FR2504525A1 - Procede de preparation d'oligopeptides lysine-tryptophane, de leurs derives et de leurs sels physiologiquement utilisables - Google Patents
Procede de preparation d'oligopeptides lysine-tryptophane, de leurs derives et de leurs sels physiologiquement utilisables Download PDFInfo
- Publication number
- FR2504525A1 FR2504525A1 FR8206966A FR8206966A FR2504525A1 FR 2504525 A1 FR2504525 A1 FR 2504525A1 FR 8206966 A FR8206966 A FR 8206966A FR 8206966 A FR8206966 A FR 8206966A FR 2504525 A1 FR2504525 A1 FR 2504525A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- lys
- general formula
- try
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title claims abstract description 5
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 5
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 title abstract 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- -1 δ-aminobutyl Chemical group 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SCl NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PREPARATION D'OLIGOPEPTIDES LYSINE-TRYPTOPHANE DE FORMULE GENERALE SUIVANTE : (CF DESSIN DANS BOPI) SELON CE PROCEDE, ON FAIT REAGIR UN COMPOSE DE FORMULE 2 AVEC UN SEL D'UN COMPOSE DE FORMULE 3 EN PRESENCE D'UNE BASE APROTIQUE ET AU SEIN D'UN SOLVANT INERTE; (CF DESSIN DANS BOPI) OU R ET R PEUVENT ETRE INDISTINCTEMENT LE B-METHYLENINDOLE OU L'E-AMINOBUTYLE DANS LEQUEL LE GROUPE E-NH EST PROTEGE, OU UN RESIDU QUELCONQUE D'UNE SEQUENCE PEPTIDIQUE QUELCONQUE (LYS)-(TRY) (C ETOU D0) A LA CONDITION QUE R OU R POSSEDE AU MOINS UN RESIDU DE B-METHYLENINDOLE OU DE E-AMINOBUTYLE PROTEGE; ET R DESIGNE UN RADICAL ALKYLE, ARYLE OU ARALKYLE. ON FAIT REAGIR LE COMPOSE OBTENU AVEC UN ACIDE DILUE AU SEIN D'UN SOLVANT INERTE; ON FAIT ENFIN REAGIR LE COMPOSE OBTENU AVEC UNE SOLUTION D'HYDRACIDE ET D'ACIDE ACETIQUE OU D'HYDROGENE DANS DE L'ACIDE ACETIQUE EN PRESENCE D'UN CATALYSEUR, CE PAR QUOI ON OBTIENT UN ESTER DERIVE DU PRODUIT DE FORMULE 1 QUI, PAR SAPONIFICATION SUIVIE DE LA NEUTRALISATION DU MELANGE RESULTANT, CONDUIT AU PEPTIDE LIBRE DE FORMULE 1.
Description
Procédé de préparation d'oligopeptides lysine-tryptophane, de leurs
dérivés et de leurs sels physiologiquement utilisables. La présente invention concerne un procédé de préparation d'oligopeptides constitués par des résidus de lysine et de tryptophane caractérisés par la formule générale ( 1) suivante: (L Ys)a (Try)b ( 1) a > 0; b > O Lys = lysine Try = tryptophane cette formule générale comprenant toutes les combinaisons possibles de séquences pouvant se former avec ces aminoacides appartenant aussi bien à la série d qu'à la série ú ou avec toutes les combinaisons séquentielles possibles de la série d
et de la série Q, à la seule condition que la liaison pepti-
dique -CONH ait été engendrée par apport du groupe amino de la lysine ou du groupe amino en position a du carboxyle qui
donne lieu à la formation de ladite liaison.
L'invention se réfère également aux dérivés et aux sels physiologiquement utilisables des composés de formule générale
( 1) et plus spécialement à ceux facilitant une action théra-
peutique possible.
