼륨(28 mg; 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 30 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 20 mg 의 황색 3-(4-비페닐-4-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이 트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.60(s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.83(bs, 1H), 8.53(bs, 1H), 7.35-7.82(m, 9H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 2.70-3.40(m, 8H).
실시예 14
3-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00022
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 o-클로로벤질 클로라이드(0.015 ㎖; 0.12 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 17 mg 의 황색 3-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40-7.70(m, 4H), 4.44(s, 2H), 4.36(s, 2H), 2.80-3.40 (m, 8H).
실시예 15
3-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00023
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 m-클로로벤질 클로라이드(0.015 ㎖; 0.12 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 9 mg 의 황색 3-[4-(3-클로로-벤질) -피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40-7.58(m, 4H), 4.32(s, 4H), 2.80-3.40(m, 8H).
실시예 16
3-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00024
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 p-클로로벤질 클로라이드(29 mg; 0.18 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 21 mg 의 황색 3-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 8.20(m, 4H), 4.30(s, 4H), 2.88-3.40(m, 8H).
실시예 17
3-[4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진- 5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00025
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 m-메톡시벤질 클로라이드(19 mg; 0.12 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 30 mg 의 황색 3-[4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.40(m, 1H), 7.06(m, 3H), 4.30(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.80-3.40(m, 8H).
실시예 18
3-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아 진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00026
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 m-플루오로벤질 클로라이드(0.0143 ㎖; 0.12 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 11 mg 의 황색 3-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.18-7.60(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.27(s, 2H), 2.83-3.38 (m, 8H).
실시예 19
3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4- e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00027
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 m-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(0.021 ㎖; 0.14 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 13 mg 의 황색 3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.63-7.92(m, 4H), 4.38(s, 2H), 4.32(s, 2H), 2.85-3.38 (m, 8H).
실시예 20
3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4- e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00028
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 p-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(0.021 ㎖; 0.14 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 22 mg 의 황색 3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.77(m, 4H), 4.37(s, 2H), 4.33(s, 2H), 2.90-3.38(m, 8H).
실시예 21
3-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진- 5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00029
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 m-브로모벤질 브로마이드(34 mg; 0.14 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 15 mg 의 황색 3-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.38-7.80(m, 4H), 4.30(s, 4H), 2.85-3.38(m, 8H).
실시예 22
3-[4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00030
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 m-시아노벤질 브로마이드(23 mg; 0.18 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3 CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 12 mg 의 황색 3-[4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 7.60-7.92(m, 4H), 4.37(s, 2H), 4.27(s, 2H), 2.95-3.35 (m, 8H).
실시예 23
3-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00031
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 2,4- 디메틸벤질 클로라이드(0.020 ㎖; 0.13 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 10 mg 의 황색 3-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (dmso-d6, ppm): 9.40(bs, 1H), 8.17(bs, 2H), 7.00-7.40(m, 3H), 4.28(bs, 2H), 4.10(bs, 2H), 2.95-3.35(m, 8H), 2.34(s, 3H), 2.28(s, 3H).
실시예 24
3-[4-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00032
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 1-클로로메틸-2-메틸-나프탈렌(34 mg; 0.18 mmol) 이후 탄산칼륨(55 mg; 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 23 mg 의 황색 3-[4-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm): 8.07(m, 1H), 7.92(m, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 4.90(s, 2H), 4.37(s, 2H), 2.70(s, 3H), 2.80-3.45(m, 8H).
실시예 25
3-[4-(4-벤질옥시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민
Figure 112004027359981-pct00033
건조 DMF(1.0 ㎖) 중 3-피페라진-1-일메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민 TFA 염 5(50 mg; 0.08 mmol; 실시예 4에서 제조됨)의 교반 용액에 1-클로로메틸-2-메틸-나프탈렌(27 mg; 0.12 mmol) 이후 탄산칼륨(58 mg; 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고 그 다음 CH3CN/H20/0.1 % TFA 에 포함시켰다. 혼합물을 역상 HPLC(Rainin C18, 0 % CH3CN 내지 50 % CH3CN 기울기, CH3CN/H2O, 0.1 % TFA)로 정제하고 생성물을 함유하는 밝은 황색 분획을 진공내 CH3CN 의 제거 후에 동결 건조시켜 23 mg 의 황색 3-[4-(4-벤질옥시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
1H NMR (dmso-d6, ppm): 9.63(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.91(bs, 1H), 8.77(bs, 1H), 7.40(m, 7H), 7.05(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.17(s, 2H), 2.60-3.40 (m, 8H).
실시예 26
PTP1B 의 시험관내 억제
종래 분자 생물학 기술을 이용하여 인간 cDNA 라이브러리로부터 인간 PTP1B (1-321)을 클로닝하였다. cDNA 서열은 공개된 인간 PTP1B 서열(수납 번호 M33689)와 동일하였다. 단백질을 Barford D. 등 J. Mol Biol (1994) 239, 726-730 에 기재된 바와 같이 발현시키고 정제시켰다.
PTPase 분석
PTPase 활성의 측정을 하기 2가지 방법중 하나를 이용하여 실시하였다:
PTP1B 억제 활성의 제1측정 방법 인슐린 수용체 티로신 자가포스포릴화 사이트 1146(TRDI(pY)E) 의 아미노산 서열에 기재하는 티로신 포스포릴화 펩티드를 기질로서 사용하였다. 반응 조건은 하기와 같았다:
PTP1B(0.5-2nM)를 37.5 mM Mes 버퍼 pH 6.2, 140 mM NaCl, 0.05 % BSA 및 300 nM DTT 를 함유하는 버퍼에서 15 분 동안 화합물로 배양시켰다. 50 μM 기질의 첨가로 반응을 시작하였다. 실온에서 20 분(22 - 25 ℃) 후, 반응을 KOH 그리고 미리 언급된 말라카이트그린(Malachite Green)을 이용하여 평가되는 유리 포스페이트의 양으로 멈추었다(Harder 등, 1994 Biochem J. 298; 395).
제2방법은 PTPase 의 패널을 통한 일반적 PTPase 억제 활성의 평가로 사용되었다. 기질 (6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP; Molecular Probes 제조)을 각 효소에 대해 Km 에서 사용하였다. 버퍼 조건은 37.5 mM 디에틸글루타레이트 pH 6.2를 MES 대신 사용하는 것을 제외하고 상기 말라카이트그린의 것과 동일하였다. 반응을 KOH 로 멈추었다. 상기 경우 탈포스포릴화된 생성물은 형광성이고 형광이 판독되었다(여기: 360 mM/방출: 460 mM).
운동 시험을 위해 효소를 이용하여 반응을 시작하고 반응이 10 분 후에 멈추는 것을 제외하고 동일한 버퍼 조건을 사용하였다.
상기 시험관내 분석에 따라 본 발명의 화합물이 500 μM 미만, 바람직하게는 100 미만의 PTP1B IC50 를 갖는다.
상기 시험관내 분석에 측정된 바와 같이, 실시예 4 - 25 의 화합물 모두는 30 μM 미만의 PTP1B IC50 를 가졌다.
실시예 27
마우스 모델에서 혈중 글루코스 수준에 관한 화합물의 효과
항당뇨성 효과를 평가하기 위해 화합물을 타입 2 당뇨병 및 비만의 양호하게 설정된 설치류에서 생체내 시험하였다.
비만 ob/ob 마우스
수컷 또는 암컷 ob/ob(C57BL6/J) 마우스(Diabetologia 14, 141-148(1978)) (Jackson Labs) 40 - 50 g 을 사용하여 트리글리세리드 저하 이외에 글루코스 저하에 관한 화합물의 효과를 분석하였다. 마우스들을 이들의 글루코스 수준 뿐만 아니라 이들의 체중에 따라 10 - 12 개의 군으로 미리분류하였다. 마우스들을 임의로 물로 정상적인 설치류 음식 다이어트로 유지시켰다. 마우스들은 5 일 동안 위로(1 % Na-CMC 에 서스펜션됨) 매일 화합물을 수용하였다. 투여 직전에, 꼬리의 일부를 싹둑 잘라 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수집한 날에 미리투여된 혈중 글루코스 판독을 하였다. 글루코스에 대한 또다른 5 일째 평가에 관한 2시간 후처리를 동일한 방법으로 하였다. 그 다음 동물을 마취시키고 빈혈로 희생시켰다. 혈액 및 조직을 분석용으로 수집하였다. 화합물들은 이들이 비히클 처리 마우스에 비해 혈중 글루코스의 상당한(p ≤0.05) 감소를 통계적으로 나타내는 경우 활성으로 고려한다.
다이어트 유도 비만 C57BL6/J 마우스 (DIO 마우스)
타입 2 당뇨병을 갖는 마우스는 이들을 고지방 다이어트를 4 - 6 개월 동안 지속시킴으로서 발생될 수 있다(Diabetes 37: 1163-67 1988년 9월). 수컷 C57B16/J 마우스(3-4 주령)를 4 - 6 주 동안 고지방 다이어트에 두었다. 상기 시간에 이들은 고혈당이고 과잉인슐린성이고 40 - 50 g 이었다. DIO 마우스(n = 6)를 체중을 재고 경구 치료에 앞서 2 시간 주기로 단식시켰다. 위로 투여 직 전에, 미리 투여된 (0 시간) 글루코스 판독을 상기 기재된 바와 같이 꼬리 정맥으로부터 수득하였다. 5 일 동안 하루에 1 회씩 마우스를 화합물로 치료하였다. 비히클 마우스는 화합물이 제공되지 않았다. 5 일째 글루코스를 투여(0 시간)에 앞서 그리고 투여 후 2 시간 및 4 시간에 평가하였다. 인슐린 및 트리글리세리드를 투여 후 4 시간에 평가하였다. 만일 동물에서 화합물의 효과가 비히클 치료된 동물에 비해 통계적으로 상당한(p ≤0.05) 글루코스, 인슐린 및 트리글리세리드 저하를 나타내면 화합물은 활성으로 고려된다.
실시예 5, 10 및 13 의 화합물은 실시예 27 의 과정에 따라 마우스의 생체내 시험하고 혈중 글루코스 감소가 15 % 이상임을 보여주었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006010750812-pct00034
    [식중,
    R1 및 R2 는 수소로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
    R1 및 R2 는 결합, -CH2-,-O-, -NH- 또는 -N-R3 을 함께 형성하고,
    R3 은 C1-C6 알킬 또는 -CH2-Ar 이고,
    Ar 은 비치환 페닐; 비치환 나프틸; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-아릴, C1-C6 알콕시-아릴, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시-C3-C7 시클로알킬, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환 또는 2치환된 페닐; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-아릴, C1-C6 알콕시-아릴, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시-C3-C7 시클로알킬 또는 할로로 1치환 또는 2치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴은 모노- 또는 비시클릭 방향족기를 의미한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물 또는 화학식 II 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112006010750812-pct00035
    [식중, Ar 은 비치환 페닐; 비치환 나프틸; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-아릴, C1-C6 알콕시-아릴, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시-C3-C7 시클로알킬, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환 또는 2치환된 페닐; 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-아릴, C1-C6 알콕시-아릴, C1-C6 알킬-C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시-C3-C7 시클로알킬 또는 할로로 1치환 또는 2치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴은 모노- 또는 비시클릭 방향족기를 의미한다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 비치환 페닐 또는 비치환 나프틸인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬-아릴, C1-C6 알콕시-아릴, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환된 페닐이고, 상기 아릴은 모노- 또는 비시클릭 방향족기를 의미하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 또는 시아노로 2치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-아릴, C1-C6 알콕시-아릴 또는 할로로 1치환된 나프틸이고, 상기 아릴은 모노- 또는 비시클릭 방향족기를 의미하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로로 1치환된 나프틸인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로로 2치환된 나프틸인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    3-디에틸아미노메틸-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
    3-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
    3-(4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
    3-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
    3-(4-비페닐-4-일메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
    3-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민;
    3-[4-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민; 및
    3-[4-(4-벤질옥시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-5,7-디아민.
  11. 화학식 R4NHR5 (식중, R4 는 -CH2CH2R1 이고 R5 는 -CH2CH2R2 이고, R1 및 R2 는 제 1 항에 정의된 바와 같다)의 화합물의 존재 하에 화학식 3 에 따른 화합물의 반응을 포함하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112004027528642-pct00036
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료학적 활성 물질로서 사용을 위한 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제 11 항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
KR1020047010017A 2001-12-27 2002-12-27 포스파타제 억제제로서 피리미도트리아진 KR100601769B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34393701P 2001-12-27 2001-12-27
US60/343,937 2001-12-27
US39911002P 2002-07-26 2002-07-26
US60/399,110 2002-07-26
PCT/EP2002/014771 WO2003055883A1 (en) 2001-12-27 2002-12-27 Pyrimidotriazines as phosphatase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040068981A KR20040068981A (ko) 2004-08-02
KR100601769B1 true KR100601769B1 (ko) 2006-07-19

Family

ID=26993696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047010017A KR100601769B1 (ko) 2001-12-27 2002-12-27 포스파타제 억제제로서 피리미도트리아진

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6642381B2 (ko)
EP (1) EP1467996B1 (ko)
JP (1) JP4188839B2 (ko)
KR (1) KR100601769B1 (ko)
CN (1) CN100402530C (ko)
AT (1) ATE311388T1 (ko)
AU (1) AU2002367190B2 (ko)
BR (1) BR0215395A (ko)
CA (1) CA2471265C (ko)
DE (1) DE60207759T2 (ko)
ES (1) ES2252554T3 (ko)
JO (1) JO2242B1 (ko)
MX (1) MXPA04006266A (ko)
PA (1) PA8562901A1 (ko)
PE (1) PE20030896A1 (ko)
PL (1) PL371180A1 (ko)
TW (1) TW200306313A (ko)
UY (1) UY27606A1 (ko)
WO (1) WO2003055883A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037328A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
CA2506565A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazinopyrimidines
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
EP1730118A1 (en) * 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
CN101374835B (zh) * 2006-01-30 2012-04-25 转化技术制药公司 作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010083645A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Shanghai Targetdrug Co., Ltd PYRIMIDO[5,4-e][1,2,4]TRIAZINES AND USES THEREOF
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6442412B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-19 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎治療のための組成物および方法
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
GB0022079D0 (en) 2000-09-08 2000-10-25 Inst Of Molecul & Cell Biology Novel protein tyrosine phosphatase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040068981A (ko) 2004-08-02
AU2002367190B2 (en) 2006-10-05
US6642381B2 (en) 2003-11-04
JP2005517677A (ja) 2005-06-16
UY27606A1 (es) 2003-06-30
ES2252554T3 (es) 2006-05-16
PE20030896A1 (es) 2003-11-05
JP4188839B2 (ja) 2008-12-03
DE60207759D1 (de) 2006-01-05
WO2003055883A1 (en) 2003-07-10
CN1610683A (zh) 2005-04-27
PA8562901A1 (es) 2003-07-28
ATE311388T1 (de) 2005-12-15
DE60207759T2 (de) 2006-08-03
PL371180A1 (en) 2005-06-13
CA2471265C (en) 2010-02-09
BR0215395A (pt) 2004-12-07
EP1467996B1 (en) 2005-11-30
US20030153756A1 (en) 2003-08-14
TW200306313A (en) 2003-11-16
AU2002367190A1 (en) 2003-07-15
CN100402530C (zh) 2008-07-16
JO2242B1 (en) 2004-10-07
CA2471265A1 (en) 2003-07-10
EP1467996A1 (en) 2004-10-20
MXPA04006266A (es) 2004-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100601769B1 (ko) 포스파타제 억제제로서 피리미도트리아진
RU2416409C2 (ru) Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
US8536339B2 (en) AZA-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
US7098220B2 (en) Imidazopyridine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
HU201955B (en) Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
US7226915B2 (en) Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
JP4567889B2 (ja) （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用
RU2289583C2 (ru) Пиримидотриазины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
EP0725776B1 (en) 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers
KR100636515B1 (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
US12128016B2 (en) Vanin-1 inhibitor
US20240277639A1 (en) Vanin-1 inhibitor
US3849417A (en) Certain 2-benzenesulfonylaminopyrimidines
US4612311A (en) 1,2,4-benzothiadiazine oxide derivatives
EP2275100A2 (fr) Composés à activité antiparasitaire et médicaments les renfermant
JP2001114678A (ja) チロシン脱リン酸化酵素阻害剤
JP2001114689A (ja) チロシン脱リン酸化酵素阻害剤
MXPA05013599A (en) Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090630

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee