SU805947A3 - Способ получени производныхпиРиМидО /1,2-A/ бЕНзиМидАзОлА - Google Patents

Description

Соединени  общей формулы- I могут существовать в различных таутомернйх -формах, которые также  вл ютс  составной частью данного изобретени .

Способ по изобретению предпочтительно осуществл ют нагреванием при температуре бО-ЗБО С.

Когда в исходном соединении II Q - метокси- или этоксигруппа,процес провод т в присутствии основани  в инертном растворителе или разбавителе .

Когда в исходном 2-аминобензимидазоле tl Q-оксигруппа, процесс провод т в присутствии дегидратирующего агента при температуре 15-100 С.

Изобретение иллюстрируетс  еледующими примерами, в которых:

все операции упаривани  провод т на роторном испарителе в вакууме, за исключением случаев, указанных

особу;

за исключением случаев, указанных . особо, все операции провод т при комнатной температуре, т.е. в диапазоне от 18 до 25°С;

спектры  дерного магнитного резонанса (ЯМР) сн ты, за исключением случаев, отмеченных особо, дл  протонов при 100 мегагерцах и при ис- , пользовании тетраилетилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта; дл  приготовлени  растворов в большинстве случаев использовалс  гексадейтеро-диметилсульфоксид (d -ДМСО)

сокращение ТФУК примен етс  дл  обозначени  трифторуксусной кислоты;

все выходы, в тех случа х, когда они привод тс , имеют чисто иллюстративный характер и их не следует истолковывать как максимально достижимые .

Пример 1. 1,2г 5-Ацетил-2-аг шно-1- ( 2-цианоэтил) -бензимидаЗола в 20 мл этанола, содержащего 1,2 г гидроокиси натри , кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема и добавл ют к остатку 20 мл водь. Раствор подкисл ют уксусной кислотой до и оставл ют при 4 С (в холодильнике ) на 16 ч. Образовавшийс  при этом осадок твердого вещества отдел ют фильтрованием, после чего сушат азеотропной дистилл цией его суспензии в толуоле. В результате получают 0,85 г 5-ацетил-2-амино-1- (2-карбоксиэтил)бензимидазола,который без дальнейшей очистки подвергают нагреванию при 250°С в течение 5 мин. Получают черную подвижную смолу, которую экстрагируют 3 н сол ной кислоты (3 порци ми по 10 мл). Объединенные кислые экстракты подщелачивают добавлением избытка насыщенного раствора карбоната натри . Полученное При этом коричневое твердое вещество промывают диметилформамидом , ацетоном и диэтиловы эфиром, после чего сушат в вакууме до посто нного веса. В итоге получают 0,22 г 8-ацетил-З,4-дигидропиримидо| ,1,2--а бензимидазол-2 (1Н) с т.пл. выше З20с, который идентифицировалипо данным элеме.нтного анализа и ЯМР-спектроскопии.

Вычислено,%: С 59,4; Н 5,1; N 17,3;

Ci2 HII 3/4 HjO

Найдено,%: С 59,3; Н 4,7; N 17,0

ЯМР-спектр: 5 2,55 (синглет,3 протона СОСНз); 3,0 (триплет, 2 протона , Cj-Hg); 4,42 (триплет, 2 протна , С4-Н2); 7,64 (дублет, 1 протон ); 7,5 (мультиплет, 1 протон, ) и 8,05 (синглет, 1 протон, Сд-Н).

5-Ацетил-2-амино-(2-цианоэтил) бензимидазол, используемый в качестве исходного соединени , получают следующим образом: 10 г 4-амино- .З-нитроацетофенона, суспензированного в 25 мл диоксана, обрабатывают при перемешивании 0,5 мл 45% раствора холин-гидрата в метаноле при температуре .Не прекраща  перемешивани , к реакционной смеси прибавл ют порци ми при 32 С 3,3 г акрилонитрила, после чего температуру повышают до 50с и реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 90 мин. К загустевшей реакционной смеси прибавл ют 50 МП диэтилового эфира, образовавшеес  твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают 11,2 г 4-(2-цианоэтиламино )-3-нитроацетофенона с т.пл. 138-142 С.

Раствор 10,2 г 4-(2-цианоэтиламино )-3-нитроацетофенона в 200 мл этанола гидрируют над 1 г палладиевого катализатора (10% (вес/вес) паллади , нанесенного на активированный уголь). После завершени  поглощени  водорода к смеси прибавл ют 50 мл 3 н сол ной кислоты.Смес энергично встр хивают и твердое вещество отдел ют от маточного раствора фильтрованием, фильтрат подщелачивают прибавлением к нему избытка водного раствора карбоната натри Образовавшийс  при этом твердый осадок отдел ют фильтрованием, промывают водой, затем ацетоном и после сушки в вакууме получают 6,2 г 4- (2-цианоэтиламино)-3-аминоацетофе-бона с т.пл. 170-173°С, который затем раствор ют в 200 мл метанола и обрабатывают 3,5 г бромциана.Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего прибавл ют к ней 200 мл воды, а затем раствором карбоната натри  довод т до рН 7. Получают 3,6,5-ацетил-2-амино-1-(2-цианоэтил бензимидазола.

Пример 2. Раствор 6,1 г 3-(2-амино-5-бензоилбенэимидазол-1-ил )-пропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывают 30 мл насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 16 ч и.затем упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и полученный раствор довод т до рН 8,5 путем подщелачивани  водным раствором бикарг боната натри , после чего раствор трижды экстрагируют этилацетатом (порци ми по 50 мл). Объединенные этилацетатные выт жки сушат безводным сульфатом магни  и затем упарИвают . Полученное масло, представл юimee собой метиловый эфир 3-(2-амино-5-бензоилбензимидазол-1-ил )пропионовой кислоты раствор ют в 60 мпметанола и раствор кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Образовавшийс  при этом осадок отфильтровывают и последовательно пром вают метанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром, после чего сушат в вакууме до посто нного веса. Получают 3,4 г 8-бензоил-З,4-дигидропиримидо l ,2-а бензимидазол-2-(1Н)-она,имеющего т.пл. 323-330°С.