Le procédé auquel se réfère la présente invention se caracté-
rise par les trois étapes indiquées ci-dessous: Etape 1: Réaction d'un composé de formule générale ( 2) avec un sel d'un composé de formule ( 3), de préférence un chlorhydrate ou p-toluènesulfonate, au sein d'un solvant inerte aprotique tel que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide ou des mélanges de ces solvants, en présence d'une base aprotique telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la 2,6lutidine, etc, pendant 1 à 2 heures R H i = NH -CH-C i
Q /S-N O R 2 OR 3
02
( 2) ( 3)
o R 1 et R 2 peuvent être indistinctement un groupe e-méthy-
H 2- lènindole () ou ó-aminobutyle dans lequel le groupe ú-amino est protégé par un groupe P (PHN-(CH 2)3-CH 2-) dont la signification est celle d'un protecteur d'amines usuel dans la chimie des aminoacides et des protéines, tel que le carbobenzyloxy substitué, le carbo-ter-butyloxy, le trityle,
le tosyle, etc, ou un résidu quelconque d'une séquence pepti-
dique quelconque (Lys)c-(Try)d (c> O et/ou d> 0) à la seule
condition que R 1 ou R 2 possède au moins un résidu de 8-méthy-
lènindole ou de c-aminobutyle protégé R 3 désigne un radical
alkyle, aryle ou aralkyle.
On obtient ainsi, sans qu'aucune racémisation n'ait lieu, un composé de formule générale ( 4) O S-NIH-l H-CO-NH-óH-Cie O ( 4)
2 XOR 3
o R 1, R 2 et R 3 ont la signification déjà indiquée.
Les composés de formule générale ( 2) peuvent être obtenus par réaction de chlorure de o-nitrophénylsulfényle avec de l'anhydride de Leuch (Ncarhoxy anhydride de a-aminoacide ou peptide) selon le procédé décrit par H R Kricheldorf, Angew Chem 85,86 ( 1973), Chem Ber 107, 3553 ( 1974) et
R Katakai, J Org Chem 40 ( 19), 2697 ( 1975).
Etape 2: réaction sous des conditions douces du composé de formule générale ( 4) avec l'un quelconque des réactifs connus dans la littérature pour éliminer le groupe o-nitrosulfényle tel que les thiols dans des solvants inertes non aqueux, des halogénures d'hydrogène en solution diluée de dioxane à basses températures, t < O C, etc Quand on utilise des halogénures d'hydrogène, la réaction doit se dérouler dans le minimum de temps (la réaction est en général instantanée) et le procédé d'isolation du produit doit être poursuivi rapidement pour des raisons de réactivité du chlorure de o-nitrosulfényle en milieu acide avec des résidus de tryptophane présents dans
le peptide.
De la manière indiquée, on obtient le composé de formule générale ( 5) suivant, sous forme d'hydrohalogénure si on
utilise HC 1 ou H Br/dioxane comme réactif.
R 1
NH 2 H-CO-NH-CH-C/ ( 5)
2 OR 3
o R 1, R 2 et R 3 ont la signification déjà indiquée.
Etape 3: Traitement du composé de formule générale ( 5) obtenu au cours de l'étape 2, sous atmosphère d'azote ou en présence
d'un antioxydant, avec l'un quelconque des réactifs habituel-
lement utilisés dans la chimie des peptides et des aminoacides, pour éliminer des groupes protecteurs des amines, tels que l'hydrogène sur des catalyseurs distincts dans des solvants adéquats, des halogénures d'hydrogène dans de l'acide acétique, etc On obtient ainsi un ester dérivé du produit de formule générale ( 1) qui, par traitement avec une base dans un solvant inerte selon les méthodes habituelles de la chimie organique
pour la saponification des esters, par exemple avec un hydro-
xyde alcalin ou alcalino-terreux en milieu aqueux ou hydro-
alcoolique, suivi par la neutralisation de la solution alca-
line antérieure, en faisant passer de préférence cette solution au travers d'une colonne acide à échange d'ions, conduit au peptide libre comprenant les aminoacides lysine et tryptophane de formule générale ( 1) suivante: (Lys)a -(Try)b a > O; b > O L'ester méthylique suivant, z-Lys-Z- Try O Me dérivé du composé de formule générale ( 1) o a = b = 1, a déjà été décrit sous forme de mono et de dihydrochlorure par M Szekerke, J Erchegyi et J Sàgi, Acta chim Acad Sci Hung 80, 193 ( 1974), bien que le procédé décrit pour sa synthèse soit différent. Les rendements obtenus pour toutes les réactions sont bons
(y 90 %), sans qu'aucune racémisation ait lieu.
Les exemples suivants qui illustrent le procédé de l'inven-
tion ne doivent pas être considérés comme limitatifs Dans tous ces exemples, on utilise les abréviations suivantes: NPS, NCA et Z ayant les significations indiquées ci-dessous,
ces abréviations étant celles qui sont utilisées universelle-
ment et habituellement en chimie des aminoacides et des pep-
tides pour indiquer les groupes qu'elles représentent et qui
sont largement connues des spécialistes en la matière.
NPS = o-nitrophénylsulfényle NCA = a-N-carboxy-anhydride Z = carbobenzyloxy
EXEMPLE 1
H Cl Z-Lys-t-Try O Me
1 NPS-e-Z-t-Lys-t-Try O Me.
On met en suspension 38,2 g de chlorhydrate de l-tryptop Manate de méthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute
ensuite 21 ml de triéthylamine en filtrant ensuite le chlor-
hydrate de triéthylamine formé On ajoute au filtrat 72,6 g de NPS-c-Z-ZLys-NCA en soumettant le mélange à agitation pendant deux heures La solution est évaporée sous pression réduite, la température du bain ne dépassant pas 35 C, et il reste un résidu qu'on dissout dans 600 ml d'acétate d'éthyle,
qu'on lave ensuite avec une solution aqueuse d'acide tar-
trique à 5 %, de bicarbonate de sodium à 5 % et de l'eau On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide; on obtient ainsi un sirop épais qu'on utilise au cours de l'étape suivante et dont l'identité et la
structure sont déterminées sur la base de ses données spec-
troscopiques et analytiques.
RMN (diméthylsulfoxyde-d 6)S: 7-8,5 (m,14; 5 indol, 5 groupes Z,
4 NPS); 5,1 (s, 2, CH 2 groupe Z); 3,4 (s, 3, CO 2 CH 3).
Analyse: calculé pour C 32 H 35 N 507 S: C: 60,65 %; H: 5,56 %
N: 11,05 %; S: 5,04 %
trouvé: C : 61,03 % ; H : 5,89 %
N: 10,88 %; S: 5,29 %
2 H Cl -Z-9-Lys-Z-Try O Me.
On dissout 88,3 g de NPS-c-Z-L-Lys-Z-Try O Me obtenu anté-
rieurement dans 350 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique
dans du dioxane refroidi à -5 C On évapore ensuite la solu-
tion sous pression réduite jusqu'à ce qu'elle soit sèche, pour donner lieu à un résidu gommeux qui se solidifie par traitement avec du benzène et sous agitation, et dont la
structure est déterminée sur la base de ses données spectro-
scopiques et analytiques.
RMN (diméthylsulfoxyde-d 6)&: 5,1 (s, 2 CH 2 groupe Z);
3,5 (s, 3,CO 2 CH 3).
Analyse: calculé pour C 26 H 33 N 405 C 1 2 H 20: C 56,47 %; H 6,69 % N 10,13 %; Cl 6,42 % trouvé: C 56,28 %; H 6,90 % N 9,97 %; Cl 6,68 %
3 H Ci t-Lys-t-Try O Me.
On fait chauffer à 100 C pendant une heure dans une atmosphère d'azote une solution de 8 g de H Cl c-Z-t-Lys-Try O Me obtenu au cours de l'étape précédente, dans 40 ml d'acide acétiaue saturé en acide chlorhydrique La solution est évaporée sous vide jusqu'à ce qu'elle soit sèche,pour donner lieu à un sirop qu'on lave à l'acétone de manière qu'il acquière ainsi une consistance gommeuse Bien qu'on ne puisse le cristalliser,
son identité est confirmée sur la base des données spectro-
scopiques et il présente un pouvoir rotatoire analogue à celui décrit dans la bibliographie; (a)D = + 8 (c = 1,5 H 20);
(a)D bibliographie = + 6,2 (c = 1,1 H 20).
EXEMPLE 2
H Cl À-Lys Z-Lys t-Try O Me.
1 NPS c-Z Z-Lys c-Z Z-Lys t-Try O Me.
On met en suspension 62 g de H Cl c-Z-Z-Lys-Z-Try O Me, obtenu selon l'exemple précédent, dans 600 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 16, 8 ml de triéthylamine On filtre le
précipité formé et on ajoute au filtrat 50,4 g de NPS-5-Z-Z-
Lys-NAC Le mélange est soumis à agitation pendant deux heures à la température ambiante La solution est évaporée sous pression réduite jusqu'à ce qu'elle soit sèche et le résidu est dissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle, puis on le lave
avec des solutions aqueuses d'acide tartrique à 5 %, de bicar-
bonate de sodium à 5 % et de l'eau.
On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et la solution d'acétate d'éthyle, une fois sèche, est évaporée sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu gommeux qui se solidifie par traitement à l'hexane pour devenir un solide amorphe; le produit obtenu est identifié sur la base de ses données spectroscopiques RMN et d'analyse: RMN (diméthylsulfoxyde-d 6)6: 7-8,5 (m, 19; 5 indol,10 groupes
Z, 4 NPS); 5,1 (s, 4,CH 2 groupes Z); 3,5 (s, 3,CO 2 CH 3).
Analyse; calculé pour C 46 H 53 H 701 QS; C; 61,67 %; H: 5,92 %
N: 10,94 %; S: 3,57 %
trouvé C 61,48 %; H: 6,16 %
N: 10,69 %; S: 3,72 %
2 H Cl ó-Z-Z-Lys Z-Z Lys-Z-Try O Me.
On dissout 102 g de NPS-e-Z-Z-Lys-c-Z-Z-Lys-Q-Try O Me obtenu au cours de l'étape précédente dans une solution 1 N d'acide chlorhydrique dans du dioxane refroidi à -50 C Ensuite, la solution est évaporée sous pression réduite jusqu'à ce qu'elle soit sèche, pour donner lieu à un sirop épais qui se solidifie en lui ajoutant de l'éther éthylique Le solide
est lavé à l'éther et il cristallise dans du tétrahydrofuranne-
éther éthylique, pf = 120-1210 C. Analyse: calculé pour C 40 H 51 N 608 C 1 2120:
C: 58,93 %; H: 6,70 %
N: 10,31 %; Cl: 4,35 % trouvé:
C: 58,59 %; H: 6,31 %
N: 10,27 %; CI: 4,72 %
3 H Cl Z-Lys-Z-Lys-t-Try O Me.
On chauffe à 100 C en atmosphère d'azote et pendant une heure une solution de H Cl c-Z-1-Lys-E-Z-Q-Lys-Q-Try O Me obtenu au cours de l'étape précédente dans 300 ml d'acide acétique saturé d'acide chlorhydrique On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité; on obtient un résidu qu'on lave avec de l'acétone sous agitation jusqu'à ce qu'il acquière la texture
d'un solide amorphe qui, bien qu'il ne puisse être cristalli-
sé, est identifié sur la base de ses données spectroscopiques et analytiques: RMN (diméthylsulfoxyde-d 6) 8: 1,1-1,9 (m, 12,CH 2 lysines non contiguës au groupe amine), 3,50 (s, 3,CO 2 CH 3) 6,85-7,90
(m, s, tryptophane).
Analyse: calculé pour C 24 H 39 N 604 C 1; C; 56,41 %; H: 7,64 % N: 16,45 %; Cl: 6,95 % trouvé: C : 56,73 %; H: 7,28 % N: 16,09 %; Cl: 70,2 %
EXEMPLE 3
Z-Lys-L-Lys-t-Lys-Z-Try O Me et Z-Lys-Z-Lys-t-Lys-Try OH
1 NPS-5-Z-Z-Lys-ó-Z-Q-Lys-e-Z-Z-Lys-Q-Try O Me.
On met en suspension 79 g de HC 1 s-Z-Z-Lys-ó-Z-L-Lys-Z-Try O Me obtenu selon l'exemple 2, dans 600 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 14,6 ml de triéthylamine On filtre le précipité formé et on ajoute au filtrat 46 g de NPS-e-Z-t-Lys-NCA Le mélange est soumis à agitation pendant 1 heure et demie à la température ambiante A la fin de cette période, il est
évaporé sous vide et on obtient un sirop épais qui se soli-
difie à l'acétate d'éthyle pour fournir un solide jaune qui
cristallise dans l'acétate d'étkyle pf = 172-174 C.
RMN (diméthylsulfoxyde-d 6)e: 7-8,5 (m, 24: 5 indol, 15 -
groupe Z, 4 NPS); 5,1 (s, 6, CH 2 groupes Z); 3,4 (s,3,CO 2 CH 3).
Analyse: calculé pour C 60 H 72 N 9013 S: C: 62,18 %; H: 6,22 %
N: 10,88 %
trouvé: C : 62,42 %; H : 5,93 %
N: 10,58 %
2 H Cl ó-Z-2-Lys-5-Z-Z-Lys-c-Z-Q-Lys-L-Try O Me.
On dissout 107 g de NPS-ó-Z-2-Lys-e-Z-Z-Lys-c-Z-Z-Lys-Z-Try O Me obtenu au cours de l'étape précédente dans une solution 1 N d'acide chlorhydrique dans du dioxane refroidi à -5 C Ensuite,
on évapore sous pression réduite jusqu'à siccité, la tempé-
rature du bain étant inférieure à 35 C, pour donner un résidu solide qu'on lave plusieurs fois à l'éther éthylique On
obtient ainsi un produit qui recristallise dans du tétra-
hydrofuranne-éther éthylique, pf = 170-171 C.
04525
Analyse: calculé pour C 54 H 69 N 8011 C 1 2 H 20
C: 60,20 %; H: 6,78 %
N: 10,40 %; Cl: 3,30 % trouvé:
C: 60,54 %; H: 6,48 %
N: 10,76 %; Cl: 3,45 % 3 HC 1 Z-Lys-t-L Ys-Z-Lys-Trv O Me et Z-Lys-Z-Lyst-Lys-Try OH On chauffe à 100 C et dans une atmosphère d'azote pendant
une heure une solution de 80 g de U Cl ó-Z-t-Lys-e-Z-t-Lys-c-
Z-Q-Lys-Q-Try O Me, obtenu au cours de l'étape précédente, dans 400 ml d'acide acétique saturé d'acide chlorhydrique A la fin de cette période, on évapore sous vide jusqu'à siccité pour donner un résidu gommeux qui, lavé et agité avec de
l'acétone, acquiert la consistance d'un solide amorphe.
Bien qu'il ne puisse être cristallisé, il est identifié comme étant H Cl ú-Lys-t-Lys-t-Lys-Try O Me sur la base des
données analytiques et spectroscopiques.
RMN (diméthylsulfoxyde-d 6)a: 1,1-1,9 (m, 18,CH 2 lysines non contiguës au groupe amine), 3,52 (s, 3,CO 2 CH 3),
6,85-7,90 (m, 5,tryptophane).
Analyse: calculé pour C 30 IH 41 N 805 Cl:
C: 57,28 %; H: 6,52 %
N: 17,82 %; Ci: 5,64 % trouvé:
C: 57,49 %; H: 6,78 %
N: 17,51 %; Cl: 5,82 % On dissout ensuite ce produit dans 575 ml d'éthanol et on ajoute lentement à la solution 80 ml d'hydroxyde de sodium 4 N, sous agitation Le mélange est soumis à agitation pendant une heure et demie à température ambiante et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité; on obtient un résidu qu'on dissout ensuite dans de l'eau et qu'on neutralise en le faisant passer
au trayers d'une colonne acide à échange d'ions IR-120.
La solution aqueuse qui est diluée dans la colonne est évaporée sous vide jusqu'à siccité, et on obtient ainsi un
solide qui recristallise dans la méthanol-acétone, pf = 187-
188 e C et qui correspond au tétrapeptide libre Z-Lys-Z-Lys-t-
Lys-Try OH.
RMN (diméthylsulfoxyde-d 6)6: 1,1-1,9 (m, 18,CH 2 lysines non
contiguës au groupe NH 2), 6,85-7,90 (m, 5,tryptophane).
Analyse: calculé pour C 29 H 38 N 805: C: 60,20 %; H: 6,57 %
N: 19,37 %
trouvé: C : 59,97 % ; H : 6,53 %
N: 19,08 %.
Claims (10)
1. Procédé de préparation d'oligopeptides lysine-tryptophane,
de leurs dérivés et de leurs sels physiologiquement utili-
sables, qui répondent à la formule générale ( 1) suivante: (Lys)a (Try)b a > O; b > O ( 1) comprenant les combinaisons possibles de séquences pouvant se former avec la lysine et le tryptophane de la série d et/ou Q, à la seule condition que la liaison peptidique -CONH ait été engendrée par apport du groupe amino de la lysine ou du groupe amino en position a du carboxyle qui donne lieu à la formation de ladite liaison, le procédé étant caractérisé par les trois étapes de réaction suivantes: Etape 1: Réaction du composé de formule générale ( 2) avec un sel d'un composé de formule générale ( 3) en présence d'une base aprotique et au sein d'un solvant inerte adéquat; R 1 Il O /HC C=O NH 2 CH Cet k> ' 2 OR 3
NO 8
2 ( 2) ( 3)
o R 1 et R 2 peuvent être indistinctement le e-méthylènindole ou l'eaminobutyle dans lequel le groupe s-NH 2 est protégé, ou un résidu quelconque d'une séquence peptidique quelconque (Lys)c-(Try)d (c et/ou d > 0) à la condition que R 1 ou R 2
possède au moins un résidu de C-méthylènindole ou de E-amino-
butyle protégé; et R 3 désigne un radical alkyle, aryle ou aralkyle, ce par quoi on obtient un composé de formule générale ( 4) suivante:
3 R O N O
XOR 3 Etape 2; Réaction du composé de formule générale ( 4) obtenu au cours de l'étape précédente avec un acide dilué au sein d'un solvant inerte adéquat, de par quoi on obtient un composé de formule générale ( 5) suivante:
R 1 O
NH 2-i H-CONH-CHI-C/
2 OR 3
o R 1, R 2 et R 3 ont la signification déjà indiquée; Etape 3: Réaction du composé de formule générale ( 5) obtenu au cours de l'étape précédente avec une solution d'hydracide et d'acide acétique ou d'hydrogène dans de l'acide acétique en présence d'un catalyseur, ce par quoi on obtient un ester
dérivé du produit de formule générale ( 1) qui, par saponifi-
cation avec une solution aqueuse ou alcoolique-aqueuse d'une base, suivie de la neutralisation du mélange résultant, conduit au peptide libre de formule générale ( 1) suivant qui comprend toutes les combinaisons peptidiques possibles mentionnées précédemment: (Lys)a (Try)b a > O; b > O 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction correspondant à la première étape est réalisée
dans du tétrahydrofuranne et à température ambiante.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base aprotique utilisée au cours de la première étape est
la triéthylamine.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction correspondant à la seconde étape est réalisée
avec de l'acide chlorhydrique 1 N dans du dioxane à une tempé-
rature de 0 O 50 C.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur du groupe amino terminal de la lysine
est le groupe carbobenzyloxy.
04525
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
la réaction d'élimination du groupe carbobenzyloxy corres-
pondant à la troisième étape est réalisée au moyen d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique à 80-100 C, pendant une période de 30 à 60 minutes.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de saponification correspondant à la troisième
étape est réalisée avec un hydroxyde alcalin ou alcalino-
terreux en milieu aqueux ou hydro-alcoolique.
8. Chlorhydrate de Z-Lys-t-Lys-t-Try-O-méthyle.
9. Chlorhydrate de Z-Lys-L-Lys-Q-Lys-R -Try-O-méthyle.
10. Z-Lys-t-Lys-Q-Lys Try-OIH.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES501583A ES501583A0 (es) | 1981-04-23 | 1981-04-23 | Un procedimiento para la preparacion de oligopeptidos lisi- na-triptofano y de sus derivados y sales fisiologicamente aprovechables |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2504525A1 true FR2504525A1 (fr) | 1982-10-29 |
FR2504525B1 FR2504525B1 (fr) | 1986-10-24 |
Family
ID=8482278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8206966A Expired FR2504525B1 (fr) | 1981-04-23 | 1982-04-22 | Procede de preparation d'oligopeptides lysine-tryptophane, de leurs derives et de leurs sels physiologiquement utilisables |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE892932A (fr) |
CH (1) | CH657861A5 (fr) |
DE (1) | DE3213501A1 (fr) |
DK (1) | DK179682A (fr) |
ES (1) | ES501583A0 (fr) |
FR (1) | FR2504525B1 (fr) |
GB (1) | GB2097404B (fr) |
IT (1) | IT1151728B (fr) |
NL (1) | NL8201649A (fr) |
SE (1) | SE8202414L (fr) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3823464A1 (de) * | 1988-07-11 | 1990-01-18 | Asta Pharma Ag | Neue tryptophandipeptide |
ITMI20061607A1 (it) * | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2280388A1 (fr) * | 1974-07-30 | 1976-02-27 | Shionogi & Co | Nouveaux polypeptides avec des activites du type acth |
-
1981
- 1981-04-23 ES ES501583A patent/ES501583A0/es active Granted
-
1982
- 1982-04-10 DE DE19823213501 patent/DE3213501A1/de not_active Withdrawn
- 1982-04-15 CH CH2266/82A patent/CH657861A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-19 GB GB8211276A patent/GB2097404B/en not_active Expired
- 1982-04-19 SE SE8202414A patent/SE8202414L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-04-20 IT IT20834/82A patent/IT1151728B/it active
- 1982-04-21 NL NL8201649A patent/NL8201649A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-22 BE BE0/207896A patent/BE892932A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-22 FR FR8206966A patent/FR2504525B1/fr not_active Expired
- 1982-04-22 DK DK179682A patent/DK179682A/da not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2280388A1 (fr) * | 1974-07-30 | 1976-02-27 | Shionogi & Co | Nouveaux polypeptides avec des activites du type acth |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 85, 1976, page 496, réf. no. 108965n, Columbus Ohio (US); & Tohoku Yakka Daigaku Kenkyu Nempo 1975, 22, 105-12; * |
PATENTS ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 80, 1974, réf. no. 133803n, page 515, Columbus Ohio (US); & Acta Chim. (Budapest) 1974, 80(2), 183-92 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1151728B (it) | 1986-12-24 |
IT8220834A0 (it) | 1982-04-20 |
SE8202414L (sv) | 1982-10-24 |
NL8201649A (nl) | 1982-11-16 |
ES8202788A1 (es) | 1982-02-16 |
CH657861A5 (de) | 1986-09-30 |
FR2504525B1 (fr) | 1986-10-24 |
GB2097404B (en) | 1985-05-30 |
DK179682A (da) | 1982-10-24 |
BE892932A (fr) | 1982-08-16 |
ES501583A0 (es) | 1982-02-16 |
DE3213501A1 (de) | 1982-11-11 |
GB2097404A (en) | 1982-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Barlos et al. | Efficient" one-pot" synthesis of N-tritylamino acids | |
JPH0655757B2 (ja) | N−アルキル化ジペプチドおよびそれらのエステルの製造法 | |
JP4083118B2 (ja) | 製造方法 | |
JPH0547538B2 (fr) | ||
CH627734A5 (fr) | Procede de synthese de peptides modifies. | |
FR2496654A1 (fr) | Nouveaux tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
CA1251000A (fr) | Dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
HU209311B (en) | Process for the preparation of novel analogs of peptidase substrates | |
EP0297641B1 (fr) | Composés guanidiniques comprenant un ion tétraphénylborate substitué, procédé d'obtention de ces composés et utilisation des composés lors de la synthése peptidique | |
EP0262053A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
LU85269A1 (fr) | Composes nouveaux de somatostatine,procede pour leur synthese,preparation a usage veterinaire contenant lesdits composes et procede pour le traitement d'animaux | |
SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
FR2504525A1 (fr) | Procede de preparation d'oligopeptides lysine-tryptophane, de leurs derives et de leurs sels physiologiquement utilisables | |
BE897546A (fr) | Nouveaux polypeptides leur preparation et leur application comme medicaments | |
JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
EP0300518B1 (fr) | Composés guanidiniques comprenant un ion tétraphénylborate, procédé d'obtention de ces composés et utilisation des composés lors de la synthèse peptidique | |
JPH0557265B2 (fr) | ||
EP0659175B1 (fr) | Derives d'(amino-3 phenyl)-1 ethanesulfonate d'alkylammonium optiquement actifs, leur preparation et leur utilisation | |
FR2676059A1 (fr) | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteurs de collagenases bacteriennes. | |
EP0149582B1 (fr) | Procédé de préparation d'aspartyl peptides et nouveaux dérivés de l'acide aspartique utilisables dans leur synthèse | |
FR2508036A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides amines na-3-cyano-propanoiques et application de ces derives | |
EP1440977B1 (fr) | Procédé de synthèse amélioré de dérivés diamides du tripeptide KPV | |
EP0437567B1 (fr) | Derives de phenyle-glycine | |
JPH08259519A (ja) | α−アミノグリコールの製造法及びその中間体 | |
JPH0254360B2 (fr) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |