CN101535287B - 合成n-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氢-2h-1,5-苯并氧硫杂*-3-胺的方法 - Google Patents
合成n-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氢-2h-1,5-苯并氧硫杂*-3-胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101535287B CN101535287B CN2007800416142A CN200780041614A CN101535287B CN 101535287 B CN101535287 B CN 101535287B CN 2007800416142 A CN2007800416142 A CN 2007800416142A CN 200780041614 A CN200780041614 A CN 200780041614A CN 101535287 B CN101535287 B CN 101535287B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- sulfanyl
- methyl
- amine
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C*)CSc(cccc1)c1OC Chemical compound CC(C*)CSc(cccc1)c1OC 0.000 description 3
- QKGCKSTZXOBDRF-UHFFFAOYSA-N CC(CO)CSc(cccc1)c1OC Chemical compound CC(CO)CSc(cccc1)c1OC QKGCKSTZXOBDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及制备N-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂
Description
本发明涉及制备式(1)的衍生物，
其与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐和这些加成盐的水合物，以及它们的互变异构体形式、对映异构体、对映异构体混合物和纯的或以外消旋或非外消旋混合物形式的立体异构体的新型方法。
优选地，所述新型方法应用于化合物(1)，其中3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂
这一片段(fragment)的致立体性(stéréogénique)碳原子具有(R)绝对构型，和丙基链的致立体性碳原子具有(S)绝对构型。用于规定包含在式(1)的分子中的致立体性原子的绝对构型的描述符(R)和(S)，按照Cahn-Ingold-Prelog的优先顺序规则来进行定义(E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry of OrganicCompounds，John Wiley & Sons，Inc.，第5章，104-12，1994)。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，所选择的化合物(1)的立体异构体为：(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂-3-胺；其与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐和这些加成盐的水合物。在本发明中，如果一种立体异构体带有少于1％的其他立体异构体或其他立体异构体的混合物(即非对映异构体过量≥98％，l’actualitéchimique 2003，11/12，10-4)，则认为该立体异构体是纯的。
式(1)的化合物已在专利申请WO 02/081464中作了描述，其中该化合物由于可用于治疗稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心力衰竭、先天性长QT综合征、心肌梗死和心率紊乱而要求得到保护。
在该申请中，根据下面的方案I，通过式(2)的化合物和式(5)的醛之间的还原性胺化来获得式(1)的化合物：
方案I
然而，该还原性胺化反应由于式(5)的醛的化学和立体化学不稳定性而具有问题。此外，由于所使用的某些试剂的性质以及所形成的某些副产物的性质，该过程难以在工业水平上实施。
在申请WO 05/103027中所描述的合成方法中，根据方案II通过在化学上和在立体化学上稳定的式(6)的酰胺的还原来制备式(1)的化合物。该方法的优点主要在于，它是稳固的，可在工业水平上实施，因而可能可用于生产大量的化合物(1)，这与WO 02/081464中所阐明的方法相反。
方案II
然而，尽管该方法可在工业水平上实施，但它包含两个主要的缺点，这大大地限制了该方法的运用或者使该方法的运用复杂化：
·WO 05/103027的方法的最后一个步骤采用了在热状态下用硼烷络合物(BH3·THF)使酰胺官能团还原成相应的胺。在对于进行所述还原反应而言所需的实验条件下，氢化硼(BH3)可能产生有毒的、极其易燃的且极易爆炸的乙硼烷B2H6(INRS，FT No.188，1987)。由于因可能形成B2H6而导致的中毒、火灾和爆炸的潜在风险，在操作BH3·THF络合物时，应当制定严格的预防和保护措施，这使得该方法的运用大大地复杂化了。
此外，已证实，使用硼烷络合物以外的其他还原剂(即，不能产生B2H6)来使酰胺(6)还原成胺(1)是不令人满意的。
·另一个限制因素来自这样的事实，即WO 05/103027中所描述的方法涉及在中间体化合物(6)的合成中作为起始材料的(R)-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯[72657-23-9]，其在工业规模上是难以获得的。
因此，需要制定在工业上可实施而没有前述缺点的合成方法，以制备可用于治疗稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心力衰竭、先天性长QT综合征、心肌梗死和心率紊乱的药物。
因此，本发明的目标涉及没有上面所叙述的限制的用于合成化合物(1)的新型方法。
因而，与WO 05/103027中所阐明的方法相反，本发明的方法不再涉及酰胺官能团的还原，所述还原牵涉使用硼烷络合物类型的还原剂。该新型方法的安全性由此大大地增加。
本发明方法的另一个重大改进在于，使用(S)-3-卤代-2-甲基丙醇类型的衍生物作为起始材料，其比在WO 05/103027中描述的方法之中所使用的(R)-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯更容易大规模地获得。
因此，在运用的安全性和经济方面，本发明的方法包含相对于在专利申请WO 05/103027中所描述的方法而言明显的优点。
因此，本发明的第一个方面涉及合成式(1)的化合物的方法的改进
根据方案III，该化合物通过式(2)和(3)的化合物的缩合而获得，
其中，基团R表示甲基，或优选地，4-甲基苯基。
方案III
在任何情况下，式(1)、(2)和(3)的化合物的优选的立体异构体为其中3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂
这一片段和所述链的致立体性碳原子分别具有(R)和(S)绝对构型的那些。
根据本发明的新型方法，在热条件下，优选地在100-200℃下，在惰性溶剂例如甲苯或二甲苯中，在碱例如非亲核性含氮碱，例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，胺(2)与式(3)的衍生物(优选地，甲苯磺酸酯)进行反应。
用伯胺取代甲苯磺酸酯基团是有机化学中熟知的反应，例如在Organic Process Research & development 2005，9(3)，314中。然而，令人意外地，证实胺(2)与甲苯磺酸酯(3)的反应是极其有效的。这是因为，在所述反应的过程中，既没有观察到由于胺(2)被甲苯磺酸酯(3)二烷基化而导致的产物的形成，也没有观察到源于从(3)上消除对甲苯磺酸而产生的次要产物的形成。此外，在所述反应条件下没有实质性的外消旋化，不论是就中间体(2)和(3)而言还是就所形成的产物(1)而言。由此，以令人满意的产率和立体化学纯度获得了式(1)的产物。从技术的角度看，该反应的实现和该反应混合物的处理是易于进行的。因此，本发明的方法特别适合于生产大量的式(1)的化合物。
本发明的第二个方面在于，根据方案IV
方案IV
来合成新的式(3)的中间体
的方法，其中将式(4)的化合物：3-(2-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基丙醇
用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在有机碱或无机碱例如吡啶、三乙胺、碳酸钾或经研碎的无水氢氧化钾存在下进行处理，从而产生式(3)的化合物。这样，式(4)的3-(甲氧基苯基)硫烷基-2-甲基丙醇的醇官能团被激活，优选地以甲苯磺酸酯的形式，从而产生新的式(3)的化合物。式(3)的化合物的优选的对映异构体为其中致立体性碳原子具有(S)绝对构型的那些。
然后，将式(3)的化合物与胺(2)缩合，从而产生化合物(1)(方案III)。
本发明的另一个方面涉及通式(3)的中间体化合物，
其中，基团R为甲基，或优选地4-甲基苯基。
更具体而言，本发明涉及如前所述的通式(3)的中间体化合物，其中丙基链的致立体性碳原子具有(S)绝对构型。
下面的实施例举例说明了本发明，但并不限制其范围。
实施例1：(S)-3-(2-甲氧基苯基)硫烷基-2-甲基丙醇4-甲基苯磺酸酯(3)
在惰性气氛下，在三颈烧瓶中引入10ml二氯甲烷、2g(9.4mmol)(S)-3-(2-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基丙醇、2g(10.5mmol)对甲苯磺酰氯和115mg(0.94mmol)4-二甲基氨基吡啶，然后逐滴加入1.2g(12.1mmol)三乙胺。在环境温度下搅拌2小时后，添加10ml软化水。通过添加2N盐酸来将pH调节至6.5。进行相分离，随后有机相用10ml软化水进行洗涤。有机相在减压下进行浓缩。将所获得的黄色油(3.2g)接纳在二氯甲烷(4.8ml)和19.2ml异丙醚的混合物中。将所获得的沉淀进行过滤，然后用10ml异丙醚洗涤两次并在减压下于40℃进行干燥。获得2.6g(75％)白色粉末形式的标题产物(3)。
Rf＝0.56(庚烷/AcOEt：60/40；Merck 254二氧化硅)
m.p.＝86-87℃
1H NMR(CDCl3)δ：1.03(d，3H，J＝7.0Hz)；2.02(m，1H)；2.43(s，3H)；2.71(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝13.0Hz)；2.89(dd，1H，J＝6.7Hz，J＝13.0Hz)；3.87(s，3H)；4.01(d，2H，J＝5.6Hz)；6.84(d，1H，J＝7.6Hz)；6.88(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝7.6Hz)；7.10(d，1H，J＝7.6Hz)；7.18(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝7.6Hz)；7.32(d，2H，J＝8.1Hz)；7.77(d，2H，J＝8.1Hz)。
13C NMR(CDCl3)δ：16.26；21.62；32.95；35.14；55.73；73.37；110.60；121.02；123.63；127.62；127.88(2C)；129.81(2C)；130.21；132.88；144.70；157.64。
HPLC，chiralcel OD柱(250×4.6mm)，洗脱剂(己烷/乙醇/二乙胺：97/3/0.1)，1ml/分钟，Rt(S)＝21.02分钟；Rt(R)＝19.77分钟。用曲线下面积来确定手性纯度(S异构体)(99％)。
MS(APCI+)m/z：367(M+H)，195(M-TsO)。
实施例2：(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂-3-胺(1)
在惰性气氛下，在三颈烧瓶中，向33ml甲苯中引入6.5g(35.9mmol)(R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂
-3-胺和11g(30mmol)(S)-3-(2-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基丙醇4-甲基苯磺酸酯。添加6g(60mmol)三乙胺，随后将该反应混合物在搅拌下于105℃加热24小时。在回到环境温度后，添加33ml甲苯。有机相用66ml软化水洗涤两次，然后通过在2g Noir CXV存在下搅拌一小时来进行脱色。在减压下浓缩后，用33ml的乙醇100进行冲洗(chasse)。获得黄色油形式的标题产物(8.85g；79％)。
Rf＝0.53(庚烷/AcOEt：60/40；Merck 254二氧化硅)
向53ml的乙醇100/甲基叔丁基醚(2/4v/v)混合物中引入8.85g(23.5mmol)化合物(1)。在环境温度下将62％的氢溴酸溶液(3g；23.5mmol)缓慢地倒入所述胺溶液中，然后，在环境温度下搅拌两小时后，将所获得的固体进行过滤并用15ml甲基叔丁基醚洗涤三次。在50℃下干燥12小时，从而得到7.3g(68％)化合物(1)的氢溴化物。
m.p.＝129-131℃；
1H NMR(DMSO-d6)？1.12(d，3H)，2.19(m，1H)，2.82(dd，1H)，3.05(1m，1H)，3.12(dd，1H)，3.23(1m，1H)，3.32(m，2H)，3.82(s，3H)，3.90(1s，1H)，4.39(dd，1H)，4.52(dd，1H)，6.98(m，2H)，7.07(m，2H)，7.23(m，3H)，7.40(dd，1H)，8.88(1s，可交换的2H)；
HPLC，chiralcel OJ柱(250×4.6mm)，洗脱剂(甲醇/乙醇/二乙胺：50/50/0.1)，1ml/分钟，Rt(R，S)＝24.37分钟；Rt(R，R)＝16.80分钟；Rt(S，S)＝19.79分钟；Rt(S，R)＝15.05分钟。通过曲线下面积的百分数来确定手性纯度(R，S异构体)(98％)。
Claims (8)
1.制备通式(1)的N-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂卓-3-胺的方法，
其特征在于，所述方法利用式(2)和(3)的中间体的缩合，
其中，基团R为甲基或4-甲基苯基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中R为甲基或4-甲基苯基的式(3)的中间体，
通过利用下列方式来制备，即3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙醇
与合适的磺酰氯反应，从而产生式(3)的化合物。
3.根据权利要求1至2中任一项的制备式(1)的N-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂卓-3-胺的方法，其特征在于，化合物(1)在3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂卓这一片段的致立体性碳原子层面上具有(R)绝对构型，和在丙基链的致立体性碳原子层面上具有(S)绝对构型。
4.根据权利要求1至2中任一项的制备式(1)的N-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂卓-3-胺的方法，其特征在于，所使用的通式(3)的中间体的致立体性碳原子具有(S)绝对构型。
5.根据权利要求3的制备式(1)的N-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫杂卓-3-胺的方法，其特征在于，所使用的通式(3)的中间体的致立体性碳原子具有(S)绝对构型。
6.式(3)的新型中间体，
其中，基团R为甲基或4-甲基苯基。
7.根据权利要求6的通式(3)的新型中间体，其中丙基链的致立体性碳原子具有(S)绝对构型。
8.式(3)的中间体用于制备式(1)的化合物的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0609815A FR2908132B1 (fr) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | Procede de synthese du n-[3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2- methylpropyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-3-amine |
| FR0609815 | 2006-11-08 | ||
| PCT/FR2007/001831 WO2008068403A2 (fr) | 2006-11-08 | 2007-11-06 | Procede de synthese du n- [3- [ (2-methoxyphenyl) sulfanyl] -2- methylpropyl] -3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-3-amine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101535287A CN101535287A (zh) | 2009-09-16 |
| CN101535287B true CN101535287B (zh) | 2013-02-27 |
Family
ID=38066470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007800416142A Expired - Fee Related CN101535287B (zh) | 2006-11-08 | 2007-11-06 | 合成n-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氢-2h-1,5-苯并氧硫杂*-3-胺的方法 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7982054B2 (zh) |
| EP (1) | EP2089374B1 (zh) |
| JP (1) | JP5180965B2 (zh) |
| KR (1) | KR101390486B1 (zh) |
| CN (1) | CN101535287B (zh) |
| AR (1) | AR063592A1 (zh) |
| AT (1) | ATE476429T1 (zh) |
| AU (1) | AU2007330711B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0718702A2 (zh) |
| CA (1) | CA2668951C (zh) |
| DE (1) | DE602007008284D1 (zh) |
| ES (1) | ES2350324T3 (zh) |
| FR (1) | FR2908132B1 (zh) |
| HK (1) | HK1131970A1 (zh) |
| IL (1) | IL198528A (zh) |
| MA (1) | MA30800B1 (zh) |
| MX (1) | MX2009003957A (zh) |
| NO (1) | NO20091980L (zh) |
| NZ (1) | NZ576442A (zh) |
| PL (1) | PL2089374T3 (zh) |
| PT (1) | PT2089374E (zh) |
| RU (1) | RU2414464C9 (zh) |
| TN (1) | TN2009000176A1 (zh) |
| TW (1) | TWI397527B (zh) |
| UA (1) | UA94632C2 (zh) |
| WO (1) | WO2008068403A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200902732B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2979823B1 (fr) * | 2011-09-13 | 2013-09-27 | Pf Medicament | Utilisation du 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868779B1 (fr) * | 2004-04-09 | 2008-08-22 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines |
-
2006
- 2006-11-08 FR FR0609815A patent/FR2908132B1/fr active Active
-
2007
- 2007-11-06 WO PCT/FR2007/001831 patent/WO2008068403A2/fr active Application Filing
- 2007-11-06 AT AT07870250T patent/ATE476429T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-06 CN CN2007800416142A patent/CN101535287B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-06 ES ES07870250T patent/ES2350324T3/es active Active
- 2007-11-06 KR KR1020097011670A patent/KR101390486B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-11-06 CA CA2668951A patent/CA2668951C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-06 AU AU2007330711A patent/AU2007330711B2/en not_active Ceased
- 2007-11-06 EP EP07870250A patent/EP2089374B1/fr active Active
- 2007-11-06 PT PT07870250T patent/PT2089374E/pt unknown
- 2007-11-06 US US12/312,440 patent/US7982054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-06 MX MX2009003957A patent/MX2009003957A/es active IP Right Grant
- 2007-11-06 PL PL07870250T patent/PL2089374T3/pl unknown
- 2007-11-06 NZ NZ576442A patent/NZ576442A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-06 JP JP2009535771A patent/JP5180965B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-06 DE DE602007008284T patent/DE602007008284D1/de active Active
- 2007-11-06 UA UAA200905810A patent/UA94632C2/ru unknown
- 2007-11-06 BR BRPI0718702-5A patent/BRPI0718702A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-06 RU RU2009121560/04A patent/RU2414464C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-07 TW TW096141945A patent/TWI397527B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-11-07 AR ARP070104949A patent/AR063592A1/es unknown
-
2009
- 2009-04-17 MA MA31797A patent/MA30800B1/fr unknown
- 2009-04-20 ZA ZA2009/02732A patent/ZA200902732B/en unknown
- 2009-05-03 IL IL198528A patent/IL198528A/en active IP Right Grant
- 2009-05-05 TN TNP2009000176A patent/TN2009000176A1/fr unknown
- 2009-05-22 NO NO20091980A patent/NO20091980L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-10-23 HK HK09109840.4A patent/HK1131970A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104603098B (zh) | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 | |
| HU228815B1 (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin | |
| JP5208934B2 (ja) | 光学活性アミンの製造方法 | |
| CN101535287B (zh) | 合成n-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氢-2h-1,5-苯并氧硫杂*-3-胺的方法 | |
| CN106083759B (zh) | 一种芦曲泊帕的全新合成工艺 | |
| KR100718166B1 (ko) | 구리 촉매하의 삼성분 짝지움 반응에 의한ｎ-술포닐아미딘의 제조방법 | |
| US20080194825A1 (en) | Process for obtaining montelukast | |
| WO2022014414A1 (ja) | 光学活性な化合物の製造方法 | |
| CN100480240C (zh) | 罗匹尼罗及其衍生物的制备方法 | |
| CN104163777B (zh) | 一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用 | |
| US20090209780A1 (en) | Process for producing optically active 2-hydroxybutyric ester | |
| CN1946708B (zh) | 苯并氧硫烷的合成方法和中间体 | |
| JP4258658B2 (ja) | アセチレン化合物の製造方法 | |
| JP6868890B2 (ja) | 環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法 | |
| JP2003055285A (ja) | ４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４’−ハロゲノビフェニルおよびその製法、並びに４−ハロゲノ−４’−ヒドロキシビフェニルの製法 | |
| CN112279849A (zh) | 一种n-二氟甲基氮杂吲哚类化合物及其合成方法 | |
| CN105001030A (zh) | （z）-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物和光学异构体的制备方法 | |
| KR101085202B1 (ko) | 브롬화 알킬 화합물로부터 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법 | |
| KR20220140556A (ko) | 비대칭 수소화를 사용하는 s-베플루부타미드의 합성 방법 | |
| KR100927242B1 (ko) | 알릴알렌 유도체와 이의 제조방법 | |
| US20080139848A1 (en) | Process for preparation of 5h-dibenzo[a,d] cycloheptene derivatives | |
| JP2004010583A (ja) | トリ置換芳香族化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1131970 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1131970 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130227 Termination date: 20181106 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |