EA029278B1 - Новые 4,6-дизамещенные аминопиримидиновые производные - Google Patents

Новые 4,6-дизамещенные аминопиримидиновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA029278B1
EA029278B1 EA201590417A EA201590417A EA029278B1 EA 029278 B1 EA029278 B1 EA 029278B1 EA 201590417 A EA201590417 A EA 201590417A EA 201590417 A EA201590417 A EA 201590417A EA 029278 B1 EA029278 B1 EA 029278B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxyphenyl
pyrimidin
alkyl
ylamino
methoxy
Prior art date
Application number
EA201590417A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590417A1 (ru
Inventor
Франко Лори
Джеймс Шафулеа
Давиде Де Форни
Антонио Солинас
Зольтан Варга
Зольтан Грефф
Ласло Орфи
Дьердь Кери
Original Assignee
Виростэтикс Срл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Виростэтикс Срл filed Critical Виростэтикс Срл
Publication of EA201590417A1 publication Critical patent/EA201590417A1/ru
Publication of EA029278B1 publication Critical patent/EA029278B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Определенные 4,6-дизамещенные аминопиримидиновые производные, имеющие как ароматические, так и галогеновые заместители.

Description

Настоящее изобретение поэтому охватывает открытие новых лекарственных средств, открытие которых требовало осуществления экспериментальных испытаний на их антивирусную активность, поскольку их анти-ВИЧ свойства нельзя было предсказать а рпогг просто исследуя их СЭК9 активность. Помимо их стоящей отдельно антивирусной активности, эти новые соединения предпочтительно демонстрируют дополнительную привлекательную антипролиферативную активность, таким образом, обеспечивая средства для анти-ВИЧ и антипролиферативности активности в одной молекуле.
На основании их свойств соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают потенциалом для их применения для различных дополнительных антивирусных показаний и хронических состояний. Воспаление, иммунная гиперактивация и иммунная клеточная гиперпролиферация на самом деле являются признаками многих хронических инфекций, а также сердечно-сосудистых, воспалительных и метаболических расстройств, опухолей и старения как результата хронического неконтролируемого воспаления.
Описание предшествующего уровня техники
В контексте настоящего изобретения следующие ссылки представляют общий уровень техники.
Большинство известных ингибиторов СОК, таких как Росковитин, Оломоуцин, пурваланолы, пауллоны, индолиноны и 7-гидроксистауроспорин, обладают противоопухолевой активностью, основанной на ингибировании СЭК1 и СОК2 (Сиггеп! Орииоп в РЬагасо1о§у, 2003, 3, 1-9). Краткое описание известных ингибиторов СЭК представлено М. Ни\уе е! а1. (А. Ни\уе е! а1. Апдеи. СЬе. Ιη!. Еб. Епд1. 2003; 42(19): 2122-38).
\УО 2011077171 А1 раскрывает некоторые 4-фениламинопиримидиновые производные, обладаю- 3 029278
щие активностью ингибиторов протеинкиназы. В частности, изобретение, описанное в ШО 2011077171 А1, относящееся к новым 4,6-дизамещенным аминопиримидиновым соединениям, имеет основной элемент новизны, основанный на ариламинопиримидинах, которые содержат замещенную арильную часть, содержащую заместители -(СН2)П-Ш (где η предпочтительно имеет значение от 1 до 3). Предпочтительные значения для Ш включают метансульфонамидные, тиофеновые, индолильные или изоиндолильные, фталимидо- или бензоимидазо-1-ильные группы.
Соединения в патенте представляют библиотеку соединений, связывающих их активность С1Ж9ингибирования с заболеваниями, связанными с протеинкиназой, такими как инфекционные заболевания и клеточно-пролиферативные заболевания. Их структура отличается от соединений, заявленных в формуле изобретения в этом патенте, поэтому соединения в патенте ШО 2011077171 А1 представляют собой только монозамещенные пиримидин-4-иламинофениловые производные.
Вюогдашс & Меб1сша1 СЬе1§1гу ЬеИегз 19 (2009) 17-20 (81ее1е е! а1.) описывает малые молекулы, являющиеся ингибиторами β-секретазы, со структурными аналогами описанных в настоящей заявке соединений. Несмотря на степень структурной аналогии с описанными в настоящей заявке соединениями, стоит отметить, что соединения, представленные в 81ее1е рарег, демонстрируют два основных отличия:
1) они представлены в качестве ингибиторов болезни Альцгеймера (ΛΌ) действующих на βсекретазу ВАСЕ1 (принадлежащих к аспартилпротеазному классу катаболических ферментов);
2) описанные дез-диметиламиновые соединения имеют структуру
и, в частности, отсутствует какой-либо заместитель на арильном кольце, расположенном в положении 6 пиримидинового кольца. Кроме того, заместители X были выбраны из Ме, Н, С1, Вг, Р, ОМе, РЬ и аллила, в то время как перечисленные Υ заместители представляют собой НО2, ΝΗ2, ЫНАс и Ν-метилмезиламид.
С целью дальнейшего совершенствования 8АК для положения 6 пиримидина авторы исследовали Ζ заместители, где Ζ представляет собой РЬ, 2'-(Ы,Ы-диметил)бензол, 4'-(Ы,Ы-диметил)бензол, 2'метилбензол, 4'-бифенил,
Ж У
но в статье не сообщалось о Ζ заместителях с -ОК.
И8 2009/0099183 А1 раскрывает ингибиторы ацилтрансферазы лизофосфатидной кислоты, основанные на пиримидинах со структурной аналогией с описанными в настоящей заявке соединениями. Структуры, изначально охватываемые первоначальной заявкой, как правило, имеют формулу
где К1-К7 представляют собой водородные или неводородные заместители, С представляет собой гетероатом или гетероатом, присоединенный к одной или нескольким метиленовым группам, и два из X, Υ и Ζ представляют собой Ν, при этом третий заместитель представляет собой СН или замещенный С. Требование, что два из X, Υ и Ζ представляют собой Ν, соответствует соединениям, содержащим пиримидиновое кольцо.
Предпочтительные варианты воплощения включают следующие выборы для общей формулы, представленной выше. Такие предпочтительные варианты воплощения включают те, в которых X, Υ и Ζ представляют собой Ν, СН или СК. К в группе СК представляет собой алкил, алкокси, галоген (предпочтительно С1 или Вг), ΝΠ2, ΝΠΚ' или ΝΚ'Κ", где К' и К" независимо представляют собой алкил. Особенно предпочтительными являются те заместители, в которых X и Υ представляют собой Ν.
Предпочтительные варианты воплощения включают те, в которых С представляет собой гетероатом (предпочтительно Ν, О или 8) и может быть присоединен к одной или нескольким метиленовым группам для обеспечения дополнительного пространства между пиримидиновым кольцом и фенильным кольцом, содержащим К4, К5 и/или К6. С может представлять собой ИК, где К представляет собой Н или алкил. Там, где присутствует одна или несколько метиленовых групп, гетероатом может быть ориентирован таким образом, что он присоединен непосредственно к пиримидиновому кольцу или присоединен непо- 4 029278
средственно к фенильному кольцу, содержащему К4, К5 и/или К6. Например, О может представлять собой КИ-(СН2)п, (СН2)пИК, О-(СН2)П, (СН2)П-О, 8-(СН2)п или (СН2)п-8, где п, как правило, имеет значение 1-10, и К представляет собой Н или алкил. Особенно предпочтительным является вариант, где О представляет собой ИН.
Авторы изобретения должны были выбрать один вариант в качестве главного, который довольно сильно отличается от соединений, заявленных в настоящем патенте. Выбранный вариант представляет ту же формулу, описанную выше, где X и Υ представляют собой Ν, Ζ представляет собой СН; О представляет собой ИН; К1 представляет собой фенил-СН2-О-; К2 представляет собой Вг; К3 представляет собой ИН2; К4 представляет собой Ν+(=Ο)Ο- и К5, К6 и К7 представляют собой Н.
Сиггеп! МеЙ1С1па1 СНе1з!гу 2011; 18(3): 342-358 (\ее!Н е! а1.) описывает семейство селективных ингибиторов СИК9 на основе 4-фениламино-6-фенилпиримидинового ядра, которые могут иметь потенциал в качестве анти-ВИЧ соединений. Исходная точка для синтеза таких селективных ингибиторов СИК9 и их оценка для лечения ВИЧ-инфекции были выведены из двух других публикаций:
a) СЬо1Йаз, А.; Васкез, А.; Со!!еп, М.; Епдку1з!, О.; Ее1Ьег, В.; Еге1з1еЬеп, А.; Оо1й, К.; Огекк, Ζ. ; НаЬепЬегдег, Р.; НакепЬгаЛ, Ό.; Наг!ипд, С.; Негде!, Т.; Норре, Е.; К1еЫ, В.; М1ззю, А.; Ми11ег, О.; 8сН\аЬ, А.; Ζесй, В.; Вгауо, I.; Натз, I.; Ье, I.; МасгйсЫе, I. РНагасеийсаНу аспуе 4,6-Й1зиЬз!йи!ей аторугийте йепуайуез аз ойи1а!огз ок рго!ет ктазез. РСТ 1п!. Арр1. АО 2005026129, 2005; СНе. АЬз!г., 2005, 142, 336376;
b) АаЬпП/, Р.; 8сНапег!е, Н.; 8!и, О.; Егейад, I. Ругийте-Ьазей СОК тЫЬйогз ког ИеаПпд рат. РСТ 1п!. Арр1. АО 2006/125616, 2006; СНе. АЬз!г. 2007, 146, 781.
Описанные соединения синтезировали, исходя из 4-хлор-6-(замещенный-фенил)пиримидинов и подразделяли на разные категории, описываемые общей структурой
В описан как Н или Ме. В случаях, когда В = Н, в зависимости от С (Н, Ме, С1, Е, ИО2, \Н2), соединения, описанные в этой статье, могут быть либо монозамещенными, либо дизамещенными. Ключевым аспектом статьи является то, что описанные соединения получены внесением изменений в структуру (6фенилпиримидин-4-ил)фениламинового ядра для получения селективных ингибиторов СИК9/СусТ1 киназы, с предположением, что селективность в СИК9 ингибировании является важным аспектом для потенциала ингибирования распространения ВИЧ-1. Тем не менее, экспериментальный набор данных, который представлен в этой статье, безусловно, не является убедительным для активности соединений в отношении ВИЧ. Действительно, когда авторы настоящего изобретения испытывали активность наиболее перспективных ингибиторов СИК9, стало ясно, что не существует прямой корреляции между активностью СИК9 и вирусным ингибированием.
Краткое изложение изобретения
Как обсуждалось выше, в литературе были раскрыты некоторые аминопиримидиновые производные, и некоторые из них были описаны как соединения для потенциального использования в области ВИЧ. Однако, ни одно из соединений, проиллюстрированных в этих документах, не были охвачены общей формулой (I) настоящей заявки, а также доказательство анти-ВИЧ активности не является очень убедительным.
На самом деле во время своих исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что лишь немногие соединения с хорошей СИК9 активностью проявляли мощную анти-ВИЧ активность. Это несоответствие позволяет предположить, что эти соединения нацелены на клеточный механизм, который пока еще не определен.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения формулы (I), описанные ниже, проявляют сильную, не имеющую себе равных анти-ВИЧ активность, которая в предпочтительном случае также сочетается с потенциально привлекательной антипролиферативной активностью в одной и той же молекуле, независимо от того, проявляют они хорошую или плохую активность ингибитора СИК9. Таким образом, эти соединения обеспечивают потенциально новый метод лечения ВИЧ заболевания.
Соединения, заявленные в статье Сиггеп! Мейюта1 СНе1з!гу 2011; 18(3): 342-358 (Иее!Н е! а1.), которые могли бы соответствовать формуле изобретения настоящей заявки, исключены из представленной общей формулы.
Соответственно, первой целью настоящего изобретения является обеспечение новых 4,6дизамещенных аминопиримидиновых соединений, представленных формулой (I), которые содержат ароматические заместители, которые напрямую или опосредованно присоединены к двум несмежным атомам углерода пиримидинового кольца. Общая формула соединений является следующей:
- 5 029278
где X, Υ и Ζ представляют собой водородные или галогеновые заместители, Кд представляет собой алкокси, бензилокси или арилоксигруппу, К2 представляет собой группу, присоединенную к гетероатому, и К3 представляет собой группу, присоединенную к атому углерода или гетероатому, или гетероатом. В предпочтительных вариантах осуществления
X, Υ и Ζ представляют собой Н, Р, С1;
Кд представляет собой ОК, где К представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С^Сб алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила и гетероциклила, СР3, СС13, арила или замещенного арила в положениях 2, 3 и/или 4, бензила или замещенного бензила в положениях 2, 3 и/или 4;
К2 представляет собой Н, ОН, алкокси, арилокси, бензилокси, СН2ОК (где К представляет собой Н, линейный или разветвленный арил, циклоалкил или алкил), СН2ИК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный арил, циклоалкил или алкил), СНО, ΟίΌΥ (где представляет собой линейный или разветвленный арил или алкил или С-галоген3), СОИК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, С2-б алкил с замкнутым циклом, (СН2)2-б-гетероцикл, (СН2)2-б-ОН, циклоалкил и арил), СООК (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), СН2ИН8О2К (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), С1, Вг, Р, насыщенный или ненасыщенный 4пиперидин, замещенный и незамещенный СН2-Х-бензимидазол, замещенный и незамещенный N4-2бензимидазол, СОИКИК'К" (где К, К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИКСООК' (где К и К' независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ΝΕΤΗ" (где К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИНСОК (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), нитро, ОСН2СН2-гетероцикл, ОСОК (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ОСОИК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ОСООК (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИНСООК (где К представляет собой Н, алкил, СН2С-галоген3, циклоалкил и арил), ИКСОИК'К" (где К, К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИКСООК' (где К и К' независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИН8О2К (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИН8О2ИК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и арил);
К3 представляет собой ОН, алкокси, арилокси, бензилокси, С1, Р, морфолино, Ν-метилпиперазино, нитро, ИК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, алкил), ИНСОК (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), ИН8О2К (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), СООК (где К представляет собой Н, алкил, циклоалкил и арил), СОИК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, алкил, (СН2)2-б-ОН, циклоалкил и арил).
В конкретных вариантах воплощения настоящего изобретения соединение общей формулы (I) выбрано из следующей группы:
пример 1 И-(3-((бензиламино)метил)-4-метоксифенил)-б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин; пример 2 N-(3 -((1 Н-бензо[б]имидазол-1 -ил)метил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 3 2-(2-метокси-5-(б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин-1,3-дион; пример 4 И-(2-метокси-5-(б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)метансульфонамид; пример 5 Их-(б-(2-метоксифенил) пиримидин-4-ил)-И4,И4-диметилбензол-1,4-диамин; пример б (2-хлор-5-(б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанол;
пример 7 2-хлор-5-(б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензогидразид; пример 8 И-(4-метокси-3 -(2-морфолиноэтокси)фенил)-б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин; пример 9 И-(2-метокси-5-(б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метансульфонамид; пример 10 (2-метокси-5-(б-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(метилсульфамоил)
амин;
- б 029278
пример 11 Ы-(4-метокси-3-нитрофенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин; пример 12 4-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-нитрофенол;
пример 13 (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(циклогексилсульфамоил)амин;
пример 14 этил 2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоат;
пример 15 (2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанон;
пример 16 Ы-(3-((1Н-бензо[4]имидазол-1-ил)метил)-4-хлорфенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин4-амин;
пример 17 (5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанол;
пример 18 этил 5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-морфолинобензоат;
пример 19 (5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-морфолинофенил)метанол;
пример 20 2-(2-хлор-5 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин- 1,3-дион;
пример 21 метил 2-гидрокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоат;
пример 22 Ы-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 23 Ы-бензил-2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамид;
пример 24 (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанол;
пример 25 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-Ы-метилбензамид;
пример 26 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенилпивалат;
пример 27 2,2,2-трихлорэтил 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенилкарбамат;
пример 28 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-Ы-(пиридин-4-илметил)бензамид;
пример 29 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензальдегид;
пример 30 метил 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоат;
пример 31 Ы-(3-((1Н-бензо[4]имидазол-1-ил)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 32 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенол;
пример 33 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензогидразид;
пример 34 Ы-(4-метокси-3-((фениламино)метил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 35 Ы-(3-((диметиламино)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 36 Ы-(3-(бензилокси)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 37 Ы-(4-метокси-3-((метиламино)метил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 38 5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
пример 39 N-(3 -((1Н-бензо [4]имидазол-1-ил)метил)-4-этоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин;
пример 40 ^(3-((1Н-бензо[4]имидазол-1-ил)метил)-4-фторфенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин4-амин;
пример 41 4-метокси-0-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамин;
пример 42 2-((1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)метил)-0-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-0,0диметилбензол-1,4-диамин;
пример 43 ^(3-(аминометил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин; пример 44 2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамид; пример 45 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамид;
пример 46 Ν-метилгидразид 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты;
пример 47 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]^-[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил]бензамид;
пример 48 ^(2-гидроксиэтил)-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 49 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойная кислота; пример 50 ^{2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}ацетамид; пример 51 метиловый эфир {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}карбаминовой кислоты;
пример 52 1-{2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}-3-метилмочевина; пример 53 ^{2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}-2,2-диметилпропионамид;
пример 54 0-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метокси-Г-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол1,3-диамин;
пример 55 ^{2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}формамид; пример 56 {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}мочевина; пример 57 (3-фтор-4-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин;
- 7 029278
пример 58 (3-метокси-4-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин;
пример 59 2-метокси-Ы4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,4-диамин;
пример 60 Ы-{2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}метансульфонамид;
пример 61 [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин;
пример 62 Ы1-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин;
пример 63 [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин;
пример 64 Ы1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин;
пример 65 (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин;
пример 66 4-метокси-Ы1-[6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин;
пример 67 (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин;
пример 68 4-метокси-Ы1-[6-(3 -метоксифенил)пиримидин-4-ил] бензол-1,3-диамин;
пример 69 [6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин;
пример 70 2-[6-(3-амино-4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенол;
пример 71 Ν1- [6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-ил] -4 -метоксибензол-1,3 -диамин;
пример 72 [6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин;
пример 73 Ν1- [6-(2-этокси-4 -фторфенил)пиримидин-4-ил] -4 -метоксибензол-1,3 -диамин;
пример 74 [6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин;
пример 7 5 Ы1-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин;
пример 76 (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(2-феноксифенил)пиримидин-4-ил]амин;
пример 77 4-метокси-Ы1-[6-(2-феноксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин;
пример 78 [6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин;
пример 79 Ы!-[6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин;
пример 80 [6-(3 -фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин;
пример 81 Ν'-|6-(3 -фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин;
пример 82 [6-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин;
пример 83 Ы1-[6-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин;
пример 84 Ы-{5-[6-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}формамид;
пример 85 [6-(4-фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин; пример 86 Ν1- [6-(4-фтор-2 -изопропоксифенил)пиримидин-4 -ил] -4-метоксибензол-1,3 -диамин; пример 87 (3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин; пример 88 5-фтор-4-метокси-Ы1 - [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4 -ил] бензол-1,3 -диамин; пример 89 Ы1-[6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил] -5 -фтор-4-метоксибензол- 1,3-диамин; пример 90 5-фтор-Ы1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин; пример 91 5-фтор-Ы1-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин; пример 92 4-фтор-6-метокси-Ы3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин; пример 93 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фениловый эфир уксусной кислоты;
пример 94 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
пример 95 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фениловый эфир метиловый эфир угольной кислоты;
пример 96 [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(3 -нитро-4-феноксифенил)амин; пример 97 Ы!-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-феноксибензол-1,3-диамин; пример 98 метиловый эфир {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}метилкарбаминовой кислоты;
пример 99 4-метокси-Ы1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-Ы3-метилбензол-1,3-диамин; пример 100 (4-этокси-3-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин; пример 101 4-этокси-Ы1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин; пример 102 [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-фтор-3-нитрофенил)амин; пример 103 (4-этокси-3-нитрофенил)-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин; пример 104 4-фтор-Ы1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин; пример 105 4-этокси-Ы1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин; пример 106 2-фтор-Ы4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-Ы1,Ы1-диметилбензол-1,4-диамин; пример 107 2-хлор-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол; пример 108 2-диметиламино-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол; пример 109 2-диметиламино-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 110 2-этокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол; пример 111 2-этокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 112 2-этокси-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 113 2-диметиламино-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 114 2-этокси-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол;
- 8 029278
пример 115 (3-бром-4-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин;
пример 116 [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[4-метокси-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]амин;
пример 117 Ы-{5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил }ацетамид; пример 118 метиловый эфир {5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2метоксифенил}карбаминовой кислоты;
пример 119 {5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}мочевина; пример 120 (4-бензилокси-3-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин; пример 121 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол;
пример 122 5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенол; пример 123 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенол; пример 124 5-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенол;
пример 125 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифениловый эфир метиловый эфир угольной кислоты;
пример 126 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифениловый эфир уксусной кислоты;
пример 127 5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 128 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 129 5-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 130 5-[6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 131 5-[6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 132 2-хлор-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид;
пример 133 метиловый эфир 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты;
пример 134 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-Н-метилбензамид; пример 135 Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 136 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид;
пример 137 3-фтор-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 138 3 -фтор-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино] -2-метоксибензамид; пример 139 5-[6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино] -3 -фтор-2-метоксибензамид; пример 140 3-фтор-5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 141 5-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-3-фтор-2-метоксибензамид; пример 142 5-[6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-3-фтор-2-метоксибензамид; пример 143 4-фтор-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид; пример 144 4-фтор-5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 145 5-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-4-фтор-2-метоксибензамид; пример 146 4-фтор-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид; пример 147 5-[6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-4-фтор-2-метоксибензамид; пример 148 5-[6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-4-фтор-2-метоксибензамид. Соединение или его соль, описанные выше, можно объединить, по меньшей мере, с фармацевтическим носителем или разбавителем с образованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Соединение, его соль или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в одном или нескольких способах. В одном способе вирусную инфекцию можно уменьшить с использованием стадии, включающей введение соединения, его соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для снижения вирусной нагрузки.
В другом способе воспаление и/или иммунную гиперактивацию, связанные с вирусной инфекцией, можно лечить путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения, его соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для уменьшения воспаления и/или гиперактивации иммунной системы.
В следующем способе воспаление и/или иммунную гиперактивацию, связанные с вирусной инфекцией, можно лечить путем введения пациенту, нуждеющемуся в этом, соединения, его соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для уменьшения как вирусной нагрузки, так и воспаления и/или гиперактивации иммунной системы.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны при обращении к следующему далее подробному описанию.
Подробное описание изобретения
Перед описанием изобретения для его понимания может быть полезным представить определения некоторых терминов, используемых далее.
В настоящем описании термин "алкил" относится к одновалентному линейному или разветвленному насыщенному алифатическому углеводородноиму радикалу с количеством атомов углерода в указанных пределах. Таким образом, например, "С1-6 алкил" (или "С1-С6 алкил") относится к любому гексилал- 9 029278
кильному и пентилалкильному изомерам, а также к н-, изо, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера "С1-4 алкил" относится к н-, изо, втор- и трет-бутилу н- и изопропилу, этилу и метилу.
Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она является замещенной, замещенная группа(ы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, циклоалкила, гетероалициклической группы, арила, гетероарила, галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, циано, сульфонамидила, аминосульфонила, ацила, ацилокси, замещенного имино и замещенного амино.
Термин "циклоалкил" относится к любому моноциклическому или бициклическому кольцу алкана с количеством атомов углерода в указанных пределах. Например, "С3-8 циклоалкил" (или "С3-С8 циклоалкил") поэтому указывают как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
"Азациклоалкил" относится к циклоалкильной группе, определенной выше, в которой имеет место одно замещение кольцевых атомов углерода азотом.
Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, определенной выше, в которой один из атомов углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из Ν, О, 8.
"Алкенил" включает одновалентные углеводородные радикалы, содержащие линейные, циклические или разветвленные группы и их комбинации, которые включают по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Когда она является замещенной, замещенная группа(ы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, ацила, циклоалкила, гетероалициклической группы, арила, галогеналкила, алкокси и замещенного амино.
"Алкокси" относится к группе "-О-алкил", которая включает в качестве примера метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п. Он также относится к группе "-О-алкил-^-алкил", где представляет собой О или Ν; например -О-(СН2)п-^-(СН2), где η и т независимо имеют значение 1-10. Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной, например, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, ацилом, арилом или гетероциклической группой(ами).
"Замещенный амино" означает группу -ΝΚΚ, где каждая К группа независимо выбрана из водорода, гидрокси, ацила, алкила, циклоалкила, арила, или К группы могут быть объединены вместе с азотом с образованием гетероциклического кольца (например, пиперидинового, пиперазинового или морфолинового кольца).
"Замещенный имино" означает группу =ΝΚ, где К предпочтительно выбран из водорода, гидрокси, алкила и ацила.
"Арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, включающей от 6 до 14 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Арильная группа может быть незамещенной или замещенной; в последнем случае заместитель или заместители предпочтительно выбирают независимо из алкила, арила, галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, циано, сульфонамидила, аминосульфонила, ацила, ацилокси, нитро и замещенного амино.
"Гетероцикл" включает "гетероарил" и "гетероалициклическую группу".
Примеры гетероциклов включают оксазол, пиперидин, пиперазин и морфолин.
Термин "гетероарил" относится к (ί) 5- или 6-членному гетероароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, где каждый N необязательно находится в форме оксида, или (ίί) 9- или 10-членной бициклической конденсированной кольцевой системе, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и где в конденсированной кольцевой системе любое одно или несколько из колец содержат один или несколько гетероатомов, по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, каждый Ν в кольце необязательно находится в форме оксида, и каждый 8 необязательно представляет собой 8(О) или 8(О)2. Подходящие гетероарилы включают, например, пиридинил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, иенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, изоиндолил, бензодиоксолил, бензопиперидинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, хроменил, хроманил, изохроманил, циннолинил, хиназолинил, бензотиенил, бензофуранил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензотриазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, 2,3дигидробензофуранил, 2,5-дигидробензо-1,4-диоксинил (т.е.
бензо-1,3-диоксолил (т.е.
тиазолил и изотиазолил.
"Циклоалкил" охватывает циклические алкильные группы, которые содержат от 3 до 8 атомов углерода и содержат одно циклическое кольцо, в качестве примеров можно указать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклооктил.
Циклоалкильное кольцо может быть замещенным или незамещенным.
Снова замещенное циклоалкильное кольцо содержит одну или несколько групп заместителей, неза- 10 029278
висимо выбранных предпочтительно из алкила, арила, галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, циано, сульфонамидила, аминосульфонила, ацила, ацилокси, νίίτο и замещенного амино.
"Гетероалициклическая группа" относится к моноциклической или конденсированным кольцевым группам, содержащим в кольце(ах) один или несколько атомов, предпочтительно выбранных из азота, кислорода и серы. Кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей. Однако кольца не содержат полностью сопряженную π-электронную систему. Гетероалициклическое кольцо может быть либо замещенным, либо незамещенным.
Когда она является замещенной, замещенную группу(ы) предпочтительно выбирают независимо из алкила, арила, галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, циано, сульфонамидила, аминосульфонила, ацила, ацилокси, нитро и замещенного или незамещенного амино.
Термин "насыщенное или мононенасыщенное гетероциклическое кольцо" относится к (ί) 4-7членному насыщенному или мононенасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, где каждый δ необязательно является окисленным до 8(0) или 8(0)2, или (ίί) 6-10-членному насыщенному или мононенасыщенному связанному мостиковой связью или конденсированному гетеробициклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, где каждый δ необязательно является окисленным до 8(0) или δ(0)2. Подходящие насыщенные гетероциклы включают, например, азетидинил, пирролидинил, имидазолинил, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, иоморфолинил, иазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазинанил азепанил и диазепанил. Класс подходящих насыщенных или мононенасыщенных гетероциклических колец представлен 4-7-членными кольцами, содержащими по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, где каждый δ необязательно является окисленным до 8(0) или δ(0)2. Другой подходящий класс состоит из 5- или 6членных насыщенных гетероциклических колец, содержащих в целом от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из 1-2 N атомов, от нуля до 1 О атома и от нуля до 1 8 атома, где 8 атом необязательно представляет собой 8(0) или 802. Подходящие мононенасыщенные гетероциклические кольца включают кольца, соответствующие насыщенным гетероциклическим кольцам, перечисленным в предыдущем предложении, в которых имеет место замещение простой связи двойной связью (например, углерод-углеродная простая связь замещена углерод-углеродной двойной связью).
Должно быть понятно, что конкретные кольца и кольцевые системы, подходящие для использования в настоящем изобретении, не ограничиваются теми, которые перечислены в предыдущих абзацах. Эти кольца и кольцевые системы являются просто репрезентативными.
Если определенно не указано противоположное или если из контекста не следует иное, любое из различных циклических колец и кольцевых систем, описанных в настоящей заявке, может быть присоединено к остальной части соединения по любому кольцевому атому (т.е. по любому атому углерода или любому гетероатому) при условии, что это приводит к стабильному соединению.
Если определенно не указано противоположное, все диапазоны, указанные в настоящей заявке, являются инклюзивными.
Например, гетероароматическое кольцо, описанное как содержащее от "1 до 4 гетероатомов", означает, что кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Также должно быть понятно, что любой диапазон, указанный в настоящей заявке, включает в своем объеме все субдиапазоны в рамках этого диапазона. Таким образом, например, предполагается, что гетероциклическое кольцо, описанное как содержащее от "1 до 4 гетероатомов", включает, в качестве его аспектов гетероциклические кольца, содержащие от 2 до 4 гетероатомов, 3 или 4 гетероатома, от 1 до 3 гетероатомов, 2 или 3 гетероатома, 1 или 2 гетероатома, 1 гетероатом, 2 гетероатома, 3 гетероатома и 4 гетероатома. В качестве другого примера предполагается, что фенил или нафтил, описанные как необязательно замещенные "1-5 заместителями", включают в качестве их аспектов фенил или нафтил, замещенный 1-5 заместителями, 2-5 заместителями, 3-5 заместителями, 4-5 заместителями, 5 заместителями, 1-4 заместителями, 2-4 заместителями, 3-4 заместителями, 4 заместителями, 1-3 заместителями, 2-3 заместителями, 3 заместителями, 1-2 заместителями, 2 заместителями и 1 заместителем.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в каком-либо составляющем элементе или в какой-либо формуле, представляющей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Также комбинации заместителей и/или переменных допустимы, если только такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если определенно не указано противоположное, замещение названным заместителем возможно по любому атому в кольце при условии, что такое замещение в кольце является химически возможным, и в результате получают стабильное соединение.
Как должно быть понятно специалистам в данной области, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Все таутомерные формы этих соединений, либо выделенные индивидуально, либо в смесях, охватываются объемом настоящего изобретения. Например, в случаях, когда допустимо присутствие гидрокси (-0Н) заместителя на гетероароматическом кольце и
- 11 029278
кето-енольная таутомерия является возможной, должно быть понятно, что заместитель может фактически присутствовать, в целом или частью, в кето-форме, как проиллюстрировано здесь для гидроксипиридинильного заместителя
Соединения по настоящему изобретению, содержащие гидрокси-заместитель по атому углерода гетероароматического кольца, как это должно быть понятно, включают соединения, в которых присутствует только гидрокси, соединения, в которых присутствует только таутомерная кето-форма (т.е. оксозаместитель), и соединения, в которых присутствуют обе формы кето и енольная.
"Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено, и структура и свойства которого остаются, или можно сделать так, чтобы они оставались, по существу, неизменяющимися в течение периода времени, достаточного, чтобы можно было использовать соединение по назначениям, описанным в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту). Соединения по настоящему изобретению ограничиваются стабильными соединениями, охватываемыми формулой I.
Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому и иоду (альтернативно указываемым как фтор, хлор, бром и иод).
Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены галогеном (т.е. Р, С1, Вг и/или I).
Таким образом, например, "С1-6 галогеналкил" (или "С1-С6 галогеналкил") относится к С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группе, определенной выше, с одним или несколькими галогеновыми заместителями. Термин "фторалкил" имеет аналогичное значение, за исключением того, что галогеновые заместители ограничены фтором. Подходящие фторалкильные группы включают ряд (СН2)о-4СРз (т.е. трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифтор-н-пропил и т.д.). Фторалкил, представляющий особый интерес, представляет собой СР3.
Термин "С(О)" относится к карбонилу. Каждый из терминов "δ(Ο)2" и "8О2" относится к сульфонилу. Термин "δ(Ο)" относится к сульфинилу.
"Ацильная" группа относится к С(О)-К" группе, где К" предпочтительно выбран из водорода, гидрокси, алкила, галогеналкила, циклоалкила, замещенного амино, арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами алкила, галогеналкила, алкокси, галогена и замещенного амино, гетероарила (связанного через кольцевой углерод), необязательно замещенного одной или несколькими группами алкила, галогеналкила, алкокси, галогена и замещенного амино, и гетероалициклической группы (связанной через кольцевой углерод), необязательно замещенной одной или несколькими группами алкила, галогеналкила, алкокси, галогена и замещенного амино. Ацильные группы включают альдегиды, кетоны, кислоты, галогенангидриды кислот, сложные эфиры и амиды.
Предпочтительные ацильные группы представляют собой карбоксигруппы, например, кислоты и сложные эфиры.
Сложные эфиры включают сложноэфирные производные аминокислот. Ацильная группа может быть присоединена к скелету соединения по любому концу ацильной группы, т.е. через С или через К". Когда ацильная группа присоединена через К", тогда С будет нести другой заместитель, такой как водород или алкил.
Термин "сульфонил" означает -δΟ2-Κ группу, в которой К представляет собой водород, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-замещенный алкил или гетероцикл-замещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют значения, определенные в настоящей заявке. Конкретные сульфонильные группы представляют собой алкилсульфонил (т.е. ^О2-алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил.
Термин "сульфамоил" означает ^О2-ЫКК' группу, в которой К и К' независимо представляют собой водород, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-замещенный алкил или гетероцикл-замещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют значения, определенные в настоящей заявке. Конкретные сульфамоильные группы представляют собой алкилсульфамоил (т.е. ^О2-ЫП-алкил и ^О2Ν-алкилА например метилсульфамоил; арилсульфамоил, например фенилсульфамоил; аралкилсульфамоил, например бензилсульфамоил.
Из вышеизложенного специалистам в данной области должно быть понятно, что любая группа, которая имеет название, состоящее из нескольких частей, такая как, например, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилалкилокси, алкилкарбонилокси, арилалкил, гетероциклилалкил и т.п., обозначается, как это традиционно истолковывается, частями, из которых они происходят. В качестве примера группа, такая как гетероциклилалкилокси, представляет собой алкоксигруппу, например алкилокси, где алкильная часть дополнительно замещена гетероциклической группой, и где алкил и гетероциклил имеют значения, определенные выше.
- 12 029278
Термин "соль" означает любое ионное соединение, образованное между одним из вариантов воплощения настоящего изобретения и кислотной или щелочной молекулой, которая может быть донором или акцептором ионной частицы для/от ее партнера. Также включены соли четвертичных аминов.
Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются полезными. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Термин "физиологически приемлемая соль" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства конкретного соединения. Физиологически приемлемые соли часто являются полезными, поскольку они могут иметь улучшенную стабильность и/или растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с формой свободного основания или формой свободной кислоты соединения. Физиологически приемлемую соль можно получить путем взаимодействия свободного основания с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота и т.п., или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и т.п. Физиологически приемлемую соль также можно получить путем взаимодействия свободной кислоты с основанием, таким как гидроксид, бикарбонат или карбонат натрия, калия или лития и т.п.
Иллюстративные кислотно-аддитивные соли включают ацетаты, адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (или тозилаты), ундеканоаты и т.п. Кроме того, известны кислоты, которые, как правило, считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из щелочных фармацевтических соединений.
Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония, железа, меди, цинка, марганца, алюминия и т.п. В частности, основно-аддитивные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов (включая природные замещенные амины), циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, диэтиламин, триметиламин, трипропиламин, триэтиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин,Х-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. В частности, органические нетоксичные основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин "сольват" означает соединение, образованное путем объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества (сольватация). Растворенное вещество может представлять собой любой из вариантов воплощения настоящего изобретения, и растворитель может представлять собой воду или любой органический растворитель.
Как указано выше, настоящее изобретение обеспечивает 4,6-дизамещенные аминопиримидины, их физиологически приемлемые соли и их применения. Соединения, в основном, имеют формулу
где X, Υ и Ζ представляют собой водородные или галогеновые заместители в различных положениях на кольце 1 и кольце 3 соединений, и К2 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный амино, гидроксил, ОК, где К представляет собой алкил, арил, С3-8 циклоалкил, азациклоалкил, гетероциклоалкил, ОСОК' (К' представляет собой алкил или арил), сульфониламино, Ν-сульфониламино, Νсульфамоиламино, сульфамоиламино, алкил- или арилсульфониламино, Ν-алкил- или Ν- 13 029278
арилсульфониламино, СН2К, где К представляет собой ОН, ОК' (К' представляет собой алкил или арил), замещенный или незамещенный амино, гетероарил, СНО, СООК" (где К' представляет собой алкил или арил), СОЫКаКъ, где Ка и Къ независимо представляют собой алкил или арил, ЫНС(О)ККсКа, где Кс и Ка независимо представляют собой водород, алкил или арил, и К3 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный амино, Ν-морфолино, Ы-(К'-метил)пиперазин, гидроксил, ОК, где К представляет собой алкил или арил, ОСОК' (К' представляет собой алкил или арил), сульфониламино, Νсульфониламино, Ν-сульфамоиламино, сульфамоиламино, алкил- или арилсульфониламино, Ν-алкилили Ν-арилсульфониламино.
Предпочтительные варианты воплощения включают следующие выбранные варианты для общей формулы, представленной выше.
Предпочтительные варианты воплощения включают следующую структуру:
где Ш, X, Υ и Ζ независимо представляют собой Н или Р; К представляет собой СН3 или СН2СН3, ΐ-Рг, пВи, ι-Ви и ί-Ви, СН2-Рй; К2 представляет собой Ν^, МЮк ^СОСН2-пиперидин, ^СООСН2СС13, ^8О2СНз, NН(δО2)NНСНз, NН(δО2)N(СНз) 2, NδО2NНСН2СН2СНз, NδО2NН-циклогексил, ^2, ОН, Обензил, ОСН2СН2-морфолино, ίΧΙΝΙΡ; К3 представляет собой С1, Р, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, ХНСН3, NНСН2СН3, СН3, СН2СН3, морфолино и Ν-метилпиперазино, ОСОС(СН3)3, СН2ОН, СН^Н2, СН^НСН3, СН^(СН3)2, СН^Н-фенил, СН^Н-бензил, СН2-бензимидазоле, СН2-фталимид, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, СОN-циклопентил, СОNНСН2-пиримидин, СОNНNН2, δО2NН2, δО2NНСН3.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению представлены в следующем перечне, а также их физиологически приемлемые соли._
Пример 5 Оф 'Ν ίΓ Ν Η 1 χγ Ν1- (6- (2метоксифенил)пиримидин-4у1) -Λ/4, А^-диметилбензол-!, 4диамин
(2-метокси-5-(6-(2-
7 ρΝ метоксифенил)пиримидин-4-
Пример иламино)фенил)-
10 ΟϊΟ Χο Χ'"' Η γγ (метилсульфамоил)амин
^-ΝΗ
Η Ν 0=5=0 'Δ/ΝΗ (2-метокси-5-(6-(2метоксифенил)пиримидин-4-
Пример 13 Η Ν,, Τι иламино)фенил)(циклогексилсульфамоил)амин
Ν^,Ν Η ^0"
Ν"Δ Ν- (3- ( (1Я-бензо[Я]имидазол-
ΗΝ' // /Ν 1-ил)метил)-4-хлорфенил)- 6-
Пример 16 ..-4 ί υυ3 (2-метоксифенил)пиримидин-4амин
0/' г
1 2-метокси-5-(6-(2-
Пример 26 Υ ο ο Υ X Ν"^Ν Δ X метоксифенил)пиримидин-4иламино)фенилпивалат
Η
- 14 029278
Пример 31 О' .г X ΗΝ" ό Υ Ν"Υ X / Ν- (3- ( (1Я-бензо[ά]имидазол1-ил)метил)-4-метоксифенил)6-(2-метоксифенил)пиримидин4-амин
Пример 32 0 /0 ΧΝ ϊ Η с: 2-метокси-5-(6-(2метоксифенил)пиримидин-4иламино)фенол
Пример 41 0 0γ V Х Η α: 4-метокси-Я1- (6- (2метоксифенил)пиримидин-4ил)бензол-1,3-диамин
Пример 43 0: С0 ί,ί Η Υ/Х Υ^ΝΗ2 Ν- (3-(аминометил)-4метоксифенил)-6-(2метоксифенил)пиримидин-4амин
Пример 45 0; °\ ΝΡ/ Кб 0 'χΧνυ -Αχ 2-метокси-5-(6-(2метоксифенил)пиримидин-4иламино)бензамид
Пример 62 О г° сн3 н N ΥΝ СХ 2 сн3 Я1- [6- (2этоксифенил)пиримидин-4-ил]4-метоксибензол-1,3-диамин
Пример 64 Л нзс 1 N Ύ χχΝΗ2 сн3 ду1- [ б- (4-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4ил]-4-метоксибензол-1,3диамин
Пример 73 '5 н,с „с X θ' Χ2Χ 2 Я1- [6- (2-этокси-4фторфенил)пиримидин-4-ил]-4метоксибензол-1,3-диамин
сн3
Пример 75 Р о н3с 0Г ^.ν ХХС 2 сн3 Я1- [ 6- (5-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4ил]-4-метоксибензол-1,3диамин
Пример 79 „,С0 сн3 0 ΊΓ N χ 1Л сн3 Я1- [6- (2изопропоксифенил)пиримидин4-ил]-4-метоксибензол-1,3диамин
Пример 83 71 X н3с 1 N ζχ χχ снз ду1- [б- (4,5-дифтор-2метоксифенил)пиримидин-4ил]-4-метоксибензол-1,3диамин
Пример 111 00 .0 Н3С н Ν\ ΥΝ νη2 οί I 2-ЭТОКСИ-5-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4иламино]бензамид
Α
Пример 112 0Υ Ό нзс н Ν\ νη2 αΖ I 2-ЭТОКСИ-5-[6-(4-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4иламино]бензамид
γ
Пример 123 „о Н3С X ιί Ν X χχ; сн3 5- [ 6- (4-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4иламино]-2-метоксифенол
Пример 127 /О НзС "ν ο °ζ· 5-[6-(5-фтор-2метоксифенил)иримидин-4иламино]-2-метоксибензамид
Пример 128 /О Н3С X" XX ΝΗ2 сн3 5-[6-(4-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4иламино]-2-метоксибензамид
- 15 029278
Для некоторых применений может быть выгодным повышение растворимости и/или биодоступности одного или нескольких соединений по настоящему изобретению.
Если не указано иное, при ссылке на соединения формулы (I) рег зе, а также на их любую фармацевтическую композицию или на любое терапевтическое лечение, включающее их, настоящее изобретение включает все изомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, пролекарства, носители, Ν-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.
Метаболит соединения формулы (I) представляет собой любое соединение, в которое это же самое соединение формулы (I) преобразуется ιη νίνο, например, при введении млекопитающему, нуждающемуся в этом. Типично, однако не представляя это как ограничивающий пример, при введении соединения формулы (I) это же самое производное может преобразовываться в различные соединения, например, включая более растворимые производные, такие как гидроксилированные производные, которые легко выводятся из организма. Следовательно, в зависимости от метаболического пути, возникающего таким образом, любое из этих гидроксилированных производных можно считать метаболитом соединений формулы (I).
Для некоторых применений может быть выгодным получение соединения (или его физиологически приемлемой соли) в виде "пролекарства". Как используется в настоящей заявке, термин "соединение" охватывает форму пролекарства исходного соединения. "Пролекарство" в настоящей заявке относится к химическому веществу, предпочтительно, но не только, ковалентно связанному, которое преобразуется в исходное соединение (I) ιη νίνο. Пролекарства часто являются полезными, поскольку в некоторых ситуациях их можно легче вводить, чем исходное соединение. Они, например, могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное соединение нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным соединением. Приме- 16 029278
ром пролекарства может быть исходное соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство") для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где водорастворимость является вредной для подвижности. Сложный эфир затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активной молекулы, когда попадает внутрь клетки, где водорастворимость является выгодной. Такое пролекарство, как правило, является неактивным (или менее активным) до тех пор, пока оно не преобразуется в активную форму.
Ν-оксиды представляют собой соединения формулы (I), где азот и кислород связаны через обратную координационную связь.
Если хиральный центр или другая форма изомерного центра присутствует в соединении по настоящему изобретению, предполагается, что все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, охватываются настоящим изобретением. Соединения, содержащие хиральный центр, можно использовать в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделить с использованием хорошо известных методов, и индивидуальный энантиомер можно использовать отдельно. В случаях, когда соединения содержат ненасыщенные углеродуглеродные двойные связи, как цис (Ζ), так и транс (Е) изомеры охватываются объемом настоящего изобретения.
В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, каждая таутомерная форма предусматривается как включенная в настоящее изобретение, независимо от того, существует она в равновесии или преимущественно в одной форме.
Фармацевтические композиции соединений и их физиологически приемлемых солей представляют собой предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения. Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению (т.е. соединений и их солей, которые описаны выше) можно получить способами, хорошо известными из уровня техники; например, с использованием традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, заключения в оболочку или лиофилизации.
Фармацевтические композиции можно формулировать обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей или разбавителей. Подходящая формулируемая композиция, как правило, зависит от выбранного пути введения.
Методы и результаты.
Ιη νίίτο СИК9/циклин Т анализ.
Активность соединений, описанных в настоящем изобретении, можно определить путем измерения фосфорилирования флуоресцентно-меченного пептида комплексом человеческая СИК9/циклин Т киназа методом поляризации флуоресценции с использованием коммерчески доступного набора ΙΜΑΡ 8сгеешпд Ехрге88 Аззау Κίί (молекулярные устройства).
Испытываемые соединения разводили в 100% ΌΜ80 до 5 мМ исходной концентрации, затем осуществляли дальнейшие разведения в Н2О или 100% ΌΜ80 до требуемых концентраций.
Каждая реакционаня смесь состояла из 5 нМ фермента: СИК9/циклин Т (Ргод1па8е саί# 0371-03451), 400 нМ ТАМКА-КЬййе (синтетический 15-мерный пептид, происходящий из белка-супрессора человеческой ретинобластомной опухоли, меченного ТАМКА красителем, Сеηеси8ί Еигоре), 12 мкМ АТР (=Ктарр, 8|дта-А10г1сН) и киназного буфера 20 мМ М0Р8 рН 7 (Ыдта-АИпсй), 1 мМ ЭТТ (81дтаАИпсй). 10 мМ М§С12 (Ыдта-АИпсй), 0,01% Т\\ееп 20 (Ыдта-АИпсй).
Для каждой реакции, 4 или 6 мкл содержащей ТАМКА-КЫйе, АТР и киназный буфер объединяли с 2 мкл разбавленного соединения в Н2О или 0,028 мкл соединения в 100% ИМ80. Киназную реакцию начинали путем добавления 2 мкл разбавленного фермента. Реакцию осуществляли в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем добавления 15 мкл 1МАР шариков (1:400 шариков в пропорционально увеличивающемся (100% буфер А) 1х буфере). Еще через 1 ч поляризацию флуоресценции (возбуждение: 550-10 нм, эмиссия: 590-10 нм, Июй: 561 нм) измеряли с использованием Апа^8ί СТ (молекулярные устройства).
Биологические анализы.
Биологическую активность соединений, описанных в настоящем изобретении, оценивали в следующих анализах.
Антивирусная активность против ВИЧ (А'У).
Активированные первичные Т-клетки инфицировали лабораторным штаммом ВИЧ-1, затем культивировали и подвергали воздействию различных концентраций испытываемых соединений. ВИЧ репликацию анализировали путем измерения вирусного белка р24 и выражали как процент от необработанного контроля. Ингибирование вирусной репликации (А^ затем рассчитывали (Λν = 100 - % р24 по сравнению с контролем, ΑV от контроля = 0%). Рассчитывали ингибиторную концентрацию 50% для антивирусной активности (ΑV50).
Антипролиферативная активность (АР).
Первичные Т-клетки культивировали и подвергали воздействию различных концентраций испытываемых соединений. Клеточную пролиферацию анализировали путем измерения митотического индекса (т.е. количество клеточных делений, происходящих в популяции клеток) методом проточной цитомет- 17 029278
рии. Митотический индекс выражали как процент от необработанного контроля. Ингибирование клеточной пролиферации (АР) затем рассчитывали (АР = 100 - % митотический индекс по сравнению с контролем, АР от контроля = 0%). Рассчитывали ингибиторную концентрацию 50% для антипролиферативной способности (АР50).
Цитотоксичность.
Первичные Т-клетки культивировали и обрабатывали различными концентрациями испытываемого соединения.
Жизнеспособность анализировали путем измерения методом проточной цитометрии процента жизнеспособных клеток по сравнению с необработанным контролем = 100%. Рассчитывали токсичную дозу 50% (ТО50).
Во всех биологических анализах коммерчески доступные ингибиторы СИК9 также были включены в анализ: флавопиридол (А1уос1й1Ь, 8апой-Ауепйк) и росковитин (8ейс1сйЬ, Сус1асе1). В табл. 2, 3 и 4 ΝΌ означает "не определяли".
Таблица 1
СЭК9 1С50 значения соединений 1С5о значения выражали с использованием кода А, В,
СиО, как описано ниже:
А <0,1 мкМ В <1,0 мкМ С <10 мкМ
ϋ >10 мкМ
- 18 029278
19 029278
- 20 029278
Испытываемые соединения показали широкий диапазон СИК9 1С50 значений, от низких наномолярных до микромолярных пределов.
Таблица 2
Значения антивирусной активности (ЛУ50) соединений
- 21 029278
- 22 029278
- 23 029278
Таблица 3
Значения антипролиферативной способности (АР50) соединений
- 24 029278
- 25 029278
- 26 029278
138 Νϋ
139 Νϋ
140 Νϋ
141 Νϋ
142 0, 04
143 >0, 08
144 0, 09
145 0,05
146 0,04
147 0,04
148 Νϋ
Росковитин 3
Флавопиридол 0,03
Таблица 4
ТЭ50 значения соединений
Номер примера Τϋ50 (мкМ)
1 3,5
2 0,4
3 >5
4 2,1
5 >10
б >0,5
7 >5
8 >1,5
9 >1,5
10 3
11 >1,5
12 >1,5
13 5
14 >0,5
15 >0,5
16 1,5
17 >0,5
18 >0,5
19 >0,5
20 >0,5
21 >0,5
22 >0,5
23 >0,5
24 >0,5
25 >0,5
26 б
27 >0,5
28 >0,5
29 >0,5
30 >0,5
31 1,8
32 20
33 >5
34 >5
35 3
36 >5
37 2
38 <1,5
- 27 029278
- 28 029278
- 29 029278
147 15
148 1
Росковитин 8
Флавопиридол 0, 1
Были идентифицированы некоторые соединения с хорошей антивирусной и антипролиферативной активностью и хорошим профилем цитотоксичности: примеры 5, 10, 13, 16, 26, 31, 32, 41, 43, 45, 62, 64, 73, 75, 79, 83, 111, 112, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147. Анализ коммерчески доступных соединений показал, что отсутствует взаимосвязь между СЭК9 ингибированием и анти-ВИЧ активностью. Действительно, несмотря на то, что они имеют хорошее СЭК9 1С50 значение, росковитин и флавопиридол продемонстрировали плохой профиль анти-ВИЧ и цитотоксичности в этом анализе.
При испытании соединений с сильной анти-СЭК9 активностью (уже опубликованы в патентной заявке Ж) 2011077171 А1) осуществляли сравнение этих результатов испытания с результатами коммерчески доступных соединений росковитина и флавопиридола. Неожиданно, не было обнаружено прямой взаимосвязи между ингибированием СЭК9 и хорошей антивирусной активностью. Следующая таблица показывает некоторые примеры соединений с хорошими СЭК9 1С50 значениями, хотя и не имеющих хорошего профиля антивирусной активности.
Таблица 5
Примеры соединений с сильной анти-СЭК9 активностью и плохой анти-ВИЧ активностью СЭК9 1С50 значение представлено при помощи кода, как описано для табл. 1
Аналитические способы (ВЭЖХ-МС, ЯМР).
Ш!егз НРЬС/Μδ:
МС-детектор: ^а!егз δρϋ.
УФ-детектор: ^а!егз 996 ΏΆΏ.
Модуль разделения: ^а!егз АШапее 2795.
ВЭЖХ:
Колонка: ^а!егз ХВгМде С18, 5 см х 4,6 мм, 3,5 мкм. Растворитель А: вода/0,1% НСООН.
Растворитель В: АеСК
Ацетонитрил: ШедеЫеНаеп; С СЬгошазок (34998)
Вода: МШ-Р Аеадешк
Муравьиная кислота: К1еде1-0еНаёп; сверхчистая (27001). Скорость потока: 2 мл/мин.
Градиент:
мин В%
0, 00 5
0,50 5
5,50 95
6, 00 95
6, 50 5
7,00 5
- 30 029278
Вводимая проба: 5 мкг
М3 :
Ионизация: ЕЗ+/ЕЗТемпература источника: 110°С Температура десольватации: 250°С
Газ для десольватации: 500 л/час
Газ на конусе: 80 л/час
Напряжение на капилляре: 3000 В
Напряжение на конусе: 30 В
Экстрактор: б В
Н£ линзы: 0,1 В
Скан: 80-1000 т/ζ за 1 сек
Время задержки между сканами: 0,1 сек
1Н ЯМР спектры регистрировали на Вгискег Ауаиуе 300 МГц АУ спектрометре в дейтерированных растворителях ([)\13О-(16). Химические сдвиги δ представлены в миллионных долях (м.д.).
Примеры синтеза
2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенол (пример 32).
Стадия 1
14,898 г 4,6-дихлорпиримидина (100 ммоль) растворяли в 600 мл 1,2-диметоксиэтана и колбу заполняли аргоном. Добавляли 2,311 г тетракис(трифенилфосфин)палладия[0] (2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в атмосфере аргона добавляли 15,196 г 2метоксифенилбороновой кислоты (100 ммоль), 31,80 г безводного Ха2СО3 (300 ммоль) и 150 мл воды. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1000 мл холодной воды, и ее экстрагировали три раза при помощи 200-200 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§ЗО4, обесцвечивали активированным углем и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии, элюируя 25% этилацетатом в гексанах. Фракции упаривали досуха и остаток отфильтровывали из гексанов с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 18,76 г (85%). Время удерживания: 3,88 мин, (М+Н)+=221;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,10 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,77 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Стадия 2
1,088 г 5-гидрокси-4-метоксианилин (5 ммоль) добавляли к раствору 1,214 г 4-хлор-6-(2метоксифенил)пиримидина (полученного на стадии 1) (5,5 ммоль) в 50 мл трет-бутанола. Добавляли 4 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем эту смесь охлаждали до 30°С, осажденное твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали трет-бутанолом и диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в 250 мл 5% раствора \аНСО3 и экстрагировали четыре раза смесью 100-100 мл этилацетат-тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§ЗО4 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 50 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде не совсем белого твердого вещества. Выход:
1,43 г (88%). Время удерживания: 2,08-2,36 мин, (М+Н)+=324, (М+Н)-=322;
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,31 (с, 1Н), 9,02 (шир.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=7,11 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,06 (м, 1н), 6,92 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенилпивалат (пример 26)
- 31 029278
226 мг 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенола (полученного в примере 32, стадия 2) (0,7 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и охлаждали до 0°С. Добавляли 79 мг КО(Би (0,7 ммоль) и перемешивали в течение получаса. Добавляли 95 мкл пивалоилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали на 50 г льда и добавляли 1 мл насыщенного раствора №-ьСО3. Смесь перемешивали до тех пор, пока лед не растаял, и затем осажденное твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Выход: 156 мг (55%). Время удерживания: 3,01 мин, (М+Н)+=408, (М+Н)-=406;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,52 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,15 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н),
7,43 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н).
4-Мстокси-'Ы 1 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол- 1,3-диамин (пример 41)
Стадия 1
3,45 г натрия (150 ммоль) растворяли в 250 мл метанола и добавляли 15,612 г 4-фтор-3нитроанилина (100 ммоль) одной порцией. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 400 мл воды. Смесь экстрагировали три раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали до 100 мл. После охлаждения смеси до 0°С добавляли 40 мл этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 19,51 г (95%). Время удерживания: 1,43 мин, (М+Н)+=169, (М+Н)-=167.
Стадия 2
5,115 г 4-метокси-3-нитрофениламмонийхлорида (полученного на стадии 1) (25 ммоль) добавляли к раствору 5,517 г 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (25 ммоль) в 80 мл трет-бутанола, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до 30°С, осажденное желтое твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали третбутанолом, диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 9,08 г (93%). Время удерживания: 2,82 мин, (М+Н)+=353, (М+Н)-=351.
Стадия 3
9,00 г (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного на стадии 2) (23,14 ммоль) суспендировали в 200 мл смеси метанол-дихлорметан = 3-1 и добавляли 3,23 мл триэтиламина (2,34 г, 23,14 ммоль) для получения чистого раствора. Осторожно добавляли 1,50 г Рй катализатора (10% Рй на активированном угле) и смесь энергично перемешивали в атмосфере Н2 при нормальном давлении при комнатной температуре, пока ТСХ не показывала окончание реакции. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0%^1% метанола в
- 32 029278
хлороформе. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-оранжевого твердого вещества. Выход: 4,71 г (63%). Время удерживания: 0,50-1,93-2,28 мин, (М+Н)+=323, (М+Н)-= 321;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,18 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,91 (д, >6,69 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,15 (д, >8,01 Гц, 1Н), 7,06 (т, >7,17 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамид (пример 45).
Стадия 1
11,50 г натрия (500 ммоль) растворяли в 250 мл метанола и одной порцией добавляли 20,157 г 2хлор-5-нитробензойной кислоты (100 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Затем смесь охлаждали до 0°С, осажденное твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 21,26 г (97%). Время удерживания: 2,46 мин, (М+Н)-=196;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,07 (с, 2Н), 7,10 (д, >9,30 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 2
300 мл метанола охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 100 мл тионилхлорида. Затем одной порцией добавляли 21,91 г натриевой соли 2-метокси-5-нитробензойной кислоты (полученной на стадии 1) (100 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 300 мл насыщенного раствора №НС.'О3 и перемешивали в течение часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 16,04 г (76%). Время удерживания: 3,19 мин, (М+Н)+=212, (М+Н)-=210 (низкая интенсивность);
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,48 (с, 1Н), 8,43 (д, >9,24 Гц, 1Н), 7,40 (д, >9,09 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия 3
16,00 г метилового эфира 2-метокси-5-нитробензойной кислоты (полученного на стадии 2) (75,76 ммоль) растворяли в 400 мл метанола и добавляли 68,82 г 8пС12 х 2Н2О (305 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение суток. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, охлаждали на ледяной бане и добавляли 300 мл насыщенного раствора №-ьС.’О3. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали до 100 мл. После охлаждения смеси до 0°С добавляли 40 мл этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Выпавшее в осадок светло-коричневое твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 9,81 г (59%). Время удерживания: 0,43-0,96 мин, (М+Н)+=182 (низкая интенсивность).
Стадия 4
- 33 029278
4,135 г 4-метокси-3-метоксикарбонилфениламмонийхлорида (полученного на стадии 3) (19 ммоль) добавляли к раствору 4,413 г 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (20 ммоль) в 80 мл трет-бутанола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до 30°С, осажденное твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали третбутанолом и диэтиловым эфиром. Выход: 7,04 г, желтое твердое вещество (92%).
Часть полученной выше соли хлористо-водородной кислоты преобразовывали до основной формы и очищали следующим образом: 300 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида суспендировали в 100 мл насыщенного раствора ИаНСО3 и смесь экстрагировали три раза 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 172 мг (63%). Время удерживания: 2,57 мин, (М+Н)+=366, (М+Н)-=364;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,55 (шир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=6,27 Гц, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,41 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н).
Стадия 5
оГ
201 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного на стадии 4) (0,5 ммоль) суспендировали в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли 115 мг амида лития (4 ммоль) и смесь перемешивали в плотно закрытой пробирке в течение четырех дней. Эту смесь выливали на лед и экстрагировали три раза 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 104 мг (59%). Время удерживания: 0,46-1,902,25 мин, (М+Н)+=351, (М+Н)-=349;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,57 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,48 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=7,20 Гц, 1Н), 7,68 (шир.с, 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 3,89 (с, 6Н).
И1-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-И4,И4-диметилбензол-1,4-диамин (пример 5)
123 мг И,И-диметилбензол-1,4-диамина (0,9 ммоль) добавляли к раствору 220 мг 4-хлор-6-(2метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (1 ммоль) в 25 мл трет-бутанола и добавляли 2 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до 30°С, осажденное твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали трет-бутанолом и диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в 50 мл 5% раствора ИаНСО3 и экстрагировали четыре раза 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 112 мг (38%). Время удерживания: 0,49-2,29-2,47 мин, (М+Н)+=321, (М+Н)-=319;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 7,91 (дд, 13=7,68 Гц, 14=1,71 Гц, 1Н),
7,43 (м, 3Н), 7,28 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,22 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,75 (д, 1=9,00 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,67 (с, 6Н).
N-(3 -((1Н-Бензо [й]имидазол-1 -ил)метил)-4-хлорфенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 16).
Стадия 1
- 34 029278
60 мл этанола охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 20 мл тионилхлорида. Затем одной порцией добавляли 20,16 г 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (100 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 200 мл насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагировали три раза при помощи 100-100 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход: 22,3 г (97%).
Стадия 2
9,185 г этилового эфира 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (полученного на стадии 1) (40 ммоль) растворяли в смеси 225 мл этанола и добавляли 150 мл 3М раствора хлористо-водородной кислоты и 36,10 г 8пС12 х 2Н2О (160 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Затем смесь выливали на 300 г льда и уровень рН доводили до 7-8 путем осторожного добавления 53 г твердого №2СО3. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали до коричневого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход рассматривали как 100%.
Стадия 3
7,99 г этилового эфира 5-амино-2-хлорбензойной кислоты (полученного на стадии 2) (40 ммоль) растворяли в 150 мл 2-пропанола, добавляли 6,257 г 4,6-дихлорпиримидина (42 ммоль) и 6,97 мл триэтиламина (5,06 г, 50 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 дней. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды и смесь экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением белого твердого вещества. Выход (для двух стадий): 4,74 г (38%). Время удерживания: 3,99 мин, (М+Н)+=312, (М+Н)-=310;
'Н ЯМР (ДМСО-δ... 300 МГц), δ (м.д.): 10,15 (шир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,70 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=7,41 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,34 (кв, 2Н), 1,32 (т, 3Н).
5,00 г этилового эфира 2-хлор-5-(6-хлорпиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (полученного на стадии 3) (16 ммоль) растворяли в 200 мл этанола и колбу заполняли аргоном. Добавляли 1,322 г тетракис(трифенилфосфин)палладия[0] (1,15 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Затем добавляли 3,477 г 2-метоксифенилбороновой кислоты (23 ммоль) и 12,76 мл триэтиламина (9,26 г, 92 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 4040 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором,
- 35 029278
обесцвечивали активированным углем, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. После упаривания выбранных фракций продукт отфильтровывали из диизопропилового эфира в виде белого твердого вещества. Выход: 2,68 г (44%). Время удерживания: 3,37 мин, (М+Н)+=384, (М+Н)-= 382;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,95 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,52 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,34 (м, 3Н).
Стадия 5
1,00 г этилового эфира 2-хлор-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (полученного на стадии 4) (2,6 ммоль) растворяли в 50 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 396 мг ЫЛ1Н4 (10,42 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Добавляли 2-пропанол для разложения избытка ЫЛ1Н4 и смесь выливали на 80 г льда. Раствор экстрагировали четыре раза смесью 40-40 мл этилацетат-тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 10 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 550 мг (62%). Время удерживания: 2,63 мин, (М+Н)+=342, (М+Н)-=340;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,76 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=5,97 Гц, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=6,00 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=6,18 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадия 6
500 мг {2-хлор-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}метанола (полученного на стадии 5) (1,46 ммоль) растворяли в смеси 50 мл безводного дихлорметана и 5 мл безводного Ν,Νдиметилформамида. Одной порцией добавляли 256 мкл трихлорида фосфора (402 мг, 2,93 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выливали на 60 мл 5% раствора NаНС0з и экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл дихлорметана. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход рассматривали как 100%.
Стадия 7
71 мг бензимидазола (0,6 ммоль) растворяли в 8 мл Ν,Ν-диметилформамида и охлаждали до 0°С. Добавляли 28 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Раствор 180 мг (4-хлор-3-хлорметилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного на стадии 6) (0,5 ммоль) добавляли в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Затем смесь выливали в 60 мл 5% раствора NаНС0з и экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кипятили с обратным холодильником в 10 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 43 мг (19%). Время удерживания: 2,62 мин, (М+Н)+=442, (М+Н)-=440;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,69 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 7,06 (с, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
2-Хлор-5 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензогидразид (пример 7)
- 36 029278
40 мг этилового эфира 2-хлор-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (полученного в примере 16, стадия 4) (0,1 ммоль) растворяли в 250 мкл гидразингидрата и нагревали в плотно закрытой пробирке при 150°С в течение получаса. Затем добавляли 20 г льда и осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, хорошо промывали водой и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Не совсем белое твердое вещество. Выход: 32 мг (91%). Время удерживания: 0,46-2,12 мин, (М+Н)+=370, (М-Н) 368;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,85 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
Н-(4-Метокси-3-(2-морфолиноэтокси)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 8)
200 мг 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенола (полученного в примере 32, стадия 2) (0,62 ммоль) растворяли в 50 мл безводного ацетонитрила, добавляли 173 мг 4-(2хлорэтил)морфолин-4-илхлорида (0,93 ммоль) и 257 мг К2СО3 (1,86 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 70 мл воды и 1 мл насыщенного раствора №2С’О3, смесь экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 176 мг (66%). Время удерживания: 0,50-2,02 мин, (М+Н)+=437, (М-Н) 435;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,94 (дд, 13=8,49 Гц, 14=1,59 Гц, 1Н),
7,44 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=2,04 Гц, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 6,94 (д, 1=8,70 Гц, 1Н) 4,07 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,58 (т, 4Н), 2,71 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н).
Н-(2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метансульфонамид (пример 9)
97 мг 4-метокси-Н1-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в примере 41, стадия 3) (0,30 ммоль) растворяли в 10 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли 31 мкл метансульфонилхлорида (46 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 50 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§5О4 и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 46 мг (38%). Время удерживания: 0,51-2,14-2,39 мин, (М+Н)+=441, (М+Н)"=439;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,84 (шир.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=7,41 Гц, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,48 (т, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,27 Гц, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н),
3,82 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н).
(2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(метилсульфамоил)амин (пример
10)
97 мг 4-метокси-Н1-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в при- 37 029278
мере 41, стадия 3) (0,3 ммоль) растворяли в 15 мл безводного ацетонитрила, добавляли одной порцией 55 мг карбоната калия (0,4 ммоль) и 52 мг метилсульфамоилхлорида (0,4 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 50 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4 и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 51 мг (41%). Время удерживания: 0,50-2,26-2,44 мин, (М+Н)+=416, (М+Н)-=414;
1Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц), δ (м.д.): 11,21 (шир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=6,69 Гц, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,37 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,17 (т, 1=7,44 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,82 Гц, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
И-(4-Метокси-3-нитрофенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 11) и 4-(6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-нитрофенол (пример 12).
Стадия 1
4,692 г 4-хлор-3-нитроанилина (27,19 ммоль) добавляли к раствору 6,00 г 4-хлор-6-(2метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (27,19 ммоль) в 100 мл трет-бутанола. Добавляли 5 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 30°С, осажденное твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали трет-бутанолом и диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в 250 мл 5% раствора ИаНСО3 и экстрагировали четыре раза смесью 80-80 мл этилацетаттетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,16 г (84%). Время удерживания: 3,65 мин, (М+Н)+=357, (М+Н)-=355;
ΊI ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц), δ (м.д.): 10,31 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 7,71 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,20 (д, 1=8,31 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Стадия 2
2,25 г (4-хлор-3-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного на стадии 1) (6,3 ммоль) в 30 мл метанола, добавляли 1,70 г метоксида натрия (31,45 ммоль) и смесь нагревали в плотно закрытой пробирке при 140°С в течение 2 ч с применением микроволнового облучения. Затем смесь упаривали, добавляли 100 г льда и уровень рН доводили до 6-8 1М раствором хлористоводородной кислоты. Раствор экстрагировали четыре раза при помощи 80-80 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4 и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 20%^80% этилацетат в гексанах. После упаривания выбранных фракций продукты отфильтровывали из диэтилового эфира и сушили на воздухе. Выделяли два основных продукта.
И-(4-метокси-3-нитрофенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин получали в виде желтого твердого вещества (более высокий Κί). Выход: 932 мг (42%). Время удерживания: 2,57-2,79 мин, (М+Н)+=353, (М+Н)-=351;
'Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц), δ (м.д.): 9,82 (шир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=2,67 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 14=7,71 Гц, 15=1,74 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 14=9,09 Гц, 15=2,70 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=7,14 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н).
4-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-нитрофенол получали в виде оранжевого твердого вещества (более низкий Κί). Выход: 121 мг (6%). Время удерживания: 2,42-2,69 мин, (М+Н)+=339,
(М+Н)-=337;
Ίί ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц), δ (м.д.): 10,60 (шир.с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=2,61 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 14=7,67 Гц, 15=1,62 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 14=9, 00 Гц, 15=2,67 Гц, 1Н), 7,48 (дт, 14=8,85 Гц,
- 38 029278
0=1,71 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=0,72 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,32 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
(2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(циклогексилсульфамоил)амин
97 мг 4-метокси-Ш-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в примере 41, стадия 3) (0,3 ммоль) растворяли в 15 мл безводного ацетонитрила, одной порцией добавляли 55 мг карбоната калия (0,4 ммоль) и 79 мг циклогексилсульфамоилхлорида (0,4 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 50 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 55 мг (38%). Время удерживания: 3,12 мин, (М+Н)+=484, (М+Н)-=482;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,41 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,06 (т, 1=7,59 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,10 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,48 (м, 1Н), 1, 10 (м, 5Н).
Этил 2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоат (пример 14).
Синтез описан ранее, как для стадии 4 примера 16.
(2-Хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанон (пример 15)
77 мг этилового эфира 2-хлор-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (полученного в примере 16, стадия 4) (0,2 ммоль) растворяли в 1,74 мл пирролидина и нагревали при 50°С в течение пяти дней. Затем добавляли 80 мл воды и смесь экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из 2 мл ацетонитрила при 0°С. Белое твердое вещество собирали при помощи фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Выход: 65 мг (79%). Время удерживания: 2,79 мин, (М+Н)+=409, (М+Н)-=407;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,84 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=6,48 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,25 Гц, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,49 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 1,86 (м, 4Н).
(2-Хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанол (пример 6).
Синтез описан ранее, как для стадии 5 примера 16.
5-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанол (пример 17).
Стадия 1
22,963 г этилового эфира 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (полученного в примере 16, стадия 1) (100 ммоль) растворяли в 300 мл безводного ацетонитрила и добавляли 33,28 мл 1-метилпиперазина (30,05 г, 300 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Затем смесь выливали на 800 г льда и экстрагировали четыре раза при помощи 120-120 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали путем добавления диэтилового эфира, желтое твердое вещество собирали при помощи фильтрации после перемешивания в течение 30 мин при 0°С. Выход: 22,57 г (77%). Время удерживания: 0,45-1,98-2,37 мин, (М+Н)+=294;
- 39 029278
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,33 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 3,25 (шир.с, 4Н), 2,42 (шир.с, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
Стадия 2
14,67 г этилового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензойной кислоты (полученного на стадии 1) (50 ммоль) растворяли в смеси 250 мл этанола и 185 мл 3М раствора хлористо-водородной кислоты и добавляли 45,13 г 8пС12 х 2Н2О (200 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь выливали на 800 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем осторожного добавления 70 г твердого №2СО3. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали до желтого масла. Остаток кристаллизовали из 40 мл ацетонитрила с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 4,8 7 г (39%). Время удерживания: 0,44 мин, (М+Н)=264;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 6,91 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,21 (кв, 2Н), 2,78 (шир.с, 4Н), 2,37 (шир.с, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н).
Стадия 3
2,107 г этилового эфира 5-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (полученного на стадии 2) (8 ммоль) добавляли к раствору 2,206 г 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (10 ммоль) в 80 мл 2-пропанола и добавляли 4 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь выливали на 150 мл воды, добавляли 50 мл насыщенного раствора №2СО3 и экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали до коричневого масла. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 2%^ 10% метанола в хлороформе. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-желтого твердого вещества. Выход: 1,88 г (53%). Время удерживания: 2,15 мин, (М+Н)+=448, (М+Н)-=446.
Согласно данным ВЭЖХ продукт содержит около 30% изопропилового эфира в качестве побочного продукта. Он был использован на следующей стадии без дополнительной очистки и ЯМР характеристик.
Стадия 4
1,88 г этилового эфира 5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-(4-метилпиперазин-1ил)бензойной кислоты (полученного на стадии 3) (4,2 ммоль) растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 639 мг ЫА1Н4 (16,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных двух часов. Добавляли 2-пропанол для разложения избытка ЫА1Н4 и его выливали на смесь 150 г льда и 30 мл насыщенного раствора №2СО3. Раствор экстрагировали четыре раза смесью 50-50 мл этилацетат-тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 20 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 1,64 г (96%). Время удерживания: 0,47-1,80 мин, (М+Н)+=406, (М+Н)-=404;
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,50 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=6,72 Гц, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=7,23 Гц, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 5,11 (шир.с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,81 (м, 4Н), 2,46 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н).
- 40 029278
Этил 5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-морфолинобензоат (пример 18). Стадия 1
22,963 г этилового эфира 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (полученного в примере 16, стадия 1) (100 ммоль) растворяли в 300 мл безводного ацетонитрила и добавляли 26,16 мл морфолина (26,14 г, 300 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Затем смесь выливали на 800 г льда и экстрагировали четыре раза при помощи 120-120 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали путем добавления диэтилового эфира и желтое твердое вещество собирали при помощи фильтрации после перемешивания в течение 30 мин при 0°С. Выход: 24,6 г (88%). Время удерживания: 3,61 мин, (М+Н)+=281;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=9,24 Гц, 1Н), 4,32 (кв, 2Н), 3,71 (шир.с, 4Н), 3,25 (шир.с, 4Н), 1,32 (т, 3Н).
Стадия 2
14,01 г этилового эфира 2-морфолин-4-ил-5-нитробензойной кислоты (полученного на стадии 1) (50 ммоль) растворяли в смеси 250 мл этанола и 185 мл 3М раствора хлористо-водородной кислоты и добавляли 45,13 г §иС12 х 2Н2О (200 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь выливали на 800 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем осторожного добавления 70 г твердого Ыа2С03. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали до темно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 1%^5% метанола в хлороформе. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением твердого вещества коричневого цвета. Выход: 5,60 г (45%). Время удерживания: 0,45-1,66 мин, (М+Н)+=2 51;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 6,93 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,22 (кв, 2Н), 3,63 (шир.с, 4Н), 2,77 (шир.с, 4Н), 1,26 (т, 3Н).
Стадия 3
2,64 г этилового эфира 5-амино-2-морфолин-4-ил-бензойной кислоты (полученного на стадии 2) (10,55 ммоль) добавляли к раствору 2,91 г 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (13,2 ммоль) в 100 мл 2-пропанола и добавляли 4 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь вливали в 150 мл воды, добавляли 50 мл насыщенного раствора Ыа2С03 и экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 3,20 г (70%). Время удерживания: 2,81 мин, (М+Н)+=435, (М+Н)-=433;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,63 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н),
7,82 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н) 7,15 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=7,26 Гц, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,70 (м, 4Н), 2,91 (м, 4Н), 1,31 (м, 3Н).
(5-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-морфолинофенил)метанол (пример 19)
- 41 029278
1,83 г этил 5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-морфолинобензоата (полученного в примере 18, стадия 3) (4,2 ммоль) растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 639 мг ЫА1Н4 (16,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Добавляли 2-пропанол для разложения избытка ЫА1Н4 и выливали на смесь 150 г льда и 30 мл насыщенного раствора №2СО3. Раствор экстрагировали четыре раза смесью 5050 мл этилацетат-тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,37 г (83%). Время удерживания: 2,27-2,42 мин, (М+Н)+=393, (М+Н)-=391;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,52 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=6,87 Гц, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=7,47 Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,72 (м, 4Н), 2,81 (м, 4Н).
2-(2-Хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин-1,3-дион (пример 20)
293 мг производного фталимида калия (1,58 ммоль) добавляли к раствору 475 мг (4-хлор-3хлорметилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 16, стадия 6) (1,32 ммоль) в 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Затем смесь выливали в смесь 100 г льда и 10 мл насыщенного раствора Ν;·ι2ί'.Ό3. Раствор экстрагировали четыре раза смесью 50-50 мл этилацетат-тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 20 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 178 мг (29%). Время удерживания: 3,48 мин, (М+Н)+=471, (М+Н)-=469;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,68 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,90 (м, 6Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,04 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=6,42 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Метил 2-гидрокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоат (пример 21).
Стадия 1
15,31 г 5-аминосалициловой кислоты (100 ммоль) растворяли в 120 мл метанола и добавляли 15 мл концентрированной серной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение суток. В раствор добавляли 600 г льда и экстрагировали 100 мл дихлорметана один раз. Органический слой отбрасывали, рН неорганического слоя доводили до нейтрального путем добавления 5М раствора №ОН и смесь экстрагировали еще четыре раза при помощи 100-100 мл дихлорметана. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся коричневое твердое вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 10,79 г (65%). Время удерживания: 0,45-1,12 мин, (М+Н)+=168, (М+Н)-=166.
Стадия 2
2,32 г метилового эфира 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (полученного на стадии 1) (13,87 ммоль) растворяли в 100 мл 2-пропанола, добавляли 2,250 г 4,6-дихлорпиримидина (15,26 ммоль) и 3,48
- 42 029278
мл Ν-этилдиизопропиламина (6,46 г, 20 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды и экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 20 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 2,40 г (62%). Время удерживания: 3,41 мин, (М+Н)+=280, (М+Н)-=278;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,31 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,72 (д, >7,95 Гц, 1Н), 7,00 (д, >8,58 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадия 3
582 мг метилового эфира 5-(6-хлорпиримидин-4-иламино)-2-гидроксибензойной кислоты (полученного на стадии 2) (2,08 ммоль) растворяли в 50 мл 1,2-диметоксиэтана и колбу заполняли аргоном. Добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия[0] (0,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 380 мг 2-метоксифенилбороновой кислоты (2,5 ммоль), 1,06 г №-ьСО3 (10 ммоль) и 5 мл воды в атмосфере аргона. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды, и смесь экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, обесцвечивали активированным углем, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 165 мг (23%). Время удерживания: 2,79 мин, (М+Н)+=352, (М+Н)-=350;
ΊI ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,26 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,95 (д, >5,79 Гц, 1Н), 7,82 (д, >7,44 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,17 (д, >7,14 Гц, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,00 (д, >8,52 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н).
^(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 22)
113 мг 5-фтор-4-метоксианилина (0,8 ммоль) добавляли к раствору 221 г 4-хлор-6-(2метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (1 ммоль) в 40 мл трет-бутанола.
Добавляли 1 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь упаривали, добавляли 50 мл 5% раствора NаНСОз и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила. Выход: 53 мг (15%). Время удерживания: 2,78 мин, (М+Н)+=326, (М+Н)-=324;
Ίί ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,61 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,95 (д, >6,24 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=13,20 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,32 (д, >7,98 Гц, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 3, 90 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н).
^Бензил-2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамид (пример 23)
402 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (1 ммоль) нагревали в 2,2 мл бензиламина при 100°С в течение 4 ч. Добавляли 50 г льда и смесь экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. После упаривания выбранных фракций продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 293 г (66%). Время удерживания: 3,06 мин, (М+Н)+=441, (М+Н)-=439;
- 43 029278
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,58 (с, 1Н), 8,73 (шир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,36 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,39 (м, 6Н), 7,25 (шир.с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,56 Гц, 2Н), 7,07 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н).
(2-Метокси-5 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанол (пример 24)
2,01 г (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (5 ммоль) суспендировали в 60 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Добавляли порциями 760 мг ЫЛ1Н4 (20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Для разложения избытка ЫЛ1Н4 добавляли 2-пропанол и полученное выливали в смесь 150 г льда и 20 мл насыщенного раствора Nа2СОз. Раствор экстрагировали четыре раза смесью 50-50 мл этилацетат- тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°С. Чистый продукт отфильтровывали через час в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 1,28 г (76%). Время удерживания: 2,35 мин, (М+Н)+=338, (МН 1) 336;
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,45 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=6,45 Гц, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=8,64 Гц, 1Н), 5,07 (шир.с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-М-метилбензамид (пример 25)
603 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (1,5 ммоль) растворяли в 4 мл метиламина (8М раствор в этаноле) и нагревали в плотно закрытой пробирке при 150°С в течение получаса с использованием микроволнового облучения. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 20 г льда, и осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, хорошо промывали водой и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 417 мг (76%). Время удерживания: 0,46-2,15-2,35 мин, (М+Н)+=З65, (М+Н)"=363;
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,58 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,18 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,48 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=7,02 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 3, 88 (с, 6Н), 2,81 (с, 3Н).
Я(3-((1Н-бензо [й]имидазол-1-ил)метил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 2).
Стадия 1
9,31 г 2-фтор-5-нитротолуола (60 ммоль) растворяли в 100 мл тетрахлорида углерода, добавляли
10,68 г Ν-бромсукцинимида (60 ммоль) и 1,97 г 2,2'-азобис(2-метил)пропионитрила (12 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух дней. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход рассматривали как 100%.
Стадия 2
14,04 г 2-бромметил-1-фтор-4-нитробензола (полученного на стадии 1) (60 ммоль) растворяли в 60 мл безводного дихлорметана, добавляли 7,09 г бензимидазола (60 ммоль) и 16,59 г К2СО3. Смесь нагре- 44 029278
вали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляли 200 мл воды и смесь экстрагировали три раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали до темного масла. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0%^1% метанола в хлороформе. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-желтого твердого вещества. Выход: 5,70 г (35% для двух стадий). Время удерживания: 2,47 мин, (М+Н)+=272, (М+Н)-= 270;
'Н ЯМР (ДМСОЧ6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,29 (с, 1Н), 8,25 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 6,70 (с, 2Н).
Стадия 3
814 мг 1-(2-фтор-5-нитробензил)-1Н-бензоимидазола (полученного на стадии 2) (3 ммоль) растворяли в 20 мл этанола и добавляли 1,11 мл 1-метилпиперазина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух дней. Реакционную смесь выливали на 60 г льда и добавляли 5 мл насыщенного раствора №2СО3. Раствор экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали при пониженном давлении. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 430 мг (40%). Время удерживания: 0,46-1,82 мин, (М+Н)+=352;
'II ЯМР (ДМС’О-ά,·,. 300 МГц), δ (м.д.): 8,41 (с, 1Н), 8,11 (дд, Г*=8,82, 15=2,25, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=1,92 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,94 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 3,10 (шир.с, 4Н), 2,57 (шир.с, 4Н), 2,27 (с, 3Н).
Стадия 4
600 мг 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензил]-1Н-бензоимидазола (полученного на стадии 3) (1,71 ммоль) растворяли в смеси 50 мл и добавляли 2,31 г §пС12 х 2Н2О (10,24 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь выливали на 100 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора №ОН. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали до темного масла. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход рассматривали как 100%.
225 мг 3-бензоимидазол-1-илметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фениламина (полученного на стадии 4) (0,7 ммоль) добавляли к раствору 176 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (0,8 ммоль) в 40 мл трет-бутанола. Добавляли 3 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на 100 г льда и добавляли 20 мл 2М раствора №ОН. Раствор экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали при пониженном давлении. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 50 мг (14% для двух стадий). Время удерживания: 0,45-1,90 мин, (М+Н)+=506, (М+Н)-=504;
- 45 029278
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,57 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,38 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,55 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,20 (м, 6Н), 7,13 (с, 1Н), 7,05 (т, 1=7,35 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н),
3,84 (с, 3Н), 2,89 (м, 4Н), 2,55 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н).
2,2,2-Трихлорэтил 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенилкарбамат (пример 27)
322 мг 4-метокси-Ю-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в примере 41, стадия 3) (1 ммоль) растворяли в 15 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли 151 мкл 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата (233 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 80 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М^О4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 264 мг (53%). Время удерживания: 3,42 мин, (М+Н)+=497, (М+Н)-=495;
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц), δ (м.д.): 9,48 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,05 Гц, 1Н),
7,85 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=7,89 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,86 Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н).
2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-^(пиридин-4-илметил)бензамид (пример
28)
402 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (1 ммоль) нагревали в 710 мкл 4- (аминометил)пиридина при 100°С в течение 36 ч. Добавляли 50 г льда и смесь экстрагировали четыре раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М^О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. После упаривания выбранных фракций продукт кристаллизовали из ацетонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 225 мг (51%). Время удерживания: 0,44-2,00 мин, (М+Н)+=442, (М+Н)-=440;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,58 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,51 (шир.с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,51 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,52 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (шир.с, 2Н), 7,17 (д, 1=4,62 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н).
2-Метокси-5 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензальдегид (пример 29)
1,27 г (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанола (полученного в примере 24) (3,76 ммоль) растворяли в 100 мл толуола и добавляли 1,64 г МпО2 (18,82 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником, пока ТСХ показывала присутствие исходного вещества. Это занимало около двух дней, и дальнейшее добавление МпО2 потребовалось один раз. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 683 мг (54%). Время удерживания: 2,36-2,60 мин, (М+Н)+=336, (М+Н)-=334;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,38 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,90 Гц, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н).
Метил 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоат (пример 30)
- 46 029278
Синтез описан ранее, как для стадии 4 примера 45.
^(3-((1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 31).
Стадия 1
4,77 г (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанола (полученного в примере 24) (14,14 ммоль) растворяли в смеси 100 мл безводного дихлорметана и 10 мл безводного Ν,Νдиметилформамида. Добавляли 2,50 мл трихлорида фосфора (3,89 г, 28,29 ммоль) одной порцией при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и осажденное желтое твердое вещество отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§804 и упаривали при пониженном давлении. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 3,77 г (68%). Время удерживания: 2,97 мин, (М+Н)+=356, (М+Н)-=354.
Стадия 2
392 мг (3-хлорметил-4-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного на стадии 1) (1 ммоль) растворяли в 20 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида, добавляли 414 мг карбоната калия (3 ммоль) и 142 мг бензимидазола (1,2 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 80 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§804 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 1%^5% метанола в хлороформе. Смесь затем перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 137 мг (31%). Время удерживания: 0,48-2,00-2,23 мин, (М+Н)+=438, (М+Н)-=436;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,33 (шир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,90 (д, Л=7,32 Гц, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,53 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 7,05 (д, Л=8,37 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н),
3,86 (с, 3Н), 8,84 (с, 3Н).
^(3-((Бензиламино)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 1)
186 мг 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензальдегида (полученного в примере 29) (0,5 ммоль) растворяли в 20 мл этанола, добавляли 5 мг паратолуолсульфоновой кислоты и 66 мкл бензиламина (64 мг, 0,6 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 38 мг боргидрида натрия (1 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 80 мл воды, 10 мл насыщенного раствора №-ьС03, и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§804 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 5%^ 10% метанола в хлороформе. Выбранные фракции упаривали при пониженном давлении и затем смесь переносили в 20 мл этилацетата. Добавляли 1 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, при 0°С. Осажденный гидрохлорид желтого цвета собирали при помощи фильтрации и хорошо промывали этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Выход: 155 мг (67%). Время удерживания: 0,462,01-2,23 мин, (М+Н)+=427, (М+Н)-=425;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,50 (шир.с, 1Н), 9,61 (шир.с, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н),
- 47 029278
7,68 (д, 1=6,63 Гц, 2Н), 7,59 (м, 3Н), 7,43 (м, 4Н), 7,27 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,98 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н).
2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензогидразид (пример 33)
321 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (0,8 ммоль) растворяли в 3 мл гидразингидрата и нагревали в плотно закрытой пробирке при 150°С в течение часа. Затем добавляли 50 г льда и осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, хорошо промывали водой и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Не совсем белое твердое вещество. Выход: 252 мг (86%). Время удерживания: 0,45-2,07 мин, (М+Н)+=366, (М+Н)-=364;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,57 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=9,21 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,16 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=8,55 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=7,47 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н).
^(4-Метокси-3 -((фениламино)метил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 34)
392 мг (3-хлорметил-4-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 31, стадия 1) (1 ммоль) растворяли в 1 мл анилина и раствор нагревали при 50°С в течение 4 ч. Затем добавляли 50 мл воды, 10 мл диэтилового эфира и смесь помещали в ультразвуковой очиститель на 10 мин. Чистый продукт отфильтровывали в виде желтого твердого вещества. Продукт промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Выход: 150 мг (36%). Время удерживания: 3,02 мин, (М+Н)+=413, (М+Н)-=411;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,12 (шир.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,01 (м, 5Н), 6,56 (м, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 3,87 (с, 6Н).
N-(3 -((Диметиламино)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 35)
392 мг (3-хлорметил-4-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 31, стадия 1) (1 ммоль) растворяли в 2 мл этанола, содержащего 5,6М раствор диметиламина, и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч в плотно закрытой пробирке. Затем добавляли 70 мл воды и смесь экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 85 мг (25%). Время удерживания: 0,45-1,82 мин, (М+Н)+=365, (М+Н)-=363;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,41 (с, 1Н), 8,61 (с,1Н), 7,92 (д, 1=5,91 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=6,60 Гц, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,39 (с, 2Н), 2,18 (с, 6Н).
^(3-(Бензилокси)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 36)
323 мг 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенола (полученного в примере 32, стадия 2) (1 ммоль) растворяли в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида и охлаждали до 0°С. Добавляли 124 мг К0Ши (1,1 ммоль) и перемешивали в течение получаса при этой температуре. Добавляли 131 мкл бензилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали на 70 г льда, добавляли 2 мл 5М раствора №ГОН и смесь экстрагиро- 48 029278
вали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светлокоричневого твердого вещества. Выход: 260 мг (63%). Время удерживания: 3,12 мин, (М+Н)+=414, (М+Н)-=412;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,43 (м, 8Н), 7,18 (м, 2Н), 7,07 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
Ы-(4-Метокси-3 -((метиламино)метил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 37)
335 мг 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензальдегида (полученного в примере 29) (1 ммоль) растворяли в 20 мл этанола, добавляли 5 мг паратолуолсульфоновой кислоты и 500 мкл метиламина, 8М раствор в этаноле (4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 76 мг боргидрида натрия (2 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 80 мл воды, 10 мл насыщенного раствора Ыа2С03 и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали до желтого масла. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 5%^ 10% метанола в хлороформе. Выбранные фракции упаривали при пониженном давлении и затем смесь переносили в 30 мл этилацетата. Добавляли 1 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, при 0°С. Осажденный гидрохлорид желтого цвета собирали при помощи фильтрации и хорошо промывали этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Выход: 108 мг (28%). Время удерживания: 0,44-1,81 мин, (М+Н)+=351, (М+Н)-=349;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,59 (шир.с, 1Н), 9,16 (шир.с, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,62 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,45 (шир.с, 3Н).
5-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамид (пример 38).
Стадия 1
9,45 г 1-хлор-4-нитробензола (60 ммоль) нагревали в 20 мл хлорсульфоновой кислоты при 120°С в течение ночи. Смесь затем выливали на 400 г льда и экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл дихлорметана. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04. Затем смесь добавляли по каплям к охлажденному льдом раствору 50 мл тетрагидрофурана и 40 мл 25% раствора ЫН40Н. После добавления смесь перемешивали в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, осторожно добавляли 200 мл воды, 10 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты и экстрагировали три раза при помощи 100-100 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и снова упаривали. Продукт отфильтровывали из диэтилового эфира в виде коричневого твердого вещества. Выход: 6,53 г (46%). Время удерживания: 2,55 мин, (М+Н)-=235.
Стадия 2
4,50 г 2-хлор-5-нитробензолсульфонамида (полученного на стадии 1) (19 ммоль) нагревали в 15 мл 1-метилпиперазина при 100°С в течение 4 ч. Смесь затем выливали на 200 г льда и экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 3,28 г (57%). Время удерживания: 0,48-1,62 мин, (М+Н)+=301, (М+Н)-=299;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,68 (д, 1=2,76 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 14=9,00 Гц, 15=2,79 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=9,03 Гц, ’Н), 7,42 (с, 2Н), 2,20 (м, 4Н), 2,48 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н).
- 49 029278
Стадия 3
2,36 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензолсульфонамида (полученного на стадии 2) (0,7 ммоль) растворяли в 200 мл смеси метанол-дихлорметан = 3-1, осторожно добавляли 150 мг Рй катализатора (10% Рй на активированном угле) и смесь энергично перемешивали в атмосфере Н2 при нормальном давлении при комнатной температуре, пока ТСХ не показывала окончание реакции. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Наконец, смесь кристаллизовали из ацетонитрила с получением коричневого твердого вещества. Выход: 860 мг (40%). Время удерживания: 0,46 мин, (М+Н)+=271, (М+Н)-=269;
' Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,23 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,28 Гц, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,73 (дд, 14=8,37 Гц, й5=2,16 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,31 (с, 4Н), 2,82 (с, 4Н), 2,21 (с, 3Н).
Стадия 4
270 мг 5-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонамида (полученного на стадии 3) (1 ммоль) добавляли к раствору 176 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (1,1 ммоль) в 40 мл 2-пропанола. Добавляли 3 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 150 мл раствора ЫаН2РО4. Раствор экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§О4 и упаривали при пониженном давлении. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 97 мг (21%). Время удерживания: 0,46-1,96 мин, (М+Н)+=455, (М+Н)-=453;
' Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,87 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=9,39 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,77 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,64 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,23 Гц, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,93 (м, 4Н), 2,48 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н).
N-(3 -((1Н-Бензо [й]имидазол-1 -ил)метил)-4-этоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 39).
Стадия 1
615 мг натрия (26,73 ммоль) растворяли в 20 мл этанола и добавляли 2,90 г 1-(2-фтор-5нитробензил)-1Н-бензоимидазола (полученного в примере 2, стадия 2) (10,69 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на 200 г льда и смесь перемешивали, пока лед не растаял. Осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации и хорошо промывали водой. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 880 мг (28%). Время удерживания: 2,11 мин, (М+Н)+=298, (М+Н)-=296 (низкая интенсивность);
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,31 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=6,12 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=6,30 Гц, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 4,21 (кв, 2Н), 1,36 (т, 3Н).
Стадия 2
- 50 029278
830 мг 1-(2-этокси-5-нитробензил)-1Н-бензоимидазола (полученного на стадии 1) (2,79 ммоль) растворяли в 50 мл этанола и добавляли 2,52 г 8пС12 х 2Н2О (11,17 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь выливали на 100 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора ИаОН. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали до темного масла. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход: 690 мг (93%).
167 мг 3-бензоимидазол-1-илметил-4-этоксифениламина (полученного на стадии 2) (0,63 ммоль) добавляли к раствору 138 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (0,63 ммоль) в 30 мл трет-бутаноле. Добавляли 2 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на 70 г льда и добавляли 10 мл насыщенного раствора Иа2СО3. Раствор экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-желтого твердого вещества. Выход: 48 мг (17%). Время удерживания: 0,45-2,27-2,45 мин, (М+Н)+=452, (М+Н)-= 450;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=6, 09 Гц, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 7,03 (м, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,36 (м, 3Н).
N-(3 -((1Н-Бензо [й]имидазол-1 -ил)метил)-4-фторфенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 40).
Стадия 1
814 мг 1-(2-фтор-5-нитробензил)-1Н-бензоимидазола (полученного в примере 2, стадия 2) (3 ммоль) растворяли в 50 мл смеси метанол-дихлорметан = 3-1 и осторожно добавляли 1,50 г Рй катализатора (10% Ра на активированном угле) и смесь энергично перемешивали в атмосфере Н2 при нормальном давлении при комнатной температуре, пока ТСХ не показывала окончание реакции. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении до коричневого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход рассматривали как 100%. Время удерживания: 0,45-1,70 мин, (М+Н)+=242, (М+Н)-=240.
661 мг 3-бензоимидазол-1-илметил-4-фторфениламина (полученного на стадии 1) (3 ммоль) добавляли к раствору 724 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (3 ммоль) в 50 мл трет-бутанола. Добавляли 3 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали на 200 мл 5% раствора ИаНСО3. Раствор экстрагировали четыре раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Наконец, смесь кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 470 мг (37%). Время удерживания: 0,452,39 мин, (М+Н)+=426, (М+Н)-=424;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,58 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=5,82 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17 (м, 4Н), 7,06 (м, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
- 51 029278
2-(2-Метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин-1,3-дион (пример 3)
1,8 52 мг производного фталимида калия (10 ммоль) добавляли к раствору 785 мг (3-хлорметил-4метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 31, стадия 1) (2 ммоль) в 20 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 дней. Затем смесь вливали в смесь 200 г льда и 10 мл насыщенного раствора №-ьСО3,. Раствор экстрагировали четыре раза смесью 70-70 мл этилацетат-тетрагидрофуран = 5:1. Объединенный органический слой промывали два раза насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0%П2% метанола в хлороформе.
Остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 458 мг (49%). Время удерживания: 3,15 мин, (М+Н)+=467, (М+Н)-=465;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,91 (м, 5Н), 7,71 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 3,83 (с, 6Н).
2-((1Н-Бензо [ά]имидазол-1 -ил)метил)-№-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)^ 1,Ν1диметилбензол-1,4-диамин (пример 42).
Стадия 1
814 г 1-(2-фтор-5-нитробензил)-1Н-бензоимидазола (полученного в примере 2, стадия 2) (3 ммоль) растворяли в 10 мл этанола, содержащего 5,6М раствор диметиламина, и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч в плотно закрытой пробирке. Реакционную смесь выливали на 100 г льда и смесь перемешивали, пока лед таял. Осажденное желтое твердое вещество собирали при помощи фильтрации, хорошо промывали водой и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Выход: 866 мг (97%). Время удерживания: 2,73 мин, (М+Н)+=297;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,38 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=6,42 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,24 (м, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 2,96 (с, 6Н).
Стадия 2
593 мг (2-бензоимидазол-1-илметил-4-нитрофенил)диметиламина (полученного на стадии 1) (2 ммоль) растворяли в 50 мл этанола и добавляли 1,805 г §пС12 х 2Н2О (8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь выливали на 150 г льда, и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора №ЮН. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали до 50 мл. К остатку добавляли 2 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь упаривали с получением розового масла, которое кристаллизовалось на следующий день. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход: 590 мг (87%).
Стадия 3
- 52 029278
238 мг 2-бензоимидазол-1-илметил-№,№-диметилбензол-1,4-диаминдигидрохлорида (полученного на стадии 2) (0,7 ммоль) добавляли к раствору 177 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (0,8 ммоль) в 50 мл трет-бутанола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное белое твердое вещество собирали при помощи фильтрации. Его промывали небольшим количеством 2-пропанола и обильно диэтиловым эфиром. Выход: 286 мг (84%). Время удерживания: 0,45-2,32-2,53 мин, (М+Н)+=451, (М+Н)-=449;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,81 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,59 (м, 5Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=7,44 Гц, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 2,81 (с, 6Н).
М-(3-(Аминометил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (пример 43)
390 мг 2-(2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин-1,3-диона (полученного в примере 3) (0,84 ммоль) растворяли в 50 мл этилового спирта, 0,41 мл гидразингидрата (418 мг 8,36 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь упаривали досуха и к остатку добавляли 70 мл 0,5н. раствора НС1. Смесь тщательно экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Если появляется нерастворимое вещество, его следует отфильтровать до разделения слоев. Уровень рН неорганического слоя затем доводили до основного путем добавления 5н. раствора ΝαΟΗ и затем тщательно экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кипятили с обратным холодильником в 30 мл диизопропилового эфира в течение 15 мин. Продукт отфильтровывали в виде желтого твердого вещества после охлаждения смеси в течение часа в ледяной бане. Выход: 153 мг (54%). Время удерживания: 0,44-1,84 мин, (М+Н)+=337, (М+Н)-=335;
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц), δ (м.д.): 8,73 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=6,96 Гц, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 7,07 (т, 1=7,44 Гц, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,85 (с, 5Н).
2-Хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамид (пример 44)
Стадия 1
20,157 г 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (100 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в 100 мл тионилхлорида в течение 3 ч в присутствии 3 капель сухого Ν,Νдиметилформамида в качестве катализатора. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 100 мл безводного дихлорметана. К охлажденному льдом раствору по каплям добавляли 100 мл 12% раствора ΝΗ.-ЮН и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Затем добавляли 400 г льда и смесь перемешивали, пока лед таял. Осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации и хорошо промывали водой. Белое твердое вещество сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Выход: 17,07 г (85%). Время удерживания: 1,93 мин, (М+Н)+=201, (М+Н)-=199;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,24 (шир.с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,04 Гц,
1Н).
Стадия 2
3,29 мг 2-хлор-5-нитробензамида (полученного на стадии 1) (16,4 ммоль) растворяли в 100 мл этанола и добавляли 14,80 г §пС12 х 2Н2О (65,6 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в тече- 53 029278
ние 3 ч. Затем смесь выливали на 400 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора №ЮН. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали досуха. Остаток кипятили с обратным холодильником в 50 мл ацетонитрила. Желтое твердое вещество отфильтровывали после охлаждения суспензии до комнатной температуры. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход: 2,6 г (93%).
Стадия 3
2,60 г 5-амино-2-хлорбензамида (полученного на стадии 2) (15,24 ммоль) добавляли к раствору 3,36 г 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (15,24 ммоль) в 80 мл трет-бутанола. Добавляли 3 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на 200 г льда и добавляли 10 мл насыщенного раствора №ьС03,. Раствор экстрагировали три раза при помощи 100-100 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Наконец, полученное кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 4,18 г (77%). Время удерживания: 0,46-1,96-2,24 мин, (М+Н)+=355, (М+Н)-=353;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,84 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,79 (д, 1=8,52 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,43 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,37 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=7,11 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Ч-(2-Метокси-5 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)метансульфонамид (пример 4)
160 мг ^(3-(аминометил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина (полученного в примере 43) (0,48 ммоль) растворяли в 15 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли 41 мкл метансульфонилхлорида (60 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 80 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0%^3% метанола в хлороформе. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-желтого твердого вещества. Выход: 37 мг (19%). Время удерживания: 0,442,29-2,54 мин, (М+Н)+=415, (М+Н)-=413;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,46 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,44 (т, 1=7,41 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,16 (д, 1=8,16 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=7,23 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1=5,97 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н).
Ν-метилгидразид 2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты
300 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (0,8 ммоль) суспендировали в 4 мл метилгидразина и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выливали на лед и неочищенный продукт отфильтровывали и хорошо промывали водой. Фильтрат очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 5% раствор метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 80 мг (26%). Время удерживания: 0,46-2,11 мин, (М+Н)+=380, (М+Н)-=378;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,57 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,65 (шир.с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,84 (шир.с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,13 (м, 3Н), 5,14 (шир.с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,28 (с, 3Н).
- 54 029278
2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-Ы-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 46, с использованием 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазина в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 220 мг (56%). Время удерживания: 0,45-1,87 мин, (М+Н)+=491, (М+Н)-=489;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,55 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 3,89 (с, 6Н), 2,33 (м, 12Н), 2,13 (с, 3Н), 1,67 (м, 2Н).
^(2-Гидроксиэтил)-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 48)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 46, с использованием 2-аминоэтанола в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 160 мг (54%). Время удерживания: 0,45-1,87-2,22 мин, (М+Н)+=395, (М+Н)-=393;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,57 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,53 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н).
2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (пример 49)
201 мг (4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]аммонийхлорида (полученного в примере 45, стадия 4) (0,5 ммоль) растворяли в 20 мл метанола и добавляли 20 мл воды. Добавляли 80 мг №ЮН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали на лед и рН доводили до 5-6 путем добавления 1М раствора НС1. Смесь экстрагировали четыре раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 42 мг (23%).
Время удерживания: 0,45-1,90-2,27 мин, (М+Н)+=352, (М+Н)-=350;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 2,61 (шир.с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,96 (шир.с, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,11 (м, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н).
^{2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}ацетамид (пример 50)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 27, с использованием ацетилхлорида в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 126 мг (35%). Время удерживания: 0,45-2,20-2,42 мин, (М+Н)+=365, (М+Н)-=363;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,46 (с, 1Н), 8,13 (шир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н).
Метиловый эфир {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример 51)
- 55 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 27, с использованием метилхлороформиата в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 158 мг (42%). Время удерживания: 0,45-2,49-2,69 мин, (М+Н)+=381, (М+Н)-=379;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,45 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,43 (шир.с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3, 79 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н).
1-{2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}-3-метилмочевина (пример 52)
228 мг метилового эфира {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}карбаминовой кислоты (полученного в примере 51) (0,6 ммоль) растворяли в 4 мл метиламина (8М раствор в этаноле) и нагревали в плотно закрытой пробирке при 120°С в течение 5 ч с использованием микроволнового облучения. Затем смесь упаривали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0%-2% метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 56 мг (25%). Время удерживания: 0,46-2,142,43 мин, (М+Н)+=380, (М+Н)-=378;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,32 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,64 (д, 3Н).
Ы-{2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}-2,2-диметилпропионамид (пример 53)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 27, с использованием пивалоилхлорида в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 92 мг (23%). Время удерживания: 3,10 мин, (М+Н)+=407, (М+Н)-=405;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,43 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,06 (шир.с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 1,24 (с, 9Н).
Ы3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-метокси-Ы1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин
258 мг 4-метокси-Ы1-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в примере 41) (0,8 ммоль) суспендировали в 10 мл безводного п-Ви0Н, добавляли 137 мг 2хлорбензимидазола (0,9 ммоль) и 143 мг дигидрофосфата калия (1,05 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 80 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0%-4% метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 52 мг (15%). Время удерживания: 0,45-2,22 мин, (М+Н)+=439, (М+Н)-=437;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,89 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,61 (т, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,44
- 56 029278
(шир.с, 3Н), 7,31 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,05 (м, 4Н), 3,92 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н).
№{2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}формамид (пример 55)
0,075 мл муравьиной кислоты растворяли в 10 мл безводного дихлорметана и добавляли 0,190 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. 226 мг 4метокси-№-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в примере 41) (0,7 ммоль) растворяли в 50 мл безводного дихлорметана, добавляли 0,325 мл безводного пиридина и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям предварительно приготовленный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0-4% метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 80 мг (33%). Время удерживания: 0,46-2,05-2,38 мин, (М+Н)+=351, (М+Н)-= 349;
'Н ЯМР (ДМСОЧ6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,67 (шир.с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,60 (шир.д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н).
{2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}мочевина (пример 56)
322 мг 4-метокси-№-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (полученного в примере 41) (1 ммоль) растворяли в 25 мл безводного ТНР, добавляли 0,122 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С. 198 мг трихлорметилхлорформиата (1 ммоль) растворяли в 25 мл безводного ТНР и добавляли по каплям в предварительно приготовленный раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч перед добавлением одной порцией 2 мл 25% раствора N4^4 После перемешивания в течение дополнительного часа смесь выливали на лед и экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 98 мг (27%). Время удерживания: 2,28 мин, (М+Н)+=366, (М+Н)-=364;
'Н ЯМР (ДМС’О-ά,·,. 300 МГц), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,15 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,22 (шир.с, 2Н), 3, 87 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н).
(3-Фтор-4-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 57)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 32, с использованием 5-фтор-4-нитроанилина в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 1,57 г (92%). Время удерживания: 3,87 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-= 339;
'II ЯМР (ДМС’О-ά,·,. 300 МГц), δ (м.д.): 10,53 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
(3-Метокси-4-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 58)
138 мг натрия (6 ммоль) растворяли в 40 мл метанола и одной порцией добавляли 681 мг (3-фтор-4нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 57) (2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении и до- 57 029278
бавляли лед. Смесь экстрагировали три раза при помощи 30-30 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтоватого твердого вещества. Выход: 573 мг (81%). Время удерживания: 3,32 мин, (М+Н)+=353, (М+Н)-= 351;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,27 (шир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н).
2-Метокси-N4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,4-диамин (пример 59)
352 мг (3-метокси-4-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 58) (1 ммоль) растворяли в 50 мл смеси метанол-дихлорметан = 3-1 и добавляли 505 мг аммонийформиата (8 ммоль). Осторожно добавляли 50 мг Ра катализатора (10% Ра на активированном угле) и смесь перемешивали энергично, в то время как смесь осторожно нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Как только ТСХ показывала окончание реакции (0,5-2 ч), катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0%-3% метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 233 мг (50%). Время удерживания: 0,461,98 мин, (М+Н)+=323, (М+Н)-=321;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,16 (шир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 4,53 (шир.с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
N-{2-Метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}метансульфонамид (пример 60)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 9, с использованием 2-метокси-N4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,4-диамина (полученного в примере 59) в качестве исходного вещества. Выход: 90 мг (75%). Время удерживания: 0,46-2,19-2 46 мин, (М+Н)+=401, (М+Н)-=399;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,68 (с, 1Н), 8,78 (шир.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,46 (шир.с, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н).
[6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 61).
Стадия 1
3,070 г 4-метокси-3-нитрофениламмонийхлорида (полученного в примере 41, стадия 1) (15 ммоль) растворяли в 100 мл 2-пропанола, добавляли 2,235 г 4,6-дихлорпиримидина (15 ммоль) и 5,58 мл триэтиламина (4,05 г, 40 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды и смесь экстрагировали три раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 2,29 г (54%). Время удерживания: 3,36 мин, (М+Н)+=281, (М+Н)-=279.
Стадия 2
281 мг (6-хлорпиримидин-4-ил)-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного на стадии 1) (1 ммоль) растворяли в 50 мл 1,2-диметоксиэтана и колбу заполняли аргоном. Добавляли 58 мг тетракис
- 58 029278
(трифенилфосфин)палладия[0] (0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 199 мг 2-этоксифенилбороновой кислоты (1,2 ммоль), 318 мг Иа2СО3 (3 ммоль) и 10 мл воды в атмосфере аргона. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, обесцвечивали активированным углем, сушили над М§§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта из желтого твердого вещества. Выход: 270 мг (74%). Время удерживания: 303 мин, (М+Н)+=367, (М+Н)-=365;
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,75 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 4,17 (кв, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 1,40 (т, 3Н).
И1-[6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин (пример 62)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 61) в качестве исходного вещества. Выход: 74 мг (22%). Время удерживания: 0,45-2,25-2,48 мин, (М+Н)+=337, (М+Н)-=335;
'II ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,10 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н).
[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 63)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 152 мг (41%). Время удерживания: 3,03 мин, (М+Н)+=371, (М+Н)-=369;
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,82 (шир.с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 3,92 (с, 6Н).
[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин (пример 64)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 63) в качестве исходного вещества. Выход: 162 мг (48%). Время удерживания: 0,46-2,06-2,36 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-=339;
'II ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,18 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,75 (шир.с, 2Н), 4,77 (шир.с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
(4-Метокси-3 -нитрофенил)-[6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 65)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 4-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 143 мг (38%). Время удерживания: 3,08 мин, (М+Н)+=353, (М+Н)-=351;
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,80 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,01 (д, 2Н), 7,85 (д,
1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н).
4-Метокси-И1-[6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол- 1,3-диамин (пример 66)
- 59 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 65) в качестве исходного вещества. Выход: 129 мг (40%). Время удерживания: 0,46-2,08-2,31 мин, (М+Н)+=323, (М+Н)-=321;
'II ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,17 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 7,04 (шир.с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,75 (шир.с, 2Н), 4,79 (шир.с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
(4-Метокси-3-нитрофенил)-[6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 67)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 3-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 111 мг (30%). Время удерживания: 3,36 мин, (М+Н)+=352, (М+Н)-=350;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,87 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,60 (шир.с, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н).
4-метокси-Н1-[6-(з-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 68)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 67) в качестве исходного вещества. Выход: 219 мг (68%). Время удерживания: 0,45-2,39 мин, (М+Н)+=323, (М+Н)-=321;
'II ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,25 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,76 (шир.с, 2Н), 4,79 (шир.с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
[6-(2-Бензилоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 69)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 2-бензилоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 314 мг (73%). Время удерживания: 3,51 мин, (М+Н)+=428, (М+Н)-=426;
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,78 (шир.с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,44 (шир.с, 4Н), 7,35 (м, 4Н), 7,21 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
2-[6-(3-Амино-4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил]фенол (пример 70)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 69) в качестве исходного вещества. Выход: 128 мг (42%). Время удерживания: 2,57 мин, (М+Н)+=309, (М+Н)-=307;
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 13,82 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,90 (м, 3Н), 6,77 (шир.с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Я-[6-(2-Бензилоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 71)
347 мг [6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в
- 60 029278
примере 69) (0,8 ммоль) растворяли в 30 мл МеОН и добавляли 731 мг §пС12 х 2Н2О (3,2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь выливали на 100 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора №ГОН. Смесь экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 62 мг (19%). Время удерживания: 2,97 мин, (М+Н)+=399, (М+Н)-=397;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,14 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,37 (м, 7Н), 7,19 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н).
[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 72)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 2-этокси-4-фторфенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 187 мг (49%). Время удерживания: 3,30 мин, (М+Н)+=385, (М+Н)-=383;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,76 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,41 (т, 3Н).
^-[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 73)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 72) в качестве исходного вещества. Выход: 177 мг (50%). Время удерживания: 0,452,60 мин, (М+Н)+=355, (М+Н)-=353;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,13 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,88-6,66 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н).
[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 74)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 136 мг (37%). Время удерживания: 3,25 мин, (М+Н)+=371, (М+Н)-=369;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,90 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 3,91 (с, 6Н).
^-[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 75)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 74) в качестве исходного вещества. Выход: 140 мг (41%). Время удерживания: 0,452,36 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-=339;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,26 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,28 (т,
1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,75 (шир.с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
(4-Метокси-3 -нитрофенил)-[6-(2-феноксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 76)
- 61 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 2-феноксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 188 мг (45%). Время удерживания: 3,88 мин, (М+Н)+=415, (М+Н)-=413;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,82 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 7,17 (т, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 3,90 (с, 3Н).
4-Метокси-Ы1-[6-(2-феноксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 77)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (4-метокси-3-нитрофенил)-[6-(2-феноксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 76) в качестве исходного вещества. Выход: 216 мг (56%). Время удерживания: 2,99 мин, (М+Н)+=385, (М+Н)-=383;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,18 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,10 (т, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 6,82 (с, 1Н), 6,64 (шир.с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н).
[6-(2-Изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 78)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 2-изопропоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 144 мг (38%). Время удерживания: 3,21 мин, (М+Н)+=381, (М+Н)-=379;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,73 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н).
^-[6-(2-Изопропоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин (пример 79)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 78) в качестве исходного вещества. Выход: 87 мг (25%). Время удерживания: 0,45-2,482,68 мин, (М+Н)+=351, (М+Н)-=349;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,08 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 6,81 (шир.с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,22 (д, 6Н).
[6-(3 -Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин (пример 80)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 142 мг (38%). Время удерживания: 3,31 мин, (М+Н)+=371, (М+Н)-=369;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,93 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,73 (д,
1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,24 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н).
Ν1 -[6-(3 -Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4 -ил] -4-метоксибензол-1,3 -диамин (пример 81)
- 62 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(3-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 80) в качестве исходного вещества. Выход: 70 мг (21%). Время удерживания: 0, 452,46 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-=339;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,29 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,37 (тд, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,78 (шир.с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
[6-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амин (пример 82)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 144 мг (37%). Время удерживания: 3,59 мин, (М+Н)+=389, (М+Н)-=387;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,88 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
^-[6-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 83)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 82) в качестве исходного вещества. Выход: 40 мг (11%). Время удерживания: 0,45-2,60 мин, (М+Н)+=359, (М+Н)-=357;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,26 (шир.с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 6,92 (шир.с, 1Н), 6,75 (шир.с, 2Н), 4,78 (шир.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
^{5-[6-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}формамид (пример 84)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 55, с использованием ^-[6-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамина (полученного в примере 83) в качестве исходного вещества. Выход: 59 мг (22%). Время удерживания: 2,69 мин, (М+Н)+=387, (М+Н)-=385;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9, бб (шир.с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 3, 90 (с, 3Н), 7, 02 (с, 3Н).
[6-(4-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амин (пример 85)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, с использованием 4-фтор-2-изопропоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 292 мг (73%). Время удерживания: 3,55 мин, (М+Н)+=399, (М+Н)-=397;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,74 (шир.с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,87 (тд, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н).
^-[6-(4-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамин (пример 86)
- 63 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием[6-(4-фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амина
(полученного в примере 85) в качестве исходного вещества. Выход: 145 мг (40%). Время удерживания: 2,80 мин, (М+Н)+=369, (М+Н)-=367;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,10 (шир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 6,82 (м, 3Н), 6,66 (д, 1Н), 4,78 (шир.с, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,23 (д, 6Н).
(3-Фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 87).
Стадия 1
5,075 г 5-фтор-4-метоксибензоилхлорида (30 ммоль) растворяли в 30 мл безводного дихлорметана и охлаждали до 0°С. Этот раствор добавляли по каплям к 150 мл 12% раствора N4^^ охлажденного на ледяной бане. После перемешивания смеси в течение часа при комнатной температуре осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации и хорошо промывали холодной водой. Белое твердое вещество сушили под вакуумом над пентоксидом фосфора. Выход: 15,39 г (91%). Время удерживания: 2,01 мин, (М+Н)+=170;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,89 (шир.с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,31 (шир.с, 1Н), 7,22 (т, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
Стадия 2
5,075 г 5-фтор-4-метоксибензамида (полученного на стадии 1) (30 ммоль) добавляли порциями в предварительно подготовленную смесь 10 мл 65% раствора НNΟ3 и 12 мл 96% раствора Н^О4 при -5°С. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляли 300 г льда и смесь экстрагировали четыре раза при помощи 5050 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М^О4 и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 5,08 г (79%). Время удерживания: 2,50 мин, (М+Н)+=215, (М+Н)-=213;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,25 (шир.с, 1Н), 8,19 (шир.с, 1Н), 8,11 (дд, 13=12,30 Гц, 14=1,71 Гц, 1Н), 7,71 (шир.с, 1Н), 4,06 (д, 1=2,01 Гц, 3Н).
Стадия 3
2,142 г 3-фтор-4-метокси-5-нитробензамида (полученного на стадии 2) (10 ммоль) добавляли в предварительно приготовленный раствор 30 мл 2М водного раствора №ЮН и 0,615 мл брома (12 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Затем ее разбавляли 30 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М^О4 и упаривали досуха. Остаток использовали без дальнейшей очистки. Выход: 216 мг (12%). Время удерживания: 2,98 мин, (М+Н)+=187;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 6,83 (т, 1Н), 6,73 (дд, 13=13,20 Гц, 14=2,70 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Стадия 4
- 64 029278
186 мг 3-фтор-4-метокси-5-нитрофениламина (полученного на стадии 3) (1 ммоль) добавляли к раствору 243 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (1,1 ммоль) в 25 мл трет-бутанола. Добавляли 1 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь выливали в 80 мл 5% раствора NаНС0з и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§804 и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 178 мг (48%). Время удерживания: 3,48 мин, (М+Н)+=371, (М+Н)-=369;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,11 (шир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н).
5-Фтор-4-метокси-Л-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 88)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 87) в качестве исходного вещества. Выход: 211 мг (62%). Время удерживания: 2,57 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-=339;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,45 (дт, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,24 (шир.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,70 (с, 1Н).
Л-[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-5-фтор-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 89)
Стадия 1
4-Хлор-6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, стадия 1, с использованием 2-этокси-4-фторфенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 10 ммоль. Выход: 1,67 г (66%). Время удерживания: 4,49 мин, (М+Н)+=253;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,09 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (т, Л=7,23 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=11,43 Гц, 1=2,28 Гц, 1Н), 6,96 (тд, ί3=8,55 Гц, 1=2,40 Гц, 1Н), 4,21 (кв, 2Н), 1,40 (т, Л=6,93 Гц, 3Н).
[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-(3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 4, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-4фторфенил)пиримидина (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какого-либо аналитического исследования. Выход: 322 мг (80%).
Стадия: 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием[6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил]-(3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)амина
- 65 029278
(полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества. Выход: 181 мг (49%). Время удерживания: 2,99 мин, (М+Н)+=373, (М+Н)-=371;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,36 (шир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,27 (шир.с, 2Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,37 (т, 3Н).
5-Фтор-0-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 90). Стадия 1
4-Хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, стадия 1, с использованием 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 10 ммоль. Выход: 1,68 г (70%). Время удерживания: 4,04 мин, (М+Н)+=239;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,08 (с, 1Н), 8,07 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=11,25 Гц, 1Н), 6,97 (т, 1=8,58 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н).
[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 4, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2метоксифенил)пиримидина (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какого-либо аналитического исследования. Выход: 302 мг (78%).
Стадия 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)амина (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества. Выход: 125 мг (35%). Время удерживания: 2,78 мин, (М+Н)+=359, (М+Н)-=357;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,42 (шир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,26 (шир.с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н).
5-Фтор-0-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-метоксибензол-1,3-диамин (пример 91).
Стадия 1
4-Хлор-6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, стадия 1, с использованием 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 10 ммоль. Выход: 1,352 г (57%). Время удерживания: 4,09 мин, (М+Н)+=239;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,12 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,78 (дд, 13=9,63 Гц, 14=3,09 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 13=8,46 Гц, 14=3,21 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 13=9,12 Гц, 14=4,44 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Стадия 2
- 66 029278
[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 4, с использованием 4-хлор-6-(5-фтор-2метоксифенил)пиримидина (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какого-либо аналитического исследования. Выход: 339 мг (87%).
Стадия 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)амина (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества. Выход: 130 мг (36%). Время удерживания: 2,87 мин, (М+Н)+=359, (М+Н)-=357;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,47 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (дт, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,25 (шир.с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н).
4-Фтор-6-метокси-И3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 92).
Стадия 1
15,81 г 2,4-дифторбензойной кислоты (100 ммоль) растворяли в 200 мл ЭМ8О и добавляли 10,80 г метоксида натрия (200 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 25 ч. Затем смесь выливали на 2000 г льда и рН доводили до уровня 1-2 путем добавления насыщенного раствора НС1. Осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации и сушили под вакуумом над пентоксидом фосфора в течение суток. Сухое белое твердое вещество кипятили с обратным холодильником в 150 мл тионилхлорида в присутствии 2-3 капель сухого ЭМР в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли упариванием, к остатку добавляли толуол и его снова упаривали. В конце остаток переносили в 150 мл безводного дихлорметана и добавляли по каплям к 300 мл охлажденного 12% раствора ИН4ОН в воде. После добавления смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, затем ее экстрагировали четыре раза при помощи 300-300 мл хлороформа. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат = 1:1.
2-Фтор-4-метоксибензамид получали в виде белого твердого вещества. Выход: 0,35 г (2%). Время удерживания: 2,21 мин, (М+Н)+=170;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,68 (т, 1=8,67 Гц, 1Н), 7,42 (шир.д, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 3,81 (с,
3Н).
4-Фтор-2-метоксибензамид получали в виде белого твердого вещества. Выход: 9,66 г (57%). Время удерживания: 2,36 мин, (М+Н)+=170;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,86 (т, 1=7,97 Гц, 1Н), 7,54 (шир.д, 2Н), 7,03 (дд, 13=11,40 Гц, 14=2.31 Гц, 1Н), 6,85 (дт, 13=8,46 Гц, 14=2,37 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадия 2
- 67 029278
2-Фтор-4-метокси-5-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 2, с использованием 2-фтор-4-метоксибензамида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 3,5 ммоль. Выход: 591 мг (79%). Время удерживания: 2,14 мин, (М+Н)+=215 (слабая интенсивность);
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,28 (д, 1=7,29 Гц, 1Н), 7,74 (шир.с, 2Н), 7,39 (д, 1=12,57 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н).
Стадия 3
2-Фтор-4-метокси-5-нитрофениламин получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 3, с использованием 2-фтор-4-метокси-5-нитробензамида (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 2,5 ммоль. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какого-либо аналитического исследования. Выход: 95 мг (20%).
(2-Фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 4, с использованием 2-фтор-4-метокси-5нитрофениламина (полученного на стадии 3) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 79 мг (44%). Время удерживания: 2,90 мин, (М+Н)+=371, (М+Н)-=369.
Стадия 5
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного на стадии 4) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,2 ммоль. Выход: 41 мг (61%). Время удерживания: 2,27 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-=339;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,93 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,42 (тд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 4,62 (шир.с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н).
2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фениловый эфир уксусной кислоты (пример 93)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 26, с использованием ацетилхлорида в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 112 мг (44%). Время удерживания: 0,44-2,47-2,66 мин, (М+Н)+=366, (М+Н)-=364;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,54 (шир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,12 (м, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (пример 94)
- 68 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 26, с использованием диметилкарбамилхлорида в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 185 мг (67%). Время удерживания: 0,45-2,43-2,65 мин, (М+Н)+=395, (М+Н)-=393;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,51 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н).
2-Метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фениловый эфир, метиловый эфир угольной кислоты (пример 95)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 26, с использованием метилхлороформиата в качестве участвующего в реакции вещества. Выход: 146 мг (55%). Время удерживания: 2,75 мин, (М+Н)+=382, (М+Н)-=380;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,60 (шир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,70 (шир.с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н).
[6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(3 -нитро-4-феноксифенил)амин (пример 96).
Стадия 1
(4-Фтор-3-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 11, стадия 1, с использованием 4-фтор-3-нитроанилина в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 15 ммоль. Выход: 4,80 г (94%). Время удерживания: 3,13 мин, (М+Н)+=341, (М+Н)-=339;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 12,00 (шир.с, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 8,79 (дд, 1Н); 8,15-8,21 (м, 1Н); 7,83 (д, 1Н); 7,72 (с, 1Н), 7,60-7,68 (м, 2Н); 7,55 (т, 1Н); 7,24 (д, 1Н); 7,13 (т, 1Н) ; 3,91 (с, 3Н).
198 мг фенола (2,1 ммоль) растворяли в 20 мл безводного диметилформамида и добавляли 88 мг NаН (60% дисперсия в минеральном масле) (2,2 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляли 681 мг (4-фтор-3-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]амина (полученного на стадии 1) (2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. Затем смесь выливали на 200 г льда и осажденное твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали водой. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением желтого твердого вещества. Выход: 629 мг (76%). Время удерживания: 3,75 мин, (М+Н)+=415, (М+Н)-=413;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,07 (шир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 7,26-7,01 (м, 6Н), 3,92 (с, 3Н).
^-[6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4-феноксибензол-1,3-диамин (пример 97)
- 69 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-нитро-4-феноксифенил)амина (полученного в примере 96) в качестве исходного вещества. Выход: 93 мг (24%). Время удерживания: 3,12 мин, (М+Н)+=385, (М+Н)-=383;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,92-6,78 (м, 4Н), 4,94 (шир.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Метиловый эфир {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}метилкарбаминовой кислоты, гидрохлорид (пример 98).
Стадия 1
6,73 г 2-метокси-5-нитроанилина (40 ммоль) растворяли в 50 мл безводного пиридина и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 4,16 г метилхлороформиата (44 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 200 мл 0,1М раствора НС1 и экстрагировали три раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением светло-желтого твердого вещества. Выход: 5,73 г (63%). Время удерживания: 3,24 мин, (М+Н) =225.
Стадия 2
4,524 г метилового эфира (2-метокси-5-нитрофенил)карбаминовой кислоты (полученного на стадии 1) (20 ммоль) растворяли в 30 мл безводного диметилформамида и добавляли 1,00 г КаН (60% дисперсия в минеральном масле) (25 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляли 3,123 г йодметана (22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь выливали на 300 г льда и осажденное белое твердое вещество отфильтровывали и хорошо промывали водой. Продукт сушили под вакуумом над пентоксидом фосфора в течение суток.
Выход: 4,28 г (89%). Время удерживания: 2,38 мин, (М+Н)+=241 (слабая интенсивность);
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,23 (дд, 13=9, 15 Гц, 6=2,64 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,46 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,56 (шир.с, 3Н), 3,10 (с, 3Н).
Стадия 3
2,40 г метилового эфира (2-метокси-5-нитрофенил)метилкарбаминовой кислоты (полученного на стадии 2) (10 ммоль) растворяли в 80 мл смеси метанол-дихлорметан = 3-1 и осторожно добавляли 0,2 г Ра катализатора (10% Ра на активированном угле). Смесь энергично перемешивали в атмосфере Н2 при нормальном давлении при комнатной температуре, пока ТСХ не показывала окончание реакции. Катализатор отфильтровывали и к фильтрату добавляли 2 мл этилацетата, насыщенного газообразным НС1. Затем смесь упаривали при пониженном давлении с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Соединение использовали на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки или аналитического исследования. Выход: 1,94 г (79%).
Стадия 4
- 70 029278
987 мг метилового эфира (5-амино-2-метоксифенил)-метилкарбаминовой кислоты, гидрохлорида (полученного на стадии 3) (4 ммоль) добавляли к раствору 971 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (4,4 ммоль) в 60 мл трет-бутанола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 30°С, осажденное желтое твердое вещество отфильтровывали и промывали 2-пропанолом и диэтиловым эфиром. Выход: 926 мг (54%). Время удерживания: 0,45-2,49-2,65 мин, (М+Н)+=395, (М+Н)-=393;
Ή ЯМР (ДМСО-ά... 300 МГц), δ (м.д.): 11,46 (шир.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 7,63 (м, 4Н), 7,30 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
4-Метокси-^-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-У-метилбензол- 1,3-диамин (пример 99)
345 мг метилового эфира {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}метилкарбаминовой кислоты, гидрохлорида (полученного в примере 98) (0,8 ммоль) растворяли в 40 мл МеОН и добавляли 20 мл 4М водного раствора КОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 дней. Затем летучие вещества отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0%-2% метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 39 мг (15%). Время удерживания: 0,45-2,27-2,54 мин, (М+Н)+=337, (М+Н)-=335;
Ή ЯМР (ДМСО-ά... 300 МГц), δ (м.д.): 9,23 (с, 3Н), 8,59 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,89 (д, 1Н),6,76 (д, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,72 (д, 3Н).
