TR201802913T4 - Yeni 4,6-çift ikameli aminopirimidin türevleri. - Google Patents

Yeni 4,6-çift ikameli aminopirimidin türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201802913T4
TR201802913T4 TR2018/02913T TR201802913T TR201802913T4 TR 201802913 T4 TR201802913 T4 TR 201802913T4 TR 2018/02913 T TR2018/02913 T TR 2018/02913T TR 201802913 T TR201802913 T TR 201802913T TR 201802913 T4 TR201802913 T4 TR 201802913T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methoxy
phenyl
pyrimidin
alkyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
TR2018/02913T
Other languages
English (en)
Inventor
Lori Franco
Kéri György
Chafouleas James
De Forni Davide
Solinas Antonio
Varga Zoltán
Greff Zoltán
Orfi László
Original Assignee
Virostatics Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virostatics Srl filed Critical Virostatics Srl
Publication of TR201802913T4 publication Critical patent/TR201802913T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Hem aromatik hem de halojenik ikamelere sahip bazı 4,6-ikameli aminopirimidin türevleri.

Description

TEKNIK ALAN Dolaylglýla bulus, yalnlîta CDK9 aktivitelerinin incelenmesi yoluyla anti-HIV niteliklerinin a pr/or/ çÜZlarsamasII yapilâmayacagüüan dolayü kesfedilmesinin antiviral aktivitelerin test edilmesini gerektirdigi yeni ilaçlarI kesfini kapsamaktadß Ilaveten, bunlarI bagnsEl antiviral aktivitesine, bu yeni bilesikler tercihen ilave atraktif antiproliferatif aktivite göstermektedir, böylece tek bir molekül ile anti-HIV ve antiproliteratif aktivite için bir araç saglamaktadß Kendi niteliklerine dayanarak, bu mevcut bulusta aç[lZlanan bilesikler, çesitli ilave antiviral indikasyonlara ve kronik kondisyonlara uygulanabilme potansiyeline sahiptir. Inflamasyon, immün hiperaktivasyonu ve immün hücre hiperproliferasyonu, aleUa, birçok kronik enfeksiyonun yanlIlleh, kardiyovasküler, Inflamatuvar ve metabolik bozukluklarlEl, tümörlerin ve kronik, kontrol edilemeyen inflamasyondan kaynakllîýaslanmanlda ayMzelligidir.
ILGILI TEKNIGIN AÇIKLAMASI Mevcut bulus baglamlda, asag-ki referanslar, teknigin genel durumunu ortaya koymaktadB Roskovitin, Olomusin, purvalanollar, paullonlar, indolinonlar ve 7-hidroksi-staurosp0rin gibi bilinen CDK inhibitörlerinin çogu, antitümör aktivitesi için CDK1 ve CDK2 inhibisyonuna dayanmaktadlEI(Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 1-9). Bilinen CDK inhibitörlerinin bir özeti, M. Huwe ve meslektaslarEllarafIan verilmektedir (A. Huwe Patent Doküman a açiKlanan, yeni 4,6-çift ikameli aminopirimidin bilesikleri ilgili olan bulus, -(CH2)n-W ikame (n'nin tercihen 1 ila 3 oldugu) bar-Ün ikame edilmis bir aril parçasi sahip arilaminopirimidinlere dayalEblan bir temel yenilik unsuruna sahiptir. W için tercih edilen anlamlar metansülfonamit, tiyofen, Indolil veya izoindolil, pitalimido veya benzoimidazo-l-il gruplar. sahiptir.
Patentteki bilesikler, CDK9-inhibisy0n aktivitelerini, bulaslEEhastaIBZJar ve hücre proliferatif hastaIIar gibi protein kinaza bagIElhastalilZIar ile baglayan bilesikler kitapl[g'lIl:ItemsiI etmektedir. BunlarI yapllârEbizim bu patentte talep ettigimiz bilesiklerden farkIIlÜ çünkü türevleridir. açiElanan bilesikler ile yapisal analojileri bulunan küçük moleküllü ß-sekretaz inhibitörlerini raporlamaktadß Burada talep edilen bilesikler ile olan yaplîal analoji derecesine ragmen, Steele makalesinde sunulan bilesiklerin iki ana farIIIIEJ gösterdigi göz önünde bulundurulmaIIlEl 1)ß- sekretaz BACEl üzerine hareket eden Alzheimer hastal[g]E{AD) inhibitörleri olarak sunulmaktadlîllar (katabolik enzimlerin aspartil protaz S.- ait); 2)aç[Klanan des-dimetilamin bilesik asag-ki yaplýla sahiptir ve spesifik olarak pirimidin halkasIdaki 6-p02isyonunda konumlanan aril halkasIda herhangi bir ikameden yoksundur. DahasDX ikameleri Me, H, Cl, Br, F, OMe, Ph ve aIlil arasiEUan seçilmekte iken, Y listelenen ikameleri HOZ, NH2, NHAc ve N-Metil mesilamit olmaktadlü Pirimidinin 6-pozisyonu için olan SAR'I daha ileri küçültmesinde, yazarlar Z ikamelerini arastlElnakta olup burada 2 Ph, 2' (N,N dimetil)benzen, 4' (N,N dimetil)benzen, 2'- metilbenzen, 4'-bifenil olmaktadlîl ancak -OR'ye sahip hiçbir Z ikamesi bu makalede raporlanmamaktadE analojileri olan pirimidinlere baglElolan izofosfatidik asit asiltransferaz inhibitörlerini açlEIamaktadE Ilk basvuruda orijinal olarak kapsanan yapllâr genel olarak asaglülaki formüldendi: R1 XYY R1-R7'nin hidrojen veya hidrojen olmayan ikameler oldugu yerde, Q bir heteroatom ve bir veya daha fazla metilen gruba eklenen heteroatom olmaktadü ve X,Y ve Z'den ikisi N, üçüncüsü CH veya bir C ikameli olmaktadE X, Y ve Z'den ikisinin N olmasEkosulu, bir pirimidin halkaleb sahip bilesiklere uygundur.
Tercih edilen yapilândünalar yukar-ki genel formül için asag-ki seleksiyonlarlZl barIIElnaktadB Bu tür tercih edilen yapilândülnalar X, Y ve Z'nin N, CH veya CR olmasIlZl kapsamaktadB CR'nin R'si alkil, alkoksi, halo (tercihen CL veya BR), NH2, NHR' veya (R') ve (R”)'nin bagslîl olarak alkil oldugu NR'R" olmaktadE Özellikle tercih edilen, X ve Y'nin N olmasIlB Tercih edilen yapllândlünalar Q'nun heteroatom olmaleJEitercihen N, 0 veya S) ve R4, R5 ve/veya R6'ylZilsleyen pirimidin halkasül'e fenil halkasßras. ilave mesafenin saglanmaslîilçin bir veya daha fazla metilen grubuna baglanabilmektedir. R, H veya alkil oldugunda, Q, NR olabilmektedir. Bir veya daha fazla metilen grubu oldugunda, heteroatom, dogrudan pirimidin halkaleb baglanacak veya dogrudan, R4,R5 ve/veya Rö'yElsleyen fenil halkaya baglanacak sekilde yönlendirilebilmektedir. Örnegin, Q; RN-(CH2)n, (CH2)nNR, O-(CH2)n, (CH2)n-O, S- (CH2)n veya (CH2)n-S olabilmekte olup, burada n tipi olarak 1 ila 10 olmaktadlEe R, H veya alkil olmaktadlB Özellikle tercih edilen, Q'nun NH olmasIIB Bulus sahipleri, mevcut patentte talep edilen bilesiklerden oldukça farklEbIan bir türü öncü olarak atamak durumundaydllâr. Atanan türler yukar- açllZIanan formülün ayn-Etemsil etmektedirler, burada: X ve Y, N olmaktadlü 2, CH olmaktadlîJ Q, NH olmaktadB R1 Fenil - CHz-O- olmaktadlîj R2, Br olmaktadlB R3, NH2 olmaktadlü R4, N+(=O)O' olmaktadlEl ve R5, R6 ve R7, H olmaktadlB bilesikleri gibi potansiyele sahip olabilen 4-fenilamin0-6-fenilpirimidin nükleusa bagIECDK9 inhibitörlerinin bir selektif ailesini raporlamaktadlü Bu selektif CDK9 inhibitörlerinin sentezi için baslanglg noktasElve bunlarI HIV enfeksiyonunun tedavisindeki ölçümü, diger iki yayIan elde edilmektedir: a)Ch0idas, A. ; Backes, A.; Cotten, M.; Engkvist, 0.; Felber, B. ; Freisleben, A. ; Gold, K.; Greff, Z. ; Habenberger, P. ; Hafenbradl, D.; Hartung, C. ; Herget, T.; Hoppe, E.; Klebl, B.; Missio, A.; Müller, G.; Schwab, W.; Zech, B.; Bravo, J.; Harris, J.; Le, J.; Macritchie, J.
Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopirimidine derivatives as modulators of b)Wabnitz, P.; Schanerte, H.; Stumm, G.; Freitag, J. Pirimidine-based CDK inhibitors for AçllZlanan bilesikler, 4-kl0r0-6-(ikameIi-feniI)-pirimidinler'den baslayarak sentezlenmektedir ve farklElkategorilere dahil olmakta olup, asag-ki genel yapEüe açlKlanmaktadlE B, H veya Me olarak açllZIanmaktadlB B = H oldugu durumlarda, C'ye (H, Me, CI, F, N02, NHZ) bagIElolarak, makalede raporlanan bilesikler ya tek ikameli ya da çift ikameli olabilmektedir. Makalenin temel yönü, CDK9 inhibisyonundaki selektivitenin HIV-1 propagasyonunun inhibe edilme potansiyeli için önemli bir yön oldugu varsayIiEiIe selektif CDK9/CycT1 kinaz inhibitörlerinden verim saglanmaslîliçin açllZlanan bilesiklerin, (6-fenil- pirimidin-4-iI)-fenilamin çekirdek yaplgEl üzerinde modifikasyonlarl yapilüiaslýla elde edilmesidir. Ancak, bu makalede sunulan deneysel veri seti, HIV'deki bilesiklerin aktivitesi için süphesiz sekilde kesin degildir. AslIa, mevcut bulus sahipleri en çok ümit veren CDK9 inhibitörlerinin aktivitesini test ettiginde, CDK9 aktivitesi ile viral inhibisyon araleda dogrudan bir korelasyonun olmadlgllîalçllîl hale gelmistir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Daha önce tartlgllîllgllîigibi, çesitli aminopirimidin türevleri, literatürde açllîlanmaktadlîl ve bunlardan bazllârüHIV alanIakiuygulamalarEile potansiyel bilesikler olarak açllZlanmaktadlE Ancak, burada örnek olarak verilen bilesiklerden hiçbiri, mevcut bulusun genel formülünde (I) kapsanmamaktadB ve anti-HIV aktivitesi kanlElEla pek ikna edici degildir.
AsIIa, arastiEinalarEtEisIa, mevcut bulus sahipleri, saslEillEBekilde, iyi CDK9 aktivitesine sahip olan yalnlîta birkaç bilesigin etkili anti-HIV aktivitesi gösterdigini bulmuslardlü Bu tutarslîlllîl bu bilesiklerin, henüz tanIiIanmayan bir selüler mekanizmayühedefledigini göstermektedir. Mevcut bulus sahipleri, yukarlEIla açiklanan formülün (I) bilesiklerinin, etkili bir anti-HIV aktivitesi gerçeklestirdigini bulmuslardB bu da, tercih edilen durumlarda, iyi veya kötü bir CDK9 inhibitör aktivitesi gösterip göstermedigine bakllöiakslîlü, aynElmoIekülde potansiyel olarak atraktif antiproliferatif bir aktivite ile birlestirilmektedir. Dolaylglýla, bu bilesikler, HIV hastal[g]IlEl tedavi edilmesi için potansiyel olarak yeni bir yöntem saglamaktadEl Bu dogrultuda, mevcut bulusun birinci amacÇiformül (I) tarafIian temsil edilen yeni 4-6-çift ikameli aminopirimidin bilesikleri saglamaktlü bu, dogrudan veya dolaylEbIarak pirimidin halkasII iki komsu olmayan karbonuna baglanmlglolan aromatik ikamelere sahiptir.
Bilesiklerin genel formülü asag-ki gibidir: 1&I \ NH burada X, Y ve 2 = H, F, veya Cl'dir; R1 OR'dur, burada R ise hidrojendir veya düz veya dallara ayrüîhgl C1-C6 alkil, C2-C6 aIkenII, C2-C6 alkinil, C3-C6 sikloalkil, heterosiklil, CF3, CCI3'den seçilmis bir gruptur ve konum 2, 3 veya 4'teki bir arildir; R2 ise OH, alkoksi, ariloksi, CHZOR'dir (burada R H, dogrusal veya dallara ayrllhiglaril, sikloalkil veya alkildir), CHZNR'R'"dir (burada R' ve R" bagIislîl olarak H, dogrusal veya dallara ayrllBilSlaril, sikloalkil veya alkildir), CHO, OCOW'dir (burada W dogrusal veya dallara ayrllhilglaril veya alkil veya C-(halojendir)3), CONR'R"'dir (burada R' ve R" bagslîl olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), COOR'dir (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), CHZNHSOZR'dir (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), CI, Br, F, CHz-/ll- benzimidazol, CONHNR'R"'dir (burada R' ve R" baglisEolarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), NRCOOR"dir (burada R ve R' bagslZ olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHZ, NR'R"dir (burada R' ve R" bag Iislîlolarak alkil, sikloalkil veya arildir), NHCOR'dir (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), nitro, OCHZCHz-heterosiklil, OCOR'dir (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), OCONR'R'”dir (burada R' ve R" bagnsE olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), OCOOR'dir (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHCOOCHZC-halog, NRCONR'R"'dir (burada R, R' ve R" bagislîl olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHSOZR'dir (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHSOZNR'R'"dir (burada R' ve R" bag Iisüolarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), ve R3 ise OH, alkoksi, ariloksi, NR'R" (burada R' ve R" H'dir), NHCOR (burada R H, alkil, sikloalkil ve arildir), NHCOR (burada R H, alkil, sikloalkil ve arildir), ve CONR'R"'dir (burada R' ve R" bagIisElolarak H, alkil, sikloalkil ve arildir).
AyrlEla, mevcut bulusun bir diger amacüreni 4,6-disubstituted aminopirimidin bilesiklerini saglamaktlElki bunlar formül (I) ile kapsama alanlîllahilinde olmasa da anEliaaliyete sahiptir ve asag-ki gruptan seçilmislerdir: Örnek 2 N-(3-((1H-benzo[a]imidazol-1-iI)metil)-4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil)-6-(2- Örnek 18 etil 5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)-2-morfolinobenzoat; 1,3-di0n; diamiri; Örnek 108 2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-fen0l; Örnek 109 2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit; benzamit; Bulusun belirtli yapüândlîiinalaria, genel formül (I)'in bilesigi asag Iki gruptan seçilmistir: Örnek 1 N(3-((benzilamino)metiI)-4-metoksifeniI)-6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-amin; Örnek 11 N-(4-metoksi-3-nitr0fenil)-6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-amin; Örnek 12 4-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)-2-nitr0fenol; Örnek 13 (2-met0ksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)fenil) (sikloheksilsulfamoiI)amin; Örnek 23 N-benziI-Z-metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-ilamin0)benzamit; Örnek 25 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamîno)-N-metilbenzamit; Örnek 26 2-met0ksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)fenil pivalate; Örnek 30 metil 2-metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoat Örnek 31 /V-(3-((1/+benzo[cüimidazol-1-il)metiI)-4-met0ksifenil)-6-(2- Örnek 32 2-metoksi-S-(ö-(Z-metoksifenil)pirimidin-4-ilamin0)fenol; Örnek 35 N(3-((dimetilamino)metil)-4-metoksifeniI)-6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-amin; Örnek 36 /V-(3-(benziloksi)-4-metoksifeniI)-6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-amin Örnek 41 4-metoksi-/Vl-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il)benzen-1,3-diamin; Örnek 43 /V-(3-(aminometiI)-4-met0ksifenil)-6-(2-met0ksifeniI)pirimidin-4-amin; Örnek 45 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamino)benzamit; Örnek 51 {2-Metoksi-S-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-karbamik asit metil Örnek 62 Nl-[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin; Örnek 64 Nl-[6-(4-FIoro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin; Örnek 79 Nl-[6-(2-Izopr0poksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin; Örnek -pirimidin-4-ilamin0]-2-met0ksifen0l; Örnek -pirimidin-4-ilamin0]-2-metoksi-benzamit; Örnek -pirimidin-4-ilamin0]-2-met0ksi-benzamit; Yukarlâla açllîlandlgllîgibi, bir bilesik veya bunun tuzu, mevcut bulusun farmasötik bilesiminin olusturulmasEibin en az bir farmasötik taslýlîlEVeya çözücü ile birlestirilebilmektedir.
Bir bilesik, bunun tuzu veya mevcut bulusun farmasötik bilesimi, bir veya daha fazla yöntemde kullanllâbilmektedir. Bir yöntemde, bir bilesik, bunun tuzu veya mevcut bulusun farmasötik bilesiminin, viral yükün azaltllîhasia etkili bir miktarda uygulanmasIEiçeren adIi ile viral enfeksiyon azaltlBbilmektedir.
Bir baska yöntemde, bir bilesik, bunun tuzu veya mevcut bulusun farmasötik bilesiminin, Ihtiyaç sahibi hastaya, Inflamasyonun ve/veya immün sistemin hiperaktivasyonunun azaltlEhasIa etkili bir miktarda uygulanmaslîl ile inflamasyon ve/veya immün hiperaktivasyonu ile ilgili olan viral enfeksiyon tedavi edilebilmektedir.
Bir diger yöntemde, bir bilesik, bunun tuzu veya mevcut bulusun farmasötik bilesiminin, ihtiyaç sahibi hastaya, hem viral yükün hem de inflamasyonun ve/veya immün sistemin hiperaktivasyonunun azaltüBtasIa etkili bir miktarda uygulanmasIlIile inflamasyon ve/veya immün hiperaktivasyonu ile ilgili olan viral enfeksiyon tedavi edilebilmektedir.
Mevcut bulusun bu ve diger yönleri, asaglki detayllîlaçllîlamaya referansla açlKl hale gelecektir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Bulusu ortaya koymadan önce, buradan itibaren kullanllâcak olan belirli terimlerin açiEIanmasübunlarIanlasllîhaslîgin yararlüilabilmektedir.
Mevcut açlElamada, “alkil” terimi, belirtilen araI[Etaki birkaç karbona sahip, alifatik hidrokarbon radikal ile satureli tek degerli düz veya daIlEIzincir anlam. gelmektedir.
Dolaylîlýla, örnegin, “CM alkil” (veya "Cl-C5 alkil”), heksil alkil ve pentil alkil izomerlerinin herhangi birinin yanEile, n-, i20-, sek- ve t-butil, n-ve izo-propil, etil ve metil anlam- gelmektedir. Bir diger örnek olarak, “CH alkil", n-, izo-, sek- ve t-bütil, n- ve izopropil, etil ve metil anlam. gelmektedir.
Alkil grubu ikameli veya ikamesiz olabilmektedir. Ikameli oldugunda, ikameli gruplar, bagIislZl olarak bir veya daha fazla sekilde yandakilerden seçilmektedir: alkil, sikloalkil, heteroalisiklik, aril, heteroaril, haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, siyano, sülfonamidil, aminosülfonil, asil, asiloksi, ikameli Imino ve sikameli amino. halkasElanIamI gelmektedir. Örnegin, “C3.3 sikloalkil” (veya "C3-C8 sikloalkil”), siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, ve siklooktil anlam. gelmektedir. gedigi bir sikloalkil grubu anlam. gelmektedir. hateroatomun degisiminin meydana gedigi bir sikloalkil grubu anlam. gelmektedir. veya dalllîknlara sahip tek degerli hidrokarbon radikallerine sahiptir. Alkil grubu ikameli veya ikamesiz olabilmektedir.
Ikameli oldugunda, ikameli gruplar, baglislîlolarak bir veya daha fazla sekilde yandakilerden seçilmektedir: alkil, sikloalkil, heteroalisiklik, aril, haloalkil, alkoksi ve ikameli amino. benzerine sahip "-O-alkil” grubu anlamlüka gelmektedir. Ayrlg, W'nin 0 veya N oldugu; örnegin, -O-(CH2)n-W-(CH2)m, burada n'nin ve m'nin baglisüolarak 1 ila 10 oldugu "-O-alkil- W-alkil” grubu anlam. gelmektedir. Alkoksi grubu, ikamesiz veya örnegin, alkil, sikloalkil, alkenil, asil, aril veya heterosikle gruplarlîle ikameli olabilmektedir. hidrojen, hidroksi, asil, alkil, sikloalkil, arilden seçilmektedir, veya R grubu, bir heterosiklik halkanI (örnegin piperidin, piperazin veya bir morfolin halkasmolusturulmasülçin nitrojen ile birlesebilmektedir. asilden seçilmektedir. antril) olan 6 ila 14 karbon atomlu doymamlgl aromatik karbosiklik grup anlam- gelmektedir. Aril grubu ikamesiz veya ikameli olabilmektedir, ikinci durumda, ikame veya ikameler tercihen baglslîl olarak yandakilerden seçilmektedir: alkil, aril, haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, siyano, sulfonamidil, aminosulfonil, asil, asiloksi, nitro, veikameli Heterosikl örnekleri oksazol, piperidin, piperazin ve morfolini kapsamaktadEI burada N'nin opsiyonel olarak bir oksit formunda oldugu, bir 5 veya 6 üyeli heteroaromatik halka, veya (ii) baglslîl olarak N, O ve S'den seçilen 1 ila 4 heteroatom barIlîan, burada kaynasmlg halka sisteminde, halkalar. her biri veya daha fazlasiEllEl bir veya daha fazla heteroatom içerdigi, en az bir halkanI aromatik oldugu, halkadaki her bir N'nin opsiyonel olarak bir oksit formunda oldugu, her S'nin opsiyonnel olarak S(O) veya S(O)2 oldugu bir 9 veya 10 üyeli bisiklik, kaynasmlgl halka sistemi anlamlEh gelmektedir. Uygun heteroariller, örnegin, yandakilere sahiptir: piridinil, pirrolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tienil, furanil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, indolil, izoindolil, benzodioksolil, benzopiperidinil, benzizoksazolil, benzoksazolil, kromenil, kromanil, izokromanil, sinnolinil, kinazolinil, benzotienil, benzofuranil, imidazo[1,2-a]piridinil, benzotriazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, indolinil, izoindolinil, kinoksalinil, kinazolinil, 2,3- dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioksinil (yani ), benzo-1,3-dioksolil (Yani ), tiazolil, ve izotiazolil. siklobutil, siklopentil, ve siklooktil ile gösterilen siklik alkil gruplarlElEkapsamaktadlü AIkiI grubu ikameli veya ikamesiz olabilmektedir.
Tekrar, ikameli oldugunda, sikloalkil halkasübaglslîl olarak yandakilerden seçilen bir vaya daha fazla ikame gruplarIIZltasiaktadlE alkil, aril, haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, siyano, sülfonamidil, aminosülfonil, asil, asiloksi, vitro, ve ikameli amino. atom bariün, monosiklik veya kaynaslK] halka gruplarElanlamI gelmektedir. Halkalar ayrlîia bir veya daha fazla çift baga sahip olabilmektedirler. Ancak, halkalar, tamamen eslenik bir n-elektron sistemine sahip degildir. Heterosiklik halka, ikameli veya ikamesiz olabilmektedir.
Ikameli oldugunda, ikameli gruplar tercihen bagIisE olarak yandakilerden seçilmektedir: alkil, aril, haloalkil, halo, hidroksi, alkoksi, merkapto, siyano, sulfonamidil, aminosulfonil, asil, asiloksi, nitro, ve ikameli veya ikamesiz amino. bagIislîl olarak N, O ve S'den seçilen 1 ila 4 heteroatom barIBan, burada her bir S'nin S(O) or S(O)2'ye opsiyonel olarak bir oksidize oldugu, bir 4 veya 7 üyeli doymus veya mono- doymus heterosiklik halka, veya (ii) baglislîlolarak N, O ve S'den seçilen 1 ila 4 heteroatom barißn, burada her S'nin opsiyonel olarak S(O) veya S(O)2 oldugu bir 6 veya 10 üyeli doymus, mono-doymus, köprülü kaynasmlglheterobisiklik halka anlamlîila gelmektedir. Uygun doymus heterosikler örnegin yandakileri kapsamaktadlE azetidinil, pirrolidinil, imidazolinil, tetrahidrofuranil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, heksaahidropirimidinil, morfolinil, tiyomorfolinil, tiyazolidinil, izotiazolidinil, oksazolidinil, izosazolidinil, tiyazinanil azepanil ve diazepanil. Doymus veya mono-doymus heterosiklik halkalar. bir sIlEiEterimi, en az bir karbon atom ve bagsEl olarak N, O ve S'den seçilen 1 ila 4 heteroatom barlün, burada her bir S'nin S(O) or S(O)2'ye opsiyonel olarak oksidize oldugu, 4 veya 7 üyeli halkalar taraflEUan temsil edilmektedir. Bir diger uygun SILE] 1 ila 2 N atom, slflEila 10 atom, ve sifIEl ila 1 S atomdan seçilen 1'den 2 heteroatoma kadar bir toplamEbarEtllEan, burada her S atomunun opsiyonel olarak S(O) or 502 oldugu, 5 veya 6 üyeli doymus heterosiklik halkalardan olusmaktadlE Uygun mono-doymus heterosiklik halkalar, bir tekil bag ile bir çift bag degisiminin meydana geldigi (örnegin, bir karbon-karbon tekil bag bir karbon-karbon çift bag ile degistirilmektedir), yukarlElhki cümlede listelenen doymus heterosiklik halkalar ile uyumlu olanlarüçmektedir.
Mevcut bulusta kullanIi için uygun olan belirli halkalar ve halka sistemlerinin yukarlBlaki paragraflarda Iistelenenler ile klglfliülalmadgljanlasmaktadlü Bu halkalar ve halka sistemleri yalnlîta temsilidir.
Aksi ifade edilmedigi veya baglamdan anlaslIJEIolmadlgBürece burada açlEIanan çesitli siklik halkalar veya halka sistemlerinin herhangi biri, istikrarlEbir bilesigin meydana getirilmesi kosulu ile, herhangi bir halka atomunda (örnegin herhangi bir karbon atomu veya heteroatom) bilesigin geri kalanlîla baglanabilmektedir.
Aksi ifade edilmedikçe, burada referans verilen tüm aralllglar kapsay-lB Örnegin, “1 ila 4 heteroatom" barIlElllgßçüîlanan bir heteroaromatik halka, halkanI 1, 2, 3 veya 4 heteroatom bari-Bllglüinlam gelmektedir. Burada referans verilen her arallgllEl, bu aralllZ] içerisindeki herhangi bir alt arallgllîkendi kapsamlEUa barIilEllglEbnlasßalIEl Dolaylêlýla, örnegin, “1 ila 4 heteroatom” barIEdÜBaçIanan bir heterosiklik halkanlEl, 2 ila 4 heteroatom, 3 ila 4 heteroatom, 1 ila 3 heteroatom, 2 veya 3 heteroatom, 1 veya 2 heteroatom, heteroatom, 2 heteroatom, 3 heteroatom ve 4 heteroatom içeren heterosiklik haIkalarllapsamasEhmaçlanmaktad[El Bir diger örnek olarak, “1'den 5'e kadar ikameler” ile ikame edildigi açllZlanan bir fenil veya naftilin, 1 ila 5 ikame, 2 ila 5 ikame 3 ila 5 ikame, 4 ila ikame, 3 ikame, 1 ila 2 ikame, 2 ikame ve 1 ikame ile ikame edilen bir fenili veya naftili kapsamaslâmaçlanmaktadlü Mevcut bulusun bilesiklerini betimleyen veya açlKlayan herhangi bir bilesende veya herhangi bir fomülde, herhangi bir degisken birden fazla kez olustugunda, her bir olusumdaki tanllÇIdiger her olusumdaki tanIilEUan bagIislîdEl Ayrlîb, yalnlîta kombinasyonlar istikrarlEbir bilesik ile sonuçlandlgllîllaktirde, ikamelerin ve/veya degiskenlerin kombinasyonlar. izin verilebilmektedir.
Aksi açlßanmadgßürece, halka ikamesinin kimyasal olarak izinli oldugu ve sonucun istikrarllj bir bilesik oldugu taktirde, adlîgeçen bir ikame taraflElzlan halkadaki herhangi bir atomda gerçeklestirilen ikameye izin verilebilmektedir.
Teknikte normal bir uzmanl[ga sahip bir kisi taraflEbIan fark edilecegi üzere, mevcut bulusun belirli bilesikleri totomer olabilmektedir. Tekil olarak izole halde veya karlglmlar halinde olabilen bu bilesiklerin tüm totomerik formlarÇl mevcut bulusun kapsamEIdahilindedir. Örnegin, bir hidroksi (-OH) ikamesine, bir heteroaromatik halkada izin verildigi ve bir keto- enol totomerizmi mümkün oldugu durumlarda, burada bir hidroksipiridinil ikame ile örneklendigi gibi, ikamenin aslIa bütün olarak veya parçallIlolarak keto formunda bulundugu anlasllBiaktadlîi Bir heteroaromatik halkanI bir karbon atomundaki bir hidroksi ikamesine sahip olan, mevcut bulusun bilesiklerin, yalnlîta hidroksinin bulundugu bilesikleri, yalnlîta totomerik keto formunun (yani bir okso ikamesinin) bulundugu bilesikleri, ve hem keto hem enol formlarII bulundugu bilesikleri kapsadlgünlasllüiaktadß Bir “istikrarllZl bilesik, halelanabilen ve izole edilebilen, yap.. ve özelliklerinin, bilesigin burada aç[lZlanan amaçlar (örnegin bir hastaya terapötik veya tedbir amaçlüiygulama) için kullanllfhas- izin verilmesi için yeterli olan bir zaman arallglia degismeden kalabildigi veya kalmasII saglanabildigi bir bilesiktir. Mevcut bulusun bilesikleri Formül (I) tarafIan kapsanan istikrarlEliiilesikler ile sIIlEIllEl chloro, bromo ve iyodo olarak adlandßlîhaktadlî) anlamlEla gelmektedir. degistirildigi (yani F, Cl, Br ve/veya I) bir alkil grubu anlam. gelmektedir.
Dolaylîlýla, örnegin, “CM haloalkil” (veya "Cl-C6 haloalkil”) yukarüh tanIilandiglEgibi, bir veya daha fazla halojen ikamesine sahip olan bir C1 ila C6 çizgisel veya dallEblkil grubu anlam. gelmektedir. “Floroalkil” terimi, halojen ikamelerin floro ile klglflbnmaslîdgöda, analojik bir anlama sahiptir. Uygun floroalkil gruplarü(CH2)0-4CF3 (yani, triflorometil, 2,2,2- trifloroetil, 3,3,3-trifloro-n-propil, vs.) serilerini kapsamaktadIEI Özel ilgiye sahip bir floroalkil, CF3 olmaktadE anlamlöla gelmektedir. “S(O)” terimi sülfonil anlamlEla gelmektedir. seçilmektedir: hidrojen, hidroksi, alkil, haloalkil, sikloalkil, ikameli amino, opsiyonel olarak bir veya daha fazla alkil, haloalkil, alkoksi, halo ve ikameli amino gruplarEliIe ikameli aril, opsiyonel olarak bir veya daha fazla alkil, haloalkil, alkoksi, halo ve ikameli amino gruplarEile ikameli heteroaril (bir halka karbonu vasßslîla baglD] ve opsiyonel olarak bir veya daha fazla alkil, haloalkil, alkoksi, halo ve ikameli amino gruplarEiIe ikameli heteroalisiklik (bir halka karbonu vasltâlea baglm Asil gruplarüaldehidler, ketonlar, asitler, asit halidler, esterler ve amidleri kapsamaktadlü Tercih edilen asil gruplarükarboksi gruplari: örnegin asitler ve esterlerdir.
Esterler, amino ait ester türevlerini kapsamaktadLEI Asil grubu, bir bilesigin omurgaslüia asil grubunun her iki ucundan, yani C veya R" araclIIgllýla, ilistirilebilmektedir. Asil grubu R” vasiüslýla ilistirildiginde, ardIan C, hidrojen veya alkil gibi baska bir ikameyi meydana getirecektir. heterosikl, karbosikl-ikameli alkil veya heterosikl-ikameli alkil olmaktadlEJ burada alkil, alkoksi, karbosikl ve heterosikl burada tanIiIandEg'lügibidir. Belirli sülfonil gruplar alkil sülfonil (yani - SOz-alkil), örnegin metilsülfonil; arilsülfonil, örnegin fenilsülfonil; aralkilsülfonil, örnegin benzilsülfonil olmaktadlEl karbosikl, bir heterosikl, karbosikl-ikame" alkil veya heterosikl-ikame" alkil olmaktadlîl burada alkil, alkoksi, karbosikl ve heterosikl burada tanilandlgllîlgibidir. Belirli sülfamoil gruplarEI alkilsülfamoil (yani, -SOz-NH-alkil ve -SOz-N-alkilz), örnegin metilsülfamoil; arilsülfamoil, örnegin fenilsülfamoil; aralkilsülfamoil, örnegin benzilsülfamoil olmaktadlü Yukarln itibaren, örnegin, sikloalkilalkil, arilalkil, heterosiklilalkil, alkoksi, alkiltiyo, ariloksi, arilalkiloksi, alkilcarboniloksi, arilalkil, heterosiklilalkil ve benzeri gibi, ismi birlesik isim olan herhangi bir grubun, türedikleri parçalardan konvansiyonel olarak anlamlandlElBialarII amaçlandigEIIeknik uzman kisi için açlEtlEl Bir örnek olarak, heterosiklilalkiloksi gibi bir grup, bir alkoksi grubudur, örnegin alkiloksi; burada alkil klêinlîlbir heterosiklil grup ile ikame edilmektedir, ve burada alkil ve heterosiklil yukarlfIla tanIiIand[g]Ügibidir. partikül verebilen/alabilen bir asidik veya bazik molekül arasIda olusturulan herhangi bir iyonik bilesik anlam. gelmektedir. Kuvaterner amin tuzlarülla kapsanmaktadB Farmasötik olarak kabul edilebilir (yani toksik olmayan, Fizyolojik olarak kabul edilebilir) tuzlar tercih edilmekteyken, diger tuzlar da kullanlglIE Formül (I)'in bilesiklerinin tuzlarüörnegin, formül (I)'in bilesigi ile örnegin esit miktarda bir asit veya baz miktarIlEl, örnegin içinde tuzun çöktügü bir ortamda veya sonradan Iiyofilize edilen 5qu bir ortamda reakte edilmesi ile olusturulabilmektedir. sürdüren tuzlar anlamlEla gelmektedir. Fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlar genellikle kullanßllß çünkü, farmasötik bilesimlerdeki stabiliteyi ve çözünürlügü, bilesikteki serbest baz formu veya serbest asit formu üzerinden gelistirmis olabilmektedirler. Fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuz, bir serbest bazI yandakiler gibi bir inorganik asit veya bir organik asit ile reaksiyonundan elde edilebilmektedir: hidroklorik asit, hidrobromik asit, nitrik asit, fosforik asit, sülfürik asit, ve perklorik asit ve benzeri gibi bir inorganik asit, veya asetik asit, oksalik asit, malik asit, maleik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, p-toluensülfonik asit, salisiklik asit, tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit veya malonik asit ve benzeri gibi bir organik asit. Fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuz, bir serbest asitin sodyum, potasyum veya Iityum hidroksit, bikarbonat veya karbonat ve benzeri gibi bir baz ile reaksiyonundan elde edilebilmektedir. Örnek niteligindeki asit katkilliluzlar yandakileri içermektedir: asetatlar, adipatlar, aljinatlar, askorbatlar, aspartatlar, benzoatlar, benzensülfonatlar, bisülfatlar, boratlar, bütiratlar, sitratlar, kamforatlar, kamforsülfonatlar, siklopentanpropiyonatlar, diglukonatlar, dodesilsülfatlar, etansülfonatlar, fumaratlar, glukoheptanoatlar, gliserofosfatlar, hemisülfatlar, heptanoatlar, heksanoatlar, hidrokloridler, hidrobromidler, hidroiyoditler, 2- hidroksietansülfonatlar, Iaktatlar, maleatlar, metansülfonatlar, 2-naftalensülf0natlar, nikotinatlar, nitratlar, oksalatlar, pektinatlar, persülfatlar, 3-fenilpropiy0natlar, fosfatlar, pikratlar, pivalatlar, propiyonatlar, salisilatlar, süksinatlar, sülfatlar, sülfonatlar, tartaratlar, tiyosiyanatlar, toluensülfonatlar (veya tosilatlar) undekanoatlar, ve benzeri. Ilaveten, farmasötik olarak kullanlglEtuzlarI bazik farmasötik bilesiklerden olusturulmasElçin uygun olarak kabul edilen asitler bilinmektedir.
Formül (I)'in bilesiklerinin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlarlZIinorganik veya organik bazlara sahip tuzlarEkapsamaktadlB örnegin, alkali veya toprak-alkalin metalleri, özellikle sodyum, potasyum, Iityum, kalsiyum, magnezyum, amonyum, demir, bakB çinko, manganez, alüminyum tuzlarEi/e benzeri. Özellikle, baz katklIJItuzlar amonyum, potasyum, sodyum, kalsiyum ve magnezyum tuzlar_ Farmasötik olarak kabul edilebilir organik toksik olmayan bazlardan elde edilen tuzlar birincil, ikincil ve üçüncül aminleri, ikameli aminleri (dogal olarak meydana gelen ikameli aminler de dahil), siklik aminleri ve bazik iyon degistirici reçineyi kapsamaktadlîj örnegin izopropilamin, dietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trietilamin, etanolamin, 2-dietilaminoetanol, trimetamin, disikloheksilamin, Iisin, arjinin, histidin, prokain, hidrabamin, kolin, betain, etilenediamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, pürinler, piperizin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin reçeneleri ve benzeri gibi. Özellikle, organik toksik olmayan bazlar izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetamin, disikloheksilamin, kolin, ve kafein olmaktadlü iyonlarMa kombinasyonu ile olusturulan bir bilesik anlam. gelmektedir. Çözünen madde, mevcut bulusun yapilândlülnalarian herhangi biri olabilmektedir ve çözücü, su veya herhangi bir organik çözücü olabilmektedir.
Yukar- da bahsedildigi gibi mevcut bulus 4,6 iki ikameli aminopirimidinleri ve bunlar. fizyolojik olarak uygun tuzlarIElve bunlarI kullanIiIarIüsaglar. Bilesikler genel olarak asaglîliaki formüle sahiptirler: YilMNH burada X, Y ve Z, bilesikleirn Halka 1 ve Halka 3'ü üzerinde farklElkonumlardan hidrojen veya halojen ikameleridir ve R2 ise hidrojen, halojen, ikameli veya ikamesiz amino, hidroIGiI, OR'dir, burada R ise alkil, aril, C3-8 sikloalkil, azasikloalkil, heterosikloalkil, OCOR' (R' ise alkil veya arildir) sulfonilamino, N-sulfonilamino, N-sulfamoilamino, sulfamoilamino, alkil veya aril sulfonilamino, N-aIkil veya N-arilsulfonilamino, CHzR'dir, burada R ise OH, OR' (R' alkil veya arildir), ikameli veya ikamesiz amino, heteroaril, CHO, COOR" (burada R' alkil veya arildir), CONRaRb'dir, burada RE' ve Rb bagslZI olarak alkil veya aril, NHC(O)NRcRd'dir, burada Rc ve Rd bagnslîlolarak hidrojen, alkil veya arildir, ve R3 ise halojen, ikameli veya ikamesiz amino, N-morfolino, N-(N'-metil)piperazin, hidroksil, OR'dur, burada R ise alkil veya aril, OCOR' (R' alkil veya aril'dir) sulfonilamino, N-sulfonilamino, N-sulfamoilamino, sulfamoilamino, alkil veya aril sulfo-nilamino, N-alkil veya N-arilsulfonilaminodur.
Tercih edilen yapllândIEnalar araslübla yukarlâlaki genel formülün asaglâlaki bölümleri yer aIIE Tercih edilen yapllândlîilnalar arasIda asaglki yapürer allB R1,o NvN burada W, X, Y ve Z baglislîlolarak H veya F'dir; R1 CH3 veya CHZCH3, /-Pr, n-Bu, /-Bu ve t- Bu, CHz-Ph'dir; R2 ise NH2, NHCH3, NHCOCHZ-piperidin, NHCOOCHZCCI3, NH502CH3, NH(SOZ)NHCH3, NH(SOz)N(CH3)2, NSOZNHCHZCHZCHg, NSOZNH-sikloheksil, N02, OH, O- benzil, OCHZCHz-morfolino, CONHz'dir; R3 ise CI, F, OH, OCH3, OCH2CH3, NHCH3, NHCHZCH3, CH3, CHZCH3, morfolino ve N-metilpiperazino, OCOC(CH3)3, CHZOH, CHzNHz, CHZNHCH3, CHZN(CH3)2, CHZNH-fenil, CHzNH-benzil, CHz-benzimidazol, CHz-ftalimit, CHO, COOCH3, COOCH2CH3, CON-siklopentil, CONHCHz-pirîmidin, CONHNHZ, SOzNHz, SOZNHCHg'dür.
Mevcut bulusun özellikle tercih edilen bilesikleri ve bunlar. fizyolojik olarak uygun tuzlarEl asaglki listede gösterilmektedir. Örnek 10 (2-metoksi'-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4- ilamino)fenil)(metilsulfamoil)amin Örnek 13 (2-metoksi'-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4- ilamin0)fenil) (sikloheksilsulfamoil)amin Örnek 26 2-metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pir'imidin-4- ilamino)fenil pivalat Örnek 31 N-(3-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)metiI)-4- metoksifenil)-6-(2-met0ks'ifen`il)pirimidin-4- Örnek 32 A 0 2-metoksi-S-(ö-(Z-metoksifenil)pirimidin-4- N / iN û \ ilamin0)fenol Örnek 41 ;x O"` 4-metoksi-N1-(6-(2-met0ksifenil)pirimIdin-4-il) Örnek 43 N ßN 0\ N -(3-(amin0metil)-4-metoksifenil)-6-(2- Örnek 45 0\ O 2-metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4- H ilamino)benzamit / i ûlNHz Örnek 62 N1-[6-(2-Et0ksi-fenil)-pirimidin-4-iI]-4- metoksi-benzen-1,3-d'iamin H_`C,o NvN î) Örnek 73 F M-[ö-(Z-Etoks'i-4-floro-feniI)-pi`r`imidin-4-iI]-4- Örnek 75 I- AF-[ö-(S-Floro-Z-metoksi-feniI)-pirimidin-4-iI]-4- metoksi-benzen-1,3-d`iamin Hic/O NvN 'O Örnek 79 M-[ö-(Z-Izopropoksi-fenil)-piri'midin-4-iI]-4- ”3ch Nl.\ýN û? CH3 CH. Örnek 83 F M-[ö-(4,5-Difloro-2-met0ksi-feniI)-pirimidin-4-il]-4- F metoksi-benzen-1,3-diamin H* C/O NIV/N û? Örnek -pir'imidin-4- î ilamin0]-benzamit NH: ilamino]-benzamit Örnek 123 F 5-[6-(4-Flor0-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4- m ilamino]-2-met0ksi-fen0l HgC/O NVN ([3 Örnek -pirimidin-4- HiÇ/o NN//N (P iIamin0]-2-met0ksi-benzamit N metoksi-benzamit Örnek 130 F 5-[6-(2-Etoksi-4-fl0ro-feniI)-pirimidIn-4- N iIamino]-2-metoksi-benzamit Örnek 131 F 5-[6-(2-Etoksi-S-floro-feniI)-pirimidIn-4- iIamin0]-2-metoksi-benzamit CH1 CH3 Örnek 141 O 5-[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidIn-4-îlamino]-3- floro-Z-metoksi-benzamit ilamino]-3-flor0-2-metoksi-benzamit Örnek 143 o 4-Fluo ro-Z-metoksi-S-[6-(2-met0ksifenil)- N pir'imidin-4-IIamino]-benzamit HGC/O N\///N F CI) o metoksifeniI)-pirimIdIn-4-ilamino]-2-metoksi- benzamit i “113% HgC/O NVN F (ID Örnek 145 o 5-[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-Ilamin0]-4- N floro-Z-metoksi-benzamit Örnek 146 F 0 4-Fluo ro-S-[6-(4-fl uo ro-2- N metoksifeniI)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi- i \ NH._. benzamit Hjc/O NvN F î› Örnek 147 F 5-[6-(2-Etoksi-4-floro-feniI)-pirimidIn-4- mr“ iIamino]-4-fl0ro-2-metoksi-benzamit Mevcut bulusun bilesiklerinden bir veya daha fazlasi. çözünürlügünün ve/veya biyoyararlanIiII aitlElllßîasübelirli kullanIiIar için avantajlßlabilmektedir.
Aksi belirtilmedikçe, formül (I)'in per se bilesiklerinin yanüsü bunlarI herhangi bir farmasötik bilesimine veya bunlarEl içeren herhangi bir terapötik tedaviye atlflla bulunuldugunda, mevcut açllîlama, izomerlerin, tautomerlerin, hidratlarlEl, solvatlarlEl, komplekslerin, metabolitlerin, ön-IlaçlarlEl, taslsîlîllârlül, N-oksitlerin ve bu bulusun bilesiklerinn farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarII tümünü kapsamaktadlEl Formül (I)'in bir bilesiginin bir metaboliti, formül (I)'in aynEbiIesiginin, örnegin gerektiginde bir memeliye uygulanmaslîüizerine in v/vo sekilde dönüstürüldügü herhangi bir bilesiktir. Tipik olarak, ancak klglflbylîüoir örnek teskil etmeksizin, formül (I)'in bilesiklerinin uygulanmasEl üzerine, bu aynEllürev, örnegin hidroksillenmis türevler gibi kolayca bosaltllân, daha çözünür olan türevler dahil olmak üzere çesitli bilesiklere dönüstürülebilmektedir. DolayElýla, meydana gelen metabolik yollara baglEbIarak, bu hidroksillenmis türevlerin herhangi biri, formül (I)'in bilesiklerinin bir metaboliti olarak degerlendirilebilmektedir.
Belirli kullanIiIar için, bir bilesigin (veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunun) bir ana bilesigin bir ön-ilaç formunu kapsamaktadlE Buradaki “ön-ilaç”, tercihen ancak yalnlîta degil, kovalent baglü ana bilesige (I) in i/i'vo sekilde dönüstürülen bir kimyasal madde anlam. gelmektedir. Ön-ilaçlar genellikle kullanlSIIlElçünkü bazlîdlurumlarda, uygulanmasü ana bilesikten daha kolay olabilmektedir. Örnegin bunlar oral uygulama yoluyla biyolojik olarak kullanüâbilmekte iken ana bilesik kullanllâmamaktadlEl Ön-ilaç ayrlEla, ana bilesige külasla, farmasötik bilesimlerdeki çözünürlügü artlfilnaktadlîl Ön-ilacI bir örnegi, suda çözünürlügün mobîliteye zararlEbldugu bir hücre zarEboyunca iletime olanak saglanmasEilçin bir ester (“ön-ilaç”) olarak uygulanan, mevcut bulusun bir ana bilesigi olabilmektedir. ArdIan ester, suda çözünürlügün önemli oldugu hücrenin içinde, karboksilik asite, aktif entitiye, metabolik olarak hidrolize olmaktadlEl Bu tür bir ön-ilaç, aktif hale dönüstürülünceye kadar genel olarak inaktif (veya daha az aktif) olmaktadlEl N-oksitler, hidrojen ve oksijenin bir nokta bag ile baglandfgiüformül (I)'in bilesikleridir.
Eger bir kiral merkez veya bir izometrik merkezin baska bir formu mevcut bulusun bilesiginde mevcut ise enantiyomerler ve diastereomerler de dahil olmak üzere bu tür izormer veya izomerlerin tüm formlarII burada kapsanmasElamaçlanmaktadE Kiral merkezi bariün bilesikler, bir rasemik karm, bir enantiomerik olarak zenginlestirilmis karlSlEii olarak kullanllâbilmektedir, veya rasemik karlglül bilinen teknikler kullanilârak ayrilâbilmektedir ve tek bir enantiomer yalniz bas. kullanllâbilmektedir. Bilesiklerin doymamlg karbon-karbon çift baglarlEla sahip oldugu durumlarda, hem cis (Z) hem de trans (E) izomerler bu bulusun kapsamIa olmaktadlü Bilesiklerin, örnegin keto-enol totomerler gibi totomerik formlarda bulunabildigi durumlarda, ister ekilibriyumda ister aglIllllgüblarak tek bir formda olsun, her totomerik form bu bulusun kapsam a olarak degerlendirilmektedir.
Bilesiklerin farmasötik bilesimleri ve bunlarlEl fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlarl:l bu bulusun tercih edilen yapllândülnalarIE Mevcut bulusun bilesiklerinin farmasötik bilesimleri (yani bunlarI yukari açilZlanan bilesikleri ve tuzlarD] örnegin konvansiyonel karlgtlülna, çözme, granüle etme, draje-olusturma, pürüzsüzlestirme, emülsiyonlastlîilna, kapsülleme, yakalama ve dondurarak kurutma islemleri gibi teknikte iyi bilinen islemler yoluyla üretilebilmektedir.
Farmasötik bilesimler, bir veya daha fazla fizyolojik olarak kabul edilebilir taslîlüe seyreltici kullanliârak, konvansiyonel bir halde formüle edilebilmektedir. Uygun formülasyon genel olarak seçilen uygulamanIrotasiBla baglIB Yöntemler ve sonuçlar Mevcut bulusta açllZIanan bilesiklerin aktiviteleri, insan CDK9/SiklinT kinazlZlkompleksi tarafIan floresanlüetiketlenen bir peptitin fosforilasyonu, piyasada mevcut bir IMAP Screening Express Assay Kit (Moleküler cihazlar) kullanüârak floresant polarizasyonunun ölçülmesiyle belirlenebilmektedir.
Test bilesikleri, %100 DMSO'da 5 mM stok konsantrasyonuna seyreltilmistir, ardIan arzu edilen konsatrasyonlara ilave seyreltmeler, H20 veya %100 DMSO'da gerçeklestirilmistir.
Rbtide (TAMRA dye, Gene-cust Europe ile etiketli, Insan retinoblastom tümörü supresöründen elde edilen sentetik 15-mer peptit), 12 pM ATP (:Kmapp , Sigma-Aldrich) ve kinaz tamponu: 20 mM MOPS pH 7 (Sigma-Aldrich), 1 mM D'I'I' (Sigma-Aldrich), 10 mM MgClz (Sigma-Aldrich), % 0.01 Tween 20 (Sigma-Aldrich) bari Enaktadlü Her reaksiyon için TAMRA-Rbtide, ATP ve kinaz tamponu barilün 4 veya 6 pl ile H20'daki 2 ul seyreltilmis bilesik veya %100 DMSO'daki 0.028 pl bilesik ile birlestirilmistir. 2 pl seyreltilmis enzimin eklenmesiyle kinaz reaksiyonu baslatllîhlStEl Reaksiyonun oda slîtikllgilüda 1 saat devam etmesine izin verilmistir. Reaksiyon, 15 pl IMAP damlac[giII eklenmesiyle durdurulmustur (progresif (%100 tampon) 1X tamponunda 1:400 damlacllZ] ).
Ilave 1 saatten sonra, bir Analyst GT (Moleküler cihazlar) kullanllârak floresan polarizasyonu Biyolojik Dene yler Mevcut bulusta açilZlanan bilesiklerin biyolojik aktivitesi, asaglfîbki deneylerde degerlendirilmistir: HIV'e karsüntiviral aktivite (AV) Aktive edilen birincil T-hücreleri, HIV'1'in laboratuvar susu ile enfekte edilmektedir ve ard-an kültürlenmistir ve test bilesiklerinin farklEllonsantrasyonlarlEb maruz blükllmaktadlîl HIV replikasyonu, viral protein p24'ün ölçülmesi ile analiz edilmistir ve tedavisiz kontrol yüzdesi olarak aktarllBraktadE ArdHan, viral replikasyon (AV) inhibisyonu hesaplanmaktadß inhibitör konsantrasyonu hesaplanmaktadlB Birincil T-hücreleri kültürlenmistir ve test bilesiklerinin farklükonsantrasyonlar. maruz bßkllfhaktadlü Hücre proliferasyonu, aklgl sitometrisi tabanlEteknikler vasitiisüia, mitotik indeksin (yani, bir hücre popülasyonunun geçirdigi hücre bölünmesi saylgll ölçülmesiyle analiz edilmektedir. Mitotik indeks, tedavisiz kontrol yüzdesi olarak aktarHBiaktadE ArdIan, hücre proliferasyonu (AP) inhibisyonu hesaplanmaktadlEI(AP = 100 eksi kontrole klýlasla % mitotik indeks, kontrol AP'si = %0). Antiproliferatif kapasite (APSO) için 50% inhibitör konsantrasyonu hesaplanmaktadEl Sitotoksisite Birincil T-hücreleri kültürlenmistir ve test bilesiklerinin farklüonsantrasyonlarülle islenmistir.
Yasayabilirlik, aklSl sitometri tabanlEteknikler vaslüislsîla, yasayabilir hücrelerin yüzdesinin, tedavisiz kontrol = % hesaplanmaktadß Tüm biyolojik deneylerde, piyasada mevcut olan CDK9 inhibitörleri de analize dahil edilmistir: Flavopiridol (Alvocidib, Sanofi-Aventis) ve Roskovitin (Seliciclib, Cyclacel). Tablolar 2, 3 ve 4'te, ND, Belirlenmemis anlam. gelmektedir.
Tablo 1. Bilesiklerin CDK9 IC_i-,o degerleri.
B <1.0uM c <10uM D >10iJM Örnek numarasEl CDK9 IC50 9 (referans) A BBBCABCCBBBBBBDDDDCDBBBCBDCCBDCDBBBBCBBBB CBBBDCBBCBCBBBBBBBBBBABCABBBCABBBBBBBAABB Roskovitin Flavopîridol Test edilen bilesikler, düsük nanomolardan mikromolar araIÜZta çok genis arallklarda CDK9 Tablo 2. Bilesiklerin antiviral faaliyetActivity (Avso) numarasü AV50 (uM) 9 (referans) <1.5 140 >0.4 141 0.08 142 0.04 143 0.016 144 <0.003 145 0.03 146 <0.003 147 0.005 148 <0.08 Roskovitin 9 Flavopiri'dol 0.1 Tablo 3. Bilesiklerin antiproliferatif kapasite (APso) degerleri. numarasü APSÜ (iJM) 9 (referans) Roskovitin Flavopiridol 0.03 Tablo 4. Bilesîklerin TDso degerleri Örnek numarasi] TDSO (pM) 6 >0.5 8 >1.5 9 (referans) >1.5 11 >1.5 12 >1.5 14 >0.5 >0.5 16 1.5 17 >0.5 18 >0.5 19 >0.5 >0.5 21 >0.5 22 >0.5 23 >0.5 24 >0.5 >0.5 27 >0.5 28 >0.5 29 >0.5 >0.5 31 1.8 88 >20 89 >20 90 >20 92 >20 100 ND 101 12 102 ND 103 ND 104 ND 106 ND 107 ND 108 ND 109 ND 110 ND 111 12 112 10 113 ND 114 10 115 ND 116 ND 117 >2 118 >2 119 ND 120 ND 121 ND 122 >2 124 ND 125 ND 126 >2 130 15 132 >10 133 >10 134 >10 135 ND 136 >2 137 >2 138 >20 139 >20 140 >20 141 >20 142 >20 143 15 144 12 145 15 146 10 147 15 Roskovühi 8 Fbvomndol OJ Iyi antiviral ve antiproliferatif aktiviteye ve iyi bir sitotoksisite profiline sahip olan çesitli olan bilesiklerin analizi, CDK9 inhibisyonu ile anti-HIV aktivitesi arasia bir korelasyon olmadigllügiösterdi. AsIIa, etkin bir CDK9 ICso degerine sahip olmasi ragmen, Roskovitin ve Flavopiridol bizim deneyimizde zayiEibir anti-HIV ve sitotoksisite profili sergilediler.
Etkin anti-CDK9 aktivitesine sahip bilesikleri test ettigimizde (bunlar, halihaina piyasada mevcut olan Roskovitin ve Flavopirido bilesiklerinin sonuçlarüile klýiasladilîl Beklenmeyen bir sekilde, CDK9 inhibisyonu ve iyi antiviral aktivite arasIa dogrudan bir korelasyon tespit etmedik. Asag-ki tablo, iyi bir antiviral aktivite profiline sahip olmasalar da, etkin CDK9 ICso degerlerine sahip bilesiklerin bazEörneklerini göstermektedir.
Tablo 5. Etkili anti-CDK9 faaliyeti ve zaylIJanti-HIV faaliyeti bulunan bilesik örnekleri. CDK9 ICSO Tablo 1'de açilZIanan kod ile temsil edilmektedir. numarasi] CDK9 IC50 TDSÜ (uM) AV50 (uM) 3 B >5 >1 11 >1.5 >1.5 12 >1.5 >1.5 42 4 >5 43 2 >1 Analitik Yöntemler (HPLC-MS, NMR) Sular HPLCZMS: MS dedektörü: Waters SQD UV dedektörü: Waters 996 DAD AyrIStIîiina modülü: Waters Alliance Sütun: Waters XBridge C18, 5 cm x 4.6 mm, 3.5 pm.
Solvent A: Su/ 0.10/0 HCOOH Solvent B: AcCN Asetonitril: Riedel-deHaén; G Kromasolv (34998) Su: Mili-Q Academic Formik asit: RiedeI-deHaên; extra pure (27001) AklglHlZIIZ mI/dakika Gradyan: dakika 8% 0.50 5 .50 95 6.00 95 6.50 5 7.00 5 Enjeksiyon: 5 iJg Iyonizasyon: ES+/ES- Kaynak blok slîlakllglüllo °C Çözünme lelakllglElZSO °C Çözünme Gazlîl500 L/h Kon. GazlîlSO L/h Kapiler: 3000 V Ekstraktör: 6 V Rf Lens: 0.1 V Tarama: 80 ila 1000 m/z; 1 saniyede.
Dahili tarama gecikmesi: 0.1 saniye 1H NMR Spectra, Brucker Avanve 300 MHz AV spektrometre üzerinde, deutere edilmis solventler içinde, kaydedilir (DMSO-dö). Kimyasal kaymalar 6 milyon bas. ki seklindedir Sentezleme örnekleri 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (Örnek 32) YT + Hc'o' \ __ \ \ 4_,i sise argon ile düzgünce doldurulur. 2.311 9 Tetrakis(trifenilfosfin) paladyum[0] (2 mmol) ilave edilir ve karElEli 30 dakika boyunca oda slîthgiIda karlgtlIlUEl Bu asamanI ardIan 150 ml su argon atmosferi altIa ilave edilir. KarlSIEli 2 saat içinde reflaks lelakl[g]lEh EIEIUEI ve ilave 2 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlglîniEIOOO ml soguk su üzerine dökülür ve bu 200-200 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanB MgSO4 üzerinde kurutulur, aktiflestirilmis karbon ile dekolorize edilir ve azaltllîhlg balelç altIa buharlastlEIlEl Tortu sütun kromatograû vasltâslîla saflastlElIIElve bu islemde heksan içinde %25 etil asetat ile ayrlgtlîllEEl Fraksiyonlar kuru oluncaya kadar buharlastlîllilîlve tortu heksanlardan filtre edilir ve böylece saf ürün beyaz bir katlîblarak elde edilir. Verim: H (`/Ü Nü/ls i. (C'U N / kloro-6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin (AdIi 1'de elde edilmis) (5.5 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gazEIle doymus hale getirilen 4 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karElEii 3 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanIardIan bu 30 °C'ye sogutulur, çökelen katlîmltrelenir ve tert-butanol ve dietil eter ile iyice ylEanE KatEZSO ml %5 NaHC03 çözeltisi Içinde süspanse edilir ve 100-100 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karlgEhEille dört kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylkhnlü MgSO4 Üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElIJEI Tortu 50 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf ürün 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil pivalat (Örnek 26) 2 u \ OH U `H .1 9”.
H.Ci,- g/ / T HP CH, \ 2'de elde edilir) (0.7 mmol) 10 ml N,N-dimetilformamit içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. 79 mg KOtBu (0.7 mmol) ilave edilir ve yarIi saat boyunca karlgIlElIIJB 95 ul Pivaloyl klorür ilave edilir ve bu gece boyunca oda lelakl[g]Ia karlgtlEllIEl Reaksiyon karlgülîl 50 9 buz üzerine dökülür ve 1 ml doymus Na2C03 çözeltisi ilave edilir. Buzlar eriyinceye kadar karlgtlEIlHElve bu asamanI ardIdan çökelen katEfiItreIenir, suyla iyice yllZbnE Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir, dietil eter ile yllZlanlE ve hava ile 1HNMR (DMSO-de, , 4-Metoksi-N1-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-iI)benzen-1 ,3-diamin (Örnek 41) nitroanilin (100 mmol) bir k-i halinde ilave edilir. KarElEii 3 gün boyunca reflaks edilir. Bu azaltllîhlglbaslik; altia buharlastEllIElve 400 ml su ilave edilir. Karlglrîii 150-150 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiElanlîJ MgSO4 üzerinde kurutulur ve 100 ml'ye buharlastlEIJB 0 °C'ye sogutulduktan sonra HCI gainIe doymus hale getirilen 40 ml etil asetat ilave edilir ve 30 dakika boyunca bu lelaklitha karlgtlîlllEl Çökelen katEl'iltrelenir, etil asetat, dietil eter ile iyice yilZlanlElve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlîilna islemine gerek kalmadan Ad! 1'de elde edilen) (25 mmol) çözeltisine ilave edilir ve karlgliii 6 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIdan bu 30 °C'ye sogutulur, çökelen sarEkatEfiltrelenir ve tert- butanol, dietil eter ile iyice yilZlanlElve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Ürün bir sonraki adnda ilave herhangi bir saflastlEina islemine gerek kalmadan dogrudan kullanIDEI9.00 9 (4-Metoksi-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-il]-amonyum çözelti elde edilir. 1.50 9 Pd katalizör (karbon üzerinde aktiflestirilmis %10 Pd) dikkatlice ilave edilir ve TLC reaksiyonun tamamland[g]Il:belirtene kadar standart H2 basiEtElaltiEija oda sEbkllgIa siddetlice karlgtlElIJB Katalizör filtre edilir ve filtrat azaltlliilgl baslik; altIia buharlastIEIJB Ham ürün sütun kromatografi vasiüslýla silika jel üzerinde saflastlElilIlve bu islemde kloroform için 0% -> %1 metanol ile ayrigtlBIJEI Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açiEJ kavuniçi rengi bir katElde edilir. Verim: 1HNMR (DMSO-ds, , 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamit (Örnek 45) nitrobenzoik asit (100 mmol) bir k-i halinde ilave edilir. Karlgüi 3 gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanlE] ardIdan 0 °C'ye sogutulur, çökelen katEfiltrelenir ve dietil eter ile iyice yllZhnlEve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlîilna islemine gerek kalmadan dogrudan kullanEIIÜ Verim: 21.26 9 (97%).
Bekleme süresi: : 8.07 (5, 2H), . 300 ml Metanol 0 °C'ye sogutulur ve 100 ml tiyonil klorür damla seklinde ilave edilir. Bu asamanI ardIan 21.91 9 2-Metoksi-5-nitro-benzoik asit sodyum tuzu (Adn 1'de elde edilen) (100 mmol) bir k- halinde ilave edilir. Karlgîni oda lelakHgllda 1 saat boyunca karlgtßlüîlve gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardlEldan bu azaltllîhlglbaslîiç altIa buharlastlEllIU 300 ml doymus NaHC03 çözeltisi ilave edilir ve 1 saat boyunca karlSIlîlIJB Çökelen katEtiiltrelenir, suyla iyice yilZlanlEve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Ürün bir sonraki adnda ilave herhangi bir saflastlEina islemine gerek kalmadan dogrudan (düsük yogunluk); 1HNMR (DMSO-de, , 8.43 (d, J=9.24 Hz, Karlgm 1 gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIdan bu azaltiliîlgl baslik; altIa buharlastlEiIJB buz banyosu Içinde sogutulur ve 300 ml doymus Na2C03 çözeltisi ilave edilir.
KarISIEi 150-150 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylEhnE MgSO4 üzerinde kurutulur ve 100 ml'ye buharlastlEiIJEI 0 °C'ye sogutulduktan sonra HCl gainle doymus hale getirilen 40 ml etil asetat ilave edilir ve 30 dakika boyunca bu siEiakliEta kariSIiEiDEl Çökelen açila kahverengi katEfiltreIenir, etil asetat, dietil eter ile iyice yilZianiElve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlîilna islemine gerek kalmadan dogrudan kullaniIIEi Verim: 9.81 9 (59%).
Bekleme süresi: 0.43 - 0.96 dakika, (M+H)+ = 182 (düsük yogunluk). /l 0 O Hr n/CHg 4.135 9 4-Metoksi-3-metoksikarbonil-fenil-amonyum klorür (Adli 3'te elde edilen) pirimidin (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (20 mmol) çözeltisine ilave edilir ve karElEii 6 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu 30 °C'ye sogutulur, çökelen katIZi filtrelenir ve tert-butanol ve dietil eter ile iyice yilZianlE Verim: .
Yukarlilh bahsedildigi gibi halelanan hidroklorik asit tuzunun bir kEinEbsaglEIlaki gibi bazik yaplýla dönüstürülür ve saflastLElIJB 300 mg (4-Metoksi-3-metoksikarbonil-fenil)-[6-(2- metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonyum klorür 100 ml doymus NaHCO3 çözeltisi içinde süspanse edilir ve bu 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKhnlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltliîhlgl hash-Ji; aItIa buharlastlEIlEl Ham ürün sütun kromatografi vasiûsüa silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlîlllârak saflastlîllifllar. Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece sarEIbir katlîlde edilir. Verim: 172 mg (63%). Bekleme süresi: 2.57 dakika, (M+H)+ = : 11.55 (bs, 201 mg (4-Metoksi-3-metoksikarboniI-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Adli 4'te elde edilen) (0.5 mmol) 15 ml tetrahidrofuran içinde süspanse edilir, 115 mg lityum amit (4 mmol) ilave edilir ve dört gün boyunca slîdünaz bir tüp içinde karlgtElllIE Buz üzerine dökülür ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiElanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltmißbaslâlç altlEUa buharlastlEllIÜ Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf Ni-(G-(2-Metoksifenil)pirimidin-4-il)-N4,N4-dimetilbenzen-1,4-diamin (Örnek 5) 4-kloro-6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (1 mmol) çözeltisine ilave edilir ve HCI gazüle doymus hale getirilen 2 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlglm 5 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardian bu 30 °C'ye sogutulur, çökelen katEfiltrelenir ve tert-butanol ve dietil eter ile iyice y[lZlanlE KatEBO ml %5 NaHCO3 çözeltisi içinde süspanse edilir ve 30-30 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIJB Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün klElE beyaz N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metiI)-4-klorofenil)-6-(2- metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 16) 60 ml Etanol 0 °C'ye sogutulur ve 20 ml tiyonil klorür damla seklinde ilave edilir. Bu edilir. KarlSlEi oda sßklgütla 1 saat boyunca karlStElIlElve gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu azaltüüigl balelç altIa buharlastlîllllj 200 ml doymus NaHCO3 çözeltisi ilave edilir ve 100-100 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllßîg baslik; altlEUa buharlastlElIIlEl ve böylece Ürün sarElyag olarak elde edilir. Ürün bir sonraki adnda ilave herhangi bir saflastlîilna islemine veya analitik bir arastlElnaya gerek kalmadan dogrudan (160 mmol) ilave edilir. Karlglm 1 gün boyunca oda slîhkllglIa karlgtlîlllIl'] Bu asamanI ardIan 300 9 buz üzerine dökülür ve 53 g katÜNa2C03 dikkatlice ilave edilmesiye pH degeri 7-8'e ayarlanlEl KarlgEh 150-150 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylElanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve kahverengi yag elde edilinceye kadar buharlastlEIlEl Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlElna islemine veya analitik bir arastlEnaya gerek kalmadan dogrudan kullanlElEl Elde edilen verimin trietilamin (5.06 9, 50 mmol) ilave edilir. Karlglînl 5 gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu azaltllÜiEIbalet; altlEUa buharlastlEIJB 150 ml su ilave edilir ve bu 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanB M9504 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElEE Ham ürün sütun kromatografi vasßlea silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlElllârak saflastlEllIEllar. Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece beyaz bir katülzlde edilir. elde edilen) (16 mmol) 200 ml etanol Içinde çözündürülür ve sise argon ile düzgünce °C'de 30 dakika boyunca karlgtlîJIJEl Bu asamanI ardIan 3.477 9 2-metoksifenil-boronik Karlglm 7 gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu azaltllBilSI baslik; altIa buharlastlElEEl 150 ml su ilave edilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylElanlEl aktiflestirilmis karbon ile dekolorize edilir, MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllfnlglbaslîik; aItIa buharlastlEIIJEl Ham ürün kloroform ile ayrlStlEllârak silika jel üzerimde sütun kromatografi ile saflastlElIlEl Seçilen fraksiyonlarI buharlastlEllBwasIan sonra ürün dizopropilden eterden filtre edilerek beyaz katüelde edilir. 1.00 9 2-Kloro-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoik asit etil ester (Adli 4'te elde edilen) (2.6 mmol) 50 ml kuru tetrahidrofuran içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. 396 mg LiAlH.. (10.42 mmol) k-i k-i olarak ilave edilir ve ilave bir saat boyunca oda lelakl[glIa karlStlEllli] 2-pr0panol ilave edilir ve böylece artan LiAIH4 parçalanlîl ve 80 9 buz üzerine dökülür. Çözelti 40-40 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karlgEhEille dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElllIEl Tortu 10 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf Ürün filtrelenir ve bir saat sonra açlEIsarlZlkatlîcblarak elde edilir. Verim: 500 mg {2-Kloro-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-metanol (Adl 'te elde edilen) (1.46 mmol) 50 ml kuru diklorometan ve 5 ml kuru N,N-dimetilformamit karmülçinde çözündürülür. 256 ml fosforlu triklorür (402 mg, 2.93 mmol) bir k-i halinde ilave edilir ve oda siîhkl[g]Ia gece boyunca karlgtlEJIJEI Bu asamanI ardIan karglm 60 ml Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yiElanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltliîhlglbasiüç aItIa buharlastlEIJEI Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastiElna islemine veya analitik bir arastlülnaya gerek kalmadan dogrudan kullanimi! Elde edilen verimin Q/ 5 1' @D &N Hçc/u NV” \ ci r_ N ,N 71 mg Benzimidazol (0.6 mmol) 8 ml N,N-dimetilformamit içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. 28 mg Sodyum hidrit (%60 mineral yag içinde, 0.7 mmol) ilave edilir ve karlgEli 30 dakika boyunca bu süklilîta karlgtlEllîl 180 mg (4-KIoro-3-klorometiI-fenil)-[6-(2- metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amiri (Adn 6'da elde edilen) (0.5 mmol) çözeltisi 2 ml N,N-dimetilformamit içinde çözündürülür ve ilave bir saat boyunca oda slîlakliglîitja karlgtlîllîlEl Bu asamanI ardIan karigöii 60 ml %5 NaHCO3 çözeltisi üzerine dökülür ve 30-30 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yilîianiîl MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltilîhlglbaslül; aItIia buharlastlEIIJB Tortu 10 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf ürün filtrelenir ve bir saat sonra açiiZisarEkatlZl = , 7.90 3.85 (5, 3H). 2-Kloro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzohidrazit (Örnek 7) 41;' V \ ci H` l 40 mg 2-Kloro-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamin0]-benzoik asit etil ester (Örnek 16, Adli 4'te elde edilen) (0.1 mmol) 250 ml hidrazin hidrat içinde çözündürülür ve yarIi saat boyunca 150 °C'de slîdünaz bir tüp içinde EIEIIJB Bu asamanIardIan 20 9 buz ilave edilir ve çökelen katElfiItrasyon vasltîi'eslýla toplanlB suyla iyice yllZlanEve P205 Üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. KIEIZJ beyaz katlZlVerim: 32 mg (91%). Bekleme süresi: N-(4-Metoksi-3-(2-morfolinoEtoksi)fenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin HL'O NVM O gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIian bu azaltllîhlgbaslülç altIa buharlastlEIUEl ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanIÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlglbasßb aItIa buharlastlEIIIJE Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir, dietil eter ile ylKlanlElve hava ile kurutulur ve böylece klEEl beyaz katülde edilir. 1HNMR (DMSO-dö, , 7.94 (dd, J3=8.49 Hz, 2H), 2.48 (t, 4H).
N-(2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamino)fenil)metansulfonamit (Örnek 9 - referans) 97 mg 4-Metoksi-N1-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il)benzen-1,3-diamin (Örnek 41, Adli 3'te elde edilen) (0.30 mmol) 10 ml kuru piridin içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. 31 ul Metansulfonil klorür (46 mg, 0.4 mmol) bir k- halinde ilave edilir ve karlglînl gece boyunca oda slîlaklkjiia karlgtlElUEl Bu asamanI ardIan bu azaltllüilglbaslûl; altIia buharlastüllü 50 ml su ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlEI MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIJB Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece klEllZl beyaz bir 1H), . (2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(metiIsulfamoil)amin 97 mg 4-Metoksi-N1-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il)benzen-1,3-diamin (Örnek 41, AdIi 3'te elde edilen) (0.3 mmol) 15 ml kuru asetonitril içinde çözündürülür, 55 mg potasyum karbonat (0.4 mmol) ve 52 mg metil-sulfamoil klorür (0.4 mmol) bir k-i halinde ilave edilir ve karlglüi gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardHan bu azaltllhilglbaslüi; altlEUa buharlastlElIJEl 50 ml su ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylElanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIJEl Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece klEIEl beyaz bir N-(4-Metoksi-3-nitrofenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 11) ve 4-(6- (2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-nitrofenol (Örnek 12) 100 ml tert-butanol içinde yer alan 6.00 9 4- kloro-6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, Ad! 1'de elde edilen) (27.19 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCl gainIe doymus hale getirilen 5 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlglEii gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu 30 °C'ye sogutulur, çökelen katEiiiItrelenir ve tert-butanol ve dietil eter ile iyice yilZlanlB KatE250 ml %5 NaHCO3 çözeltisi içinde süspanse edilir ve 80-80 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karElEJiEile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiEianlEJ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIJEi Tortu 30 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf ürün bir sonra sarElkatIîMarak filtrelenir. Verim: 8.16 9 (84%). Bekleme süresi: mmol) ilave edilir ve 140 °C'de 2 saat boyunca mikrodalga @Bina tabi tutularak @IEEE Bu asamanI ardIan buharlastlElHE 100 9 buz ilave edilir ve pH degeri 6-8 degerine 1M hidroklorik asit ile ayarlanB Çözelti 80-80 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanB MgSO4 Üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIIJEI Tortu sütun kromatografi vasEisEla silika jel üzerinde saflastlEIJEve bu islemde heksan içinde %20 -> %80 etil asetat ile ayrlgtlîrlna yap[IIEl Seçilen fraksiyonlarI buharlastlülßîasian sonra ürünler dietil eterdem filtrelenir ve hava ile kurutulur. Iki ana ürün izole edilir: N-(4-Metoksi-3-nitrofenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin sarlZl katüolarak 4-(6-(2-Metoksifenil)pirimidin-4-iIamino)-2-nitrofenol kavuniçi rengi katlîblarak = , 9.73 (5, (5, 3H). (2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) (sikloheksilsulfamoil) amin (Örnek 13) Hiz/O Ngl/N -1 i: l \ NH 97 mg 4-Metoksi-N1-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il)benzen-1,3-diamin (Örnek 41, Adli 3'te elde edilen) (0.3 mmol) 15 ml kuru asetonitril içinde çözündürülür, 55 mg potasyum karbonat (0.4 mmol) ve 79 mg Sikloheksilsulfamoil klorür (0.4 mmol) bir k- halinde ilave edilir ve karlglüh gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanlEl ardlühan bu azaltHBilS balelç altlEtla buharlastlEIIJB 50 ml su ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlîl MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlElIJEI Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece klElEl beyaz bir katEblarak elde edilir. Verim: 55 mg (38%). Bekleme süresi: 3.12 dakika, Etil 2-kl0ro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoat (Örnek 14) Adi 4, Örnek 16'da açiiziandtgiiziiibi sentez. (2-Kloro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(pirrolidin-i-il)metanon i' INF (1 Cl 0 Hiî/O NI\:,`N ûî 77 mg 2-Kloro-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-benzoik asit etil ester (Örnek 16, Adli 4'te elde edilen) (0.2 mmol) 1.74 ml pirrolidin içinde çözündürülür ve 5 gün boyunca 50 °C'de lîIEIIJEI Bu asamanI ardIan 80 ml su ilave edilir ve bu 30-30 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere ylElanE MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltiliilglbaslük; altlEtla buharlastEIJE Tortu 2 ml asetonitrilden 0 °C'de yeniden kristallestirilir. Beyaz katlîlfiltrasyon vaslßislîla toplanE dietil eter ile yllîlanß (2-Kloro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol (Örnek 6) Adi 5, Örnek 16'da açllZlandlglügiibi sentez. -(6-(2-Metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-iI)fenil)metanol mmol) ilave edilir. KarlglEli 1 gün boyunca oda lebkllgIElda karlStlîlIlEl Bu asamanlEl ardIan organik katman tuzlu su ile ylKlanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlglbaslülç altIa buharlastIElHB Tortu dietil eterin ilave edilmesiyle kristalize edilir ve sarElkatEIfiltrasyon elde edilen) (50 mmol) 250 ml etanol ve 185 ml 3M hidroklorik asit karlgiüllîliçinde boyunca karlSIlEllEEl Bu asamanI ardIan 800 9 buz üzerine dökülür ve pH degeri 70 g Nazcog'ün dikkatlice ilave edilmesiyle bazik hale getirilir. KarElEal 150-150 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yilZlanlEI MgSO4 üzerinde kurutulur ve sarIZIyag elde edilene kadar buharlastIEiIJB Tortu 40 ml asetonitril'den kristallestirilir ve böylece saf ürün sarEIkatEdJIarak elde edilir. Verim: 4.87 9 (39%). Bekleme süresi: : 6.91 (d, J=8.13 | O 0 AN/CH; El H /Jg H.C'û NVN Hic/U N\ýN N/\I pirimidin (Örnek 32, Ad! 1'de elde edilen) (10 mmol) çözeltisine ilave edilir ve HCI gainIe doymus hale getirilen 4 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlglm 5 saat boyunca reflaks edilir.
Bu asamanI ard Ian 150 ml su içine dökülür, 50 ml doymus Na2C03 çözeltisi ilave edilir ve 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yilZlanlîJ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kahvereng yag elde edilinceye kadar buharlastlEllIIEI Ham ürün sütun kromatografi vaslßslýla silika jel üzerinde saflastlîllliü ve bu islemde kloroform içinde 2% -> %10 metanol ile ayrßtlîilna yapiüEl Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açlKl sarElkatEleIde edilir. Verim: 1.88 9 ürün yaklaslKl %30 izopropil esteri yan ürün olarak ihtiva eder. Bir sonraki adIida ilave herhangi saflastlîir'na islemi ve NMR karakterizasyonuna gerek kalmadan kullanIDE k/N`Ciai benzoik asit etil ester (Adn 3'te elde edilen) (4.2 mmol) 100 ml kuru tetrahidrofuran içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. k-l km olarak ilave edilir ve oda slîlakllglia ilave 2 saat boyunca karlgtlElUE 2-pr0pan0l ilave edilir ve üzerine dökülür. Çözelti 50-50 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karlgßilîlle dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiEbnlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIIJEI Tortu 20 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf ürün 1 saat boyunca filtrelenir ve açilZl sarElkatlIrblarak elde edilir. Verim: 1.64 9 Etil 5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinobenzoat (Örnek 18) ilave edilir. KarElm 1 gün boyunca oda slîakliglia karlgtlEIIEl Bu asamanI ardlEtian 800 9 buz üzerine dökülür ve bu 120-120 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllßilglbaslülç aItIa buharlastlEllIÜ Tortu dietil eterin eklenmesiyle kristalize edilir ve 30 dakika boyunca 0 °C'de karlgt-lEtan sonra sarEkatIZfiltrasyon vasLtâslýla toplanlE Verim: 24.6 9 (88%). Bekleme 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), , 1.32 (t, 3H).
SnClz X 2H20 (200 mmol) ilave edilir. Karlglîîi 3 gün boyunca oda slîbkllglia karlStlEIIJB Bu asamanI ardßtlan 800 9 buz üzerine dökülür ve pH degeri 70 g katENa2C03 dikkatlice Ilave edilmesiyle bazik hale getirilir. Karlglîn) 150-150 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yIKlanlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlüllârak koyu sarEi/ag olarak elde edilir. Ham ürün sütun kromatografi vasßslsîla silika jel üzerinde saflastlElDEI ve bu islemde kloroform içinde %1 -> %5 metanol ile ayrlStlEIIJE Son olarak buminimum miktarda asetonitrilden kristalize edilir ve böylece kahverengi katlîlelde edilir. (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (13.2 mmol) çözeltisine ilave edilir ve HCI gainle doymus hale getirilen 4 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlgüil 2 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan 150 ml su üzerine dökülür, 50 ml doymusNa2C03 çözeltisi ilave edilir ve 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltüihlgbaslüt; aItIa buharlastlBlIE Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açlEJ kahverengi katlîlelde edilir.
(DMSO-dg,, , 7.91 (5, (5-(6-(2-Metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinofenil)metanol (Örnek 19) 1.83 9 Etil 5-(6-(2-metoksîfenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinobenzoat (Örnek 18, Adi 3'te elde edilen) (4.2 mmol) 100 ml kuru tetrahidrofuran içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. 639 mg LiAlH4 (16.80 mmol) k-i km olarak ilave edilir ve ilave bir saat boyunca oda slîiakl[glIa karlgtlEIIJEI 2-propan0l ilave edilir ve böylece artan LiAlH4 fazlal[g]3 parçalara ayrHJEve 150 9 buz ve 30 ml doymusNa2C03 çözeltisi karlglmljjzerine dökülür. Çözelti 50-50 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karlglmüle dört kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlainlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIIJB Tortu minimum miktardaki asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve dakika, (M+H)+ = , 2-(2-Kloro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzil)izoindolin-1,3-dion 293 mg ftalamit potasyum türevi (1.58 mmol) 10 ml kuru N,N-dimetilformamit içinde yer alan 475 mg (4-Kloro-3-klorometil-feniI)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 16, Adli 6'da elde edilen) (1.32 mmol) çözeltisine ilave edilir ve 50 °C'de 5 saat boyunca karlgtlülllü Bu asamanlE ard-an karlglüi 100 9 buz ve 10 ml doymusNa2C03 çözeltisi karlSlEilEilizerine dökülür. Çözelti 50-50 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karlSIEniEI ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanE MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElIJEI Tortu 20 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf ürün filtrelenir ve bir saat sonra açuasarElkatlîrblarak elde edilir. Verim: 3.85 (5, 3H).
Metil 2-hidroksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamino)benzoat (Örnek 21) konsantre sulfurik asit ilave edilir. Karlglâh 1 gün boyunca reflaks edilir. 600 g çözeltiye ilave edilir ve 100 ml diklorometan ile bir kez ekstrakte edilir. Organik katman çlElarUJE inorganic katmanI pH degeri 5M NaOH çözeltisi Ilave edilmesiyle nötrlenir ve 100-100 ml diklorometan ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylEbnlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllBilglbalek; aItIa buharlastlEIIIEl Artan fazlalllZl kahverengi katüiir sonraki adnda ilave saflastlEina islemine gerek duyulmadan dogrudan kullanlDE Verim: 10.79 9 3.48 ml N-etiI-diizopropilamin (6.46 9, 20 mmol) ilave edilir. Karlglm gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanIardIan bu azaltllÜiEbalek,` altIa buharlastlElUB 150 ml su ilave edilir ve bu 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylElanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIJB Tortu 20 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf Ürün bir saat boyunca ûltrelenir ve aç[lZl kahverengi katEblarak elde edilir. Verim: 2.40 9 (62%). Bekleme süresi: 3.41 dakika, 1H), 3.90 (5, 3H). 582 mg 5-(6-KIoro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroksi-benzoik asit metil ester (Adn 2'de elde edilen) (2.08 mmol) 50 ml 1,2-dimetoksietan içinde çözündürülür ve sise argon ile düzgünce doldurulur. 116 mg Tetrakis(trifenilfosfin) paladyum[0] (0.10 mmol) ilave edilir ve karlglîn) 30 dakika boyunca oda lethgiIia karlgtlEIlIEl Bu asamanI ardIan 380 mg 2- altia ilave edilir. Karlglâli 5 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardlEdan bu azaltllîhlgl baslik,` altlEUa buharlastlElEiD 150 ml su ilave edilir ve bu 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlEI aktiflestirilmis karbon ile dekolorize edilir, MgSO.. üzerinde kurutulur ve azaltllîhgl baslik; altia buharlastlElIJB Tortu minimum miktardaki asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün sarükatüilarak N-(3-FIoro-4-metoksifeniI)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 22) kloro-6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, AdIi 1'de elde edilen) (1 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gazEûle doymus hale getirilen 1 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlîlfm 3 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanIardIan buharlastlEIJB 50 ml %5 NaHC03 çözeltisi ilave edilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElEEl Tortu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir. Verim: 53 mg (15%). Bekleme N-Benzil-2-metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamit (Örnek 23) rip/O NV“ \ î, U I \ / I 0 402 mg (4-Metoksi-3-metoksikarboniI-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, Adli 4'te elde edilen) (1 mmol) 2.2 ml benzilamin içinde 100 Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere ylKlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlgl baleb altlEkla buharlastlEIIEl Ham ürün sütun kromatografi vaslßslîla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlîllârak saflastlîllUHlar. Seçilen fraksiyonlarI buharlastlEllBwasHan sonra ürün diizopropilden kristallestirilir ve klEllg beyaz bir katEbIarak 1HNMR (DMSO-ds, , 8.01 (5, (2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol (Örnek 24) LißNlH_I _› i 2.01 9 (4-Metoksi-3-metoksikarbonil-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, Adi 4'te elde edilen) (5 mmol) 60 ml kuru tetrahidrofuran içinde süspanse edilir ve 0 °C'ye sogutulur. k-i k-i olarak ilave edilir ve oda sBakHgiia ilave 2 saat boyunca karlgtlElIJB 2-propanol ilave edilir ve böylece üzerine dökülür. Çözelti 50-50 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karmüle dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylEbnlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlBUE Tortu 30 ml asetonitril içinde reflaks edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Saf ürün vir lsaat filtrelenir ve açlIZI sarEkatEblarak elde edilir. Verim: 1.28 9 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamin0)-N-metilbenzamit (Örnek 25) HJC (I) ..1 C- V iiii 603 mg (4-Metoksi-3-metoksikarbonil-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, Adli 4'te elde edilen) (1.5 mmol) 4 ml metilamin (etanol içinde 8M çözeltisi) içinde çözündürülür ve yari saat boyunca 150 °C'de slZjlülnaz bir tüp içinde mikrodalga lglüliüuygulanarak @HUB Bu asamanI ardlEtlan bu azaltüûwg baslik; altlEda buharlastlElUB 20 9 buz ilave edilir ve çökelen katlîliiltrasyon vasißsüla toplanlÜ suyla iyice yllZlanlEl ve P205, üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün kEEl beyaz bir katüJlarak N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metiI)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-6-(2- metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 2) edilir. KarEIr-nl 2 gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan oda sükligil sogutulur ve çökelen katElliltrelenir. Filtrat azaltllßîlglbaslük; altlEUa buharlastlEllIEve bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine veya analitik arastlîilnaya gerek kalmadan dogrudan kullanIIJEI Elde edilen verimin %100 oldugu varasayiIJE ilave edilir. Karlglfn) reflaks lelaklIgllEla 1 saat içinde ElfiIlElve gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanIardIan 200 ml su ilave edilir ve 150-150 ml etil asetat ile Üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlÜ M9504 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIlârak koyu bir yag elde edilir. Ham ürün sütun kromatografi vaslliislwa silika jel üzerinde saflastlElHJE ve bu islemde kloroform içinde 0% -> %1 metanol ayrlgtlEIIEl Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece açllZl sarEkatEielde edilir. Verim: 5.70 9 (DMSO-ds, , 7.23 Ü_ 4N J PE ` ?4: N (DI/hu' /îf + [N] U `GE 814 mg 1-(2-Floro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol (Adi 2'de elde edilen) (3 mmol) ml etanol içinde çözündürülür ve 1.11 ml 1-metilpiperazin ilave edilir. KarlSEh 2 gün boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlglEiiEBO 9 buz üzerine dökülür ve 5 ml doymusNa2C03 çözeltisi ilave edilir. Çözelti 30-30 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yilZlanlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltilßîlgbaslük; aItIa buharlastlEllIEl Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece sarü 1HNMR (DMSO-dö, , 7.69 mmol) ilave edilir. Karlglînl 4 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan 100 9 buz üzerine dökülür ve 5M NaOH çözeltisi ilave edilmesiyle pH degeri bazlastlîlIJB KarElEli 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlEJ MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlîllârak koyu bir yag elde edilir. Tortu bir sonraki adida ilave herhangi saflastlîrlna islemine veya analitik arastlîilnaya gerek kalmadan dogrudan kullanl]]El Elde edilen verimin %100 oldugu varasayEIJE 225 mg 3-Benzoimidazol-1-ilmetiI-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamin (AdIi 4'te fenil)-pirimidin (Örnek 32, Ad! 1'de elde edilen) (0.8 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gazlZlIe doymus hale getirilen 3 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlglm 3 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlgliîli E100 9 buz üzerine dökülür ve 20 ml 2M NaOH çözeltisi ilave edilir. Çözelti 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllîlanß MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllBilglbalel; altIa buharlastlEllIEl Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece açllZl kahverengi katlîl 2,2,2-Trikloroetil 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino) fenilkarbamat(Örnek 27) 41, Adli 3'te elde edilen) (1 mmol) 15 ml kuru piridin içinde çözündürülür ve 0 °C'ye edilir ve karlglüli ilave 3 saat boyunca oda slîlakligiia karlgIlEJIJEI Bu asamanI ardIan azaltüBiEbalet; altia buharlastEIJB 80 ml su ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yIKlanIE MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIlEl Ham ürün sütun kromatografi vasiûsüa silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlîllârak saflastlEIEEiiar. Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece kEllg beyaz bir katEloIarak elde edilir. Verim: 264 mg (53%).
Bekleme süresi: , 6 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-N-(piridin-4- ilmetil)benzamit (Örnek 28) 402 mg (4-Metoksi-3-metoksikarbonil-feniI)-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, Adli 4'te elde edilen) (1 mmol) 710 ml 4-(aminometil)piridin kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yEanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllînßlbaslülç aItIa buharlastlElIIJE Ham ürün sütun kromatografi vasiEislîLIa silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtülârak saflastlElJIlhr. Seçilen fraksiyonlarlEl buharlastlEilBwasIan sonra ürün asetonitrilden kristallestirilerek açiiîi sarEkatEbIarak elde 3H), 3.88 (5, 3H). 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzaldehit (Örnek 29) Hic10 NýN CI› *25,0 Nl /N 1.27 9 (2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) metanol (Örnek mmol) ilave edilir. Karlglm TLC baslanglglmateryalinin varllgIElElbelirtinceue kadar reflaks edilir . YaklasilZl 2 gün surer ve tekrar MnOz ilave edilmesi gereklidir. Selit pedi içinden filtre edilir ve filtrat kuru oluncaya kadar buharlastElJB Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün beyaz bir katEblarak elde edilir. Verim: 683 mg (54%).
Metil 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoat (Örnek 30) Sentez islemi Adli 4, Örnek 45'de daha önce açllZland [glüjiibidin N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-metoksifenil)-6-(2- metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 31) 4.77 9 (2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) metanol (Örnek bir k- halinde 0 °C'de ilave edilir ve oda slaakllglia gece boyunca karlgtlElIJEl Reaksiyon karlglElilZbuz banyosu içinde sogutulur ve çökelen sarEkatlZfiltrelenir ve diklorometan ile ylKlanlÜ Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere ylKlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltilIhlSlbaleÇ altlEtla buharlastlElIIEI Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlElna islemine gerek kalmadan dogrudan kullanilIEl Verim: 3.77 9 (68%). Bekleme süresi: 2.97 392 mg (3-Klorometil-4-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Adli 1'de elde edilen) (1 mmol) 20 ml kuru N,N-dimetilformamit, 414 mg potasyum karbonat (3 mmol) içinde çözündürülür ve 142 mg benzimidazol (1.2 mmol) ilave edilir ve karigîi 75 °C'de gece boyunca @IEEE Bu asamanI ardiîitlan bu azaltllBiig baslik; aItIEUa buharlastlEllEü 80 ml su ilave edilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yiKlaniEI MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIIJEI Ham ürün sütun kromatografi vaslfaisiýla silika jel üzerinde saflastlEiiEive bu islemde kloroform içinde %1 -> %5 metanol ile ayrigtlElIJE Bu asamanI ardlEtlan minimum miktardaki asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece sarlJbir katlîélde edilir. Verim: 137 N-(3-((Benzilamino)metiI)-4-metoksifeniI)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin 186 mg 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino) benzaldehit (Örnek 29'da elde edilen) (0.5 mmol) 20 ml etanol içinde çözündürülür, 5 mg p-toluensulfonik asit ve 66 ml benzilamin (64 mg, 0.6 mmol) ilave edilir. KarElEh gece boyunca reflaks edilir. Oda lebkllgilEla sogutulur ve 38 mg sodyum borohidrit (1 mmol) ilave edilir. Karlglînl oda lehkllgllEUa Ilave 3 saat boyunca karlgIlEIJB Bu asamanI ardlEblan bu azaltllüilg balelç asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yllaanlîi MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastIElIJEl Ham ürün sütun kromatografi valehsMa silika jel üzerinde saflastlElIIEl ve bu islemden kloroform içinde %5 -> %10 metanol ile ayrlgtlElna yapIUEl Seçilen fraksiyonlar azaltlßül baslik; altIa buharlastEUElve bu asamanI ardIdan ml etil asetat içine aIlEJlEI HCI gainlIe doymus hale getirilen 1 ml kuru etil asetat 0 °C'de ilave edilir. Çökelen sarEIliidroklorür salt filtrasyon vaslüslsîla toplanEve etil asetat, dietil eter ile iyice ylKlanlee P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Verim: 155 mg (67%). 2-Metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzohidrazit (Örnek 33) QW/YHEIL @VW 321 mg (4-Metoksi-3-metoksikarbonil-feniI)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, Ad! 4'te elde edilen) (0.8 mmol) 3 ml hidrazin hidrat içinde çözündürülür ve 1 saat boyunca 150 °C'de sîdünaz bir tüp içinde ElflIIEl Bu asamanI ardIan 50 9 buz ilave edilir ve çökelen katEliiItrasyon vasltjislüa toplanLEJ suyla iyice ylKlanlEl ve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Off beyaz katDVerim: 252 mg (86%).
N-(4-Metoksi-3-((fenilamino)metil)fenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-a min I *MÜ FEN& @H 392 mg (3-Klorometil-4-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 31, AdIi 1'de elde edilen) (1 mmol) 1 ml anilin içinde çözündürülür ve 4 saat boyunca 50 °C'de IEIIZIIJB Bu asamanIardlEtlan 50 ml su, 10 ml dietil eter ilave edilir ve karlgm 10 dakika boyunca ultrasonik temizleyici içine yerlestirilir. Saf ürün filtrelenere sarükatüblarak elde edilir. Dietil eter ile ylElanlElve P205 üzerinde vakum desikatör N-(3-((Dimetilamino)metil)-4-metoksifenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin 392 mg (3-KlorometiI-4-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 31, Adi 1'de elde edilen) (1 mmol) 5.6M dimetilamin içinde yer alan 2 ml etanol içinde çözündürülür ve 3 saat boyunca slîülElnaz bir tüp içinde 50 °C'de EIBIJEI Bu asamanlEl ardlEklan 70 ml su ilave edilir ve 30-30 mI etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiKbnlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEllIÜ Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece N-(3-(Benziloksi)-4-metoksifenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 36) 2'de elde edilen) (1 mmol) 15 ml N,N-dimetilf0rmamit içinde çözündürülür ve 0 °C'ye sogutulur. 124 mg KOtBu (1.1 mmol) ilave edilir ve yarIi saat boyunca bu sükllkta karlStlEiEü 131 ul Benzil bromür ilave edilir ve gece boyunca oda lelakliglEUa karlgtlEiEEl Reaksiyon karlSlEiiÜO 9 buz üzerine dökülür, 2 ml 5M NaOH çözeltisi ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZbnlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltUBrlglbalek; aItIa buharlastlElllEl Ham Ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açiEi kahverengi katlîlelde edilir. Verim: 260 N-(4-Metoksi-3-((metilamino)metil)fenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin 335 mg 2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino) benzaldehit (Örnek 29'da elde edilen) (1 mmol) 20 ml etanol içinde çözündürülür, 5 mg p-toluensulfonik asit ve etanol içinde yer alan 500 ul metilamin 8M çözeltisi (4 mmol) ilave edilir. Karglm oda lebklIgiIa 3 saat boyunca karlgtlEIIJB Oda slîbkligll sogutulur ve 76 mg sodyum borohidrit (2 mmol) ilave edilir. Karlgm ilave 2 saat boyunca oda slîiakllg'lia karlgtlElllIü Bu asamanI ardIan bu azaltilüilglbaslülç alt-a buharlastlîllllgl 80 ml su, 10 ml doymusNa2C03 çözeltisi ilave edilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yilZlanlîl MgSO4 üzerinde kurutulur ve sarElyag elde edilene kadar buharlastlEIIJB Ham ürün sütun kromatografi vasiûislýla silika jel üzerinde saflastlEiDJîlve bu islemde kloroform içinde %5 - > %10 metanol ile ayrlgtlEilIJ Seçilen fraksiyonlar azaltlIB1lgl baslik; altIia buharlastlEIIJEJve bu asamanIardIan 30 ml etil asetat içine aIIIEl HCI gazüle doymus hale getirilen 1 ml kuru etil asetat 0 °C'de ilave edilir. Çökelen sarEliidroklorür salt filtrasyon vaslülislýla toplanlEve etil asetat, dietil eter ile iyice yllZlanlEve P205 üzerinde vakum -(6-(2-Metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-(4-metiIpiperazin-i-il) benzensulfonamit (Örnek 38) boyunca SIHHI] Karlglîn) bu asamanI ardIan 400 9 buz üzerine dökülür ve 50-50 ml diklorometan ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yllZlanlîl MgSO4 üzerinde kurutulur. Bu asamanI ardIan damla seklinde buz gibi soguk 50 ml tetrahidrofuran ve 40 ml %25 NH4OH çözeltisine ilave edilir. Ilave edilme isleminden sonra oda lelakI[gllEtla ilave bir saat boyunca karlgtlElEEl Bu asamanI ardIan bu azaltllhlgl baslik; altIa buharlastlEIIIJD 200 ml su, 10 ml konsantre hidroklorik asit çözeltisi dikkatlice ilave edilir ve 100-100 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve tekrar buharlastlElEEl Ürün dietil eterden filtre edilerek kahverengi katEiblarak elde edilir. Verim: 6.53 9 (46%). Bekleme süresi: 2.55 dakika, (M+H)'= 235. metiI-piperazin içinde 100 °C'de 4 saat boyunca SERIE Karlgm bu asamanI ardIan 200 g buz üzerine dökülür ve 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yllZlanlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlgl baslik; altlEUa buharlastlEllIEJ Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece )L. osmHL H._.N s( . l\/N\ k/N`I'5P-L 2.36 9 2-(4-MetiI-piperazin-1-iI)-5-nitro-benzensuIfonamit (Adli 2'de elde edilen) (%10 Pd /karbon üzerinde aktiflestirilmis) dikkatlice ilave edilir ve TLC reaksiyonun tamamlandigilübelirtene kadar standart H2 baletElaltlEida oda slîlakligiia siddetlice karlSIlEllEEl Katalizör filtre edilir ve filtrat azaltllîhlgl baleb altlEUa buharlastlEIJE Son olarak asetonitrilden kristallestirilir ve böylece kahvrengi bir katülslde edilir. Verim: 860 mg (40%).
Bekleme süresi: , 6 CHi \/N`C.il 270 mg 5-Amino-2-(4-metil-piperazin-1-iI)-benzensulfonamit (Adn 3'te elde edilen) (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (1.1 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCl gainIe doymus hale getirilen 3 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karßlfni 3 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllüig basiEÇ altIda buharlastlElEEi Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece açilîl kahverengi katEblde edilir. Verim: 97 mg (21%). Bekleme 1H), , 7.08 (t, J=7.23 Hz, N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-Etoksifenil)-6-(2-metoksifeniI) pirimidin-4-amin (Örnek 39) nitro-benzil)-1H-benzoimidazol (Örnek 2, Ad! 2'de elde edilen) (10.69 mmol) ilave edilir. Karigim 3 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlSIEiiEIOO 9 buz üzerine dökülür ve buzlar eriyinceye kadar karlgtlEIlIEl Çökelen katEfiltrasyon vasßslýla toplanlEive suyla iyice yllZlanlB Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açiEl kahvrengi bir katEielde edilir. Verim: 880 mg (28%). Bekleme süresi: 2.11 dakika, mmol) içinde çözündürülür 50 ml etanol ve ilave edilir.
Karlglm 3 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ard Han 100 9 buz üzerine dökülür ve 5M NaOH çözeltisi ilave edilmesiyle pH degeri bazlastlElIJEI Karlglfni 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlîlllârak koyu bir yag elde edilir. Tortu bir sonraki adnda ilave herhangi saflastlEina islemine veya analitik arastlElnaya gerek kalmadan dogrudan kullanlIlE Verim: 690 mg (93%).
H 11:” V \ r, ,0 167 mg 3-Benzoimidazol-i-ilmetil-4-Etoksi-fenilamin (Adli 2'de elde edilen) (0.63 mmol) 30 ml tert-butanol içinde yer alan 138 mg 4-kloro-6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, AdIi 1'de elde edilen) (0.63 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gainIe doymus hale getirilen 2 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karm 5 saat boyunca reflaks edilir.
Reaksiyon karlSlEliD'O 9 buz üzerine dökülür ve 10 ml doymusNa2C03 çözeltisi ilave edilir. Çözelti 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yüzümü MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaItHB1lgl balel; aItIa buharlastlülllü Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece açllZl sarEkatülelde edilir. Verim: 1HNMR (DMSO-de, , 7.90 (d, N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-florofeniI)-6-(2-metoksifenil)pirimidin- 4-amin (Örnek 40) Ad! 1 (3 mmol) 50 ml metanol-diklorometan = 3-1 içinde çözündürülür ve 1.50 9 Pd katalizör (aktiflestirilmis karbon üzerinde %10 Pd) dikkatlice ilave edilir ve TLC reaksiyonun tamamlandigilübelirtene kadar standart H2 baletIZIaltiEUa oda slîiakllgiIa siddetlice karlgtlEillIEl Katalizör filtre edilir ve filtrat azaltllîngi baslik; aItIa buharlastlEllârak kahverengi bir yag elde edilir. Ürün bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlElna islemine gerek kalmadan dogrudan kullanilTEi Elde edilen verimin %100 oldugu varasayiiIEl Bekleme süresi: 661 mg 3-Benzoimidazol-1-ilmetil-4-floro-feniIamin (Adli 1'de elde edilen) (3 mmol) 50 ml tert-butanol içinde yer alan 724 mg 4-kloro-6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (3 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gazüle doymus hale getirilen 3 ml Kuru etil asetat ilave edilir ve karglîni 2 gün boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlglEhEl edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiKbnlEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlg balei; altIda buharlastiEiIJE Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece klElEl beyaz bir katlîrblarak elde edilir. Verim: 470 mg (37%). Bekleme süresi: 0.45 - : 9.58 (5, 2-(2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzil)izoindolin-1,3-dion 0-1 0 N / N \ 1.852 mg Ftalimit potasyum türevi (10 mmol) 20 ml kuru N,N-dimetilformamit içinde yer alan 785 mg (3-Klorometil-4-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 31, Adli 1'de elde edilen) (2 mmol) çözeltisine ilave edilir ve 50 °C'de 4 gün boyunca karlStEllIEl Bu asamanI ardIan karlSJEi 200 9 buz ve 10 ml doymusNa2C03 çözeltisi karlgEliEüzerine dökülür. Çözelti 70-70 ml etil asetat - tertahidrofuran = 5:1 karlglmüle dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile iki kere yilaanü MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlIlUE Ham ürün sütun kromatografi vasüslîla silika jel üzerinde saflastlElIIEve bu islemde kloroform içinde 0% -> 2% metanol ile ayrlIstlElna yapilJEI Tortu asetonitril'den kristallestirilir ve böylece saf ürün sarEl (5, 6H). 2-((1H-Benzo[d]imidazol-1-iI)metil)-N4-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-il)- N1,N1-dimetilbenzen-1,4-di-amin (Örnek 42) mmol) 5.6M dimetilamin içinde yer alan 10 ml etanol içinde çözündürülür ve 3 saat boyunca slîülElnaz bir tüp içinde 50 °C'de @EBE Reaksiyon karlglmEllOO 9 buz üzerine dökülür ve buzlar eriyinceye kadar karlStlElIlEl Çökelen sarEkatEfiltrasyon vasiüslsîla toplanlîl suyla iyice ylKbnlElve P205 üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Verim: 866 mg (97%). Bekleme 593 mg (2-Benzoimidazol-1-ilmetil-4-nitro-feniI)-dimetil-amin (Adi 1'de elde edilir. Karlglm 4 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan 150 9 buz üzerine dökülür ve SM NaOH çözeltisi ilave edilmesiyle pH degeri bazlastlîlHE KarlglEli 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllîlanlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve 50 ml'ye buharlastlEIlB HCI gainle doymus hale getirilen 2 ml kuru etil asetat tortuya ilave edilir ve buharlastlEIlIElve böylece bir sonraki gün kristallesen pembe bir yag elde edilir. Bir sonraki adnda ilave herhangi saflastlîilna islemine veya analitik arastlîilnaya gerek kalmadan dogrudan kullanlIlEl Verim: 590 mg (87%). 238 mg 2-Benzoimidazol-1-ilmetiI-N',N'-dimetil-benzen-1,4-diamin dihidroklorür metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, Ad! 1'de elde edilen) (0.8 mmol) çözeltisine ilave edilir ve 3 saat boyunca reflaks edilir. Karlglm oda lelakl[g]- sogutulur ve çökelen beyaz katEl filtrasyon vaslßslsîla toplanIEl Az miktarda 2-propan0l ile ve dietil eter ile iyice yllZlanlEl Verim: 1HNMR (DMSO-dg, , 7.90 (m, N-(3-(AminometiI)-4-metoksifeniI)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 43) 390 mg 2-(2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzil) izoindolin- mg 8.36 mmol) içinde çözündürülür ve 1 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlglEhElkuru oluncaya kadar buharlastlEIIJEIve 70 ml 0.5 N HCI tortuya ilave edilir. KarElEli 30-30 ml etil- asetat ile üç kere iyice ekstrakte edilir. Sayet çözünmez materyal görülürse katmanlarI ayrlgtlîlllßîaslütlan önce bunlarI filtre edilmesi gerekir. Inorgnik katman. pH degeri bu asamanIardIan 5N NaOH eklenmesiyle bazik olur ve bu asamanIardlEUan 50-50 ml etil- asetat ile dört kere iyice ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltiIIhEbaleç aItIa buharlastlEIIJE Tortu 15 dakika içinde 30 ml diizopropil eter ile reflaks edilir. Ürün filtrelenir ve bir saat buz banyosu içinde sogutulduktan sonra sarERatlîtblarak elde edilir. Verim: 153 mg (54%). Bekleme süresi: 0.44 - 2-Kloro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamit (Örnek 44) katalizör olarak 3 damla kuru N,N-dimetilf0rmamit varllglIa reflaks slîlakllgb EIEDEI Reaksiyon karlglülillzaltüüilgbaslülç altIa buharlastlEIJBve 100 ml kuru diklorometan ilave edilir. 100 ml 12% NH4OH çözeltisi damla seklinde buz gibi soguk çözeltiye ilave edilir ve ilave 2 saat boyunca karlgtlEIIJEl 400 9 buz bu asamanI ardIan ilave edilir ve buzlar eriyinceye kadar karlStlElUB Çökelen katEfiltrasyon vaslßslýla toplanlElve suyla iyice ylEanE reflaks edilir. Bu asamanI ardIan 400 9 buz üzerine dökülür ve 5M NaOH çözeltisi Ilave edilmesiyle pH degeri bazlastEIlE Karlglüi 150-150 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllîlanlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElIJEI Tortu 50 ml asetonitril içinde reflaks edilir. SarEkatEbda sükllgl. süspansiyonun geri sogutulmasIan sonra filtrelenir. Filtrate azaltllîhlgl balel; altIa buharlastlEllIt] ve bir sonraki adIida ilave herhangi saflastlüna islemine veya analitik arastHnaya gerek kalmadan dogrudan kullanllllîl Verim: 2.6 9 (93%). / | 4› > / l 0 _v / l / l `O butanol içinde yer alan 3.36 9 4-kloro-6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (15.24 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gazEHe doymus hale getirilen 3 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlglîn) 5 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karElEliEIOO 9 asetat ile Üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanIÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlgl balel; altIda buharlastElEE Son olarak bu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece klEllg beyaz bir katEloIarak elde edilir. 1H), .
N-(2-Metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)benzil)metansulfonamit 160 mg N-(3-(AminometiI)-4-metoksifenil)-6-(2-metoksifenil) pirimidin-4-amin (Örnek 43'te elde edilen) (0.48 mmol) 15 ml kuru piridin içinde çözündürülür ve O °C'ye sogutulur. 41 ul Metansulfonil klorür (60 mg, 0.52 mmol) bir kn halinde ilave edilir ve karlgiii ilave 3 saat boyunca oda slîlakligiia karlSIIEIJEI Bu asamanI ardIan bu azaltiIB1lgI basük; altlElda buharlastßMB 80 ml su Ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIlEl Ham ürün sütun kromatografi vasüâslgla silika jel üzerinde saflastlElllElve bu islemde kloroform içinde 0% -> 3% metanol ile ayrlgtüna yapiEEl Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açiEJ sarükatüelde edilir. Verim: 37 (DMSO-dö, , 7.67 (d, (5, 3H), 2.90 (5, 3H). 2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamin0]-benzoik asit N-metil- hidrazit (Örnek 46) ß H OICH] ›- `N, « 300 mg (4-Metoksi-3-metoksikarboniI-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, Adli 4'te elde edilen) (0.8 mmol) 4 ml metilhidrazin içinde süspanse edilir ve 4 saat boyunca reflaks edilir. Buz üzerine dökülür ve ham ürün filtrelenir ve suyla iyice yiElanlB Filtrat sütun kromatografi vasimsiýla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlîllârak saflastlEIJEIiar (%5 metanol içerir). Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün beyaz bir katEblarak elde edilir. 1HNMR (DMSO-dß, , 7.95 (m, 2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-N-[3-(4-metiI-piperazin-1- il)-propil]-benzamit fî H.. 'CH1 2 HNMNO Nihai bilesik, Örnek 46'da açllZlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlEl ve burada 1-(3- aminopropil)-4-metiIpiperazin reaktant olarak kullaniEEl Verim: 220 mg (56%). Bekleme N-(2-Hidroksi-etil)-2-metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]- benzamit (Örnek 48) Nihai bilesik, Örnek 46'da açllZlanan yönteme uygun olarak hazlîllanlîl ve burada 2- 2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-benzoik asit (Örnek 49) 201 mg (4-Metoksi-3-metoksikarboniI-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- amonyum klorür (Örnek 45, AdIi 4'te elde edilen) (0.5 mmol) 20 ml metanol içinde çözündürülür ve 20 ml su ilave edilir. 80 mg NaOH ilave edilir ve karlgliîl gece boyunca oda lelakllglia karlStlElIJE Buz üzerine dökülür ve pH degeri 1M HCI çözeltisi eklenmesiyle 5 - 6 degerine ayarlanEI 40-40 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllginlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltliîhlgl baslik; aItIa buharlastlEllIÜ Tortu minimum miktardaki asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf (5, 3H), 3.81 (5, 3H).
N-{2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-feniI}-asetamit (Örnek Nihai bilesik, Örnek 27'de açllZIanan yönteme uygun olarak hazlElianlrîlve burada asetil klorür {2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-karbamik asit metil ester (Örnek 51) Nihai bilesik, Örnek 27'de açlKlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlEve burada metil kloro- dakika, (M+H)+= , 1-{2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-feniI}-3-metiI-urea 1 V 0 N N HIC 0 Hac! V LP 228 mg {2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-karbamik asit metil ester (Örnek 51'de elde edilen) (0.6 mmol) 4 ml metilamin (etanol içinde 8M çözeltisi) içinde çözündürülür ve mikrodalga EIEIHÜJyguIanarak 120 °C'de 5 saat boyunca slîdlEinaz bir tüp içinde @HUB Bu asamanI ardIan bu azaltilßîlgi baslik; altIa buharlastlElIJEve sililka jel üzerinde sütun kromatografi vasßslýla saflastlElEÜve bu islemde kloroform ile, 0% - 2% metanol gradyanüiygulanmaslýla, ayrlIsIiElna islemi gerçeklestirilir.
Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün dakika, (M+H)+= , 1H), 7.06 (t, 1H), .
N-{2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-2,2-dimetil- propionamit (Örnek 53) Nihai bilesik, Örnek 27'de açllîlanan yönteme uygun olarak hazßlanlee burada pivaloil klorür N3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-met0ksi-N1-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]- benzen-1,3-diamin (Örnek 54) 4? C' `H hc'o NV” / IHNÖ içinde süspanse edilir ve 143 mg potasyum dihidrogenfosfat (1.05 mmol) ilave edilir. KarEEli 2 gün boyunca reflaks edilir. Bu asamanIardIian bu azaltllmlglbaslüg altlEUa buharlastlBIJEI 80 ml su ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlElllE Ham ürün sütun kromatografi vaslüslýla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlSIlEllârak saflastlElIJIllar ve bu islemde 0% - 4% metanol gradyanlZluygulanlEl Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece klEIZI beyaz bir katlîiblarak elde edilir. Verim: (DMSO-ds, , 7.44 N-{2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-formamit (Örnek k( / N N". evo en., %N AVG ilave edilir. Karlgm oda lelakHglIda 1 saat boyunca karlgtlEllIEl 226 mg 4-Metoksi-N1-(6- (2-metoksifeiiil)pirimidin-4-il)benzen-1,3-diamin (Örnek 41'de elde edilen) (0.7 mmol) 50 ml kuru diklorometan içinde çözündürülür, 0.325 ml kuru piridin ilave edilir ve 0 °C'ye sogutulur. Daha önce hazlEIlanmlgl çözelti bu asamanI ardian damla seklinde ilave edilir ve karlglîni gece boyunca oda sEhklglmja karlgtlElEEl Bu asamanIardIan bu azaltlßîlgl basEk; aItEtla buharlastülüü su ilave edilir ve 30-30 ml etil asetat ile Üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllaanlîl MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEIJEl Ham ürün sütun kromatografi vasüslsîla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlülârak saflastlEIIJEiar ve burada 0% - 4% metanol gradyanEiJyguIanlEl Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece klElEI beyaz bir katEblarak elde edilir. {2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-üre (Örnek 56) 0 N mr: U \ /| N \ &TI/W( 41'de elde edilen) (1 mmol) 25 ml kuru THF içinde çözündürülür, 0.122 ml kuru piridin ilave edilir ve 0 °C'ye sogutulur. 198 mg Triklorometil kloroformat (1 mmol) 25 ml kuru THF içinde çözündürülür ve damla seklinde daha önce hazlEIhnmlgl çözeltiye ilave edilir. KarISIr-n) oda slîlakl[gi.a 2 ilave saat karlgtlîlllîlve sonra 2 ml %25 NH4OH çözeltisi bir k-i halinde ilave edilir. Ilave 1 saat karlSt-[Etan sonra karlglüii buz üzerine dökülür ve 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKbnB MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlElIü Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece leIZJ beyaz bir katßlarak elde edilir. Verim: 98 mg (27%). Bekleme süresi: 2.28 dakika, (M+H)+= , (3-Floro-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 57) OskivOý .4 r k F Nihai bilesik, Örnek 32'de açlKIanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 3-fl0r0-4- nitroanilin reaktant olarak kullanillE Verim: 1.57 9 (92%). Bekleme süresi: 3.87 dakika, (3-Metoksi-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 58) H“(0 NVN N43 H10,0 NVN `i"Ip fenil)-[6-(2-met-0ksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 57'de elde edilen) (2 mmol) bir k-i halinde ilave edilir. Karglm 2 saat boyunca reflaks edilir. Bu azaltllüilgbaslül; aItIa buharlastlEIIEl ve buz ilave edilir. Karlgm 30-30 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yikama MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastEIIJB Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece açllZl sarlIlkatlIlelde edilir. Verim: 573 mg (81%). Bekleme süresi: 3.32 dakika, (5, 3H), 3.93 (5, 3H). 2-Metoksi-N4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin (Örnek 59) Hp `\\/ î, HgC V MHz 352 mg (3-Metoksi-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amiii (Örnek mg amonyum format (8 mmol) ilave edilir. 50 mg Pd katalizör (aktiflestirilmis karbon üzerinde %10 Pd) dikkatlice ilave edilir ve karßlm yavasça reflaks slîlakllgla EIEUIIken siddetli bir sekilde karlgtlîllüü TLC reaksiyonun (0.5 - 2 saat) sonuna gelindigini bildirir bildirmez katalizör nltre edilir ve filtrat azaltllîhlgl baslik; aItIa buharlastlEIJEl Ham ürün sütun kromatografi vaslûsüa silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlEIârak saflastlElIIEllar ve burada 0% - 3% metanol gradyan uygulanlEl Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece kIEIlKl beyaz bir katlîrblarak elde edilir. Verim: 233 mg (50%). 1H), 7.04 (m, 2H), .
N-{2-Metoksi-4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}- metansulfonamit (Örnek 60) O\\ ,CI-L_ Nâhfnû /Yn C” + (si/Si): c' Nihai bilesik, Örnek 9'da açlElanan yönteme uygun olarak 2-Metoksi-N4-[6-(2-metoksi- feriiI)-pirimidin-4-il]-benzen-1,4-diamin (Örnek 59'da elde edilir) baslangEl materyali dakika, (M+H)+= , .58 ml trietilamin (4.05 9, 40 mmol) ilave edilir. Karlglîni gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardlEUan bu azaltllüilgbaslrîk; altlEUa buharlastlElIJB 150 ml su Ilave edilir ve 50-50 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiElanlîJ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastEIJB Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece sarElbir katEélde edilir. Verim: 2.29 1 CH. › CH3 › ' V 281 mg (6-Kloro-pirimidin-4-il)-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-amin (AdlEli 1'de elde edilen) (1 mmol) 50 ml 1,2-dimetoksietan içinde çözündürülür ve sise argon ile düzgünce doldurulur. 58 mg Tetrakis(trifenilfosfin) paladyum[0] (0.05 mmol) ilave edilir ve karlglEli 30 dakika boyunca oda slîlakl[gllda karlgtlElIJE Bu asamanI ardIan 199 mg 2- aItIa ilave edilir. Karglîrh 3 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardlEtlan bu azaltllfhlgl balelç aItIia buharlastlEIJB 150 ml su ilave edilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanIB aktiflestirilmis karbon ile dekolorize edilir, MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltlEhEbalek; altIa buharlastlElHEl Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün sarEIkatIJ>larak elde edilir.
(DMSO-ds, , 7.88 Ni-[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin (Örnek 62) H.C\/0 NvN \ [YGH: HICVO N\f//N Nihai bilesik, Örnek 59'da aç[Elananan yönteme uygun olarak [6-(2-Etoksi-fenil)- pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitrofeniI)-amin'in (Örnek 61'de elde edilen) baslanglgl - : 9.10 (5, NvN OICH Nihai bilesik, Örnek 61'de açllZlananan yönteme uygun olarak halelanlElve burada 4-floro-2- metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanlIJEl Verim: 152 mg (41%). Bekleme süresi: 3 Änûîo ,:CH 0 il/N û CH Nihai bilesik, Örnek 59'da açllZlananan yönteme uygun olarak [6-(2-Etoksi-fenil)- pirimidin-4-iI]-(4-metoksi-3-nitrofenil)-aminin (Örnek 63'te elde edilen) baslanglg - : 9.18 (5, (4-Metoksi-3-nitro-fenil)-[6-(4-metoksi-feniI)-pirimidin-4-iI]-amin (Örnek 65) Nihai bilesik, Örnek 61'de açiElananan yönteme uygun olarak hazlEllanlEi ve burada 4- metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanlIJB Verim: 143 mg (38%). Bekleme süresi: 4-Metoksi-N1-[6-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,3-diamin (Örnek 66) Nihai bilesik, Örnek 59'da açllîlananan yönteme uygun olarak (4-Metoksi-3-nitro-fenil)- - : 9.17 (5, (4-Metoksi-3-nitro-fenil)-[6-(3-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iI]-amin (Örnek 67) Nihai bilesik, Örnek 61'de açllîlananan yönteme uygun olarak hazlîlianlrîl ve burada 3- metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullaniIJEI Verim: 111 mg (30%). Bekleme süresi: (5, 1H), . 4-Metoksi-N1-[6-(3-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,3-diamin (Örnek 68) Nihai bilesik, Örnek 59'da açilZiananan yönteme uygun olarak (4-Metoksi-3-nitro-fenil)- dakika, (M+H)+= , Nihai bilesik, Örnek 61'de açlKIananan yönteme uygun olarak hazlHlanlB ve burada 2- benziloksi-fenilboronik asit reaktant olarak kullanim] Verim: 314 mg (73%). Bekleme süresi: 2-[6-(3-Amino-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenol (Örnek 70) Nihai bilesik, Örnek 59'da aç[lZ]ananan yönteme uygun olarak [6-(2-Benziloksi-fei1il)- pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitrofenil)-aminin (Örnek 69'da elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanllfriaslýla hazlEIlanlE Verim: 128 mg (42%). Bekleme süresi: 2.57 dakika, (M+H)+= , N1-[6-(2-Benziloksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin (Örnek 71) 347 mg [6-(2-Benziloksi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-amin (Örnek 69'da elde edilen) (0.8 mmol) 30 ml MeOH içinde çözündürülür ve 731 mg SnClz X 2H20 (3.2 mmol) ilave edilir. KarlSlEii 3 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanIardlEUan 100 9 buz üzerine dökülür ve 5M NaOH çözeltisi ilave edilmesiyle pH degeri bazlastlEIIJEl Karlgm 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile y[Elanlî,l MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltilmgbaslül; aItIda buharlastlEIIIJEI Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün klEEl beyaz bir katlîiblarak 1HNMR (DMSO-dö, , 7.37 (m, (5, 2H), 3.73 (5, 3H).
Nihai bilesik, Örnek 61'de açlKIananan yönteme uygun olarak hazEllanlElve burada 2-Et0ksi-4- (1›-0 florofenilboronik asit reaktant olarak kullaniIJEI Verim: 187 mg (49%). Bekleme süresi: 3.30 dakika, (M+H)+= , N1-[6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin (Örnek 1%...E H.`CVO NvN , Nihai bilesik, Örnek 59'da açiElananan yönteme uygun olarak [6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)- pirimidin-4-iI]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-aminiri (Örnek 72'de elde edilen) baslangEl dakika, (M+H)+= , Nihai bilesik, Örnek 61'de açllZlananan yönteme uygun olarak hazlEllanEve burada 5-fl0ro-2- metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullaniIJB Verim: 136 mg (37%). Bekleme süresi: Ni-[6-(5-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin Nihai bilesik, Örnek 59'da açllZJananan yönteme uygun olarak [6-(5-Floro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-aminin (Örnek 74'de elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanüßîaslýla hazlEllanIEl Verim: 140 mg (41%). Bekleme süresi: (4-Metoksi-3-nitro-feniI)-[6-(2-fenoksi-feniI)-pirimidin-4-iI]-amin (Örnek 76) Nihai bilesik, Örnek 61'de açllZlananan yönteme uygun olarak hazlEllanlEl ve burada 2- fenoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanlllü Verim: 188 mg (45%). Bekleme süresi: 3.88 dakika, (M+H)+= , 3H), 3.90 (5, 3H). 4-Metoksi-N1-[6-(2-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,3-diamin (Örnek 77) Nihai bilesik, Örnek 59'da açllîlananan yönteme uygun olarak (4-Metoksi-3-nitro-fenil)- materyali olarak kullanllîhasMa hazlElanlEl Verim: 216 mg (56%). Bekleme süresi: 2.99 dakika, (M+H)+= , 8.56 (5, 1H), , 6.82 (5, Nihai bilesik, Örnek 61'de açllîlananan yönteme uygun olarak halelanlEl ve burada 2- izopropoksi-fenilboronik asit reaktant olarak kullanlÜEl Verim: 144 mg (38%). Bekleme süresi: Ni-[6-(2-Izopropoksi-feniI)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin (Örnek HIC u N\ýN \ _',cr, H L u th \ m,CH Nihai bilesik, Örnek 59'da açlElananan yönteme uygun olarak [6-(2-Izopropoksi-fenil)- pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-aminin (Örnek 78'de elde edilen) baslangü - : 9.08 (s, (im, F H43,0 NVN 0,00, Nihai bilesik, Örnek 61'de açIElananan yönteme uygun olarak hazlHlanIEve burada 3-fl0r0-2- metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullaniIIEl Verim: 142 mg (38%). Bekleme süresi: 1H), 8.75 (5, 1H), , N1-[6-(3-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksî-benzen-1,3-diamin Nihai bilesik, Örnek 59'da açllZlananan yönteme uygun olarak [6-(3-Floro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-aminin (Örnek 80'de elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanllüiasüla hazlEIlanlEl Verim: 70 mg (21%). Bekleme süresi: CH F H ,Ç/U NV" \ `/'.,H Nihai bilesik, Örnek 61'de açlKlananan yönteme uygun olarak hazlElbnlElve burada 4,5-difl0r0- 2-metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanllIÜ Verim: 144 mg (37%). Bekleme süresi: Ni-[G-(4,5-Difloro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diamin Nihai bilesik, Örnek 59'da açlKlananan yönteme uygun olarak [6-(4,5-Difloro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-feniI)-aminin (Örnek 82'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanilBiaslîla hazlîllanE Verim: 40 mg (11%). Bekleme süresi: N-{5-[6-(4,5-Difloro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksifenil}- formamit (Örnek 84) Nihai bilesik, Örnek 55'de açIKlananan yönteme uygun olarak Ni-[6-(4,5-Difloro-2- metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3-diaminin (Örnek 83'te elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanllüiaslýla hazlEllanE Verim: 59 mg (22%). Bekleme NVN V\ 0 »H QR` / `l Müfit Nihai bilesik, Örnek 61'de açllZIananan yönteme uygun olarak hazlEIlanIEve burada 4-fl0r0-2- izopropoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanimi! Verim: 292 mg (73%). Bekleme süresi: 1H), 8.69 (5, 1H), , 7.09 N1-[6-(4-Floro-2-izopropoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3- diamin (Örnek 86) Ebû& ~ im“ßû.
Nihai bilesik, Örnek 59'da açUZlananan yönteme uygun olarak [6-(4-Floro-2-izopropoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-feniI)-aminin (Örnek 85'te elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanßaslýla hazlEllanIEI Verim: 145 mg (40%). Bekleme süresi: (3-Floro-4-metoksi-5-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek çözündürülür ve O °C'ye sogutulur. Bu çözelti damla seklinde buz banyosu içinde sogutulmus 150 ml 12% NH4OH çözeltisine ilave edilir. Karml oda slîlakl[gllEkJa bir saat boyunca karlgtlEIllIhasIan sonra çökelen katlîliiltrasyon vaslßsûla toplanEve sogllZl su ile iyice ylEanlEI Beyaz katlîlfosforlu pentoksit üzerine vakum altIa kurutulur. Verim: 15.39 9 (91%).
Bekleme süresi: : 7.89 (bs, ilave edilir. KarlglEIi yavasça oda lelakllgllBh EIEIIIBve oda lelakIlgllEUa ilave bir saat boyunca karlgtlîllüü Bu asamanI ard Ian 300 9 buz ilave edilir ve 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylEanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIJE Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün beyaz bir katEbIarak elde edilir. Verim: 5.08 9 (79%).
Bekleme süresi: , 6 4.06 (d, J=2.01 Hz, 3H). önce hazlîlbnmlgl30 ml ZM NaOH /sulu ve 0.615 ml bromin (12 mmol) çözeltisine ilave edilir.
Karlglîn) 50 °C'de gece boyunca @IEEE 30 ml su ile seyreltilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlEJ MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlBIJE Tortu ilave saflastlîilna islemine gerek 1HNMR (DMSO-dö, , tert-butanol içinde yer alan 243 mg 4-kloro-6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (1.1 mmol) çözeltisine ilave edilir. 1 ml kuru etil asetata doymus HCI gaz ilave edilir ve karlglîn) 5 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanlEl ardIan 80 ml %5 NaHC03 çözeltisi ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yiEaniEi MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastiEIJEi Tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün sarEkatEi -Floro-4-metoksi-N1-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,3- diamin (Örnek 88) l H ;x'i R Mi Nihai bilesik, Örnek 59'da açilZlananan yönteme uygun olarak (3-Floro-4-metoksi-5-nitro- fenil)-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-il]-aminin (Örnek 87'de elde edilen) baslanglÇJ materyali olarak kullanilßîasMa hazlEhniÜ Verim: 211 mg (62%). Bekleme süresi: 2.57 dakika, (M+H)+= , N1-[6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin-4-iI]-5-flIuoro-4-metoksi-benzen-1,3- diamin (Örnek 89) Adli 1: 4-KIoro-6-(2-Etoksi-4-floro-feniI)-pirimidin Örnek 32, AdIi 1'de açiEJanan yönteme uygun olarak hazlEIlaniEve burada 2-Et0ksi-4-fl0rofenilbor0nik asit reaktant olarak kullanÜJEve Örnek 87, AdIi 4'te açÜZianan yönteme uygun olarak ve burada 4-kloro-6-(2-Etoksi-4- floro-fenil)-pirimidinin (Adli 1'de elde edilen) baslangü materyali olarak kullanilBiasüla hazElianB Ürün bir sonraki adIida analitik herhangi bir arastIEinaya gerek kalmadan dogrudan kullanIIJE Verim: 322 mg (%80).
Nihai bilesik, Örnek 59'da açiElananan yönteme uygun olarak [6-(2-Etoksi-4-flor0-fenil)- pirimidin-4-il]-(3-fl0ro-4-metoksi-5-nitro-feniI)-aminiri (Adli 2'de elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanlßiasMa hazlEhnlEl Verim: 181 mg (49%). Bekleme süresi: diamin (Örnek 90) Adi 1: 4-KIoro-6-(4-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin Örnek 32, Adi 1'de açiKlanan yönteme uygun olarak hazthnIElve burada 4-fI0r0-2-metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanIUEI dakika, (M+H)+= , I 0 5 / o 1,` \ ^ \ Hex) NVN Hac 0 Örnek 87, Adli 4'te açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlEve burada 4-kloro-6-(4- floro-z-metoksi-feniI)-pirimidin (Adli 1'de elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanllîhaslýla halelanlEl Ürün bir sonraki adIida analitik herhangi bir arastlElnaya gerek kalmadan dogrudan kullanlIlEl Verim: 302 mg (78%).
Nihai bilesik, Örnek 59'da açlKlananan yönteme uygun olarak [6-(4-fl0ro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(3-floro-4-metoksi-5-nitro-fenil)-aminin (Adi 2'de elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanllîhaslîla hazlEllanlEl Verim: 125 mg (%35). Bekleme -Floro-N1-[6-(5-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoksi-benzen-1,3- diamin (Örnek 91) Ad! 1: 4-KIoro-6-(5-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin Örnek 32, Adi 1'de açllîlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 5-floro-2-metoksifenilboronik asit reaktant olarak kullanllllîl dakika, (M+H)+= , amin Örnek 87, Adli 4'te açlElanan yönteme uygun olarak ve burada 4-kloro-6-(5-floro- 2-metoksi-fenil)-pirimidinin (Adli 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanilBiasMa hazlEIlanlEl Ürün bir sonraki adIida analitik herhangi bir arastlElnaya gerek kalmadan dogrudan kullan[[[El Verim: 339 mg (87%).
Nihai bilesik, Örnek 59'da açlKlananan yönteme uygun olarak [6-(5-floro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(3-floro-4-metoksi-5-nitro-fenil)-aminin (Adli 2'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanllßîasEIa hazlEIlanE Verim: 130 mg (36%). Bekleme 4-Floro-6-metoksi-N3-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,3-diamin (Örnek 92) AdIi 1 sodyum metoksit (200 mmol) ilave edilir. KarlgHi 80 °C'de 25 saat boyunca EIEIDB Bu asamanI ardlîitlan 2000 9 buz üzerine dökülür ve pH degeri doymusHCl çözeltisinin ilave edilmesiyle 1-2 degerine ayarlanE Çökelen katEfiltrasyon vasßâlea toplanlEl ve bir gün boyunca fosforlu pentoksit üzerinde vakum altIda kurutulur. Kuru beyaz katElSO mI tiyonil klorür içinde reflaks edilir ve bu 2-3 damla kuru DMF varllgllEUa 4 saat boyunca gerçeklestirilir. Volatiller buharlastlElna yoluyla çEIZlarIIJEIlar, toluen tortuya Ilave edilir ve tekrar buharlastlEllIÜ Son olarak tortu 150 ml kuru diklorometan içine alIlElve su içinde yer alan 300 ml sogutulmus %12 NH4OH çözeltisine damla seklinde ilave edilir. Ilave edilme isleminden sonra karlglîrli oda lelakllgJIa 1 saat karlStHlB bu asamanlEl ardlîitlan 300-300 ml kloroform ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastiîlüiîi Tortu sütun kromatografi vasißslýla silika jel üzerinde saflastlEIIJElve burada heksane : etil asetat = 1 : 1 ile ayrlgtlEllIE 2-Floro-4-metoksi-benzamit beyaz bir katEIolarak elde edilir. Verim: 0.35 9 (2%).
Bekleme süresi: : 7.68 (t, benzamit beyaz bir katlîblarak elde edilir. Verim: 9.66 9 (57%). Bekleme süresi: 2.36 dakika, (M+H)*= , 7.54 3.90 (5, 3H).
Nil( MH2 o 2-Fl0ro-4-metoksi-5-nitro-benzamit Örnek 87, Adli 2'de açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlEve burada 2-fl0ro-4-metoksi-benzamit (Adl 1'de elde edilen) baslanglÇl materyali olarak kullanEEIEl ve reaksiyon 3.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 591 mg 2-Floro-4-metoksi-5-nitro-fenilamin Örnek 87, AdIi 3'te açllZlanan yönteme uygun olarak hazmianlîlve burada 2-floro-4-metoksi-5-nitro-benzamit (Adli 2'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanÜJIZlve reaksiyon 2.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Ürün bir sonraki adIida analitik herhangi bir arastünaya gerek kalmadan dogrudan kullanIJJEl Verim: 95 mg (%20). (2-Floro-4-metoksi-5-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin Örnek 87, Adli 4'te açlEIanan yönteme uygun olarak hazElanElve burada 2-floro-4-metoksi-5- nitro-fenilamin (Adli 3'te elde edilen) baslangßmateryali olarak kullanllilîlve reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 79 mg (44%). Bekleme süresi: 2.90 dakika, (M+H)+= 371, (M+H)'= 369.
(YGH: Hzc V F 0 * Nihai bilesik, Örnek 59'da açllZlananan yönteme uygun olarak haziElianlEl (2-flor0-4- metoksi-S-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Adi 4'te elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanlIJEve reaksiyon 0.2 mmol miktarda gerçeklestirilir.
(DMSO-da, , 7.22 (5, 1H), .
Asetik asit 2-metoksi-S-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil ester Nihai bilesik Örnek 26'da açIEJanan yönteme uygun olarak hazlEilanlElve burada asetil klorür (5, 3H), 2.27 (5, 3H).
DimetiI-karbamik asit 2-metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iIamino]-fenil ester (Örnek 94) VY + Cl N/CH” / N O 6 CH, H:0,0 Ns/N 0 Nihai bilesik Örnek 26'da açllîlanan yönteme uygun olarak hazlEllanE ve burada dimetilkarbamil klorür reaktif olarak kullanIIJE Verim: 185 mg (67%). Bekleme süresi: 0.45 - Karbonik asit 2-metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil ester metil ester (Örnek 95) 1 If + ,IL CH. -' %m 1,0 NVN 0 ci 0/ ,0 M Nihai bilesik Örnek 26'da açIEJanan yönteme uygun olarak hazlHlanlEl ve burada metil kloroformat reaktif olarak kullanlIIEl Verim: 146 mg (55%). Bekleme süresi: 2. 75 dakika, (4-Floro-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin Örnek 11, Ad! 1'de açllZlanan yönteme uygun olarak hazlEIlanlElve burada 4-fl0ro-3-nitroanilin reaktif olarak kullanl]]Eve reaksiyon 15 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 4.80 9 (94%). Bekleme H ?L OH @Wrlûri`o HC,o N\ýN Ür '3 Ö 198 mg Fenol (2.1 mmol) 20 ml kuru dimetilformamit içinde çözündürülür ve 88 mg NaH (%60 dispersiyon / mineral yag içinde) (2.2 mmol) oda lehkllglia ilave edilir. KarSlEnHI 15 dakika boyunca karlSIlEllBwasIan sonra 681 mg (4-floro-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Adli 1'de elde edilen) (2 mmol) ilave edilir ve karElEJi 25 saat boyunca oda lelakllglIa karEtlEIJEI Bu asamanI ardHan 200 9 buz üzerine dökülür ve çökelen katEfiltrelenir ve suyla iyice ylEanE Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece sarEbir katEblde edilir. Verim: 629 mg (76%). Bekleme 7.01 (m, 6H), 3.92 (5, 3H).
N1-[6-(2-Metoksi-feniI)-pîrimidin-4-il]-4-fenoksi-benzen-1,3- diamin (Örnek 97) Nihai bilesik, Örnek 59'da aç[lZlananan yönteme uygun olarak [6-(2-metoksi-fenil)- pirimidin-4-il]-(3-nitro-4-fenoksifenil)-aminin (Örnek 96'da elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanilBiaslýla hazlîllanlEl Verim: 93 mg (24%). Bekleme süresi: 3.12 dakika, 1H), 7.94 (d, 1H), , 7.02 {2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-metiI-karbamik asit metil ester hidro-klorür (Örnek 98) sogutulur. 4.16 9 metil kloroformat (44 mmol) damla seklinde ilave edilir ve karigm ilave 2 saat boyunca oda leiakI[g]Ia karISIlEIJE Bu asaman ard Ian azaltiIB'iEbalek; altlEhla buharlastlEllIü 200 ml 0.1 M HCl çözeltisi ilave edilir ve 50-50 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllîanlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve buharlastlEllIÜ Ham ürün minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece 4.524 9 (2-Metoksi-5-nitro-fenil)-karbamik asit metil ester (Adli 1'de elde edilen) mineral yag içinde) (25 mmol) oda sEakllgilEUa ilave edilir. KarISIEliI 15 dakika boyunca karlgtlEllE1asIan sonra 3.123 9 iodometan (22 mmol) ilave edilir ve karlglEJl 5 saat boyunca oda lelakHgllEkla karlgtlEllIE Bu asamanI ardIdan 300 9 buz üzerine dökülür ve çökelen beyaz katElfiltrelenir ve suyla iyice ylKbnlB Product bir gün boyunca fosforlu pentoksit Üzerinde vakum altlTiUa kurutulur. Verim: 4.28 9 (89%). Bekleme süresi: 2.38 dakika, 9* S..., edilen) (10 mmol) 80 ml metanoI-diklorometan = 3-1 içinde çözündürülür ve 0.2 9 Pd katalizör (%10 Pd /karbon üzerinde aktiflestirilmis) dikkatlice ilave edilir. Karlgm TLC reaksiyonun sonlandlgilübelirtene kadar oda slîlakllgia standart basim; aItIa Hz atmosferinde siddetlice karlgtlElUB Katalizör filtre edilir ve HCI gainle doymus hale getirilen 2 ml etil asetat filtrata ilave edilir. Bu asamanIardIan azaltHEnlgbalet; altIa buharlastEIIIJE ve böylece saf ürün sarEkatEblarak elde edilir. Bilesik bir sonraki adIida ilave herhangi saflastlîilna islemine veya analitik arastülnaya gerek kalmadan kullan[[[El Verim: 1.94 9 (79%). 987 mg (5-Amino-2-metoksi-feniI)-metil-karbamik asit metil ester hidroklorür metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 32, AcIIi 1'de elde edilen) (4.4 mmol) çözeltisine ilave edilir ve karlglîn) gece boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu 30 °C'ye sogutulur, çökelen sarEkatEfiltrelenir ve 2-propan0l ve dietil eter ile yiEbnlEl Verim: 926 mg (54%). 4-Metoksi-N1-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-N3-metil-benzen-1,3-diamin 345 mg {2-Metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-metil- karbamik asit metil ester hidroklorür (Örnek 98'de elde edilen) (0.8 mmol) 40 ml MeOH içinde çözündürülür ve 20 ml 4 M KOH /sulu çözeltisi ilave edilir. Karlglm 12 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardlEkzlan volatiller azaltilBilSlbalel; altIa dam lEIIJIllar, su tortuya ilave edilir ve 50-50 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllZlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlElIiE Tortu sütun kromatograti vasiliislýla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlîllârak saflastlEIUîEllar ve burada 0% - 2% metanol gradyan uygulanlEl Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün ma beyaz bir katmlarak elde edilir. Verim: 39 mg (DMSO-dö, , 7.35 (5, (4-Etoksi-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-iI]-amin (Örnek 100) Hp HJCII V fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 96, AdIi 1'de elde edilen) (2 mmol) bir k-i halinde ilave edilir. Karlgm 2 saat boyunca reflaks edilir. Karlglîili 150 9 buz üzerine dökülür ve 50-50 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlîlUEI Tortu minimum miktardaki asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün kavuniçi rengi katlîblarak elde edilir. Verim: 605 mg (83%). Bekleme süresi: 3.09 dakika, (M+H)+= 3.89 (s, 3H), 1.33 (t, 3H). l`c›i. l Law..
Nihai bilesik, Örnek 59'da açlElananan yönteme uygun olarak (4-Etoksi-3-nitro-feniI)-[6- (2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-aminin (Örnek 100'de elde edilen) baslanglÇl materyali dakika, (M+H)+= , Nihai bilesik Örnek 96, Adn 1'de açllZJanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- kloro-6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 90, AdIi 1'de elde edilen) baslanglîl materyali olarak kullanilIEl ve reaksiyon 4 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 960 mg (4-Etoksi-3-nitro-feniI)-[6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek Nihai bilesik Örnek 100'de açllZlanan yönteme uygun olarak ve burada [6-(4-Floro-2- metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-floro-3-nitro-feniI)-aminin (Örnek 102'de elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanllfhaslýla hazlEllanlEI Verim: 494 mg (64%). Bekleme 4-Floro-N1-[6-(4-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-iI]-benzen-1,3-diamin (Örnek Nihai bilesik, Örnek 59'da açllZIananan yönteme uygun olarak [6-(4-Fl0ro-2-metoksi- feniI)-pirimidin-4-il]-(4-floro-3-nitro-feniI)-amin (Örnek 102'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanilîhasüla hazlEllanE Verim: 32 mg (%10). Bekleme süresi: 2.62 dakika, (5, 3H). 4-Etoksi-N1-[6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzen-1,3-diamin (Örnek Hip" V i ”55 / xý k Nihai bilesik, Örnek 59'da açlElananan yönteme uygun olarak (4-Etoksi-3-nitro-fenil)-[6- (4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 103'de elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanllIhasMa halelanlB Verim: 329 mg (93%). Bekleme süresi: 2.67 dakika, (M+H)+= , 2-Floro-N4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-N1,N1-dimetil-benzen-1,4-diamin hidroklorür (Örnek 106) dimetilamin içeren 25 ml EtOH ilave edilir. Karlglm 5 saat boyunca oda lelakIlglIa karlgtlElHEl Bu asamanI ardIan 400 9 buz Üzerine dökülür ve çökelen sarD toplanB Filtrate suyla iyice yllîanlîlve P205 Üzerinde vakum desikatör içinde kurutulur. Verim: 2-Floro-N1,N1-dimetil-benzen-1,4-diamin hidroklorür Örnek 98, Adli 3'te açllZlanan yönteme uygun olarak hazlHlanlEl ve burada (2-fl0ro-4-nitro-feniI)-dimetil-amin (Adli 1'de elde edilen) baslanglg materyali olarak kullanll]El ve reaksiyon 5 mmol miktarda ”ac/0 !Is/N &H ”50/ V \N .4 Nihai bilesik Örnek 98, Adli 4'te açlEIanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada2- floro-N1,N1-dimetiI-benzen-1,4-diamin hidroklorür (Adli 2'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullaniÜEIve reaksiyon 0.7 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 118 mg 2-Kloro-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-fenol hidroklorür (Örnek 107) H 0,0 Nü\/N Cl /0 Ns/lh U .4 Hac ci ci kloro-6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin (Örnek 32, Adli 1'de elde edilen) (0.8 mmol) çözeltisine ilave edilir. HCI gainIe doymus hale getirilen 1 ml kuru etil asetat ilave edilir ve karlgîni 5 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanlEl ardlEdan 40 °C'ye sogutulur ve çökelen katEliiItreIenir ve 2-pr0pan0l ve dietil eter ile y[lZlanlB Verim: 180 mg (71%). Bekleme süresi: 3.91 (5, 3H). 2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Örnek 108) 2-Dimetilamino-5-nitro-fenol Örnek 106, Adli 1'de açiElanan yönteme uygun olarak haziîiianiElve burada 2-fl0ro-5-nitrofenol baslanglgl materyali olarak kullaniiIüve reaksiyon 5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Ürün bir sonraki adnda analitik herhangi bir arastünaya gerek kalmadan kullaniIJE Verim: 682 mg (75%). Bekleme süresi: dakika, (M+H)- -, (M+H) =; 1HNMR (DMSO-dö, : -Amino-2-dimetilamino-fenol hidroklorür Örnek 98, Adi 3'te açiElanan yönteme uygun olarak haziEianlEve burada 2-dimetilamino-5-nitro-fenol (AdIi 1'de elde edilen) baslangiglmateryali olarak kullanillîive reaksiyon 5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 897 / | " Smc*** ArN :U: Nihai bilesik Örnek 98, AdIi 4'te açtiZlanan yönteme uygun olarak hazlîlhnlîive burada 5- amino-2-dimetilamino-fenol hidroklorür (Adi 2'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanll]Elve reaksiyon 1 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 42 mg (11%). Bekleme 2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 109) 2-Dimetilamino-5-nitro-benzamit Örnek 106, Adi 1'de açilZlanan yönteme uygun olarak hazlElianElve burada 2-kloro-5-nitro-benzamit (Örnek 44, Adli 1'de elde edilen) baslanglÇlmateryali olarak kullanHJElve reaksiyon 5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 870 mg (83%). Bekleme süresi: , -Amino-2-dimetilamino-benzamit hidroklorür Örnek 98, AdIi 3'te açlEJanan yönteme uygun olarak hazlEIlanE ve burada 2-dimetilamino-5-nitro-benzamit (Adli 1'de elde edilen) baslangü materyali olarak kullaniEElve reaksiyon 3.8 mmol miktarda gerçeklestirilir.
Cl H“N JLNH. / ”I / HC/O NV” 'i', , HC'D NVN ci' \ irCHi Nihai bilesik Örnek 98, Adli 4'te açlKlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 5- amino-Z-dimetilamino-benzamit hidroklorür (Adli 2'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanlHEI ve reaksiyon 1 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 137 mg 2-Etoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Örnek 110) (5 mmol) bir k-i halinde ilave edilir. Karlgm 3 gün boyunca reflaks edilir. Karm 150 9 buz üzerine dökülür, pH degeri 2 M HCl çözeltisi ilave edilmesiyle 1-2 degerine ayarlanlîlve 50-50 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylElanE MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIJE Tortu bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlüna islemine gerek kalmadan kullanllIE Verim: 820 mg (90%).
Bekleme süresi: 3.11 dakika, (M+H)'= 182.
OACHG o CHi -Amino-2-Etoksi-fenol hidroklorür Örnek 98, Adli 3'te açlKIanan yönteme uygun olarak hazlHlanlEl ve burada 2-Etoksi-5-nitro-fenol (Adli 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanll]]îl ve reaksiyon 5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Ürün bir sonraki adnda herhangi bir saflastlEina Islemi veya analitik herhangi bir arastünaya gerek kalmadan H_.`C V C 0 CH, OACHa ”9,0 NV 190 mg 5-Amino-2-Etoksi-feiiol hidroklorür (Adli 2'de elde edilen) (1 mmol) 50 ml tert-butanol içinde yer alan 265 mg 4-kloro-6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin (Örnek 32, Ad! 1'de elde edilen) (1.2 mmol) çözeltisine ilave edilir. Karlglm 5 saat boyunca reflaks asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yllaanlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEIIIB Tortu sütun kromatograti vasiûaslýla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtlîllârak saflastlîllIEliar ve burada 0% - 2% metanol gradyan uygulanIEI Son olarak bu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün klEIIZl beyaz bir katmlarak elde edilir. Verim: 156 mg (46%). Bekleme süresi: 3H), 1.31 (t, 3H). 2-Etoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 111) nç \(:[)l\rxH _- O'Nîfkm', L \V OACH 2-Etoksi-5-nitro-benzamit Örnek 110, Ad! 1'de açilZlanan yönteme uygun olarak hazlEbnE ve burada 2-kloro-5-nitro-benzamit (Örnek 44, Adli 1'de elde edilen) baslanglgmateryali olarak kullanl[lElve reaksiyon 5 mmol miktarda gerçeklestirilir (2 saat oda yogunluk); 1HNMR (DMSO-ds, , -Amino-2-Etoksi-benzamit Örnek 59'da açllZlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlEve burada 2-Etoksi-S-nitro-benzamit (Adli 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanÜJEl ve reaksiyon 4 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 389 mg (54%). Bekleme süresi: : 7.60 (bs, / l 4 + HH.. _› NH.
Nihai bilesik Örnek 11, Ad! 1'de açllZJanan yönteme uygun olarak hazlElanEve burada 5- amino-Z-Etoksi-benzamit (Adli 2'de elde edilen) reaktif olarak kullanHJBve reaksiyon 0.5 dakika, (M+H)+= , 2-Etoksi-5-[6-(4-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 112) V 0 CH1 HEC/ V \ OACH1 Nihai bilesik Örnek 111, Adli 3'te açilZJanan yönteme uygun olarak ve burada 4-klor0-6-(4- floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 90, Adi 1'de elde edilen) baslanglg materyali dakika, (M+H)+= , 2-Dimetilamino-5-[6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit HJC/O G' “H H.c \\/ pl) › Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açiklanan yönteme uygun olarak hazlEllanlEve burada 4- kloro-6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 90, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-2-dimetilamino-benzamit hidroklorür (obtained in Örnek 109, Adli 2) baslanglgl materyalleri olarak kullanlHEl Reaksiyon 0.6 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 1HNMR (DMSO-dö, , 8.04 (t, 1H), , 2-Etoksi-5-[6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Örnek 114) l __ _ \ OACH i I/I Hill:)) Nvh |_,| .c HÄCIO NvN \/ OACHJ Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açlKlanan yönteme uygun olarak hazlîllanlîlve burada 4- kloro-6-(4-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin (Örnek 90, Adli 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanllTEl ve reaksiyon 0.6 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 80 mg (3-Bromo-4-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 115) X 2H20 (60 mmol) ilave edilir. Karlglüli 4 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIdan 300 9 buz üzerine dökülür ve SM NaOH çözeltisi ilave edilmesiyle pH degeri bazlastlEIIJE Karlglüi 50-50 ml etil asetat ile üç-dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKbnlB MgSO4 üzerinde kurutulur, HCO gazElle doymus hale getirilen 10 ml kuru etil asetat ilave edilir ve azaltilßîg baslik; altIa buharlastlEIJB Tortu bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlîilna islemine gerek kalmadan kullanim] Verim: 3.31 g (93%).
HFC- V Hac, V 0 ..4 Nihai bilesik Örnek 110, Adli 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlrîlve burada 3- bromo-4-metoksi-fenilamin hidroklorür (Adli 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanHJEl ve reaksiyon 15 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 1.86 9 (32%).
Bekleme süresi: , 6 fenil]-amin (Örnek 116) HC" NV” o“mi HC HC7<|\_\|/1:T HC CH ,0 vaN `Oc, 695 mg (3-Bromo-4-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 115'te elde edilen) (1.8 mmol) 40 ml 1,2-dimetoksietan içinde çözündürülür ve sise argon ile düzgünce doldurulur. 116 mg Tetrakis(trifenilfosfin) paladyum[0] (0.10 mmol) ilave edilir ve karlglEli 30 dakika boyunca oda leiakllgiia karlStlEIIJB Bu asamanIardIan 649 mg butil ester ( ve 8 ml su argon atmosferi aItIa ilave edilir. Karlgm 25 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardIan bu azaltilEnEl balei; aItIa buharlastlElIJEi 150 ml su ilave edilir ve 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yüzünü aktiflestirilmis karbon ile dekolorize edilir, MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltliüilgbaslîiiç altia buharlastlEIUEl Tortu sütun kromatografi vasiüislýla silika jel üzerinde ve kloroform ile ayrlgtßlârak saflastlElIJIIbr ve burada 0% - 4% metanol gradyan uygulanlü Bekleme neticesinde bu amorf açligsarübir katElliale gelir. Verim: dihidro-ZH-piridin-1-karboksilik asit tert-butil ester (Adi 1'de elde edilen) (1 mmol) 40 ml kuru diklorometan içinde çözündürülür ve 1 ml trifloroasetik asit ilave edilir. Karlglîn) oda lebkligilEUa 5 gün boyunca karlStEIJE Bu asamanIardlEUan bu azaltilBilglbasEÇ altlElda buharlastlElHElve tortu sütun kromatografi vasitiislîila saflastßmîlve kloroform : MeOH : trietil- amin = 100 : 10 : 0.5 ile ayrlgtlîlllîl Son olarak ürün minimum miktardaki asetonitrilden 1H), , 5.79 N-{5-[6-(4-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-fenil}- asetamit (Örnek 117) Nihai bilesik Örnek 50'de açlKlanan yönteme uygun olarak ve burada [6-(4-Floro-2- metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-amin (Örnek 64'te elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanllîhaslýla hazlEIlanlÜ Verim: 146 mg (38%). Bekleme {5-[6-(4-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-feniI}-karbamik asit metil ester (Örnek 118) * lxi &1 + J`0'CH3 Y U .' g/ / H._,C/O NvN / (I) Nihai Örnek 51'de açIKlanan yönteme uygun olarak ve burada [6-(4-Floro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-amin (Örnek 64'te elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanilBiaslýla hazlElianlEl Verim: 196 mg (49%). Bekleme süresi: {5-[6-(4-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamirio]-2-metoksi-feniI}-urea Nihai bilesik Örnek 56'da açlKlanan yönteme uygun olarak ve burada [6-(4-Floro-2- metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoksi-3-nitro-fenil)-amin (Örnek 64'te elde edilen) baslangümateryali olarak kullanllüiaslîla hazlEllanlEl Verim: 243 mg (63%). Bekleme (4-Benziloksi-3-metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 50 ml kuru asetonitril içinde çözündürülür. 2.07 9 potasyum karbonat (15 mmol) ve 1.70 9 iodometan (12 mmol) ilave edilir. KarlglEli 2 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ardlEUan 100 9 buz üzerine dökülür ve karlglEli 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKlanlB MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltUB1E baleç aItIa buharlastlEIIJEl Tortu sogutulduktan sonra kristalize edilir ve bir sonraki adIida ilave herhangi bir saflastlîilna islemine gerek kalmadan kullanEIIr] Verim: 1.62 9 (95%).
NaH (%60 dispersiyon / mineral yag içinde) (12 mmol) oda lelakl[g]Ha ilave edilir. KarlSlEliI dakika boyunca karlgtlElllBialeUan sonra 1.54 9 1-floro-2-metoksi-4-nitro-benzen (Adli 1'de elde edilen) (9 mmol) ilave edilir ve karlglEli oda slîlakligilda 1 saat boyunca karlgtlEllEEl Bu asamanI ard Ian 100 9 buz üzerine dökülür ve karlglm 40-40 ml etil asetat ile üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylElanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur ve azaltllîhlgl balelç altlEUa buharlastlEIIJB Tortu minimum miktarda MeOH'dan kristalize edilir ve böylece sarlZlbir katßlde edilir. Verim: 1.70 9 (73%). Bekleme süresi: 4.31 dakika, oldukça düsük iyon yogunlugu ESI-MS; 1HNMR (DMSO-dö, : 7.89 Karlglîili 4 saat boyunca reflaks edilir. Bu asamanI ard Idan 300 9 buz üzerine dökülür ve 5M NaOH çözeltisi ilave edilmesiyle pH degeri bazlastEIJE Karlgîn) 50-50 ml etil asetat ile üç ila dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ykhnlü M9504 üzerinde kurutulur, HCI gainIe doymus hale getirilen 3 ml kuru etil asetat ilave edilir ve azaltilîjhlgl baslik; altIa buharlastlElEEl Tortu bir sonraki adlda ilave herhangi bir saflastlEina islemine gerek kalmadan kullanim] Verim: 1.30 9 (77%).
H,N“ cnc” /i II Hiz"O “VN l/ H'C, V O/\© Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açlKIanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- benziloksi-3-metoksi-fenilamin hidroklorür (AdIi 3'te elde edilen) baslanglg] materyali olarak kullanim] ve reaksiyon 2 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 390 mg (47%).
Bekleme süresi: , 6 2-Metoksi-4-[6-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Örnek 121) Nihai bilesik, Örnek 59'da açllZJananan yönteme uygun olarak hazlHbnlEl(4-benziloksi-3- metoksi-fenil)-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-il]-amin (Örnek 120'de elde edilen) baslangIÇl materyali olarak kullanlEElve reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 1HNMR (DMSO-dö, , 7.92 (dd, (5, 3H), 3.77 (5, 3H). -[6-(5-Floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-fenol (Örnek 122) -(6-Kloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metoksi-fenol Örnek 61, Adi 1'de açlElanan yönteme uygun olarak ve burada 5-amin0-2-met0ksifen0l baslanglgl materyali olarak kullanllüiasüla hazlEllanlE hazrlanEl Verim: 3.29 9 (87%). Bekleme süresi: 2.66 dakika, Nvh \ o/CH, Örnek 74'de açlElanan yönteme uygun olarak ve burada 5-(6-Kloro-pirimidin-4- ilamino)-2-metoksi-fenol (Örnek 122, Ad! 1'de elde edilen) baslanglg materyali olarak dakika, (M+H)+= , -[6-(4-Floro-2-metoksi-fenîl)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-fenol (Örnek 123) Örnek 63'te açiElanan yönteme uygun olarak ve burada 5-(6-Kloro-pirimidin-4-iIamîno)- 2-metoksi-fenol (Örnek 122, AdIi 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak -[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-fenol (Örnek 124) (13”... CH.: / 1 \/ xý 0" Nihai bilesik Örnek 61, AcIIi 2'de açllZlanan yönteme uygun olarak ve burada 5-(6-Kloro- pirimidin-4-ilamino)-2-metoksi-fenol (Örnek 122, Adn 1'de elde edilen) baslanglg - : 9.24 (5, Karbonik asit 5-[6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-feniI ester metil ester (Örnek 125) Örnek 95'de açlElanan yönteme uygun olarak ve burada 9 5-[6-(4-FIOro-2-metoksi- fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-fenol (Örnek 123'te elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanHInaslýla halelanlEl Verim: 54 mg (19%). Bekleme süresi: 2.89 dakika, Acetik asit 5-[6-(4-fl0ro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iIamino]-2-metoksifenil ester (Örnek 126) Örnek 93'te açllZJanan yönteme uygun olarak ve burada 5-[6-(4-FIOr0-2-metoksi-fenil)- pirimidin-4-ilamin0]-2-metoksi-fenol (Örnek 123'te elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanllüiasMa halelanB Verim: 42 mg (16%). Bekleme süresi: 2.83 dakika, (M+H)+= -[6-(5-FIoro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-benzamit (Örnek nitro-benzamit (Örnek 44, Adli 1'de elde edilen) (60 mmol) bir k-i halinde ilave edilir.
Karlglm 2 saat boyunca reflaks edilir. Karlglîni 150 9 buz üzerine dökülür, pH 6-8 degerine 10 M HCI çözeltisinin ilave edilmesiyle ayarlanlîlve 150-150 ml etil asetat ile dört kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylKhnlü MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlEllIE Tortu minimum miktardaki asetonitrilden kristallestirilir ve böylece saf ürün kavuniçi kristal olarak elde edilir. Verim: 8.83 9 (75%). Bekleme süresi: -Amino-2-metoksi-benzamit hidroklorür Örnek 59'da açllZlanan yönteme uygun olarak hazlîllanlîl ve burada 2-metoksi-5-nitro-benzamit (Adli 1'de elde edilen) baslangiÇl materyali olarak kullan[l]]îlve reaksiyon 50 mmol miktarda gerçeklestirilir. Hidroklorik asit tuz kuru etik asetat içinde HCI gazlElI doymusçözeltisinin saf ürünün çözeltisine ilave edilmesiyle hazlîlianlü Solvent son evrede buharlastlElüB Verim: 8.02 9 (79%). Bekleme süresi: 0.44 dakika, (M+H)*= 167.
Nihai bilesik Örnek 110, Adi 3'te açllîlanan yönteme uygun olarak hazlHlanEve burada 4- kloro-6-(5-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 91, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-2-metoksi-ben-zamit hidroklorür (Adli 2'de elde edilen) baslanglgl materyalleri olarak kullanim] Reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 88 mg (48%). Bekleme -[6-(4-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-benzamit (Örnek F Nll. OC H* HC,o NV ci* C,o n\ n Oc, Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açüglanan yönteme uygun olarak halelanBve burada 4- kloro-6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 90, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-2-metoksi-ben-zamit hidroklorür (Örnek 127, Adi 2'de elde edilen) baslanglgl materyalleri olarak kullanHJE Reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 73 mg (DMSO-dö, , 7.67 3.89 (5, 3H). -[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-benzamit (Örnek 129) 4-Kloro-6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin Örnek 32, Adli 1'de açlKlanan yönteme uygun olarak hazlîllanEve burada 2-Et0ksi-fenilb0r0nik asit reaktant olarak kullanll].lîlve reaksiyon 10 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 1.74 9 (74%). Bekleme süresi: 4.31 dakika, (M+H)+= 2H), 1.39 (t, 3H).
Nihai bilesik Örnek 110, Adli 3'te açlEIanan yönteme uygun olarak hazlEIlanlüve burada 4- klor0-6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin (Adi 1'de elde edilen) ve 5-amino-2-metoksi- benzamit hidroklorür (Örnek 127, AdlEli 2'de elde edilen) baslanglg materyalleri olarak kullanllIEl Reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 88 mg (48%). Bekleme süresi: -[6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-benzamit (Örnek 130) Nihai bilesik Örnek 110, Adli 3'te açllZlanan yönteme uygun olarak hazlEllanEve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin (Örnek 89, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-Z-metoksi-benzamithidroklorür (Örnek 127, Adli 2'de elde edilen) baslangEl materyalleri olarak kullanlElEl Reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 49 mg (DMSO-dö, , 7.88 -[6-(2-Etoksi-5-floro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-benzamit (Örnek 131) HBCVO NvN 4-KIoro-6-(2-Etoksi-5-floro-fei1il)-pirimidin Örnek 32, Adi 1'de açiKlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 2-Et0ksi-5-fl0ro-fenilboronik asit reaktant olarak kullanimi dakika, (M+H)+= , 1 i3| + OÄû @r Nihai bilesik Örnek 110, Adli 3'te açlKlanan yönteme uygun olarak hazlElianlEIve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-S-floro-fenil)-pirimidin (AdIi 1'de elde edilen) ve 5-amino-2- metoksi-benzamit hidro-klorür (Örnek 127, AdIi 2'de elde edilen) baslanglgmateryalleri olarak kullanimi Reaksiyon 0.5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 58 mg (30%). Bekleme 2-Kloro-4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 132) 2-Kloro-4-nitro-benzamit Örnek 44, Adli 1'de açlElanan yönteme uygun olarak hazlHbnlEl ve burada 2-kloro-4-nitr0-benzoik asit baslanglgl materyali olarak kullaniIiElve reaksiyon 50 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim:9.20 g (92%). Bekleme süresi: 2.16 dakika, (M+H)`= 4-Amino-2-kloro-benzamit Örnek 44, Adi 2'de açllZIanan yönteme uygun olarak hazlîllanlElve burada 2-kloro-4-nitro-benzamit(AdIi1'de elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanHJE ve reaksiyon 5 mmol miktarda gerçeklestirilir. Verim: 545 mg (64%).
Bekleme süresi: : H.(:'O "k/i“ l/ ”20,0 NV" O Nihai bilesik Örnek 11, Ad! 1'de açlKlanan yönteme uygun olarak hazIBlanlElve burada 4- amino-Z-kloro-benzamit (Adi 2'de elde edilen) reaktif olarak kullanlDElve reaksiyon 0.5 dakika, (M+H)+= , 2-Metoksi-4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoik asit metil ester Nihai bilesik Örnek 11, Adli 1'de açlKlanan yönteme uygun olarak hazlElianlEve burada metil 4-amino-2-metoksibenzoat reaktif olarak kullanliIEl ve reaksiyon 7 mmol miktarda 2'Metoksi-4-[6-(2-met0ksi-fenii)-pirimiciin-4-iiamino]-N-metii-iaenzamit (Örnek O`nu "N`CH Nihai bilesik Örnek 25'de açllZIanan yönteme uygun olarak hazlHlanlElve burada 2-metoksi- 4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoik asit metil ester (Örnek 133'te elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanllIElve reaksiyon 1 mmol miktarda gerçeklestirilir. 2.81 (d, 3H).
N-(2-Hidroksi-etil)-2-metoksi-4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]- benzamit (Örnek 135) Nihai bilesik Örnek 48'de açlEIanan yönteme uygun olarak hazthnlElve burada 2-metoksi- 4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoik asit metil ester (Örnek 133'te elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullan[l]El ve reaksiyon 0.6 mmol miktarda 2-Metoksi-4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 136) l 1 + \IH _I- l Hxc V Y H Ç/O N-VN 365 mg 2-metoksi-4-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iIamino]-benzoik asit metil ester (Örnek 133'te elde edilen) (1 mmol) NH3 gazu ile doymus hale getirilen 4 ml metanol içinde çözündürülür ve mikrodalga lglElIia tabi tutularak slîdlîilnaz bir tüp içinde 150°C'de 1 saat @IEEE Bu asamanIardlEUan bu azaltllB1lSlbalel; altlElda buharlastlElIIElve tortu minimum miktarda asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece saf ürün beyaz bir katüalarak elde (5, 3H). 3-Floro-2-metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek OH + H,C/OH OH Nil2 3-Floro-2-metoksi-5-nitro-benzamit Örnek 92, Ad! 1'de açllîlanan yönteme uygun olarak ve burada 3-fl0ro-2-metoksi-benzoik asit baslanglgl materyali olarak kullanlIÜiasMa yogunluk); 1HNMR (DMSO-da, , 7.16 (m, 1H), 3.90 (5, 3H). 3-Floro-2-metoksi-5-nitro-benzamit Örnek 87, Adli 2'de açlKlanan yönteme uygun olarak ve burada 3-floro-2-metoksi-benzamit (Adli llde elde edilen) baslanglglmateryali olarak kullanllüiasüla hazlEIlanIE Verim: 5.07 g (79%). Bekleme süresi: 2.56 dakika, (M+H)+= -Amino-3-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür Örnek 59'da açlKlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlee burada 3-floro-2-metoksi-5-nitro-benzamit (Adli 2'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanlliîlve reaksiyon 50 mmol miktarda gerçeklestirilir.
Hidroklorik asit tuzu kuru etil içinde HCI gazII doymusçözeltisinin saf ürünün çözeltisine ilave edilmesiyle hazlEIlanlE Solventler son evrede buharlastBIJB Verim: 8.00 9 (73%).
Bekleme süresi: 0.47 - 1.37 dakika, (M+H)+= 185. 1`i 0 F / "I \ NH HC,o NVN .3 Hp' iz/ / 0" c- Nihai bilesik Örnek 110, Adi 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazIEllanlee burada 5- amino-3-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür (Adli 3'te elde edilen) baslangü materyali olarak kullanIJBiaslýla hazlîllanlEI Verim: 244 mg (66%). Bekleme süresi: 2.53 dakika, (M+H)+= , 3-Floro-5-[6-(4-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-iIamino]-2-metoksibenzamit F \ ,/ l Nûkmi: Hic,o tig/N / 0' Nihai bilesik Örnek 110, Adi 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- kloro-6-(4-flor0-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 90, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-3-floro-2-met-oksi-benzamit hidroklorür (Örnek 137, AdIi 3'te elde edilen) baslanglgl materyalleri olarak kullanllliîl Verim: 298 mg (77%). Bekleme süresi: 2.70 dakika, -[6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-floro-2-metoksiberizamit H.,i:\/o NVN ci* ' ”fx/O “Kv” 0,941 Nihai bilesik Örnek 110, Adli 3'te açllîlanan yönteme uygun olarak hazlîllanlîlve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin (Örnek 89, Adi 1'de elde edilen) ve 5- amino-3-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür (Örnek 137, Adli 3'te elde edilen) baslanglg materyalleri olarak kullanllIEl Verim: 88 mg (22%). Bekleme süresi: 2.92 dakika, 3-Floro-5-[6-(5-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksibenzamit 0 W Câû/Q d Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazEllanEve burada 4- kloro-6-(5-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 91, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-3-floro-2-met-oksi-benzamit hidroklorür (Örnek 137, Adli 3'te elde edilen) baslanglgl materyalleri olarak kullanim] Verim: 260 mg (67%). Bekleme süresi: 2.87 dakika, -[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-floro-2-metoksi-benzamit (Örnek 141) Nihai bilesik Örnek 110, Adi 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlee burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 129, AdIi 1'de elde edilen) ve 5-amino-3- floro-2-metoksi-benzamithidroklorür (Örnek 137, AdIi 3'te elde edilen) baslangü materyalleri olarak kullanlIJEI Verim: 280 mg (73%). Bekleme süresi: 2.70 dakika, (M+H)+= -[6-(2-Etoksi-5-floro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-floro-2-metoksibenzamit Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-5-floro-fenil)-pirimidin (Örnek 131, AdIi 1'de elde edilen) ve 5- amino-3-fl0ro-2-met-oksi-benzamit hidroklorür (Örnek 137, Adli 3'te elde edilen) baslanglg materyalleri olarak kullanUJB Verim: 266 mg (66%). Bekleme süresi: 3.13 dakika, 4-Floro-2-metoksi-5-[6-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 4-Floro-2-metoksi-5-nitro-benzamit Örnek 87, Adli 2'de açllîlanan yönteme uygun olarak hazlHlanlE ve burada 4-floro-2-metoksi-benzamit (Örnek 92, AdIi 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanHJEve reaksiyon 45 mmol miktarda gerçeklestirilir. 1H), 4.02 (5, 3H).
-Amino-4-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür Örnek 59'da açllZlanan yönteme uygun olarak hazlEllanEve burada 4-floro-2-metoksi-5-nitr0-benzamit (Adi 1'de elde edilen) baslanglgl materyali olarak kullanElElve reaksiyon 40 mmol miktarda gerçeklestirilir.
Hidroklorik asit tuzu kuru etil Içinde HCI gazlEllEl doymusçözeltisinin saf ürünün çözeltisine ilave edilmesiyle halelanlÜ Solventler son evrede buharlastlEIJB Verim: 5.02 9 (68%).
Bekleme süresi: 0.46 - 0.71 dakika, (M+H)+= 185.
Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açllaanan yönteme uygun olarak haziEllanlElve burada 5- amino-4-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür (Adli 2'de elde edilen) baslanglgi - : 9.22 (5, 4-Floro-5-[6-(5-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksibenzamit g i'i + -RNUîNHé H L) T/\ll/ F \ 0 / i/ NH_, NVN CIIH; H5,0 NVN F, ( HAL/O i'CHi Nihai bilesik Örnek 110, Adi 3'te açlKIanan yönteme uygun olarak hazlElianEive burada 4- kloro-6-(5-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 91, Adi 1'de elde edilen) ve 5- amino-4-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür (Örnek 143, Adli 2'de elde edilen) baslanglg materyalleri olarak kullanimi Verim: 124 mg (32%). Bekleme süresi: 2.51 dakika, -[6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-floro-2-metoksi-benzamit (Örnek 145) Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açlElanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 129, AdIi 1'de elde edilen) ve 5-amino-4- floro-2-metoksi-benzamithidroklorür (Örnek 143, Adi 2'de elde edilen) baslangü dakika, (M+H)+= , 8.58 (5, 1H), , 7.33 (5, 1H), . 4-Floro-5-[6-(4-floro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-iIamino]-2-metoksibenzamit Nihai bilesik Örnek 110, Adi 3'te açllîlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- kloro-6-(4-floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin (Örnek 90, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-4-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür (Örnek 143, AdIi 2'de elde edilen) dakika, (M+H)+= , -[6-(2-Etoksi-4-floro-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-4-floro-2-metoksibenzamit HJCVO "Is/N F CI? HEK/O "ü/N DLH., Nihai bilesik Örnek 110, AdIi 3'te açllZlanan yönteme uygun olarak hazlEllanlElve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-4-floro-fenil)-pirimidin (Örnek 89, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-4-floro-2-metoksi-benzamit hidroklorür (Örnek 143, Adi 2) baslanglgl materyalleri olarak kullanillEl Verim: 153 mg (38%). Bekleme süresi: 2.65 dakika, (M+H)+= -[6-(2-Etoksi-5-floro-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-4-floro-2-metoksibenzamit Nihai bilesik Örnek 110, Adli 3'te açiklanan yönteme uygun olarak hazlEllanEve burada 4- kloro-6-(2-Etoksi-5-floro-fenil)-pirimidin (Örnek 131, Adli 1'de elde edilen) ve 5- amino-4-floro-2-met-oksi-benzamit hidroklorür (Örnek 143, Adn 2'de elde edilen) baslanglÇJ materyalleri olarak kullanimi] Verim: 257 mg (64%). Bekleme süresi: 2.75 dakika,

Claims (13)

ISTEMLER
1. AsaglElhki formüle (I)'e sahip olan bir bilesik olup: burada X, Y ve Z; H, F, veya Cl'dir; R1 OR'dir, burada R hidrojendir veya düz veya dallara ayrÜIhEQ-Cö alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 sikloalkil, heterosiklil, CF3, CCI3'den seçilmis bir gruptur ve konum 2, 3 veya 4'teki bir arildir; R2 ise OH, alkoksi, ariloksi, CHzoR (burada R; H, dogrusal veya dallara ayrilBilglaril, sikloalkil veya alkildir), CHZNR'R" (burada R' ve R" bagnslîl olarak H, dogrusal veya dallara ayrllßîlglaril, sikloalkil veya alkildir), CHO, OCOW (burada W dogrusal veya dallara ayrüîhlgl aril veya alkil veya C-(halojen)3'dir), CONR'R" (burada R' ve R" bagnsü olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), COOR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir), CHZNHSOZR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir), CI, Br, F, CHz-/V-benzimidazol, CONHNR'R" (burada R' ve R" bagnslîl olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), NRCOOR' (burada R ve R' bagIislîl olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHZ, NR'R" (burada R' ve R" baglislîlolarak alkil, sikloalkil veya arildir), NHCOR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir), nitro, OCHZCHZ- heterosiklil, OCOR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir), OCONR'R" (burada R' ve R" bagnslîlolarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), OCOOR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHCOOCHZC-halo3, NRCONR'R" (burada R, R' ve R" bagslîl olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHSOZR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir), NHSOZNR'R'"dir (burada R' ve R" bag Iislîlolarak H, alkil, sikloalkil veya arildir), ve R3; OH, alkoksi, ariloksi, NR'R" (burada R' ve R" H'dir), NHCOR (burada R; H, alkil, sikloalkil veya arildir) ve CONR'R'"dir (burada R' ve R" bagnslZ olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir).
2. Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada R1 OR'dir, burada R H, metil, izopropil veya etildir.
3. Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada R1 2'-OR'dir, burada R H, metil, etil veya izopropildir.
4. Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada 2 H veya F'dir. .
Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada R2; OH, dogrusal veya dallara ayrIJEnlglalkoksi, CHZOR (burada R alkildir), NHz, CHZNHZ, OCOC(CH3)3, CONHZ, ci, Br, CHz-/V-benzimidazol, NHSOZR (burada R alkil veya arildir) ve NHSOZNR'R" (burada R' ve R" baglislîlolarak H, alkil, veya arildir), OCHZCHz-heterosiklil, OCOR (burada R H, alkil, sikloalkil veya arildir), OCONR'R'”den (burada R' ve R" bagIisE olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir) olusan gruptan seçilmistir. .
Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada R3 OH, dogrusal veya dallara ayrilBilgl alkoksi, NR'R" (burada R' ve R" H'dir), CONR'R"'dir (burada R' ve R" bagIisE olarak H, alkil, sikloalkil veya arildir). .
Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada R2 OH, dogrusal veya dallara ayrilBilgl alkoksi, CONHZ, OCOC(CH3)3, CI, CHz-/lßbenzimidazoldan olusan gruptan seçilmistir ve R3 ise alkoksiden olusan gruptan seçilmistir. .
Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada X, Y ve 2 H veya F'dir, R2 ise dogrusal veya dallara ayrllîhglalkoksi, CONHZ, OCOC(CH3)3, Cl, CHz-/V-benzimidazoldur ve R3 alkoksidir.
9. Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada X, Y ve Z; H veya F'dir, R1 metoksi veya etoksidir, R2 ise dogrusal veya dallara ayrllBilglalkoksi, CONHz, CI, Br, CHz-/lßbenzimidazoldur ve R3 alkoksidir.
10.Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada X ve Y 4'-F, 5'-F veya H'dir ve 2 ise 2'-F veya H'dir, R1 2'-OR'dur, burada R H, metil, etil, veya izopropildir; R2 ise dogrusal veya dallara ayrllBiSlalkoksi, CONHZ, Cl, Br, CHz-N-benzimidazoldur ve R3 OR"dir (burada R' alkil'dir).
11.Istem 1 ila 10'dan herhangi birine göre farmasötik olarak uygun bir eksipiyen, seyretici veya tasEIEEle terapötik olarak etikili bir miktarda bilesik içeren farmasötik bir bilesim.
12.Istem 1 ila 10'dan herhangi birine göre bir bilesik olup, asaglöbkilerden seçilmistir: Metil 2-Metoksi-S-(ö-(2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamin0]-benzoat (Örnek 30); N1-[6-(4-Floro-2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iI]-4-metoksibenzen-l,3-diamin (Örnek 64); 2-metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil pivalate (Örnek 26); /V-(3-floro-4-metoksifeniI)-6-(2-met0ksifeniI)pirimidin-4-amin (Örnek 22); 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-fen0l (Örnek 32); 2-metoksi-5-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-ilamino)bEnzamit (Örnek 45); {2-Metoksi-5-[6-(2-met0ksi-fenil)-pirimidin-4-ilamin0]-feniI}-karbamik asit metil ester (Örnek (2-metoksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)-fenil)(metilsulfamoil)amin (Örnek 10); /i/-benziI-2-metoksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)benzamit (Örnek 23); (2-met0ksi-5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-ilamin0)-fenil)metanol (Örnek 24); 2-metoksi-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamit (Örnek 25); N(4-metoksi-3-nitrofenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 11); M(3-((dimetilamino)metil)-4-met0ksifenil)-6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-amin (Örnek 35); 5-[6-(4-FIoro-2-metoksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoksi-benzamit (Örnek 128); 4-(6-(2-met0ksifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-nitrofen0l (Örnek 12); N-(3-((benzilamin0)metiI)-4-met0ksifenil)-6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-amin (Örnek 1); N-(3-(aminometil)-4-met0ksifenil)-6-(2-metoksifenil)-pirimidin-4-amin (Örnek 43);
13.Asaglkilerden seçilmis bir bilesik: 2-Dimetilamino-5-[6-(2-met0ksi-feniI)-pirimidin-4-ilamino]-benzamit (Örnek 109); etiI5-(6-(2-metoksifeniI)pirimidin-4-iiamin0)-2-morfolinobenzoat (Örnek 18); 2-kloro-5-(6-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilamin0)benzamit (Örnek 44); ve N-(3-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-6-(2-met0ksifenil) pirimidin-4-amin (Örnek 2).
TR2018/02913T 2012-08-23 2013-08-23 Yeni 4,6-çift ikameli aminopirimidin türevleri. TR201802913T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692641P 2012-08-23 2012-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802913T4 true TR201802913T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=50148518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02913T TR201802913T4 (tr) 2012-08-23 2013-08-23 Yeni 4,6-çift ikameli aminopirimidin türevleri.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9617225B2 (tr)
EP (1) EP2887943B1 (tr)
JP (2) JP6639231B2 (tr)
KR (1) KR102209229B1 (tr)
CN (1) CN104822380B (tr)
AU (1) AU2013305634B2 (tr)
BR (1) BR112015003655A2 (tr)
CA (1) CA2882733C (tr)
DK (1) DK2887943T3 (tr)
EA (1) EA029278B1 (tr)
ES (1) ES2661717T3 (tr)
HK (1) HK1213482A1 (tr)
HR (1) HRP20180285T1 (tr)
HU (1) HUE036288T2 (tr)
IL (2) IL237143A (tr)
LT (1) LT2887943T (tr)
MX (1) MX355354B (tr)
NO (1) NO2970314T3 (tr)
NZ (1) NZ705313A (tr)
PL (1) PL2887943T3 (tr)
SG (2) SG10201701438QA (tr)
SI (1) SI2887943T1 (tr)
TR (1) TR201802913T4 (tr)
UA (1) UA117814C2 (tr)
WO (1) WO2014031937A1 (tr)
ZA (1) ZA201501600B (tr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE036288T2 (hu) * 2012-08-23 2018-06-28 Virostatics Srl Új 4,6-diszubsztituált amino-pirimidin származékok
CN104151178B (zh) * 2014-08-06 2016-08-17 江苏鼎龙科技有限公司 2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法
US9902716B2 (en) 2014-10-16 2018-02-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
AU2016279330B2 (en) 2015-06-16 2020-05-14 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperidine derivative and preparation method and pharmaceutical use thereof
CN108290903B (zh) 2015-09-29 2021-09-03 拜耳医药股份有限公司 新的大环磺酰二亚胺化合物
ES2819869T3 (es) 2015-10-08 2021-04-19 Bayer Pharma AG Nuevos compuestos macrocíclicos modificados
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
PL3601253T3 (pl) 2017-03-28 2022-01-17 Bayer Aktiengesellschaft Nowe hamujące ptefb związki makrocykliczne
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN109761909B (zh) * 2019-01-25 2022-08-26 中国药科大学 N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
IT201900004737A1 (it) 2019-03-29 2020-09-29 Virostatics Srl Composti aventi attività enzimatica anti-CDK4/6 e anti-CDK9 per l’inibizione della proliferazione del cancro e relativi metodi di screening per la loro identificazione.
CN111269215B (zh) * 2020-04-01 2021-10-26 中科利健制药(广州)有限公司 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用
CN115843296B (zh) * 2020-08-07 2024-03-08 南京迈晟科技有限责任公司 Cdk9抑制剂及其用途
WO2022195522A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of ano6 and their uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6757135B2 (en) 2000-07-28 2004-06-29 Seagate Technology Llc Leading edge bond pads
WO2002012198A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
DK2316831T3 (da) * 2002-11-21 2013-06-10 Novartis Ag 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidiner som phosphotidylinositol (PI)-3-kinaseinhibitorer samt deres anvendelse ved behandling af cancer
WO2005012262A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
US20090221581A1 (en) 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain
WO2008129080A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
HU0900798D0 (en) 2009-12-21 2010-03-01 Vichem Chemie Kutato Kft 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
HUE036288T2 (hu) * 2012-08-23 2018-06-28 Virostatics Srl Új 4,6-diszubsztituált amino-pirimidin származékok

Also Published As

Publication number Publication date
NZ705313A (en) 2018-03-23
UA117814C2 (uk) 2018-10-10
ES2661717T3 (es) 2018-04-03
US20170204084A1 (en) 2017-07-20
LT2887943T (lt) 2018-05-25
NO2970314T3 (tr) 2018-05-12
JP2015526479A (ja) 2015-09-10
HK1213482A1 (zh) 2016-07-08
CN104822380B (zh) 2019-01-01
IL253061A0 (en) 2017-08-31
HRP20180285T1 (hr) 2018-04-20
MX2015002270A (es) 2015-08-14
ZA201501600B (en) 2020-12-23
HUE036288T2 (hu) 2018-06-28
US20140057911A1 (en) 2014-02-27
EA029278B1 (ru) 2018-03-30
DK2887943T3 (en) 2018-03-12
JP6639231B2 (ja) 2020-02-05
BR112015003655A2 (pt) 2017-07-04
IL237143A0 (en) 2015-04-30
SG10201701438QA (en) 2017-03-30
KR102209229B1 (ko) 2021-01-29
KR20150064730A (ko) 2015-06-11
IL253061B (en) 2018-03-29
EP2887943A1 (en) 2015-07-01
EA201590417A1 (ru) 2015-07-30
EP2887943A4 (en) 2016-01-13
SI2887943T1 (en) 2018-04-30
IL237143A (en) 2017-07-31
MX355354B (es) 2018-04-17
AU2013305634B2 (en) 2018-03-22
PL2887943T3 (pl) 2018-05-30
US10294218B2 (en) 2019-05-21
AU2013305634A1 (en) 2015-03-12
US9617225B2 (en) 2017-04-11
CN104822380A (zh) 2015-08-05
JP6781736B2 (ja) 2020-11-04
CA2882733C (en) 2021-07-27
SG11201501041VA (en) 2015-03-30
WO2014031937A1 (en) 2014-02-27
JP2018197233A (ja) 2018-12-13
CA2882733A1 (en) 2014-02-27
EP2887943B1 (en) 2017-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802913T4 (tr) Yeni 4,6-çift ikameli aminopirimidin türevleri.
AU2021203051A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
ES2251867B1 (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
RU2625791C2 (ru) Производные 1,2,4-триазин-4-амина
AU2002334205C1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
RU2390522C2 (ru) Гетероциклические соединения
AU2004217891B2 (en) Quinazolines useful as modulators of ion channels
KR102194646B1 (ko) 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체
ES2458596T3 (es) Compuestos orgánicos
CA3009669C (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
HUE029264T2 (en) Pyrazolo-triazine derivatives are selective cyclin-dependent kinase inhibitors
CA2927917A1 (en) Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MX2007004488A (es) Analogos de anilino-pirimidina n-bencenosulfonilo sustituidos.
WO2018192273A1 (zh) 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂
CA2547080A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
MXPA06000051A (es) Pirimidinas utiles como moduladores de canales ionicos dependientes de voltaje.
KR20210136995A (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제
CA2612008A1 (en) Bicyclic derivatives as p38 kinase inhibitors
TW201702226A (zh) 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽
CA3116830A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
JP2023022230A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物
JP2018505194A (ja) ネクロプトーシスの阻害剤
CA2779989A1 (en) Quinazoline compounds
PL210470B1 (pl) Związki 4-imidazolin-2-onu i jego zastosowanie