JPWO2018135659A1 - 電位依存性t型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ところで、シクロプロパンカルボキシアミド化合物としては、
特許文献1には、次の一般式(A)、
特許文献2には、次一般式(B)、
電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有する旨の記載はない。
一方、電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物として、
特許文献3には、次の一般式(C)、
特許文献4には、次一般式(D)、
更に、特許文献5には、次式(E)、
ところで、上記の特許文献7には、電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物の対象疾患として、疼痛を挙げ、限定した対象疾患として、慢性疼痛を挙げ、さらに限定した対象疾患として、神経障害性疼痛を挙げている。
そして、該特許文献では、「疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、HIV及びHIV治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)並びに視床痛」を挙げ、更にまたここに挙げた原因以外に由来する疼痛も前記特許文献記載の有効成分の対象疾患に含まれる旨、記載し、そして
「疼痛以外の疾患としては、中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全、不整脈、腎臓病が挙げられ、中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱等が挙げられる」旨、記載している。
即ち、本発明は、次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
Aは、置換基を有していても良いベンゼン環、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4〜6員のヘテロ環、又は該ヘテロ環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロ環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して(CH2)mと結合し、
Bは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介してシクロプロピル基と結合し、
R1は水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表すか、又はR2と一緒になって、(CH2)pを形成し、ここでpは1、2、3を表し、
R2及びR3は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表すか、或いはR2及びR3が一緒になって、CH2−X−CH2を形成し、ここで、Xは結合手、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、又はCH2N(R5)CH2を表し、ここで、R5は水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R4は、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表すか、又はR3と一緒になって、(CH2)qを形成し、ここでqは2、3、4を表し、
mは、0、1、2を表し、
そして、nは、0、1を表す。)
また、本発明は、次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(式中、
Aaは、1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環を表し、ここで、Aaはヘテロ環を構成する炭素原子を介して(CH2)rと結合し、
Baは、1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−2−イル基を表し、
R1aは水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R2a及びR3aは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表すか、或いはR2a及びR3aが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成し、
R4aは、水素原子、又は炭素数1〜8のアルキル基を表すか、又はR3aと一緒になって、(CH2)sを表し、ここでsは2、3、4を表し、
そして、rは、0、1、2を表す。)
また、本発明は、次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(式中、
Abは、1〜3個のハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基を表し、
Bbは、1〜3個のハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、及び1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−2−イル基を表し、
そして、R2b及びR3bは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表すか、或いはR2b及びR3bが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を表す。)
また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性T型カルシウムチャネル阻害剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するT型カルシウムチャネルに関連する疾患の治療又は予防剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療ための、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
さらにまた、本発明は、ヒトにおける急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法が有効量の上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法に関する。
本願明細書において、炭素原子数1〜6のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、iso−プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、iso−プロピル基、ブチル基又はtert−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
炭素原子数1〜6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso−プロポキシ基、ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso−プロポキシ基、ブトキシ基又はtert−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、又は2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
(炭素数1〜6のアルコキシ)カルボニル基としては、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
炭素数1〜7個のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
炭素数1〜6のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基としては、N,N−ジメチルカルバモイル基、N―シクロプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
4〜6員の環状アミノカルボニル基としては、ピロリジン−1−カルボニル基、ピペリジン−1−カルボニル基、モルホリン−1−カルボニル基、ピペラジン−1−カルボニル基等が挙げられる。
炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso−プロポキシ基、ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、iso−プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
Aの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4〜6員のヘテロ環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環としては、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ピリドピラジン、プリン等が挙げられる。
Bの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環としては、ピリジン、ピロール、オキサゾール等が挙げられる。
Bの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、インドール、ピリドピラジン等が挙げられる。
Aの置換基を有していても良いベンゼン環のかかる置換基、並びに環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4〜6員のヘテロ環、又は該ヘテロ環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環が有していても良い置換基としては、Aaのフェニル基が有していても良い置換基の他、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基等が挙げられる。
Bの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環が有していても良い置換基としては、Baのベンゾイミダゾール−2−イル基が、有していても良い置換基の他、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基等が挙げられる。
Aが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良い環構成原子として1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる4〜6員のヘテロ環である上記一般式(I)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(2)
Aが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良いピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基から選択されるヘテロ環である上記一般式(I)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(3)
Aが、1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環である上記一般式(I)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(4)
Bが、置換基を有していても良い、環構成原子として1又は2個の窒素原子と炭素原子からなる5員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記一般式(I)又は上記(1)〜(3)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(5)
Bが1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基若で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−2−イル基、インドール−3−イル基、ベンゾオキサゾール−2−イル基、又はインダゾール−6−イル基である上記一般式(I)又は上記(1)〜(3)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(6)
Bがベンゾイミダゾール−2−イル基である上記一般式(I)又は上記(1)〜(3)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(7)
R1が水素原子である上記一般式(I)又は上記(1)〜(6)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(8)
R2及びR3が同一又は異なっていても良く、水素原子、又は炭素数1〜6のアルキル基である上記一般式(I)又は上記(1)〜(7)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(9)
R2及びR3が一緒になってCH2CH2又はCH2CH2CH2を形成する上記一般式(I)又は上記(1)〜(7)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(10)
R4が水素原子である上記一般式(I)又は上記(1)〜(9)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(11)
mが0である上記一般式(I)又は上記(1)〜(10)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(12)
nが0である上記一般式(I)又は上記(1)〜(11)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Aaが、1〜3個のハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、及び1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式(II)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(14)
Aaが、1〜3個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式(II)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(15)
Baがベンゾイミダゾール−2−イル基である上記一般式(II)又は上記(13)〜(14)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(16)
R1aが水素原子である上記一般式(II)又は上記(13)〜(15)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(17)
R2aが水素原子で、R3aがメチル基である上記一般式(II)又は上記(13)〜(16)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(18)
R2aとR3aが一緒になって、CH2CH2、又はCH2CH2を形成する上記一般式(II)又は上記(13)〜(16)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(19)
R4aが水素原子である上記一般式(II)又は上記(13)〜(18)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(20)
rが0である上記一般式(II)又は上記(13)〜(19)の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Abが、1〜3個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式(III)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22)
Bbがベンゾイミダゾール−2−イル基である上記一般式(III)又は上記(21)記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(23)
R2bが水素原子で、R3bがメチル基である上記一般式(III)又は上記(21)〜(22)請求項23〜25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(24)
R2bとR3bが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成する上記一般式(III)又は上記(21)〜(22)請求項23〜25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−イソプロポキシフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−イソプロポキシフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−シアノフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−シアノフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
3−((R)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
3−((S)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
4−((R)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
4−((S)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((1−プロピオニルピペリジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((1−プロピオニルピペリジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−クロロフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−クロロフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(R)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(S)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(R)−1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(S)−1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−(イソプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−4−メチル−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−4−メチル−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
及び1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれ、更にはエナンチオマーやジアステレオマーの混合物も本発明に含まれる。
また本発明化合物には、安定同位体も含まれる。
また、本発明化合物としては、互変異性体、水和物、アルコール等の有機溶媒との溶媒和物、重水素などの安定同位体で置換された誘導体さらにはプロドラッグであっても良い。
本発明の化合物は、市販の化合物を原料として、公知の方法あるいは以下に記載した方法を用いて製造することができる。公知の方法としては、第5版 実験化学講座(丸善出版)、新編 ヘテロ環化合物(講談社)、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiely)等に記載された方法がある。
本製造法を用いて製造される化合物によっては、製造の各段階において、官能基の保護あるいは脱保護、転化あるいは導入が効果的な場合がある。このような場合は、記載された製造方法の操作あるいは順序に限らず、公知の方法を用いて適切な操作あるいは順序を適用することができる。
本発明化合物のプロドラッグは、製造の各段階においてアミド化、エステル化、アルキル化等、公知の方法を適用することで製造することができる。
本製造方法を用いて製造される化合物によっては、各種の塩、水和物、結晶多形を含有することがある。また、光学異性体、幾何異性体あるいは互変異生体が存在し得る場合、特に限定しない場合においては、いずれかの比率の混合物を含有することがある。これらの異性体の混合物は、公知の方法により分離することができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について記載するが、本発明の化合物の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
本明細書では以下の略号を用いることがある。
M:モル濃度、N:規定、MS:マススペクトル、[M+H]+:プロトン化分子イオンピーク、[M−H]−:脱プロトン化分子イオンピーク、CDCl3:重クロロホルム、DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド、CD3OD:重メタノール、1H NMR:プロトン核磁気共鳴、Me:メチル基、Et:エチル基、t−Bu:tert−ブチル基、CN:シアノ基、CF3:トリフルオロメチル基、Ts:p−トルエンスルホニル基、Boc:tert−ブトキシカルボニル基、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン、DME:1,2−ジメトキシエタン、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート、HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、WSC:1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、DMT−MM:4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5,−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム、L−セレクトライド:水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム、DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、DMSO:ジメチルスルホキシド、FBS:牛胎児血清、DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地、CO2:二酸化炭素、NaCl:塩化ナトリウム、KCl:塩化カリウム、MgCl2:塩化マグネシウム、CaCl2:塩化カルシウム、CsCl:塩化セシウム、CsF:フッ化セシウム、HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸、EGTA:グリコールエーテルジアミン4酢酸、CYP:シトクロムP450、NADPまたはNADP+:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、G−6−P DH(Y):グルコース−6−リン酸、G−6−P DH(Y):グルコース−6−リン酸脱水素酵素(酵母由来)、PSNL:坐骨神経部分結紮
上記一般式(I)で表される化合物、即ち次の一般式で表される化合物を化合物(I)ということもある。
本発明の化合物(I)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
(製造法1)
本発明の化合物(I)は、化合物(I−A)と化合物(I−B)をDMF等の適切な溶媒中、HATUあるいはWSC等の縮合剤、必要に応じてHOBTあるいはDMAP等の添加剤、必要に応じてトリエチルアミン、DIPEA等の塩基の存在下、0℃〜100℃で反応させることにより製造することができる。
また、化合物(I−B)に対して対応するカルボン酸クロライドあるいはカルボン酸無水物をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、必要であればトリエチルアミン、DIPEA、ピリジン等の塩基の存在下0℃〜100℃で反応させることにより製造することができる。
その他にもChristian A.G.N.Montalbetti,et al,Tetrahedron,61(46),2005,10827−10852.に記載されている、あるいはそれに準ずる縮合反応を用いて、化合物(I−A)および化合物(I−B)、あるいはそれぞれに対応する誘導体から製造することができる。
化合物(I−A)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−A)は、化合物(I−C)をメタノール等の適切な溶媒中、あるいは無溶媒中、塩化水素あるいはトリフルオロ酢酸等の酸を−10℃〜100℃で反応させることで製造することができる。
また、化合物(I−A)は、化合物(I−C)をメタノール等の適切な溶媒中0℃〜100℃で、パラジウム炭素あるいは水酸化パラジウム等の触媒を用いた水素添加反応により製造することができる。
その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiely)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(I−C)から製造することができる。
化合物(I−C)は、R1が水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル基を表す場合、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−C)は、化合物(I−E)を用いて、化合物(I−A)と化合物(I−B)から化合物(I)を得る上記製造法に記載の方法のと同様の方法により(I−D)から製造することができる。
化合物(I−D)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えばAmir E Wahba,et al,J.Org.Chem.77(10),2012,4578−4585.や公知の特許文献WO2013/186692等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
化合物(I−E)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2013/072933、WO2006/102243等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
化合物(I−C)は、R1及びR2が一緒になって(CH2)pを表す場合、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
示す。Lvは脱離基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−C)は、化合物(I−F)と化合物(I−G)をDMF等の適切な溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ヨウ化銅等の金属触媒、必要に応じてBINAP、エチレンジアミン等の配位子、必要に応じてトリエチルアミン、DIPEA等の塩基の存在下、0℃〜200℃で反応させることにより製造することができる。脱離基は、ハロゲンやトシル基等の適切な官能基を用いる。
その他にも、化合物(I−C)は、化合物(I−F)と化合物(I−G)をDMF等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、0℃〜200℃で反応させることにより製造することができる。
また、これらに準ずる反応を用いて、化合物(I−F)および化合物(I−G)、あるいはそれぞれに対応する誘導体から製造することができる。
化合物(I−F)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。
化合物(I−G)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。
化合物(I−B)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−B)は、水とメタノールあるいはテトラヒドロフランとの混合溶媒等の適切な溶媒中、水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウム等の塩基と0℃〜100℃で反応させることで化合物(I−H)から製造することができる。
その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiely)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(I−H)から製造することができる。
化合物(I−H)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2010/137351、WO2005/016883あるいは学術文献Jason A.Miller,J.Org.Chem,68(20),2003,7884−7886.等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
(製造法2)
本発明の化合物(I)は、R1が水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル基を表す場合、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
本発明の化合物(I)は、化合物(II−A)を用いて、化合物(I−A)と化合物(I−B)から化合物(I)を得る上記製造法1に記載の方法と同様の方法により化合物(I−D)から製造することができる。
化合物(II−A)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(II−A)は、化合物(I−B)の製造方法と同様の方法により(II−B)から製造することができる。
化合物(II−B)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(II−B)は、化合物(I−A)と化合物(I−B)から化合物(I)を得る上記製造法1に記載の方法と同様の方法により(II−C)から製造することができる。
化合物(II−C)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。
また、上記一般式(II)で表される化合物、即ち次の一般式、
さらにまた、上記一般式(III)で表される化合物、即ち次の一般式、
後記実施例44に、ヒトCav3.2チャネル定常発現細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度を測定することによる本発明化合物の電位依存性T型カルシウム阻害作用の薬理実験結果を記載した。
表1〜3から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウム阻害作用を有することが判明した。
また、後記実施例45のオートパッチクランプシステムを用いた電気生理学的評価においても、表4から明らかなように本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウム阻害作用を有することが判明した。
ところで、カルシウムチャネルには、ステート(状態)依存性と呼ばれる性質があることが知られている。
即ち、カルシウムチャネルは膜電位の相違により3つの状態、静止(closed)、活性化(activated、open)、そして不活性化(inactivated)状態をとる。
本発明化合物には、静止状態又は閉状態に比べ、不活性化状態における電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用が優れている化合物もあり、これらは、選択的な電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用が期待される。
また、神経障害性疼痛時は、脱分極が繰り返されている状態であるが、本発明化合物には、かかる状態で遮断作用が増強される性質(頻度依存性)を有する化合物も存在する。
さらに、後記実施例46には、マウス坐骨神経部分結紮(PSNL)モデルにおける機械的アロディニアの薬理実験において、図1、2から明らかなように、実施例5A記載の化合物及び実施例26記載の化合物を30mg/kgを経口投与することで、vehicle群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制できた。
即ち、本発明化合物の対象疾患は、特許文献7記載のような、疼痛が挙げられ、限定した対象疾患として、慢性疼痛が挙げられ、さらに限定した対象疾患として、神経障害性疼痛を挙げられる。
さらに前記特許文献に記載のように、「疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、HIV及びHIV治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)並びに視床痛」が挙げられ、更にまたここに挙げた原因以外に由来する疼痛も本発明の対象疾患に含まれる。そして、該文献のように、疼痛以外の対象疾患としては、例えば、「中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全、不整脈、腎臓病が挙げられ、中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱」等が挙げられる。
また、本発明化合物は、公知の疼痛治療剤との併用で使用することもできる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
参考例および実施例で使用したカラム、PLC及びTLCは、特に記載がない限り、シリカゲルあるいはNHシリカゲルのいずれか、または両方を用いた。合成した化合物の分析には、1H−NMR(400MHz)、大気圧イオン化高分解能飛行時間型質量分析計(ESI)、その他の適切な分析法を用いた。
参考例及び実施例化合物名は、ケンブリッジソフト社製ChemDraw ver. 14を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって変換した名称を基に命名した。
参考例1−1
トランス−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−D−アラニンベンジル
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.39(d,3H,J=7Hz),1.5−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.47(q,1H,J=8Hz),5.13(d,1H,J=12Hz),5.19(d,1H,J=12Hz),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,7H).2H分観測できず。
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.39(d,3H,J=7Hz),1.5−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.47(q,1H,J=8Hz),5.13(s,2H),7.1−7.4(m,7H),7.4−7.5(m,2H).2H分観測できず。
参考例1−2
トランス−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−D−アラニン
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.26(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.2−2.5(m,2H),4.22(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.57(d,2H,J=7Hz),12.4(br s,1H).1H分観測できず。
参考例2
トランス−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−D−アラニン
参考例3−1
(1−((2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロピル)カルバミン酸ベンジル
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.18(dd,2H,J=4,8Hz),1.56(dd,2H,J=5,8Hz),5.14(s,2H),7.2−7.4(m,5H),7.4−7.6(m,2H),8.0−8.2(m,1H).2H分観測できず。
参考例3−2
1−アミノ−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.02(dd,2H,J=4,7Hz),1.26(dd,2H,J=4,7Hz),7.59(d,1H,J=9Hz),7.79(dd,1H,J=2,11Hz),8.45(t,1H,J=8Hz).3H分観測できず。
参考例4
1−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
得られた粗体(126mg)をメタノール(2mL)に溶解した後、10%パラジウム−炭素(12.6mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:50−80%)により精製し標題化合物(白色粉末,20mg,38%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.03(dd,2H,J=4,7Hz),1.39(dd,2H,J=4,7Hz),8.5−8.6(m,2H),9.00(d,1H,J=2Hz).3H分観測できず。
参考例5
2−アミノ−N−イソプロピル−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
得られた粗体(82mg)をメタノール(3mL)に溶解した後、10%パラジウム−炭素(8.2mg)を加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:25−50%)により精製し標題化合物(無色油状,49mg,37%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.10(d,6H,J=6Hz),2.93(br s,2H),4.62(br s,1H),7.9−8.0(m,2H),8.62(s,1H).2H分観測できず。
参考例6
(5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.46(s,9H),2.56(dd,1H,J=5,17Hz),3.02(dd,1H,J=8,17Hz),3.82(dd,1H,J=4,10Hz),4.23(dd,1H,J=6,10Hz),4.49(br s,1H),4.86(br s,1H),7.70(d,1H,J=9Hz),8.41(dd,1H,J=2,9Hz),8.82(br s,1H).
参考例7−1
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.8−1.6(m,11H),1.6−1.8(m,4H),1.8−2.0(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.74(dt,1H,J=4,10Hz),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測されず。
参考例7−2
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.7(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.5−2.6(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),12.41(br s,1H).1H分観測されず。
参考例8−1
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.8−1.2(m,9H),1.4−1.6(m,2H),1.45(t,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,3H),1.8−2.1(m,3H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.29(q,2H,J=7Hz),4.74(dt,1H,J=4,11Hz),7.2−7.4(m,3H),7.6−7.7(m,1H).
参考例8−2
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.42(t,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,1H),2.0−2.1(m,1H),2.5−2.7(m,1H),2.9−3.0(m,1H),4.5−4.7(m,2H),7.5−7.6(m,2H),7.7−7.8(m,1H),7.9−8.0(m,1H),12.94(br s,1H).
参考例9−1
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.75(d,3H,J=7Hz),0.8−1.2(m,9H),1.2−1.3(m,1H),1.3−1.7(m,6H),1.7−2.0(m,1H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.64(dt,1H,J=4,11Hz),7.15(dd,1H,J=2,8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=2Hz).1H分観測できず。
参考例9−2
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.5−1.7(m,2H),2.1−2.2(m,1H),2.5−2.6(m,1H),7.15(dd,1H,J=2,8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.52(s,1H),12.61(br s,2H).
参考例10−1
(1S,2S)−2−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.9−1.5(m,15H),1.6−2.1(m,6H),2.32(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.87(ddd,1H,J=4,6,9Hz),3.30(ddd,1H,J=4,7,11Hz),4.73(td,1H,J=4,11Hz),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.7(m,2H).
参考例10−2
(1S,2S)−2−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.1−1.4(m,4H),1.71(quint,1H,J=5Hz),1.8−1.9(m,1H),2.3−2.5(m,1H),2.93(ddd,1H,J=4,6,9Hz),3.5−3.7(m,1H),7.44(quint,J=2H,8Hz),7.67(d,1H,J=8Hz),7.77(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
参考例11
(1−((2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.16(dd,2H,J=5,8Hz),1.50(s,9H),1.70(dd,2H,J=5,8Hz),5.14(s,1H),7.1−7.4(m,2H),8.5−8.6(m,1H),8.82(s,1H).
参考例12
(1−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.13(dd,2H,J=5,8Hz),1.50(s,9H),1.67(dd,2H,J=5,8Hz),5.11(s,1H),7.06(d,1H,J=8Hz),7.46(s,1H),7.6−7.7(m,1H),8.81(s,1H).
実施例1
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.87(t,3H,J=7Hz),1.29(d,3H,J=7Hz),1.3−1.7(m,4H),2.3−2.6(m,4H),4.45(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,4H),7.3−7.6(m,4H),8.65(d,1H,J=7Hz),9.99(s,1H),12.38(s,1H).
MS:391.26[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.86(t,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,4H),2.3−2.6(m,4H),4.46(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.11(d,2H,J=8Hz),7.3−7.6(m,2H),7.49(d,2H,J=8Hz),8.67(d,1H,J=7Hz),10.00(s,1H),12.40(s,1H).
MS:391.23[M+H]+
実施例2
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.87(t,3H,J=7Hz),1.29(d,3H,J=7Hz),1.3−1.7(m,4H),2.3−2.6(m,4H),4.45(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.12(d,2H,J=9Hz),7.3−7.6(m,2H),7.51(d,2H,J=9Hz),8.65(d,1H,J=7Hz),9.99(s,1H),12.39(s,1H).
MS:391.24[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.86(t,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,4H),2.3−2.6(m,4H),4.4−4.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.11(d,2H,J=8Hz),7.3−7.6(m,2H),7.49(d,2H,J=8Hz),8.67(d,1H,J=7Hz),10.00(s,1H),12.40(s,1H).
MS:391.24[M+H]+
実施例3
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((4−イソプロポキシフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.27(d,6H,J=6Hz),1.32(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.4−4.6(m,2H),6.89(d,2H,J=9Hz),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.6(m,4H),8.67(d,1H,J=7Hz),9.95(s,1H).1H分観測できず。
MS:407.23[M+H]+
実施例4
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.32(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.46(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.68(d,2H,J=9Hz),7.83(d,2H,J=9Hz),8.73(d,1H,J=7Hz),10.46(s,1H),12.38(s,1H).
MS:417.19[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.32(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.47(quint,1H,J=8Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.68(d,2H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=9Hz),8.74(d,1H,J=7Hz),10.47(s,1H),12.41(s,1H).
MS:417.18[M+H]+
実施例5
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.34(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.47(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.88(d,1H,J=9Hz),8.35(dd,1H,J=2,9Hz),8.79(d,1H,J=7Hz),8.91(d,1H,J=2Hz),10.76(s,1H),12.40(s,1H).
MS:418.17[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.35(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.4−4.6(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.87(d,1H,J=9Hz),8.2−8.4(m,1H),8.82(d,1H,J=7Hz),8.89(d,1H,J=2Hz),10.75(s,1H),12.38(s,1H).
MS:418.18[M+H]+
実施例6
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((4−シアノフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.31(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.45(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.7−7.9(m,4H),8.78(d,1H,J=7Hz),10.58(s,1H),12.40(s,1H).
MS:374.18[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.32(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.46(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.7−7.9(m,4H),8.79(d,1H,J=7Hz),10.59(s,1H),12.42(s,1H).
MS:374.18[M+H]+
実施例7
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((4−(tert−ブチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.26(s,9H),1.29(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.46(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.32(d,2H,J=8Hz),7.52(d,2H,J=8Hz),8.64(d,1H,J=7Hz),9.99(s,1H),12.38(s,1H).
MS:405.25[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.25(s,9H),1.30(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.4−4.6(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.31(d,2H,J=8Hz),7.50(d,2H,J=8Hz),8.67(d,1H,J=7Hz),10.01(s,1H),12.42(s,1H).
MS:405.25[M+H]+
実施例8
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.0−1.6(m,5H),2.2−2.6(m,2H),3.1−3.5(m,3H),4.1−4.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−8.0(m,6H),8.6−8.8(m,1H),12.40(s,1H).
MS:431.18[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.0−1.6(m,5H),2.1−3.5(m,5H),3.9−4.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−8.0(m,6H),8.5−8.7(m,1H),12.2−12.4(m,1H).
MS:431.18[M+H]+
実施例9
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.24(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),3.19(s,3H),4.2−4.4(m,3H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,4H),7.8−8.0(m,2H),8.5−8.7(m,2H),12.37(s,1H).
MS:441.20[M+H]+
実施例10
トランス−3−(2−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.19(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),1.38(s,9H),2.3−2.5(m,2H),3.6−3.8(m,2H),4.0−4.1(m,2H),4.24(quint,1H,J=7Hz),4.3−4.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),8.52(d,1H,J=7Hz),8.60(d,1H,J=7Hz),12.37(s,1H).
MS:428.26[M+H]+
実施例11
トランス−4−(2−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.1−1.8(m,6H),1.18(d,3H,J=7Hz),1.40(s,9H),2.3−2.5(m,2H),2.7−3.0(m,2H),3.5−3.9(m,3H),4.28(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.91(d,1H,J=8Hz),8.47(d,1H,J=8Hz),12.38(s,1H).
MS:456.28[M+H]+
実施例12
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.20(d,3H,J=7Hz),1.5−1.7(m,3H),1.8−2.0(m,3H),2.5−2.8(m,2H),2.8−3.0(m,2H),3.2−3.9(m,3H),4.30(quint,1H,J=7Hz),7.4−7.5(m,2H),7.6−7.8(m,2H),8.20(d,1H,J=7Hz),8.6−8.8(m,3H).1H分観測できず。
MS:356.23[M+H]+
実施例13
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((1−プロピオニルピペリジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.97(t,3H,J=8Hz),1.17(d,3H,J=7Hz),1.1−1.9(m,6H),2.2−2.5(m,4H),2.6−2.8(m,1H),3.0−3.2(m,1H),3.7−3.9(m,2H),4.1−4.4(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.91(d,1H,J=8Hz),8.47(d,1H,J=7Hz),12.36(s,1H).
MS:412.25[M+H]+
実施例14
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.24(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.3−4.4(m,3H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.46(d,2H,J=8Hz),7.69(d,2H,J=8Hz),8.5−8.7(m,2H),12.38(br s,1H).
MS:431.18[M+H]+
実施例15
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.24(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.30(quint,1H,J=7Hz),4.41(d,2H,J=6Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.8−8.0(m,2H),8.5−8.7(m,3H),12.38(s,1H).
MS:432.15[M+H]+
実施例16
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((4−クロロフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.28(d,3H,J=7Hz),1.39(ddd,1H,J=3,6,9Hz),1.49(ddd,1H,J=3,6,9Hz),2.34(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.42(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.42(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,4H),7.6−7.7(m,2H),8.67(d,1H,J=7Hz),10.21(s,1H),12.38(s,1H).
MS:383.10[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.31(d,3H,J=7Hz),1.3−1.5(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.45(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,4H),7.6−7.7(m,2H),8.71(d,1H,J=7Hz),10.24(s,1H),12.41(s,1H).
MS:383.11[M+H]+
実施例17
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.2−1.6(m,5H),2.3−2.5(m,2H),4.5−4.7(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),8.3−8.5(m,2H),8.6−8.8(m,1H),9.2−9.4(m,1H),10.8−11.0(m,1H),12.3−12.5(m,1H).
MS:351.17[M+H]+
実施例18
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.32(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.57(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),8.63(d,1H,J=1Hz),8.71(d,1H,J=6Hz),9.14(d,1H,J=1Hz),11.11(s,1H),12.39(s,1H).
MS:431.07[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.32(d,3H,J=7Hz),1.3−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),4.57(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.63(d,1H,J=2Hz),8.73(d,1H,J=7Hz),9.12(d,1H,J=1Hz),11.11(s,1H),12.40(s,1H).
MS:431.09[M+H]+
実施例19
トランス−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.8−2.6(m,6H),3.3−3.9(m,2H),4.4−4.6(m,0.8H),4.7−4.8(m,0.2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.6−7.9(m,4H),10.43(s,0.8H),10.64(s,0.2H),12.47(s,1H).
MS:443.15[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.7(m,2H),1.8−2.5(m,6H),3.3−3.9(m,2H),4.4−4.6(m,0.6H),4.6−4.8(m,0.4H),6.8−7.0(m,0.6H),7.0−7.2(m,3.4H),7.3−7.6(m,2H),7.69(d,1H,J=9Hz),7.81(d,1H,J=9Hz),10.39(s,0.4H),10.44(s,0.6H),12.29(s,0.4H),12.41(s,0.6H).
MS:443.15[M+H]+
実施例20
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.3−2.6(m,2H),3.99(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.68(d,2H,J=9Hz),7.80(d,2H,J=9Hz),8.74(t,1H,J=6Hz),10.44(s,1H),12.41(s,1H).
MS:403.18[M+H]+
実施例21
トランス−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.3−1.6(m,4H),2.3−2.6(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.67(d,2H,J=9Hz),7.86(d,2H,J=8Hz),8.87(s,1H),9.92(s,1H),12.43(s,1H).
MS:429.16[M+H]+
実施例22
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.3−1.6(m,4H),2.3−2.4(m,1H),2.4−2.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.54(t,1H,J=8Hz),7.93(d,1H,J=8Hz),8.07(s,1H),8.86(s,1H),9.92(s,1H),12.43(s,1H).
MS:429.15[M+H]+
実施例23
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.8(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,2H),3.92(dd,2H,J=4,9Hz),4.72(dd,1H,J=9,10Hz),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H),7.69(d,2H,J=9Hz),7.90(d,2H,J=9Hz).2H分観測できず。
MS:429.17[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.8(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.8(m,2H),3.9−4.0(m,2H),4.78(dd,1H,J=9,10Hz),7.2−7.4(m,2H),7.5−7.6(m,2H),6.81(d,2H,J=9Hz),8.89(d,2H,J=9Hz).2H分観測できず。
MS:429.18[M+H]+
実施例24
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.3−1.6(m,4H),2.3−2.4(m,1H),2.4−2.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),7.31(d,2H,J=9Hz),7.71(d,2H,J=9Hz),8.82(s,1H),9.76(s,1H),12.42(s,1H).
MS:445.17[M+H]+
実施例25
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.1−1.3(m,4H),1.7−1.9(m,2H),2.4−2.5(m,1H),2.7−2.8(m,1H),7.01(s,1H),7.18(t,1H,J=8Hz),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,4H),8.30(d,1H,J=8Hz),8.68(s,1H),10.02(br s,1H).
MS:429.16[M+H]+
実施例26
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.4−1.6(m,4H),2.3−2.4(m,1H),2.4−2.5(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.44(br s,2H),7.67(d,2H,J=9Hz),7.85(d,2H,J=9Hz),8.85(s,1H),9.91(s,1H),12.43(br s,1H).
MS:429.14[M+H]+
実施例27
1−((1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.17(dd,2H,J=5,9Hz),1.42(d,3H,J=7Hz),1.5−1.8(m,4H),2.39(ddd,1H,J=4,6,10Hz),2.68(ddd,1H,J=4,6,10Hz),4.39(q,2H,J=7Hz),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H),7.77(d,1H,J=9Hz),8.32(dd,1H,J=2,9Hz),8.87(d,1H,J=2Hz).2H分観測できず。
MS:458.19[M+H]+
実施例28
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.17(dd,2H,J=5,8Hz),1.59(dd,2H,J=5,8Hz),1.6−1.7(m,2H),2.34(ddd,1H,J=4,6,10Hz),2.6−2.7(m,1H),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,4H),8.0−8.2(m,1H).3H分観測できず。
MS:447.17[M+H]+
実施例29
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.0−1.2(m,2H),1.5−1.7(m,4H),2.34(ddd,1H,J=4,7,11Hz),2.5−2.7(m,1H),7.19(ddd,2H,J=4,4,10Hz),7.4−7.5(m,2H),8.47(dd,1H,J=2,2Hz),8.58(d,1H,J=2Hz),8.96(d,1H,J=2Hz).3H分観測できず。
MS:430.17[M+H]+
実施例30
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−(イソプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.02(d,6H,J=6Hz),1.36(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.4−1.5(m,1H),2.3−2.4(m,2H),3.3−3.4(m,2H),4.7−4.9(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.0−8.2(m,2H),8.54(t,1H,J=6Hz),8.73(s,1H),12.37(s,1H).
MS:446.20[M+H]+
実施例31
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.4−1.6(m,4H),2.3−2.6(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.9−8.0(m,1H),8.09(dd,1H,J=2,7Hz),8.85(d,1H,J=9Hz),9.94(d,1H,J=7Hz),12.42(s,1H).
MS:447.16[M+H]+
実施例32
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),2.4−2.5(m,2H),3.26(s,3H),3.5−3.7(m,2H),4.6−4.7(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.4−7.6(m,3H),7.8−7.9(m,1H),8.14(dd,1H,J=3,6Hz),8.78(d,1H,J=7Hz),10.58(s,1H),12.38(s,1H).
MS:465.16[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),3.28(s,3H),3.5−3.7(m,2H),4.6−4.7(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,3H),7.8−7.9(m,1H),8.12(dd,1H,J=3,6Hz),8.81(d,1H,J=7Hz),10.60(s,1H),12.39(s,1H).
MS:465.17[M+H]+
実施例33
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、得られた粗体(20mg)及び参考例7−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(10mg,0.05mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/メタノール=9/1)において上のスポット,白色粉末,2mg,17%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/メタノール=9/1)において下のスポット,白色粉末,4mg,43%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,2H),3.05(dd,1H,J=8,17Hz),3.85(dd,1H,J=3,10Hz),4.31(dd,1H,J=5,10Hz),4.6−4.7(m,1H),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.5(m,2H),7.83(d,1H,J=9Hz),8.30(dd,1H,J=3,9Hz),9.09(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず。
MS:430.14[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,2H),3.06(dd,1H,J=8,17Hz),3.84(dd,1H,J=3,11Hz),4.31(dd,1H,J=6,11Hz),4.6−4.7(m,1H),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.5(m,2H),7.82(d,1H,J=9Hz),8.30(dd,1H,J=2,9Hz),9.07(d,1H,J=2H).2H分観測できず。
MS:430.14[M+H]+
実施例34
1−((1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.4−1.6(m,4H),2.3−2.2.6(m,2H),7.14(dd,1H,J=2,8Hz),7.4−7.6(m,3H),7.9−8.0(m,1H),8.08(dd,1H,J=2,7Hz),8.90(s,1H),9.96(s,1H).1H分観測できず。
MS:481.08[M+H]+
実施例35
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
参考例7−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(40mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,3mg,9%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.0−1.2(m,2H),1.5−1.7(m,4H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,1H),7.1−7.3(m,3H),7.4−7.6(m,2H),7.63(d,2H,J=1Hz).3H分観測できず。
MS:429.07[M+H]+
実施例36
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.7−2.0(m,2H),2.14(dt,2H,J=10,17Hz),2.41(t,2H,J=7Hz),2.5−2.7(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,4H),7.88(d,1H,J=9Hz),8.12(s,1H),8.97(s,1H),9.82(s,1H),12.41(s,1H).
MS:443.17[M+H]+
実施例37
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−4−メチル−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.90(t,6H,J=6Hz),1.3−1.7(m,5H),2.3−2.5(m,2H),4.47(ddd,1H,J=6,8,10Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.57(t,1H,J=8Hz),7.83(d,1H,J=9Hz),8.14(s,1H),8.64(d,1H,J=7Hz),10.50(s,1H),12.38(s,1H).
MS:459.20[M+H]+
実施例38
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.32(d,3H,J=7Hz),1.41(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.50(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.3−2.5(m,2H),4.44(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.56(t,1H,J=8Hz),7.80(d,1H,J=9Hz),8.12(s,1H),8.68(d,1H,J=7Hz),10.40(s,1H),12.35(s,1H).
MS:417.15[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,5H),2.42(t,2H,J=7Hz),4.44(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.55(t,1H,J=8Hz),7.79(d,1H,J=8Hz),8.10(s,1H),8.70(d,1H,J=7Hz),10.41(s,1H),12.37(s,1H).
MS:417.16[M+H]+
実施例39
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,2H),3.9−4.1(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.56(t,1H,J=8Hz),7.77(d,1H,J=8Hz),8.09(s,1H),8.71(d,1H,J=6Hz),10.38(s,1H),12.38(s,1H).
MS:403.15[M+H]+
実施例40
1−((1S,2S)−2−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.7(m,11H),2.2−2.3(m,1H),2.73(ddd,1H,J=4,6,9Hz),7.1−7.6(m,6H),7.99(d,1H,J=8Hz),8.03(s,1H),8.81(s,1H),9.90(s,1H).
MS:469.18[M+H]+
実施例41
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.03(dd,2H,J=5,8Hz),1.3−1.6(m,4H),2.2−2.6(m,2H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.58(t,1H,J=7Hz),7.85(d,1H,J=7Hz),8.99(s,1H),9.67(s,1H),12.40(s,1H).
MS:447.14[M+H]+
実施例42
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.4−1.6(m,4H),2.34(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.4−2.6(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.9−8.0(m,2H),8.87(s,1H),10.08(s,1H),12.42(s,1H).
MS:447.13[M+H]+
実施例43
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.1(m,2H),1.3−1.6(m,4H),2.3−2.6(m,2H),7.0−7.2(m,3H),7.4−7.5(m,3H),7.62(dd,1H,J=1,8Hz)7.78(s,1H),8.79(s,1H),9.80(s,1H),12.44(s,1H).
MS:445.15[M+H]+
実施例44
薬理試験1
(試験方法)
(1)ヒトCav3.2チャネル定常発現細胞の構築
ヒトCav3.2チャネルORF(Open Reading Frame)遺伝子の5’側にHindIIIサイト及びkozak配列(GCCACC)、3’側にKpnIサイトを付与した配列をpcDNA3.1(+)(Thermo Fisher Scientific#V790−20)に組み込み、FuGENE(登録商標)HD Transfection Reagent(Promega#E2311)のプロトコールに従いHEK293細胞(ATCC No.CRL−1573)に導入した。
(2)細胞内カルシウム濃度測定方法
試験方法(1)により作製したヒトCav3.2チャネル定常発現細胞株を、10%牛胎児血清(FBS)を含む、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM培地)を用いて96穴プレートに播種し、37℃,5%CO2条件下で48時間培養した。その後、培地を除去し、Aバッファーで洗浄した各ウェルを、22μgのカルシウム蛍光指示薬Fluo−4 AM(同仁化学研究所#F311),20μLのDimethyl sulfoxide(DMSO),1μL の10%Pluronic F−127(Thermo Fisher Scientific#P6866)及び4mLのAバッファーの混合液を含む蛍光色素溶液80μLで処理した。室温、遮光下で45分間静置後、細胞をBバッファーで洗浄した。陰性対照として試験化合物と同じ最終濃度のDMSO、試験化合物は、DMSOに溶解し終濃度0.1%で、各々Bバッファーを含む各試験化合物濃度溶液を各ウェルに添加した。細胞は室温、遮光下でさらに15分間静置し、マイクロプレートリーダーEnVision(パーキンエルマー社)を用いて以下の方法を用いて測定した。まず、各ウェルでバックグラウンドの蛍光を測定後、イオノフォアを添加し、ベースラインの蛍光を測定した。その後、83.8mMのKClを加えたBバッファーを添加し、その刺激により生じたカルシウム流入による蛍光上昇を10秒間測定した。ベースラインからの最大蛍光上昇値から阻害百分率を算出し、さらに試験化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでIC50値を算出した。測定は485nmの励起光を細胞に照射した際に発する510nmの蛍光を観測することにより行った。
(バッファー組成)
Aバッファー:140mM NaCl,5mM KCl,1mM MgCl2,0.5mM CaCl2,10mM Glucose,10mM HEPES,pH7.3
Bバッファー:カリウムの平衡電位:−92mV
(試験結果)
試験結果を表1〜3に示す。
表1〜3から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有することが判明した。
薬理試験2
(試験方法)
電気生理学的評価
実施例36の試験方法(1)により作製したヒトCav3.2チャネル定常発現細胞株を、10%FBSを含む、DMEM培地を用いて10cmディッシュに播種し、37℃,5%CO2条件下で24時間以上培養した。細胞はAccutaseを用いて剥離し、氷冷した細胞外液に懸濁して使用した。Cav3.2チャネル電流はオートパッチクランプシステム(Port−a−Patch;Nanion社、EPC−10;HEKA社、Patchmaster;HEKA社)及び下記に示したバッファーを用いてWhole−cell patch−clamp法で測定した。Cav3.2チャネル電流の測定は室温で行い、測定条件は保持電位−80mV、脱分極電位は−20mV、脱分極時間は100msec及び脱分極頻度は10secとした。Cav3.2チャネル電流は−20mVに脱分極した時に観測される内向き電流のピーク値とした。
試験化合物はDMSO溶液を細胞外液で1000倍希釈し、目的濃度の溶液を調製した。試験化合物は細胞外灌流システム(Nanion社)を用いてCav3.2チャネル電流が安定するまで適用し、低濃度側から最大5濃度を累積適用した。試験化合物の阻害率は試験化合物適用直前の電流値と試験化合物適用後(保持電位−80mV条件は試験化合物濃度0.3μM、保持電位−100mV条件は試験化合物濃度3μM)のCav3.2チャネル電流の変化率から算出した。
(バッファー組成)
細胞外液:135mM NaCl,4mM KCl,1mM MgCl2,5mM CaCl2,5mM D−Glucose,10mM HEPES,pH7.4
電極内液:10mM NaCl,10mM HEPES,50mM CsCl,60mM Cs−Fluoride,20mM EGTA,pH7.2
(試験結果)
試験結果を表4に示す。
RQ−00311651:特許文献5参照
表4から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有することが判明した。
薬理試験3
(試験方法)
マウス坐骨神経部分結紮(PSNL)モデルにおける機械的アロディニア
マウスPSNLモデルの作製はSeltzerらの方法に従った。マウスをイソフルランで吸入麻酔した。マウスの大腿部を剪毛し、イソジンで消毒した。マウスの大腿骨上の皮膚を切開し、直下の筋膜を切り、大腿二頭筋の筋頭間を割った。直下の坐骨神経を確認後、坐骨神経を傷害しないように剥離した。坐骨神経を貫くように針付き8−0絹糸の針を通し、坐骨神経を1/2から1/3程度結紮した。皮膚を縫合し、約7日間飼育した。Shamコントロールマウスの手術は、坐骨神経の確認のみを行い、皮膚を縫合した。
疼痛閾値の測定はマウスを計測用ケージに移動し、探索行動が消失するのを待って行った。疼痛閾値(paw withdrawal filament((g))は刺激強度の異なるvon Frey filament(Sttoelting Co.:TOUCH−TEST SENSORY EVLUATOR)でマウスの足底を刺激し、逃避反応の有無を観察した。50%閾値はChaplanら(Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.Jneurosci Methods,53,1994,55−63)の方法を参考にup down法により算出した。
薬効評価は、PSNLに実施例5Aまたは実施例26記載の化合物を経口投与し、von Frey filament testによる疼痛閾値に及ぼす影響を観察した。
(試験結果)
結果を図1,2に示す。
図1から明らかなように、実施例5A記載の化合物は30mg/kgを経口投与することにより、vehicle群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制した。
また、図2から明らかなように、実施例26記載の化合物は30mg/kgを経口投与することにより、vehicle群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制した。
図1において、●はPSNL+Vehicleを表す。
図1において、■は、PSNL+実施例5A記載の化合物の20mg/kgを表す。
図1において、▲は、PSNL+実施例5A記載の化合物の30mg/kgを表す。
図2において、○はSham+Vehicleを表す。
図2において、△はPSNL+Vehicleを表す。
図2において、▼は、PSNL+実施例26記載の化合物の20mg/kgを表す。
図2において、◆は、PSNL+実施例26記載の化合物の20mg/kgを表す。
Claims (34)
- 次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、
Aは、置換基を有していても良いベンゼン環、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる4〜6員のヘテロ環、又は該ヘテロ環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロ環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して(CH2)mと結合し、
Bは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子からなる5若しくは6員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる6員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介してシクロプロピル基と結合し、
R1は水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表すか、又はR2と一緒になって、(CH2)pを形成し、ここでpは1、2、3を表し、
R2及びR3は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表すか、或いはR2及びR3が一緒になって、CH2−X−CH2を形成し、ここで、Xは結合手、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、又はCH2N(R5)CH2を表し、ここで、R5は水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R4は、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表すか、又はR3と一緒になって、(CH2)qを形成し、ここでqは2、3、4を表し、
mは、0、1、2を表し、
そして、nは、0、1を表す。) - Aが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良い環構成原子として1〜2個の窒素原子と炭素原子からなる4〜6員のヘテロ環である請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良いピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基から選択されるヘテロ環である請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが、1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環である請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Bが、置換基を有していても良い、環構成原子として1又は2個の窒素原子と炭素原子からなる5員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項1〜4の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Bが1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−2−イル基、インドール−3−イル基、ベンゾオキサゾール−2−イル基、又はインダゾール−6−イル基である請求項1〜4の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Bがベンゾイミダゾール−2−イル基である請求項1〜4の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1が水素原子である請求項1〜7の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2及びR3が同一又は異なっていても良く、水素原子、又は炭素数1〜6のアルキル基である請求項1〜8の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2及びR3が一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成する請求項1〜8の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4が水素原子である請求項1〜10の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- mが0である請求項1〜11の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- nが0である請求項1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、
Aaは、1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環を表し、ここで、Aaはヘテロ環を構成する炭素原子を介して(CH2)rと結合し、
Baは、1〜5個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、(炭素数1〜6個のアルコキシ)カルボニル基、炭素数1〜7個のアシル基、炭素数1〜6個のアルキルスルホニル基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−2−イル基を表し、
R1aは水素原子、炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R2a及びR3aは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表すか、或いはR2a及びR3aが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成し、
R4aは、水素原子、又は炭素数1〜8のアルキル基を表すか、又はR3aと一緒になって、(CH2)sを表し、ここでsは2、3、4を表し、
そして、rは、0、1、2を表す。) - Aaが、1〜3個のハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、及び1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である請求項14記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aaが、1〜3個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である請求項14記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Baがベンゾイミダゾール−2−イル基である請求項14〜16の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1aが水素原子である請求項14〜17の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2aが水素原子で、R3aがメチル基である請求項14〜18の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2aとR3aが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成する請求項14〜18の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4aが水素原子である請求項14〜20の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- rが0である請求項14〜21の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、
Abは、1〜3個のハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜2個の炭素数1〜6のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び4〜6員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基を表し、
Bbは、1〜3個のハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、及び1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−2−イル基を表し、
そして、R2b及びR3bは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を表すか、或いはR2b及びR3bが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を表す。) - Abが、1〜3個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である請求項23記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Bbがベンゾイミダゾール−2−イル基である請求項23又は24に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2bが水素原子で、R3bがメチル基である請求項23〜25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2bとR3bが一緒になって、CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成する請求項23〜25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- (1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−プロピルフェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−イソプロポキシフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−イソプロポキシフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−シアノフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−シアノフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
3−((R)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
3−((S)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
4−((R)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
4−((S)−2−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ピペリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((1−プロピオニルピペリジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((1−プロピオニルピペリジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−クロロフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−クロロフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(R)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(S)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(R)−1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(S)−1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−(イソプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3,5−ジクロロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−4−メチル−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブタン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−4−メチル−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−オキソ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソ−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
及び1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜28の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜28の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性T型カルシウムチャネル阻害剤。
- 請求項1〜28の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するT型カルシウムチャネルに関連する疾患の治療又は予防剤。
- 請求項1〜28の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療剤。
- 急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療ための、請求項1〜28の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛を処置する方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜28の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
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