Вычислено,%: С 70,1; Н 4,5; N 14,4 .

С,7 HijNjOg

Найдено,%: С 69,9; Н 4,4; N 14,0.

Исходное соединение получают следующим образом: 10 г 4-хлор-З-нитробензофенон прибавл ют к смеси 10,1 г 3-аминопропионовой кислоты ф-аланина) и 9,6 г бикарбоната натри  в 100 мл 2-метрксиэтанола. Полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждаю , выливают в стакан с 250 мл смеси воды со льдом и подкисл ют до рН 3 добавлением концентрированной сол ной кислоты. Полученный при этом твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе до посто нного веса. Получают 12,1 г 3-(4-бензоил-2-нитроанилино)пропионовой кислоты с т.пл. 170-175 С.

1-0 г этой кислоты раствор ют в 100 мл этанола и подвергают гидрированию в присутствии палладиевого катализатора (10% по весу палладий на активированном угле), вз того в количестве 0,6 г, до прекращени  поглощени  водорода. Далее к реакционной смеси прибавл ют 100 мл воды и 3,72 г бромциана. После выдерживани  в течение 16 ч при комнатной температуре смесь упаривают. К остатку прбавл ют 50 мл воды, водную фазу отдел ют , к остатку прибавл ют 50 мл воды, водную фазу отдел ют от смолистого вещества декантации и, прибавл   небольшими порци ми концентрированный водный раствор аммиака.

довод т до рН 4, Образовавшийс  твердый осадок отдел ют фильтрованием и получают 6,1 г 3-(2-aминo-5-бeнзoил-бeнзимидaзoл-l-ил ) пропионовой кислоты в виде твердого продукта с т.пл, 325-330 С,

Пример .3, По методике,описанной в примере 2, получают с количественным выходом 8-циано-3,4-дигидропиримидо tl,2-а бензимидазол-2 (1Н)-он в виде твердого продукта с

o т.пл, выше 340°С.

Вычислено, %: С 62,3; Н 3,8; N 26,4.

С.

Найдено,%: С 61,8; Н 3,7;

5 N 26,0.

Указанный продукт получают термической циклизацией метилового эфира 3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил ) пропионовой кислоты, который,

0 в свою очередь, получают в виде масла путем этёрификации соответствующего производного пропионовой кислоты метанольным раствором хлористого водорода. Исходную 3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил ) пропионо5 вую кислоту получают по методике, описанной дл  получени  исходного соединени  в примере 2, в виде твердого вещества с т.пл. выше 320°С, исход  из 3-(4-циано-2-нитроанили- .

0 , но) пропионовой кислоты, которую в свою очередь получают в виде твердого вещества с т.пл. 200-205 С путем взаимодействи  |Ъ-аланина с 4-хлор-3-нитробензонитрилом .

5

Примеры 4-10. Использу  методику, описанную в примере 2, получают с выходом 60-85% термической циклизацией соответствующего метилового эфира формулы

0

А4 .

N

II ,

AI l cioodHj

5

следующие соединени :

$0

4 5 6 7 8

55

60

9 10

Claims (1)

1. 65 Исходные эфиры получают аналогич описанному дл  получени  исходных п дуктов в примерах 1-3. Пример 11. Раствор 0,5 г 3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил пропионовой кислоты в 5 мл диметилформамида нагревают при 95-100 С в течение 2 Дней. Смесь охлаждают до 20-25 С, осадок отфильтровывают, пр мывают холодным диметилформамидом (5 мл), сушат и получают 8-диано-3 ,4-дигидропиримидо l ,2-а бензиМидаэол-2 (1Н)-ОН (0,32 г) .т .пл. 320 Формула изобретени  1. Способ получени  производных .пиримидо l,2-al бензимидазола общей I где один или два заместител  из числа 4 одинаковые или различные и  вл ютс  галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксиломс 1-4 атомами углерод алкилтиогруппой с .1-4 атомами углерода или цианогруппой, заместители из числа А.-Ад  вл  ютс  водородами, . один из заместителей из числа алканоил с 2-4 атомами углер бензоил или 1-оксиалкил с 1-4 а мами углерода,. другие заместители из числа  вл ютс  водородом, два соседних заместител  изчис ла 4 совместно образуют алкиле дЧО,кси,группу с 1-4 атомами углерод два другие заместители из числа А.,  вл ютс  водородами, при чиЪла  вл ютс  водородами, при условии, что когда один из заместителей  вл етс  галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то, по крайней мере, оди,н заместитель из числа не  вл етс  водородом, отличающийс  тем, что 2-аминобензимидазол общей формулы Г1 W- 1 1 L dokx oгде h.-A имеют вышеуказанные значени , Q - гидрОксил или алкоксил с 1-4 атомами углерода, подвергают циклизации при нагревании. 2i Способ поп.1,отличающ и и с   тем г что процесс провод т при температуре 50-250с. 3.Способ по п.2, о т л и ч а ющ и и с   тем, что когда в исходном соединении формулы II Q -метокси- или этоксигруппа, процесс провод т в присутствии основани  в инертном растворителе или разбавителе . 4.Способ ПОП.1, отличающ и и с   тем, что, когда в исходном продукте формулы II Q - окси группа, процесс провод т в присутствии дегидратирую1цего агента при 15-100°С. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 346888, кл. 260-256.4 опублик. 1969.