JP5180965B2 - N−[3−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−2−メチルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2h−1,5−ベンゾキサチエピン−3−アミンの合成方法 - Google Patents
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・ 国際公開第05/103027号パンフレットに記載の方法の最終過程は、加熱したボラン錯体(BH3・THF)を用いて、アミド基の、対応するアミンへの還元を実施する。前記還元反応を行うために必要な実験条件において、水素化ホウ素(BH3)は、毒性で引火性が高くまた爆発性のジボランB2H6を生じさせる可能性がある(INRS、FT188号、1987年)。場合によっては起こりうるB2H6の形成による中毒、火災、および爆発の潜在的な危険性のため、BH3・THF錯体の取扱いの際には厳しい予防対策および保護対策を講じなければならず、このことは該方法の利用を著しく複雑にする。別の面では、ボラン錯体とは別の還元剤(すなわちB2H6を生じさせる可能性のないもの)を用いたアミド(6)のアミン(1)への還元は、満足のいくものではないことが明らかになっている。
・ 制限を加える別の要因は、国際公開第05/103027号パンフレットに記載の方法が、中間化合物(6)の合成において、出発物質として、工業生産レベルでの入手が困難なメチル(R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート[72657−23−9]を用いることから来る。
不活性雰囲気下の三つ口フラスコの中に、塩化メチレン10ml、(S)−3−(2−メトキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノール2g(9.4mmol)、塩化パラトルエンスルホニル2g(10.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン115mg(0.94mmol)を入れ、ついでトリエチルアミン1.2g(12.1mmol)を一滴ずつ加える。室温で2時間撹拌した後、脱塩水10mlを加える。pHは、2Nの塩化水素酸の添加によって6.5に調整する。相を分離し、ついで有機相を、脱塩水10mlを用いて洗浄する。有機相を、減圧濃縮する。得られた黄色い油(3.2g)を、塩化メチレン(4.8ml)とイソプロピルエーテル19.2mlとの混合物の中に再び入れる。得られた沈殿物を濾過し、ついで10mlのイソプロピルエーテルを二度用いて洗浄し、そして40℃で減圧乾燥する。標題の物質(3)は、白い粉末2.6g(75%)の形で得られる。
Rf=0.56(ヘプタン/AcOEt:60/40、シリカMerck254)
m.p.=86〜87℃
1H NMR(CDCl3) δ:1.03(d,3H,J=7.0Hz)、2.02(m,1H)、2.43(s,3H)、2.71(dd,1H,J=6.8Hz,J=13.0Hz)、2.89(dd,1H,J=6.7Hz,J=13.0Hz)、3.87(s,3H)、4.01(d,2H,J=5.6Hz)、6.84(d,1H,J=7.6Hz)、6.88(dd,1H,J=7.1Hz,J=7.6Hz)、7.10(d,1H,J=7.6Hz)、7.18(dd,1H,J=7.1Hz,J=7.6Hz)、7.32(d,2H,J=8.1Hz)、7.77(d,2H,J=8.1Hz)。
13C NMR(CDCl3) δ:16.26、21.62、32.95、35.14、55.73、73.37、110.60、121.02、123.63、127.62、127.88(2C)、129.81(2C)、130.21、132.88、144.70、157.64。
HPLC、CHIRALCEL ODカラム(250×4.6mm)、溶離剤(ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン:97/3/0.1)、1ml/分、Rt(S)=21.02分、Rt(R)=19.77分。キラル純度(S異性体)は曲線下面積から測定される(99%)。
MS(APCI+)m/z:367(M+H)、195(M−TsO)。
不活性雰囲気下の三つ口フラスコにおいて、6.5g(35.9mmol)の(R)−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾキサチエピン−3−アミンおよび11g(30mmol)の(S)−3−(2−メトキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロピル−4−メチルベンゼンスルホナートを、33mlのトルエンの中に入れた。トリエチルアミン6g(60mmol)を加え、ついで反応媒質を105℃で24時間攪拌しながら加熱する。室温に戻したあと、トルエン33mlを加える。有機相を、66mlの脱塩水によって二度洗浄し、ついで黒のCXV2gの存在下で、一時間の撹拌によって脱色する。減圧濃縮のあと、33mlのエタノール100を用いて回収を行う。標題の物質は、黄色い油の形で得られる(8.85g、79%)。
8.85g(23.5mmol)の化合物(1)を、エタノール100とメチルtertブチルエーテル(2/4v/v)との混合物53mlの中に入れる。62%臭化水素酸の溶液(3g、23.5mmol)を、室温のアミン溶液にゆっくりと流し、次いで室温で二時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、15mlのメチルtertブチルエーテルで3度洗浄する。50℃で12時間の乾燥により、化合物(1)の臭化水素酸塩7.3g(68%)が生じる。
1H NMR(DMSO−d6)?1.12(d,3H)、2.19(m,1H)、2.82(dd,1H)、3.05(1m,1H)、3.12(dd,1H)、3.23(1m,1H)、3.32(m,2H)、3.82(s,3H)、3.90(1s,1H)、4.39(dd,1H)、4.52(dd,1H)、6.98(m,2H)、7.07(m,2H)、7.23(m,3H)、7.40(dd,1H)、8.88(1s,交換可能な2H)、
HPLC、CHIRALCEL OJカラム(250×4.6mm)、溶離剤(メタノール/エタノール/ジエチルアミン:50/50 0.1)1ml/分、Rt(R,S)=24.37分、Rt(R,R)=16.80分、Rt(S,S)=19.79分、Rt(S,R)=15.05分)。キラル純度(R,S異性体)は曲線下面積のパーセンテージによって測定される(98%)。
Claims (6)
- 式(1)のN−[3−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−2−メチルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾキサチエピン−3−アミンの調製方法であって、式(1)の化合物が、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾキサチエピンフラグメントの不斉炭素原子について絶対配置(R)であり、そしてプロピル鎖の不斉炭素原子について絶対配置(S)であることを特徴とする、請求項1または2に記載の調製方法。
- 請求項1から3のいずれか一つに記載の、式(1)のN−[3−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−2−メチルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾキサチエピン−3−アミンの調製方法であって、利用される式(3)の中間体の不斉炭素原子が絶対配置(S)のものであることを特徴とする調製方法。
- プロピル鎖の不斉炭素原子が絶対配置(S)のものである、請求項5に記載の式(3)の新規な中間体。
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