BRPI0718702A2 - Processo de síntese da n-[3-[(2-metóxi fenil) sulfanil] -2-metil propil]- 3,4-di-hidro -2h-1,5-benzoxatiepin -3-amina - Google Patents
Processo de síntese da n-[3-[(2-metóxi fenil) sulfanil] -2-metil propil]- 3,4-di-hidro -2h-1,5-benzoxatiepin -3-amina Download PDFInfo
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DA N-[3- [(2-METÓXI FENIL) SULFANIL] -2-METIL PROPIL]- 3,4-DI-HIDRO -2H-1,5-BENZOXATIEPIN -3-AMINA".
A presente invenção refere-se a um novo processo de prepara- ção do derivado de fórmula (1).
seus sais de adição e os hidratos desses sais de adição com os ácidos mi- nerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enantiômeros, as misturas de enantiômeros e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não. O novo processo se aplica, de preferência, ao composto (1), cujo átomo de carbono estereogêni- co do fragmento 3,4-di-hidro -2H-1,5- benzoxatiepina é de configuração ab- soluta (R) e aquele da cadeia propila é de configuração absoluta (S). Os descritores (R) e (S)1 utilizados para especificar a configuração absoluta dos átomos estereogênicos contidos na molécula de fórmula (1), são definidos, tais como na regra de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compoundsl John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994).
Em um modo particularmente vantajoso de realização da inven- ção, o estereoisômero do composto (1) escolhido é a: (3R)-N- {(2S) -3-[(2- metóxi fenil) sulfanil] -2-metil propil} -3,4-di-
hidro -1H-1,5- benzoxatiepin-3- amina;
seus sais de adição e os hidratos desses sais de adição com os ácidos mi- nerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Na presente invenção, um estereoisômero é considerado como puro, se associado com menos de 1 % de um outro estereoisômero ou de uma mistura de outros es- tereoisômeros (isto é, excesso diaestereoisomérico > 98 %, a atualidade química 2003, 11/12, 10-4).
O composto de fórmula (1) é descrito no pedido WO 02/081464, no qual é reivindicado como sendo útil no tratamento do angor estável, o angor instável, a insuficiência cardíaca, a síndrome do QT longo de origem congênita, o infarto do miocárdio e os distúrbios do ritmo cardíaco.
Nesse pedido, o composto de fórmula (I) é obtido por aminação redutora entre o composto de fórmula (2) e o aldeído de fórmula (5), de a- cordo com o seguinte esquema I:
Esquema I
NHj +
H
o- (2)
C
(5) (1)
Todavia, essa reação de aminação redutora apresenta proble- mas em razão da instabilidade química e estereoquímica do aldeído de fór- mula (5). Além disso, por um lado, a natureza de determinados dos reagen- tes utilizados, assim como aquela de determinados dos subprodutos forma- dos, essa seqüência dificilmente é realizável no plano industrial.
No processo de síntese descrito no pedido WO 05/103027, o composto de fórmula (1) é preparado segundo o esquema Il por redução do amido de fórmula (6), estável quimicamente e estereoquimicamente. A van- tagem desse processo reside essencialmente no fato de ser robusto, reali- zável no plano industrial, e, portanto, eventualmente utilizável para a produ- ção de grandes quantidades do composto (1), contrariamente ao processo ilustrado em WO 02/081464. Esquema Il
(6) (1) Todavia, embora esse processo seja realizável no plano indus- trial, ele comporta dois inconvenientes maiores que o limitam, ou complicam consideravelmente a respectiva exploração: . a última etapa do processo WO 05/103027 utiliza a redução de uma função amida em amina correspondente ao meio de um complexo de borano (BH3. THF) a quente. Nas condições experimentais requeridas para efetuar essa reação de redução, o hidreto de boro (BH3) pode gerar diborano B2H6, tóxico, extremamente inflamável e explosivo (INRS, FT nQ 188, 1987). Em razão dos riscos potenciais de intoxicação, de incêndio e de explosão, devido à formação eventual de B2H6, medidas severas de prevenção e de proteção devem ser utilizadas, quando da manipulação do complexo BH3THF, o que complica consideravelmente a exploração do processo. Por outro lado, mostra-se que a redução da amida (6) na amina
(1), por meio de agentes redutores diferentes de um complexo de borano (isto é, não podendo gerar B2H6), não é satisfatória;
. um outro fator limitador provém do fato de o processo descrito em WO 05/103027 faz intervir como matéria-prima, na síntese do composto intermediário (6) o metil (R)-3-hidróxi -2-metil - propanoato [72657-23-9], dificilmente acessível na escala industrial.
O desenvolvimento de um processo de síntese realizável indus- trialmente sem os inconvenientes descritos anteriormente é, portanto, ne- cessário para a preparação de medicamentos úteis no tratamento do angor estável, o angor instável, a insuficiência cardíaca, a síndrome do QT longo de origem congênita, o infarto do miocárdio e os distúrbios do ritmo cardíaco.
O objeto da presente invenção refere-se, portanto, a um novo processo de síntese do composto (1) isento das limitações expostas acima.
Assim, o processo da invenção, contrariamente àquele ilustrado em WO 05/103027, não faz mais intervir a redução de uma função amida, implicando a utilização de um agente redutor do tipo complexo de borano. A segurança do novo processo se acha consideravelmente elevada.
Uma outra melhoria importante do processo da invenção se situa no nível da utilização de um derivado do tipo (S)-3- halogeno -2-metil propa- nol como matéria-prima mais acessível em larga escala que o metil (R) -3- hidróxi -2-metil -propanoato utilizado no processo descrito em WO 05/103027. Portanto, no plano da segurança de exploração e no plano eco- nômico, o processo da invenção comporta vantagens marcadas em relação ao processo descrito no pedido de patente WO 05/103027.
Um primeiro aspecto da invenção refere-se, portanto, à melhoria do processo de síntese do composto de fórmula (I)
W
Esse composto é obtido por condensação dos compostos de fórmula (2) e (3)
I
O
NH2
RSO2O s'
(2) (3)
na qual o radical R representa um grupo metila ou, de preferência, um gru- pamento 4- metil fenil, segundo o esquema III. Esquema Ill
o:>
iK
NH2 +
O-' RSO2O
(2)
O) (1)
O estereoisômero preferido dos compostos de fórmula (1), (2) e (3) é, em todos os casos, aquele cujos átomos de carbono estereogênicos do fragmento 3,4-di-hidro -2H-1,5- benzoxatiepina e da cadeia são de confi- guração absoluta (R) e (S), respectivamente.
De acordo com o novo processo da invenção, a amina (2) reage
termicamente, de preferência entre 100 a 200 0C, sobre um derivado de fór- mula (3), de preferência o tosilato, em presença de uma base, por exemplo uma base nitrogenada não nucleófila, tal como a diisopropil etil amina ou a trietil amina, em um solvente inerte, tal como o tolueno ou o xileno. A substituição de um grupo tosilato por uma amina primária é uma reação bem-conhecida em química orgânica, por exemplo, Organic Process Research & desenvolvimento 2005, 9 (3), 314. Todavia, de forma inesperada, a reação da amina (2) sobre o tosilato (3) se mostra notavel- mente eficaz. Com efeito, no decorrer dessa reação, não foi observada a formação de produto resultante de dialquilação da amina (2) pelo tosilato (3), nem de produtos secundários provenientes da eliminação de ácido p- toluenossulfônico, a partir de (3). Além disso, nas condições da reação não há racemização substancial, tanto no nível dos intermediários (2) e (3) quan- to no nível do produto formado (1). Segue-se que o produto de fórmula (1) é obtido com um rendimento e uma pureza estereoquímica satisfatórios. De um ponto de vista técnico, a utilização da reação e o tratamento da mistura reacional são fáceis de realizar. O processo da invenção é, portanto, particu- larmente adaptado à produção de grande quantidade do composto de fórmu-
Um segundo aspecto da invenção consiste em um processo de síntese do novo intermediário de fórmula (3)
Ia (1).
(3)
segundo o esquema IV
Esquema IV
(3)
no qual o composto de fórmula (4): 3-(2- metóxi fenil sulfonil) 2-metil propa- nol Χ)
HO S'
(4)
é tratado por meio de cloreto de metano - sulfonila ou cloreto de paratolueno - sulfonila, na presença de uma base orgânica ou mineral, tais como, por exemplo, a piridina, a trietil amina, carbonato de potássio ou a potassa pilada anidra, para dar o composto de fórmula (3). Assim, a função álcool do 3 - (metóxi fenil) sulfanil -2-metil propanol de fórmula (4) é ativada, de preferên- cia sob a forma de um tosilato, para dar o novo composto de fórmula (3). O enantiômero preferido dos compostos de fórmula (3) é aquele cujo átomo de carbono estereogênico é de configuração absoluta (S).
O composto de fórmula (3) é em seguida condensado com a a- mina (2) para dar o composto (1) (esquema III).
Um outro aspecto da invenção refere-se ao composto intermedi- ário de fórmula geral (3)
I
RSOjO
X)
(3)
na qual o radical R é um grupo metila ou preferencialmente 4-metil fenil.
Mais particularmente, a invenção refere-se ao composto inter- mediário de fórmula geral (3), tal como descrito anteriormente, nos quais o átomo de carbono estereogênico da cadeia propila é de configuração abso- luta (S).
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem, todavia, Iimi- tar-lhe o alcance.
Exemplo 1: (S) -3-(2- metóxi fenil) sulfanil -2-metil- propanol, 4-metil benze- no- sulfonato (3)
Em um gargalo triplo, sob atmosfera inerte, são introduzidos 10 ml de cloreto de metileno, 2 g (9,4 mmols) de (S) -3-(2- metóxi fenil) sulfanil - 2-metil- propanol, 2 g (10,5 mmols) de cloreto de paratolueno - sulfonila, 115 mg (0,94 mmols) de 4-dimetil amino piridina e 1,2 g (12,1 mmols) de trietil amina são em seguida adicionada gota a gota. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, 10 ml de água desmineralizada são acrescentados. O pH é ajustado em 6,5 por adição de ácido clorídrico a 2N. As fases são se- paradas, depois a fase orgânica lavada com 10 ml de água desmineralizada. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O óleo amarelo obtido (3,2 g) é retomado em uma mistura de cloreto de metileno (4,8 ml) e 19,2 ml de éter isopropílico. O precipitado obtido é filtrado, depois lavado com 2 ve- zes 10 ml de éter isopropílico e seco a 40 0C sob pressão reduzida. O produ- to do título (3) é obtido sob a forma de um pó branco 2,6 g (75 %).
Rf = 0,56 (heptano / AcOEt: 60 / 40; sílica Merck 254)
PF = 86 - 87 0C
1H RMN (CDCI3) δ : 1,03 (d, 3H, J=7,0 Hz) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,43 (s, 3H) ; 2,71 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=13,0 Hz) ; 2,89 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=13,0 Hz) ; 3,87 (s, 3H); 4,01 (d, 2H, J=5,6 Hz) ; 6,84 (d, 1H, J=7,6 Hz); 6,88 (dd, 1H1 J=7,1 Hz1 J=7,6 Hz) ; 7,10 (d, 1H, J=7,6 Hz) ; 7,18 (dd, 1H, J=7,1 Hz, J=7,6 Hz) ; 7,32 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,77 (d, 2H, J=8,1 Hz).
13C RMN (CDCI3) δ : 16,26 ; 21,62 ; 32,95 ; 35,14 ; 55,73 ; 73,37 ; 110,60 ; 121,02 ; 123,63 ; 127,62 ; 127,88 (2C) ; 129,81 (2C) ; 130,21 ; 132,88 ; 144,70 ; 157,64.HPLC, Coluna quiracel OD (250 χ 4,6 mm), purifi- cador (hexano / etanol / dietil amina: 97 / 3 /0,1), 1 ml/min, TR (S) = 21,02 min; TR ® = 19,77 min. Pureza quiral (isômero S) determinada a partir da área sob a curva (99%). MS (APCI+) m/z: 367 (M+H), 195 (M-TsO).
Exemplo 2: (3R) -N-{(2S) -3-[(2- metóxi fenil) sulfanil] -2- metil propil} - 3,4- di-hidro -2H-1,5- benzoxatiepin -3-amina (1).
Em um gargalo triplo sob atmosfera inerte, são introduzidos 6,5 g (35,9 mmols) de (R) -3,4-di-hidro -2H-1,5- benzoxatiepin -3-amina e 11 g (30 mmols) de (S) -3-(2- metóxi fenil sulfanil) -2-metil propil 4-metil benzeno - sulfonato em 33 ml de tolueno. 6 g (60 mmols) de trietil amina são acres- centados, depois o meio reacional é aquecido sob agitação a 105 0C, duran- te 24 horas. Após retorno à temperatura ambiente 33 ml de tolueno são a- crescentados. A fase orgânica é lavada duas vezes com 66 ml de água desmineraliada, depois descolorida por agitação durante uma hora em pre- sença de 2g de Noir CXV. Após concentração sob pressão reduzida, realiza- se uma captura com 33 ml de etanol 100. O produto do título é obtido sob a forma de um óleo amarelo (8,85 g; 79 %).
Rf = 0,53 (heptano / AcOEt ; 60 / 40; sílica Merck 254) 8,85g (23,5 mmols) de composto (1) são introduzidos em 53 ml de uma mistura etanol 100 / metil terc-butil éter (2/4 v/v). Uma solução de ácido bromídrico 62% (3 g; 23,5 mmols) é derramada lentamente sobre a solução de amina à temperatura ambiente, depois, após agitação durante duas horas à tempera- tura ambiente o sólido obtido é filtrado e lavado por 3 vezes 15 ml de metil tercbutil éter. Uma secagem durante 12 horas a 50 0C fornece 7,3 g (68 %) do bromidrato do composto (1). PF= 129-131 °C.
1H RMN (DMSO-de) ? 1.12 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.05 (Im, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.23 (Im, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (Is, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 8.88 (1s, 2H intercambiáveis); HPLC, coluna quiracel OJ (250 χ 4,6 mm), purificador (metanol / etanol / dietil amina: 50/50 0,1) 1 ml/min, TR (R,S) = 24,37 min; TR (R,R) = 16,80 min; TR (S,S) = 19,79 min; TR (S,R) = 15,05 min). Pureza quiral (isômero R,S) determinada pela per- centagem de área sob a curva (98%).
Claims (7)
1. Processo de preparação da n-[3- [(2-metóxi fenil) sulfanil] -2-metil propil]-3,4-ai-hidro -2h-1,5-benzoxatiepin -3-amina de fórmula geral (1): <formula>formula see original document page 10</formula> (1) caracterizado pelo fato de utilizar a condensação dos intermediários de fórmulas (2) e (3) <formula>formula see original document page 10</formula> (2) (3) em que o radical R é um grupo metila ou, de preferência, um grupamento 4-metil fenila.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os intermediários de fórmula (3), em que R é um grupamento metila ou, de preferência, um grupamento 4-metil fenila <formula>formula see original document page 10</formula> (3) serem preparados pela utilização da reação do 3-[(2- metóxi fenil) sulfanil] -2- metil propanol <formula>formula see original document page 10</formula> (4) com um cloreto de sulfonila apropriado para dar o composto de fórmula (3).
3. Processo de preparação do N-[3- [(2- metóxi fenil) sulfanil] -2- metil propil] -3,4-di-hidro -21-1-1,5- benzoxatiepin -3-amina de fórmula (1) de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de o composto (1) ser de configuração absoluta (R) no nível do átomo de carbono estereo- gênico do fragmento 3,4 -di-hidro -2H-1,5 benzoxatiepina e de configuração absoluta no nível do átomo de carbono estereogênico da cadeia propila.
4. Processo de preparação do N-[3- [(2- metóxi fenil) sulfanil] -2- metil propil] -3,4-di-hidro -21-1-1,5- benzoxatiepin -3-amina de fórmula (1) de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de o átomo de carbono estereogênico do intermediário de fórmula geral (3) utilizado ser de configuração absoluta (S).
5. Intermediários de fórmula (3), na qual o radical R é um grupo metila ou, de preferência, um grupamento 4-metil fenila. <formula>formula see original document page 11</formula>
6. Utilização dos intermediários de fórmula (3) para a preparação dos compostos de fórmula (1).
7. Intermediários de fórmula geral (3) de acordo com a reivindicação 5, nos quais o átomo de carbono estereogênico da cadeia propila é de configuração absoluta (S).
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