(4-Этокси-3 -нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 100)
138 мг натрия (6 ммоль) растворяли в 30 мл этанола и одной порцией добавляли 681 мг (4-фтор-3нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 96, стадия 1) (2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливали на 150 г льда и экстрагировали три раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 605 мг (83%). Время удерживания: 3,09 мин, (М+Н)+=367, (М+Н)-=365;
1Н ЯМР (ДМСО-ά... 300 МГц), δ (м.д.): 9,82 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,19 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
4-Этокси-^-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 101)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (4-этокси-3-нитрофенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 100) в качестве исходного вещества. Выход: 108 мг (32%). Время удерживания: 0,45-2,38-2,55 мин, (М+Н)+=337, (М+Н)-=335;
1Н ЯМР (ДМСО-ά... 300 МГц), δ (м.д.): 9,16 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,33 (с,
- 71 029278
1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,74 (шир.с, 2Н), 4,74 (шир.с, 2Н), 3,98 (кв, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-фтор-3-нитрофенил)амин (пример 102)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 96, стадия 1, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 4 ммоль. Выход: 960 мг (67%). Время удерживания: 3,50 мин, (М+Н)+=359, (М+Н)-=357;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 10,09 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,73 (дд, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,93 (тд, 1Н), 3,94 (с, 3Н).
(4-Этокси-3 -нитрофенил)-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 103)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 100, с использованием [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-фтор-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 102) в качестве исходного вещества. Выход: 494 мг (64%). Время удерживания: 3,35 мин, (М+Н)+=385, (М+Н)-=383;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,92 (тд, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н).
4-Фтор-N1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 104)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-фтор-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 102) в качестве исходного вещества. Выход: 32 мг (10%). Время удерживания: 2,62 мин, (М+Н)+=329, (М+Н)-=327;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,34 (шир.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,09 (тд, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
4-Этокси-N1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол-1,3-диамин (пример 105)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (4-этокси-3-нитрофенил)-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 103) в качестве исходного вещества. Выход: 329 мг (93%). Время удерживания: 2,67 мин, (М+Н)+=355, (М+Н)-=353;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,18 (шир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 6,74 (м, 2Н), 4,74 (шир.с, 2Н), 3,97 (кв, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
2-Фтор-N4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -Ν1 ,Ν1 -диметилбензол-1,4-диамингидрохлорид (пример 106).
Стадия 1
7,95 г 1,2-дифтор-4-нитробензола (50 ммоль) растворяли в 100 мл ЕЮН и добавляли 25 мл ЕЮН,
- 72 029278
содержащего 5,6М раствор диметиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь выливали на 400 г льда и осажденное желтое твердое вещество собирали при помощи фильтрации. Фильтрат хорошо промывали водой и сушили в вакуумной сушилке над Р2О5. Выход: 8,67 г (94%). Время удерживания: 3,87 мин, (М+Н)+=185 (слабая интенсивность);
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,93 (м, 2Н), 6,95 (т, 1=9,06 Гц, 1Н), 3,07 (с, 6Н).
Стадия 2
2-Фтор-N1,N1-диметилбензол-1,4-диамингцдрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в примере 98, стадия 3, с использованием (2-фтор-4-нитрофенил)диметиламина (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль. Выход: 635 мг (67%). Время удерживания: 0,44 мин, (М+Н)+=155.
Стадия 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 98, стадия 4, с использованием 2-фтор-N1,N1-диметилбензол-1,4-диамингцдрохлорида (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,7 ммоль. Выход: 118 мг (45%). Время удерживания: 2,68 мин, (М+Н)+=339, (М+Н)-=337;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,95 (шир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 7,69 (шир.д, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,44 (шир.с, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,88 (с, 6Н).
2-Хлор-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенолгидрохлорид (пример 107)
100 мг 5-амино-2-хлорфенола (0,7 ммоль) добавляли к раствору 177 мг 4-хлор-6-(2метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (0,8 ммоль) в 40 мл трет-бутанола. Добавляли 1 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до 40°С и осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали 2-пропанолом и диэтиловым эфиром. Выход: 180 мг (71%). Время удерживания: 2,69 мин, (М+Н)+=328, (М+Н)-=326;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,38 (шир.с, 1Н), 10,51 (шир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,22 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
2-Диметиламино-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол (пример 108).
Стадия 1
2-Диметиламино-5-нитрофенол получали в соответствии со способом, описанным в примере 106, стадия 1, с использованием 2-фтор-5-нитрофенола в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль. Продукт использовали на следующей стадии без какого-либо аналитического исследования. Выход: 682 мг (75%).
' Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.).
Стадия 2
5-Амино-2-диметиламинофенолгидрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в
- 73 029278
примере 98, стадия 3, с использованием 2-диметиламино-5-нитрофенола (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль. Выход: 897 мг (95%). Время удерживания: 0,44 мин, (М+Н)+=153, (М+Н)-=151.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 98, стадия 4, с использованием 5-амино-2-диметиламино-фенолгидрохлорида (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 1 ммоль. Выход: 42 мг (11%). Время удерживания: 0,44-1,82 мин, (М+Н)+=337, (М+Н)-=335;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,57 (шир.с, 1Н), 11,53 (шир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,14 (с, 6Н).
2-Диметиламино-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 109).
Стадия 1
2-Диметиламино-5-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 106, стадия 1, с использованием 2-хлор-5-нитробензамида (полученного в примере 44, стадия 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль. Выход: 870 мг (83%). Время удерживания: 0,45-2,19 мин, (М+Н)+=210;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,03 (м, 3Н), 7,51 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=9,48 Гц, 1Н), 3,02 (с, 6Н).
Стадия 2
5-Амино-2-диметиламинобензамидгидрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в примере 98, стадия 3, с использованием 2-диметиламино-5-нитробензамида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 3,8 ммоль. Выход: 704 мг (86%). Время удерживания: 0,43 мин, (М+Н)+=180.
Стадия 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 98, стадия 4, с использованием 5-амино-2-диметиламинобензамидгидрохлорида (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 1 ммоль. Выход: 137 мг (34%). Время удерживания: 0,45-2,00 мин, (М+Н)+=364, (М+Н)-=362;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 12,00 (шир.с, 1Н), 8,93 (шир.с, 1Н), 8,78 (шир.с, 1Н), 8,25 (м, 2Н), 7,96 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,14 (с, 6Н).
2-Этокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол (пример 110).
Стадия 1
690 мг натрия (30 ммоль) растворяли в 40 мл этанола и одной порцией добавляли 786 мг 2-фтор-5нитрофенола (5 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь выливали на 150 г льда, рН доводили до уровня 1-2 путем добавления 2М раствора НС1 и смесь экстрагировали три раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали досуха. Остаток использовали на следующей стадии
- 74 029278
без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 820 мг (90%). Время удерживания: 3,11 мин, (М+Н)-=182. Стадия 2
5-Амино-2-этоксифенолгидрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в примере 98, стадия 3, с использованием 2-этокси-5-нитрофенола (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо очистки или аналитического исследования. Выход: 804 мг (85%).
Стадия 3
190 мг 5-амино-2-этоксифенолгидрохлорида (полученного на стадии 2) (1 ммоль) добавляли к раствору 265 мг 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 32, стадия 1) (1,2 ммоль) в 50 мл трет-бутанола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь вливали в 100 мл 5% раствора №-1НСО3, и экстрагировали три раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0%-2% метанола. Наконец, смесь перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 156 мг (46%). Время удерживания: 0,45-2,36-2,58 мин, (М+Н)+=338, (М+Н)-=336;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,32 (с, 1Н), 8,96 (шир.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 3,98 (кв, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н).
2-Этокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 111).
Стадия 1
2-Этокси-5-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 1, с использованием 2-хлор-5-нитробензамида (полученного в примере 44, стадия 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль, при комнатной температуре в течение 2 ч. Выход: 975 мг (93%). Время удерживания: 2,59 мин, (М+Н)+=211 (слабая интенсивность);
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,54 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,82 (шир.с, 1Н), 7,68 (шир.с, 1Н), 7,35 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 4,32 (кв, 2Н), 1,42 (т, 1=6,84 Гц, 3Н).
Стадия 2
5-Амино-2-этоксибензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием 2-этокси-5-нитробензамида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 4 ммоль. Выход: 389 мг (54%). Время удерживания: 0-44-0,77 мин, (М+Н)+=181;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,60 (шир.с, 1Н), 7,36 (шир.с, 1Н), 7,13 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,64 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 13=8,25 Гц, 14=2,16 Гц, 1Н), 4,79 (шир.с, 2Н), 4,02 (кв, 2Н), 1,33 (т, 1=5,94 Гц, 3Н).
Стадия 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 11, стадия 1, с использованием 5-амино-2-этоксибензамида (полученного на стадии 2) в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 102 мг (56%). Время
- 75 029278
удерживания: 0,45-2,18-2,45 мин, (М+Н)+=365, (М+Н)-=364;
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц), δ (м.д.): 10,59 (шир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,57
(м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 4,19 (кв, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,40 (т, 3Н).
2-Этокси-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 112)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 111, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) в качестве исходного вещества. Выход: 40 мг (21%). Время удерживания: 0,46-2,37-2,56 мин, (М+Н)+=383, (М+Н)-=381;
'Н ЯМР (ДМСО-ά,,. 300 МГц), δ (м.д.): 9,58 (шир.с, 1Н), 8,63 (шир.с, 1Н), 8,05 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,39 (т, 3Н).
2-Диметиламино-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 113)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) и 5-амино-2-диметиламинобензамидгидрохлорида (полученного в примере 109, стадия 2) в качестве исходных веществ. Реакцию осуществляли в количестве 0,6 ммоль. Выход: 50 мг (22%). Время удерживания: 0,45-1,90-2,18 мин, (М+Н)+=382, (М+Н)-=380;
'Н ЯМР (ДМСО-ά,,. 300 МГц), δ (м.д.): 9,62 (шир.с, 1Н), 8,83 (шир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,91 (тд, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,68 (с, 6Н).
2-Этокси-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол (пример 114)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,6 ммоль. Выход: 80 мг (38%). Время удерживания: 2,71 мин, (М+Н)+=356, (М+Н)-= 354;
'Н ЯМР (ДМСОЧ6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,32 (с, 1Н), 8,95 (шир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20 (шир.с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 6,96 (тд, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 3,98 (кв, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н).
(3-Бром-4-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 115).
Стадия 1
3,48 г 2-бром-4-нитроанизола (15 ммоль) растворяли в 100 мл МеОН и добавляли 13,54 г §пС12 х 2Н2О (60 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь выливали на 300 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора №ОН. Смесь экстрагировали три-четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, добавляли 10 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и упаривали при пониженном давлении. Остаток использовали без какойлибо дополнительной очистки и аналитического исследования. Выход: 3,31 г (93%).
Стадия 2
- 76 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 5-бром-4-метоксифениламингидрохлорида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 15 ммоль. Выход: 1,86 г (32%). Время удерживания: 2,98 мин, (М+Н)+=386, (М+Н)-=384;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,56 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н).
[6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[4-метокси-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]амин (пример 116).
695 мг (3-бром-4-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 115) (1,8 ммоль) растворяли в 40 мл 1,2-диметоксиэтана и колбу заполняли аргоном. Добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия[0] (0,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 649 мг трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (2,1 ммоль), 848 мг №2СО3 (8 ммоль) и 8 мл воды в атмосфере аргона. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 25 ч. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли 150 мл воды и экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, обесцвечивали активированным углем, сушили над Μ§δΟ4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, применяя в качестве градиента 0%-4% метанола. При стоянии он становился аморфным светло-желтым твердым веществом. Выход: 524 мг (60%). Время удерживания: 3,62 мин, (М+Н)+=489, (М+Н)-=487.
Стадия 2
488 мг трет-бутилового эфира 4-{5-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (полученного на стадии 1) (1 ммоль) растворяли в 40 мл безводного дихлорметана и добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем смесь упаривали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии, элюируя смесью хлороформ:МеОН:триэтиламин = 100:10:0,5. В конце продукт кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила. Выход: 242 мг (62%). Время удерживания: 0,44-2,09 мин, (М+Н)+=389, (М+Н)-=387;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,38 (шир.с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,36 (шир.с, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,79 (шир.с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,33 (шир.с, 3Н), 2,87 (т, 2Н), 2,31 (шир.с, 2Н).
^{5-[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}ацетамид (пример 117)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 50, с использованием[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 64) в качестве исходного вещества. Выход: 146 мг (38%). Время удерживания: 0,462,24-2,49 мин, (М+Н)+=383, (М+Н)-=381;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,45 (с, 1Н), 9,11 (шир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Метиловый эфир {5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}карбаминовой кислоты (пример 118)
- 77 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 51, с использованием[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -(4-метокси-3 -нитрофенил)амина (полученного в примере 64) в качестве исходного вещества. Выход: 196 мг (49%). Время удерживания: 2,80 мин, (М+Н)+=399, (М+Н)-=397;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,46 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н).
{5-[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенил}мочевина (пример 119)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 56, с использованием [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(4-метокси-3-нитрофенил)амина (полученного в примере 64) в качестве исходного вещества. Выход: 243 мг (63%). Время удерживания: 0,442,07-2,39 мин, (М+Н)+=384, (М+Н)-=382;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,22 (шир.с, 2Н), 3, 89 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н).
(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (пример 120).
Стадия 1
1,57 г 2-фтор-5-нитрофенола (10 ммоль) растворяли в 50 мл безводного ацетонитрила. Добавляли 2,07 г карбоната калия (15 ммоль) и 1,70 г йодметана (12 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь выливали на 100 г льда и смесь экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовался при охлаждении и использовали без какой-либо дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход: 1,62 г (95%).
Стадия 2
1,08 г бензилового спирта (10 ммоль) растворяли в 15 мл безводного диметилформамида и добавляли 480 мг ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле) (12 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляли 1,54 г 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (полученного на стадии 1) (9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Затем смесь выливали на 100 г льда и смесь экстрагировали три раза при помощи 40-40 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из минимального количества МеОН с получением желтого твердого вещества. Выход: 1,70 г (73%). Время удерживания: 4,31 мин, очень низкая интенсивность ионов в Е81-М8;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,89 (дд, 13=8,94 Гц, 14=2,61 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,58 Гц, 1Н), 7,48-7,31 (м, 5Н), 7,27 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Стадия 3
- 78 029278
1,65 г 1-бензилокси-2-метокси-4-нитробензола (полученного на стадии 2) (6,36 ммоль) растворяли в 80 мл трет-бутанола и добавляли 5,744 г §пС12 х 2Н2О (25,46 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь выливали на 300 г льда и уровень рН доводили до щелочного путем добавления 5М раствора №ЮН. Смесь экстрагировали три-четыре раза при помощи 50-50 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§§О4, добавляли 3 мл безводного этилацетата, насыщенного газообразным НС1, и упаривали при пониженном давлении. Остаток использовали без какой-либо дополнительной очистки или аналитического исследования. Выход: 1,30 г (77%).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-бензилокси-3-метоксифениламингидрохлорида (полученного на стадии 3) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 2 ммоль. Выход: 390 мг (47%). Время удерживания: 3,33 мин, (М+Н)+=414, (М+Н)-=412;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,44 (шир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,38 (м, 8Н), 7,21 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н).
2-Метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенол (пример 121)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием (4-бензилокси-3-метоксифенил)-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина (полученного в примере 120) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 143 мг (87%). Время удерживания: 0,44-1,96-2,34 мин, (М+Н)+=324, (М+Н)-=322;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,30 (шир.с, 1Н), 8,71 (шир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,43 (дт, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
5-[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенол (пример 122).
Стадия 1
5-(6-Хлорпиримидин-4-иламино)-2-метоксифенол получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, стадия 1, с использованием 5-амино-2-метоксифенола в качестве исходного вещества. Выход: 3,29 г (87%). Время удерживания: 2,66 мин, (М+Н)+=252, (М+Н)-=250;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,57 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н).
Стадия 2
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 74, с использованием 5-(6-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метоксифенола (полученного в примере 122, стадия 1) в качестве исходного вещества. Выход: 44 мг (13%). Время удерживания: 0,44-2,27-2,51 мин, (М+Н)+=342, (М+Н)-= 340;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,44 (с,
- 79 029278
1Н), 7,29 (дт, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
5-[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенол (пример 123)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 63, с использованием 5-(6-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метоксифенола (полученного в примере 122, стадия 1) в качестве исходного вещества. Выход: 42 мг (12%). Время удерживания: 0,45-2,20-2,48 мин, (М+Н)+=342, (М+Н)-= 340;
'II ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,32 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
5-[6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенол (пример 124)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 61, стадия 2, с использованием 5-(6-хлорпиримидин-4-иламино)-2-метоксифенола (полученного в примере 122, стадия 1) в качестве исходного вещества. Выход: 47 мг (14%). Время удерживания: 0,43-2,40-2,58 мин, (М+Н)+=338, (М+Н)-=336;
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,24 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,07 (м, 3Н), 6,90 (м, 2Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
5-[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифениловый эфир метиловый эфир угольной кислоты (пример 125)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 95, с использованием 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенола (полученного в примере 123) в качестве исходного вещества. Выход: 54 мг (19%). Время удерживания: 2,89 мин, (М+Н)+=400, (М+Н)-=398;
'II ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 11,62 (шир., 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,02 (тд, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3, 82 (с, 3Н).
5-[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифениловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 93, с использованием 5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенола (полученного в примере 123) в качестве исходного вещества. Выход: 42 мг (16%). Время удерживания: 2,83 мин, (М+Н)+=384, (М+Н)-=382;
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,56 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
5-[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 127).
Стадия 1
8,28 г натрия (360 ммоль) растворяли в 200 мл метанола и добавляли одной порцией 12,04 г 2-хлор5-нитробензамида (полученного в примере 44, стадия 1) (60 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливали на 150 г льда, рН доводили до 6-8 путем добавления 10М рас- 80 029278
твора НС1 и экстрагировали четыре раза при помощи 150-150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§804 и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде оранжевых кристаллов. Выход: 8,83 г (75%). Время удерживания: 2,25 мин, (М+Н)+=167;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,55 (д, Л=2,97 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 1=9,15 Гц, 1=3,00 Гц, 1Н), 7,79 (шир.с, 2Н), 7,36 (д, ί=9,21 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Стадия 2
5-Амино-2-метоксибензамидгидрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием 2-метокси-5-нитробензамида (полученного на Стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 50 ммоль. Соль хлористо-водородной кислоты получали путем добавления насыщенного раствора газообразного НС1 в сухом этилацетате к раствору чистого продукта. Растворители выпаривали к концу реакции. Выход: 8,02 г (79%). Время удерживания: 0,44 мин, (М+Н)+=167.
Стадия 3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 91, стадия 1) и 5-амино-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного на стадии 2) в качестве исходных веществ. Реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 88 мг (48%). Время удерживания: 0,442,26-2,39 мин, (М+Н)+=369, (М+Н)-=367;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,63 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,67 (шир.с, 1Н), 7,53 (шир.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,30 (ВТ, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
5-[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 128)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) и 5-амино-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 127, стадия 2) в качестве исходных веществ. Реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 73 мг (40%). Время удерживания: 0,45-2,11-2,38 мин, (М+Н)+=369, (М+Н)-=367;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,56 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,03 (шир.с, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,67 (шир.с, 1Н), 7,53 (шир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,90 (шир.т, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н).
5-[6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 129).
Стадия 1
4-Хлор-6-(2-этоксифенил)пиримидин получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, стадия 1, с использованием 2-этоксифенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 10 ммоль. Выход: 1,74 г (74%). Время удерживания: 4,31 мин, (М+Н)+=235;
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,10 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1=7,74 Гц, 1=1,59 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,21 (д, Л=8,37 Гц, 1Н), 7,12 (т, ί=7,62 Гц, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 1,39 (т, 3Н).
Стадия 2
- 81 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этоксифенил)пиримидина (полученного на стадии 1) и 5амино-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 127, стадия 2) в качестве исходных веществ. Реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 88 мг (48%). Время удерживания: 2,33 мин, (М+Н)+=365, (М+Н)-=363;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,50 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,67 (шир.с, 1Н), 7,53 (шир.с, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,36 (т, 3Н).
5-[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 130)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидина (полученного в примере 89, стадия 1) и 5-амино-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 127, стадия 2) в качестве исходных веществ. Реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 49 мг (26%). Время удерживания: 0,43-2,43-2,55 мин, (М+Н)+=383, (М+Н)-=381;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,52 (шир.с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,67 (шир.с, 1Н), 7,54 (шир.с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,37 (т, 3Н).
5-[6-(2-Этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 131).
Стадия 1
4-Хлор-6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидин получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, стадия 1, с использованием 2-этокси-5-фторфенилбороновой кислоты в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 10 ммоль. Выход: 1,75 г (69%). Время удерживания: 4,53 мин, (М+Н)+=253;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,12 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,79 (дд, 13=9,72 Гц, 0=3,12 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,24 (кв, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 1,38 (т, 3Н).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидина (полученного на стадии 1) и 5-амино-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 127, стадия 2) в качестве исходных веществ. Реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 58 мг (30%). Время удерживания: 2,60 мин, (М+Н)+=383, (М+Н)-=381;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,59 (шир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,68 (шир.с, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н,).
2-Хлор-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 132).
Стадия 1
- 82 029278
2-Хлор-4-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 44, стадия 1, с использованием 2-хлор-4-нитробензойной кислоты в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 50 ммоль. Выход: 9,20 г (92%). Время удерживания: 2,16 мин, (М+Н)-=199 (слабая интенсивность);
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,32 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,37 Гц, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 7,86 (шир.с, 1Н), 7,71 (д, 1=7,62 Гц, 1Н).
Стадия 2
4-Амино-2-хлорбензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 44, стадия 2, с использованием 2-хлор-4-нитробензамида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 5 ммоль. Выход: 545 мг (64%). Время удерживания: 0,46-0,75 мин, (М+Н)+=171;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,38 (шир.с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=1,68 Гц, 1Н), 6,47 (дд, 13=8,34 Гц, 14=1,71 Гц, 1Н), 5,66 (шир.с, 2Н).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 11, стадия 1, с использованием 4-амино-2-хлорбензамида (полученного на стадии 2) в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,5 ммоль. Выход: 142 мг (80%). Время удерживания: 0,44-2,01-2,23 мин, (М+Н)+=355, (М+Н)-=353;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,93 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,74 (шир.с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,47 (м, 4Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Метиловый эфир 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (пример 133)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 11, стадия 1, с использованием метил 4-амино-2-метоксибензоата в качестве участвующего в реакции вещества, и реакцию осуществляли в количестве 7 ммоль. Выход: 2,31 г (90%). Время удерживания: 2,76 мин, (М+Н)+=366, (М+Н)-=364;
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,98 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
2-Метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-Х-метилбензамид (пример 134)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 25, с использованием метилового эфира 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (полученного в примере 133) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в коли- 83 029278
честве 1 ммоль. Выход: 200 мг (55%). Время удерживания: 0,45-2,15-2,35 мин, (М+Н)+=365, (М+Н)-=363; 'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,88 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,64 (с,
1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 3,92 (с, 6Н), 2,81 (д, 3Н).
И-(2-Гидроксиэтил)-2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 135)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 48, с использованием метилового эфира 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (полученного в примере 133) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 0,6 ммоль. Выход: 157 мг (66%). Время удерживания: 0,46-1,94-2,28 мин, (М+Н)+=395, (М+Н)-=393;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,92 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,52 (кв, 2Н), 3,37 (кв, 2Н).
2-Метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 136)
365 мг метилового эфира 2-метокси-4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензойной кислоты (полученного в примере 133) (1 ммоль) растворяли в 4 мл метанола, насыщенного газообразным ИН3, и нагревали в плотно закрытой пробирке при 150°С в течение часа с использованием микроволнового облучения. Затем смесь упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетонитрила с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 186 мг (53%). Время удерживания: 0,45-2,33 мин, (М+Н)+=351, (М+Н)-=349;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,91 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (м, 4Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н).
3-Фтор-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 137).
Стадия 1
3-Фтор-2-метокси-5-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 92, стадия 1, с использованием 5-фтор-2-метоксибензойной кислоты в качестве исходного вещества. Выход: 10,70 г (63%). Время удерживания: 2,35 мин, (М+Н)+=170 (слабая интенсивность);
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 7,63 (шир.д, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадия 2
3-Фтор-2-метокси-5-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 2, с использованием 5-фтор-2-метоксибензамида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества. Выход: 5,07 г (79%). Время удерживания: 2,56 мин, (М+Н)+=215 (слабая интенсивность);
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,33 (дд, 13=11,55 Гц, 14=2,64 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,89 (шир.с, 1Н), 4,09 (д, 1=3,12 Гц, 3Н).
Стадия 3
- 84 029278
5-Амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием 3-фтор-2-метокси-5-нитробензамида (полученного на стадии 2) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 50 ммоль. Соль хлористо-водородной кислоты получали путем добавления насыщенного раствора газообразного НС1 в сухом этилацетате к раствору чистого продукта. Растворители выпаривали к концу реакции. Выход: 8,00 г (73%). Время удерживания: 0,47-1,37 мин, (М+Н)+=185.
Стадия 4
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 5-амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного на стадии 3) в качестве исходного вещества. Выход: 244 мг (66%). Время удерживания: 2,53 мин, (М+Н)+=369, (М+Н)-= 367;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,95 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,64 (шир.с, 2Н), 7,46 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н).
5-Фтор-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 138)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) и 5-амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 137, стадия 3) в качестве исходных веществ. Выход: 298 мг (77%). Время удерживания: 2,70 мин, (М+Н)+=387, (М+Н)-=385;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,85 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,63 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,92 (тд, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3, 87 (с, 1Н).
5-[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-3-фтор-2-метоксибензамид (пример 139)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидина (полученного в примере 89, стадия 1) и 5-амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 137, стадия 3) в качестве исходных веществ. Выход: 88 мг (22%). Время удерживания: 2,92 мин, (М+Н)+=401, (М+Н)-=399;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,81 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,61 (шир.с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 3, 87 (с, 3Н), 1,42 (т, 3Н).
5-Фтор-5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 140)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 91, стадия 1) и 5-амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 137, стадия 3) в качестве исходных веществ. Выход: 260 мг (67%). Время удерживания: 2,87 мин, (М+Н)+=387, (М+Н)-=385;
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,91 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,64 (шир.с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н).
5-[6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-3-фтор-2-метоксибензамид (пример 141)
- 85 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этоксифенил)пиримидина (полученного в примере 129, стадия 1) и 5-амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 137, стадия 3) в качестве исходных веществ. Выход: 280 мг (73%). Время удерживания: 2,70 мин, (М+Н)+=383, (М+Н)-=381;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,79 (шир.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,62 (шир.с, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 4,17 (кв, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 1,41 (т, 3Н).
5-[6-(2-Этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-3-фтор-2-метоксибензамид (пример 142)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидина (полученного в примере 131, стадия 1) и 5-амино-3-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 137, стадия 3) в качестве исходных веществ. Выход: 266 мг (66%). Время удерживания: 3,13 мин, (М+Н)+=401, (М+Н)-=399;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,88 (шир.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,73 (шир.с, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 1,40 (т, 3Н).
4-Фтор-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамид (пример 143).
Стадия 1
4-Фтор-2-метокси-5-нитробензамид получали в соответствии со способом, описанным в примере 87, стадия 2, с использованием 4-фтор-2-метоксибензамида (полученного в примере 92, стадия 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 45 ммоль. Выход: 8,12 г (84%). Время удерживания: 2,37 мин, (М+Н)+=215 (слабая интенсивность);
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 8,53 (д, 1=9, 12 Гц, 1Н), 7,78 (шир.д, 2Н), 7,40 (д, 1=13,65 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Стадия 2
5-Амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорид получали в соответствии со способом, описанным в примере 59, с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитробензамида (полученного на стадии 1) в качестве исходного вещества, и реакцию осуществляли в количестве 40 ммоль. Соль хлористо-водородной кислоты получали путем добавления насыщенного раствора газообразного НС1 в сухом этилацетате к раствору чистого продукта. Растворители выпаривали к концу реакции. Выход: 5,02 г (68%). Время удерживания: 0,46-0,71 мин, (М+Н)+=185.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 5-амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного на ста- 86 029278
дии 2) в качестве исходного вещества. Выход: 189 мг (51%). Время удерживания: 0,45-2,13-2,35 мин, (М+Н)+=369, (М+Н)-=367;
'ίί ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,22 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,58 (шир.с, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н).
4-Фтор-5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 144)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 91, стадия 1) и 5-амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 143, стадия 2) в качестве исходных веществ. Выход: 124 мг (32%). Время удерживания: 2,51 мин, (М+Н)+=387, (М+Н)-=385;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,31 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,58 (шир.с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н).
5-[6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-4-фтор-2-метоксибензамид (пример 145)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этоксифенил)пиримидина (полученного в примере 129, стадия 1) и 5-амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 143, стадия 2) в качестве исходных веществ. Выход: 150 мг (39%). Время удерживания: 0,45-2,33-2,51 мин, (М+Н)+=383, (М+Н)-=381;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,19 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,10 (кв, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,28 (т, 3Н).
4-Фтор-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамид (пример 146)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (полученного в примере 90, стадия 1) и 5-амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 143, стадия 2) в качестве исходных веществ. Выход: 281 мг (73%). Время удерживания: 0,45-2,38 мин, (М+Н)+=387, (М+Н)-=385;
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,58 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,90 (тд, 1Н), 3, 92 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н).
5-[6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино] -4-фтор-2-метоксибензамид (пример 147)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидина (полученного в примере 89, стадия 1) и 5-амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 143, стадия 2) в качестве исходных веществ. Выход: 153 мг (38%). Время удерживания: 2,65 мин, (М+Н)+=401, (М+Н)-=399;
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,21 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,28 (т, 3Н).
5-[6-(2-Этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-иламино] -4-фтор-2-метоксибензамид (пример 148)
- 87 029278
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 110, стадия 3, с использованием 4-хлор-6-(2-этокси-5-фторфенил)пиримидина (полученного в примере 131, стадия 1) и 5-амино-4-фтор-2-метоксибензамидгидрохлорида (полученного в примере 143, стадия 2) в качестве исходных веществ. Выход: 257 мг (64%). Время удерживания: 2,75 мин, (М+Н)+=401, (М+Н)-=399;
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ (м.д.): 9,28 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 4,09 (кв, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н).

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой 4,6-дизамещенный аминопиримидин, представленный формулой (I), который содержит ароматические заместители, где указанные заместители напрямую или опосредованно присоединены к двум несмежным атомам углерода пиримидинового кольца, и имеющее следующую общую формулу:
    где X, Υ и Ζ представляют собой водородные или галогеновые заместители, Κι представляет собой алкокси или арилоксигруппу, К2 представляет собой группу, присоединенную к гетероатому, и К3 представляет собой группу, присоединенную к атому углерода или гетероатому, или гетероатом,
    предпочтительно X, Υ и Ζ представляют собой Н или галоген;
    Κι представляет собой ОК, где Κ представляет собой водород или прямой или разветвленный С1-С6 алкил, бензил или фенил;
    Κ2 представляет собой Н, ΟΚ (где Κ представляет собой Н или прямой или разветвленный С1-С6 алкил), СΗ2ΟΚ (где Κ представляет собой Н или прямой или разветвленный С1-С6 алкил), СН2ИЕЕ' (где Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, фенил или линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СНО, ОСОА (где представляет собой линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СΟNΚ'Κ" (где Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СΟΟΚ (где Κ представляет собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СНИНЗО^ (где Κ представляет собой линейный или разветвленный С1-С6 алкил), галоген, СН2-И-бензимидазол, СΟNΗNΚ'Κ" (где Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил),NΚСΟΟΚ' (где Κ и Κ' независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил), ИН2, ΝΚ'Κ" (где Κ' и Κ" независимо представляют собой линейный или разветвленный С1-С6 алкил),NΗСΟΚ (где Κ представляет собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил), нитро, ОСН2СН2-морфолинил, ОСОИК^' (где Κ' и Κ" независимо представляют собой линейный или разветвленный С1-С6 алкил), ΟСΟΟΚ (где Κ представляет собой линейный или разветвленный С1-С6 алкил), ИНСООСН2С-галоген3, ΝΚ^ΝΚ'Κ" (где Κ, Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил^ИНЗО^ (где Κ представляет собой линейный или разветвленный С1-С6 алкал^И^О^КЕ' (где Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С3-С7 циклоалкил или С1-С6 алкил) или
    О
    Κ3 представляет собой ΟΚ (где Κ представляет собой Н, фенил, линейный или разветвленный С1-С6 алкил), NΚ'Κ" (где Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СΟNΚ'Κ" (где Κ' и Κ" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил) или NΗСΟΚ (где Κ представляет собой Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил).
  2. 2. Соединение по п.1, где Κ! представляет собой (.Ж где Κ представляет собой Н, метил, изопропил или этил.
  3. 3. Соединение по п.1, где Κ! представляет собой 2'-О1< где Κ представляет собой Н, метил, изопро- 88 029278
    пил или этил.
  4. 4. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой Н или Р.
  5. 5. Соединение по п.1, где К2 выбирают из группы, состоящей из ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СН2ОК (где К представляет собой С1-С6 алкил), ΝΉ2, СН2МН2, ОСОС(СН3)3, СОНН-. С1, Вг, СН2-М-бензимидазол, МН§О2К (где К представляет собой линейный или разветвленный С1-С6 алкил) и NΉ§О2NΚ'Κ" (где К' и К" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С3-С7 циклоалкил или С1-С6 алкил), ОСН2СН2-морфолинила, ОСООК (где К представляет собой Н, арил, линейный или разветвленный С3-С7 циклоалкил или С1-С6 алкил), ОСОМК'К" (где К' и К" независимо представляют собой линейный или разветвленный С1-Сб алкил).
  6. 6. Соединение по п.1, где К3 представляет собой ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-Сб алкил), ΝΡ'Ρ" (где К' и К" независимо представляют собой Н или С1-Сб алкил), СОМК'К" (где К' и К" независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С1-Сб алкил).
  7. 7. Соединение по п.1, где К2 выбирают из группы, состоящей из ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил), ΡΌΝγ, ОСОС(СН3)3, С1, СН2-М-бензимидазола, и К3 выбирают из группы, состоящей из ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил) и ЯК'К" (где К' и К" независимо представляют собой С1-С6 алкил).
  8. 8. Соединение по п.1, где X, Υ и Ζ представляет собой Н или Р, К2 выбирают из группы, состоящей из ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СОМН2, ОСОС(СН3)3, С1, СН2-М-бензимидазола, и К3 представляет собой ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил) или ΝΡ'Ρ" (где К' и К" независимо представляют собой С1-С6алкил).
  9. 9. Соединение по п.1, где X, Υ и Ζ представляет собой Н, Р, К1 представляет собой ОМе или ОЕ!, К2 представляет собой ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил), ΡΌΝγ, С1, Вг, СНз-Ν-бензимидазол, и К3 представляет собой ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1 -С6 алкил) или ΝΡ'Ρ" (где К' и К" независимо представляют собой С1 -С6 алкил).
  10. 10. Соединение по п.1, где X, Υ представляют собой 4'-Р, 5'-Р или -Н, и Ζ представляет собой 2'-Р или -Н, К! = 2'-ОК, где К представляет собой Н, Ме, Εΐ, изопропил, К2 представляет собой ОК (где К представляет собой Н или линейный или разветвленный С1-С6 алкил), СОМН2, С1, Вг, ί'.Ή2-Νбензимидазол, и К3 представляет собой ОК' или ЯК'К" (где К' и К" независимо представляют собой С1-С6 алкил).
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-10, адъювант, наполнитель или носитель.
  12. 12. Соединение, представляющее собой 2-метокси-М4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензол1,4-диамин.
  13. 13. Соединение, представляющее собой 2-диметиламино-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин4-иламино]бензамид.
  14. 14. Соединение, представляющее собой метил 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4иламино)бензоат.
  15. 15. Соединение, представляющее собой М1-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-4метоксибензол-1,3-диамин.
  16. 16. Соединение, представляющее собой 4-фтор-6-метокси-М3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]бензол-1,3-диамин.
  17. 17. Соединение, представляющее собой 4-фтор-5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4иламино]-2-метоксибензамид.
  18. 18. Соединение, представляющее собой 2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4иламино)фенилпивалат.
  19. 19. Соединение, представляющее собой 2-(2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4иламино)бензил)изоиндолин-1,3-дион.
  20. 20. Соединение, выбранное из
    5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксифенола;
    М-(3-(бензилокси)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    М-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенола;
    4-метокси-М1 -(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензол- 1,3-диамина;
    2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамида;
    метилового эфира {2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенил}карбоновой кислоты;
    (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)(метилсульфамоил)амина;
    М-бензил-2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамида;
    (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)фенил)метанола;
    2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-М-метилбензамида;
    М-(4-метокси-3-нитрофенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    - 89 029278
    ^-[6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензол- 1,3-диамина;
    ^(3-((диметиламино)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    ^(4-метокси-3-((фениламино)метил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    2- (2-метокси-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин-1,3-диона;
    4- фтор-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамида;
    5- [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамида;
    4- фтор-2-метокси-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамида;
    5- [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламино]-4-фтор-2-метоксибензамида; 5-[6-(2-этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-иламино]-4-фтор-2-метоксибензамида; 4-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-нитрофенол;
    ^(3-((бензиламино)метил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    ^(3-(аминометил)-4-метоксифенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина;
    3- фтор-5-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамида; 3-фтор-5-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-2-метоксибензамида; этил 2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензоата;
    2-фтор-Ы4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил] -Ν1 ,Ν1 -диметилбензол-1,4-диамина;
    2-диметиламино-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]фенола;
    2-диметиламино-5-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]бензамида;
    этил 5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)-2-морфолинобензоата; 2-(2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензил)изоиндолин-1,3-диона; 2-хлор-5-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламино)бензамида и
    Ν-(3 -((1Н-бензо [а]имидазол-1 -ил)метил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина.
EA201590417A 2012-08-23 2013-08-23 Новые 4,6-дизамещенные аминопиримидиновые производные EA029278B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692641P 2012-08-23 2012-08-23
PCT/US2013/056347 WO2014031937A1 (en) 2012-08-23 2013-08-23 Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590417A1 EA201590417A1 (ru) 2015-07-30
EA029278B1 true EA029278B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=50148518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590417A EA029278B1 (ru) 2012-08-23 2013-08-23 Новые 4,6-дизамещенные аминопиримидиновые производные

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9617225B2 (ru)
EP (1) EP2887943B1 (ru)
JP (2) JP6639231B2 (ru)
KR (1) KR102209229B1 (ru)
CN (1) CN104822380B (ru)
AU (1) AU2013305634B2 (ru)
BR (1) BR112015003655A2 (ru)
CA (1) CA2882733C (ru)
DK (1) DK2887943T3 (ru)
EA (1) EA029278B1 (ru)
ES (1) ES2661717T3 (ru)
HK (1) HK1213482A1 (ru)
HR (1) HRP20180285T1 (ru)
HU (1) HUE036288T2 (ru)
IL (2) IL237143A (ru)
LT (1) LT2887943T (ru)
MX (1) MX355354B (ru)
NO (1) NO2970314T3 (ru)
NZ (1) NZ705313A (ru)
PL (1) PL2887943T3 (ru)
SG (2) SG10201701438QA (ru)
SI (1) SI2887943T1 (ru)
TR (1) TR201802913T4 (ru)
UA (1) UA117814C2 (ru)
WO (1) WO2014031937A1 (ru)
ZA (1) ZA201501600B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6639231B2 (ja) * 2012-08-23 2020-02-05 ヴィロスタティクス・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータＶｉｒｏＳｔａｔｉｃｓ ｓｒｌ 新規な４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
CN104151178B (zh) * 2014-08-06 2016-08-17 江苏鼎龙科技有限公司 2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法
WO2016059011A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
KR20180012853A (ko) 2015-06-16 2018-02-06 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 약학적 용도
JP6847099B2 (ja) 2015-09-29 2021-03-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 新規な大環状スルホンジイミン化合物
US10214542B2 (en) 2015-10-08 2019-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
EP3601253B1 (en) 2017-03-28 2021-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
EP3601236A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN109761909B (zh) * 2019-01-25 2022-08-26 中国药科大学 N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
IT201900004737A1 (it) 2019-03-29 2020-09-29 Virostatics Srl Composti aventi attività enzimatica anti-CDK4/6 e anti-CDK9 per l’inibizione della proliferazione del cancro e relativi metodi di screening per la loro identificazione.
CN111269215B (zh) * 2020-04-01 2021-10-26 中科利健制药(广州)有限公司 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用
WO2022028556A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 南京药石科技股份有限公司 Cdk9抑制剂及其用途
WO2022195522A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of ano6 and their uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090099183A1 (en) * 2002-10-17 2009-04-16 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
US20110306602A1 (en) * 2007-04-24 2011-12-15 Philipp Wabnitz 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6757135B2 (en) 2000-07-28 2004-06-29 Seagate Technology Llc Leading edge bond pads
ATE398109T1 (de) * 2000-08-08 2008-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-pyrimidinamine derivate, pharmazeutische zusammenstellungen und verwandte methoden
AU2003295776B2 (en) * 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2004261484A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
EP1678147B1 (en) * 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2006125616A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Ingenium Pharmaceuticals Ag Pyrimidine-based cdk inhibitors for treating pain
HU0900798D0 (en) * 2009-12-21 2010-03-01 Vichem Chemie Kutato Kft 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
JP6639231B2 (ja) * 2012-08-23 2020-02-05 ヴィロスタティクス・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータＶｉｒｏＳｔａｔｉｃｓ ｓｒｌ 新規な４，６−二置換アミノピリミジン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090099183A1 (en) * 2002-10-17 2009-04-16 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
US20110306602A1 (en) * 2007-04-24 2011-12-15 Philipp Wabnitz 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
ES2661717T3 (es) 2018-04-03
HRP20180285T1 (hr) 2018-04-20
KR102209229B1 (ko) 2021-01-29
JP2018197233A (ja) 2018-12-13
US20140057911A1 (en) 2014-02-27
NO2970314T3 (ru) 2018-05-12
AU2013305634A1 (en) 2015-03-12
JP6781736B2 (ja) 2020-11-04
SG10201701438QA (en) 2017-03-30
BR112015003655A2 (pt) 2017-07-04
ZA201501600B (en) 2020-12-23
CN104822380B (zh) 2019-01-01
LT2887943T (lt) 2018-05-25
IL237143A (en) 2017-07-31
HUE036288T2 (hu) 2018-06-28
EP2887943B1 (en) 2017-12-06
CA2882733A1 (en) 2014-02-27
US9617225B2 (en) 2017-04-11
US10294218B2 (en) 2019-05-21
EA201590417A1 (ru) 2015-07-30
MX355354B (es) 2018-04-17
JP6639231B2 (ja) 2020-02-05
TR201802913T4 (tr) 2018-03-21
IL253061A0 (en) 2017-08-31
EP2887943A1 (en) 2015-07-01
US20170204084A1 (en) 2017-07-20
CA2882733C (en) 2021-07-27
NZ705313A (en) 2018-03-23
AU2013305634B2 (en) 2018-03-22
HK1213482A1 (zh) 2016-07-08
IL237143A0 (en) 2015-04-30
IL253061B (en) 2018-03-29
SG11201501041VA (en) 2015-03-30
PL2887943T3 (pl) 2018-05-30
UA117814C2 (uk) 2018-10-10
WO2014031937A1 (en) 2014-02-27
CN104822380A (zh) 2015-08-05
SI2887943T1 (en) 2018-04-30
KR20150064730A (ko) 2015-06-11
JP2015526479A (ja) 2015-09-10
MX2015002270A (es) 2015-08-14
DK2887943T3 (en) 2018-03-12
EP2887943A4 (en) 2016-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029278B1 (ru) Новые 4,6-дизамещенные аминопиримидиновые производные
TWI801372B (zh) 作為a2a抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法
JP5536752B2 (ja) プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子
AU2008285722B2 (en) 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis
ES2581600T3 (es) Inhibidores de quinasa c-fms
JP2011515396A5 (ru)
EA017321B1 (ru) Производные n,n-дибензил-2-аминопиримидина и лекарственные средства, их содержащие
KR20050074571A (ko) Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체
JP2008544965A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としての二環式誘導体
EA030962B1 (ru) Замещенные пиримидиновые соединения и их применение в качестве syk ингибиторов
JPWO2018135659A1 (ja) 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
TWI836960B (zh) 作為a2a抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法
KR20240047965A (ko) 펩티드 약물 접합체