DE3213501A1 - Verfahren zur herstellung von lysin-tryptophan-oligopeptiden und deren physiologisch annehmbaren derivaten und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von lysin-tryptophan-oligopeptiden und deren physiologisch annehmbaren derivaten und salzenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Lysin-Tryptophan-Oligopeptiden
und deren physiologisch annehmbaren Derivaten und Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von aus Lysinyl- und Tryptophanyl-Resten bestehenden Oligopeptiden
der folgenden allgemeinen Formel (1)
(Lys)a - (Trp)b a O; b O
Lys = Lysinyl J_ Trp = Tryptophanyl
worunter alle möglichen Kombinationen von Sequenzen zu verstehen sind, die mit diesen Aminosäuren gebildet werden können,
sowohl mit der d-Reihe als auch mit der 1-Reihe, oder
mit allen möglichen Kombinationen von Sequenzen der d-Reihe und der 1-Reihe, mit der einzigen Bedingung, daß, wenn die
Peptidbindung, -CONH-, über die Aminogruppe des Lysins entstanden ist, die Aminogruppe in oC-Stellung zur Carboxylgruppe
steht, was zur Bildung dieser Verknüpfung Anlaß gibt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die physiologisch annehmbaren Derivate und Salze der Verbindungen der allgemeinen
- Λ—
Formel 1, insbesondere auf solche, die die mögliche therapeutische
Wirkung ermöglichen oder erleichtern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch die folgenden drei Stufen aus:
1. Stufe: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2
mit einem Salz einer Verbindung der Formel 3, vorzugsweise einem Hydrochlorid oder p-Toluolsulfonat,
in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Gemischen dieser
Lösungsmittel, in Gegenwart einer aprotischen Base, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, 2,6-Lutidin usw., über 1
bis 2 h.
I 0R3
R2
In diesen Formeln können R- und 1*2 unterschiedslos eine $-
Methylenindol-
oder eine £-Aminobutyl-Gruppe sein, worin die f-Aminogruppe
durch eine P (PHN-(CH2)3-CH2-)-Gruppe geschützt ist, deren
Bedeutung die irgend einer in der Chemie der Aminosäuren und Proteine üblichen Aminoschutzgruppen, wie subst.-Carbobenzyloxy,
Carbo-tert.-butyloxy, Trityl, Tosyl usw. ist, oder irgend
ein Rest irgend einer Peptidsequenz (Lys) -
(c>0 u./ο. d>0) mit der einzigen Bedingung, daß R1 oder R,
I 4
zumindest einen geschützten ß-Methylenindol- oder f-Aminobutylrest
besitzt. R- bedeutet eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe.
So erhält man, ohne daß irgend eine Racemisierung stattfindet, eine Verbindung der allgemeinen Formel 4
R1
I /
- S-HH-CH-CO-NII-CH-C
worin R1, R2 und R, die angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 können durch Umsetzen von o-Nitrophenylsulfenylchlorid mit Leuchs1sehen
Anhydriden (N-Carboxy-Anhydriden von oC-Aminosäuren oder Pep
tiden) nach der von H. R. Kricheldprf, Angew. Chem. 85, 86 (1973), Chem. Ber. 107, 3553 (1974) und R. Katakai, J.
Org. Chem. JK) (19), 2697 (1975) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
2. Stufe: Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 4
unter milden Bedingungen mit irgend einer der aus der Literatur zum Abspalten der o-Nitrosulfenylgruppe
bekannten Reaktionskomponenten, wie Thiolen in inerten, nicht-wässrigen Lösungsmitteln, Halogenwasserstoff in
verdünnter Dioxanlösung bei niedrigen Temperaturen, T<0°, usw. Wenn Halogenwasserstoffe verwendet werden, muß die Min
destreaktionszeit eingehalten werden (die Reaktion ist im allgemeinen augenblicklich) und die Isolierung des Produkts
aufgrund der Reaktivität des o-Nitrosylphenylchlorids in
saurem Medium mit in dem Peptid vorliegenden Tryptophan-
Resten rasch fortgesetzt werden.
So erhält man die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel 5 in Form des Hydrohalogenids, wenn als Reaktionskomponente
HCl oder HBr/Dioxan eingesetzt wurde,
R1
IiH9-CH-CO-NH-CH-CL
d I X)E-J
d I X)E-J
worin R.., R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben.
3. Stufe: Behandlung der in der zweiten Stufe erhaltenen Verbindung
der allgemeinen Formel 5 in Stickstoffatmosphäre oder in Gegenwart eines Antioxidans mit
irgend einer der Reaktionskomponenten, wie sie gewöhnlich in der Chemie der Peptide und Aminosäuren verwendet werden, zum
Abspalten der Aminoschutzgruppen, wie Wasserstoff über bestimmten Katalysatoren in passenden Lösungsmitteln, Halogenwasserstoffe
in Essigsäure usw. So erhält man ein Esterderivat des Produkts der allgemeinen Formel 1, das durch Behandeln
mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel nach üblichen Methoden der organischen Chemie zur Verseifung von
Estern und anschließendes Neutralisieren der obigen alkalischen Lösung, vorzugsweise durch Hindurchführen der Lösung
durch eine saure Ionenaustauschersäule, zum freien, durch die Aminosäuren Lysin und Tryptophan integrierten Peptid der folgenden
allgemeinen Formel 1 führt:
(Lys)a-(Trp)b a
>0 ; b > 0
Der folgende Methylester, 1-Lys-l-TrpOMe, Derivat der Verbindung
der allgemeinen Formel 1 für a = b = 1, ist bereits zu-
-θ ·
vor in Form des Mono- und Dihydrochlorids von M. Szekerke,
J. Erchegyi und J. Sägi, Acta chim. Acad. Sei. Hung. 80,
193 (1974) beschrieben worden, zweifellos ist aber das beschriebene Verfahren für seine Synthese verschieden.
Die Ausbeuten aller Umsetzungen sind gut (90 % oder darüber), wobei ferner keinerlei Racemisierung eintritt.
Die folgenden Beispiele, die das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, sind als dieses nicht einschränkend zu betrachten.
In ihnen werden folgende Abkürzungen gebraucht: NPS, NCA und Z mit den nachfolgend angegebenen Bedeutungen,
wobei diese Abkürzungen die üblicherweise in der Chemie der Aminosäuren und Peptide zur Bezeichnung von Gruppen verwendeten
und dem Fachmann auf dem Gebiet hinlänglich bekannt sind.
NPS = o-Nitrophenylsulfenyl
NCA = «:-N-Carboxy-anhydrid Z = Carbobenzyloxy
1-Lys-l-TrpOMe-HCl
1. NPS-£-Z-l-Lys-l-TrpOMe
38,2 g Methyl-l-triptofanat-Hydrochlorid werden in 300 ml
trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 21 ml Triäthylamin kontinuierlich zugegeben, dann das gebildete Triäthylamin-Hydrochlorid
abfiltriert. Zum Filtrat werden 72,6 g NPS-£-Z-1-Lys-NCA Unter zweistündigem Rühren des Gemischs gegeben.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur nicht über 35 ° eingeengt, worauf ein Rückstand verbleibt,
der sich in 600 ml Äthylacetat löst, nacheinander mit 5 %iger wässriger Weinsäurelösung, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, woraus nach Einengen unter Va-
-JtO -
kuum ein dicker Sirup entsteht, der in der folgenden Stufe eingesetzt wird; Identität und Struktur bleiben auf der Grundlage
der spektroskopischen und analytischen Daten bestimmt.
NMR (Dimethylsulfoxid-dg, cf) 7-8,5 (m, 14; 5 von Indol,
5 Gruppe 4 NPS); 5,1(5,2CH2 Gruppe Z); 3,4 (5,3, CO2 CH3)
Analyse berechnet für: C32H35N5O7S C 60,65*; :H 5,56 %;
N 11,05%; S 5,04 %;
gefunden
C 61,03%; H 5,89 %; N 10,88%; S 5,29 %·
2. £-Z-I-Lys-1-TrpOMö.HCl
88,3 g des zuvor erhaltenen NPS-f-Z-1-Lys-l-TrpOMe werden in
350 ml einer 1 η Chlorwasserstofflösung in Dioxan, auf -5 0C
gekühlt, gelöst. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, um einen gummi- oder harzartigen
Rückstand zu erhalten, der durch Behandeln mit Benzol und Rühren fest wird und dessen Struktur auf der Grund
lage der spektroskopischen und analytischen NMR-Daten bestimmt wurde (Dimethylsulfoxid-dg, S ), 5,1 (s,2 CH2 Gruppe Z);
3,5(S, 3, CO2CH3).
Analyse berechnet für :
gefunden
C 56,47 %; H 6,69 %; N 10,13 %; Cl 6,42 %; C 56,28 %; H 6,90 %; N 9,97 %; Cl 6,68 %·
3. 1-Lys-l-TrpOMe-HCl
Eine Lösung von 8 g des in der Vorstufe erhaltenen £.-Z-l-Lys-TrpOMe-HCl
in 40 ml an Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure wird 1 h unter Stickstoffatmosphäre auf 100 0C erwärmt.
Die Lösung wird unter Vakuum bis zur Trockne einge-
engt, um einen Sirup zu erhalten, der mit Aceton gewaschen
wurde und so eine harzähnliche Konsistenz annahm. Wenngleich er nicht kristallisiert werden konnte, wurde er auf der
Grundlage der spektroskopischen Daten identifiziert und zeig te dem in der Literatur beschriebenen analoges Drehvermögen;
MZ0=+8° (c = 1,5 H2O); /*/DLit = +6,2° (c = 1,1 H3O)
1-Lys-l-Lys-l-TrpOMe'HCl
1. NPS-£-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-l-TrpOMe
62 g £-Z-i-Lys-l-TrpOMe«HCl, nach dem vorhergehenden Beispiel
erhalten, werden in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 16,8 ml Triäthylamin zugegeben. Der gebildete Niederschlag
wird filtriert und das Filtrat mit 50,4 g NPS-E-Z-1-Lys-NCA
versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck bis zur Trockne
eingeengt und der Rückstand in 2 1 Äthylacetat gelöst, nacheinander mit 5 %iger wässriger Weinsäure- und 5%iger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und die trockene Äthylacetatlösung unter Vakuum bis zur Trockne
eingeengt, wodurch ein harzartiger Rückstand erhalten wird, der durch Behandeln mit Hexan als amorpher Feststoff fest
wird und auf der Grundlage der spektroskopischen NMR-Daten und Analysendaten charakterisiert wird; NMR (Dimethylsulfoxidd6,
<f)7-8,5 (m, 19; 5 Indol, 10 Gruppen Z, 4 NPS); 5,1 (S,4,
CH2 Gruppen Z); 3,5 (S,3,CO2CH3).
Analyse berechnet für: C46H N7O10S C 61,67%; H 5,92%;
N 10,94%; S 3,57%;
gefunden : C 61,48%; H 6,16%;
N 10,69%; S 3,72%·
2. f-Z-l-Lys-f-Z-l-Lys-l-TrpOMe-HCl
102 g des in der Vorstufe erhaltenen NPS-£-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-1-TrpOMe
werden in einer 1 η Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan, auf -5°C gekühlt, gelöst. Dann wird die Lösung unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um einen dickflüssigen Sirup zu-hinterlassen» der nach Zugabe von Äthyläther
fest wird. Der Feststoff wird mit Äther gewaschen und kristallisiert aus Tetrahydrofuran/Äthyläther, Schmp. 120-121°.
Analyse berechnet für: C40H51NgOgCl'2H2O
C 58,93 %; H 6,70 %; N 10,31 %; Cl 4,35 %;
gefunden : C 58,59 %; H 6,31 %;
N 10,27 %; Cl 4,72 %.
3. 1-Lys-l-Lys-l-TrpOMe-HCl
Eine Lösung von ^-Z-1-Lys-f-Z-l-Lys-l-TrpOMe-HCl, in der Vorstufe
erhalten, in 300 ml an Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure wird unter Stickstoffatmosphäre 1 h auf 100 0C
erwärmt. Dann wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ein Rückstand erhalten, der unter Rühren mit Aceton gewaschen
wird, bis er eine fest-amorphe Struktur erhält und, wenngleich nicht kristallisierbar, auf der Grundlage der spektroskopischen
und Analysendaten identifiziert wurde. NMR (Dimethylsulfoxid-dg,
<Γ) 1,1-1,9(m,12,CH2 von Lysin, die zur Aminogruppe
nicht benachbart sind), 3,5O(s,3,CO2CH3)6,85-7,9O(m,s,
Tryptophan).
Analyse berechnet für: C24H39NgO4Cl C 56,41%; H 7,64 %;
N 16,45%; Cl 6,95 %;
gefunden : C 56,73%; H 7,28 %;
N 16,09%; Cl 7,02 %.
1-Lys-l-Lys-l-Lys-l-TrpOMe und 1-Lys-l-Lys-l-Lys-TrpOH
1. NPS-f-Z-l-Lys-f-Z-l-Lys-f-Z-l-Lys-l-TrpOMe
79 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen £-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-1-TrpOMe'HCl
werden in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 14,6 ml Triethylamin zugegeben. Der gebildete
Niederschlag wird filtriert und zum Filtrat 46 g NPS-£"-Z-l-Lys-NCA
zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird im Vakuum eingeengt und ein dickflüssiger
Sirup erhalten, der mit Äthylacetat fest wird und einen gelben Feststoff liefert, der aus Äthylacetat kristallisiert,.
Schmp. 172 - 174 °.
NMR (Dimethylsulfoxid-dg, J")7-8,5(m,24:5 Indol, 15 Gruppe Z,
4 NPS); 5,1 (s,6 CH2~Gruppen Z); 3,4 (s,3/3O2CH3}
Analyse berechnet für: Cg0H72N9O13S
C 62,18%; H 6,22%; N 10,88%; gefunden : C 62,42%; H 5,93%; N 10,58%.
2. £-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-l-TrpOMe-HCl
107 g des in der Vorstufe zurückbehaltenen NPS-£-Z-l-Lys-£-
Z-1-Lys-f-Z-l-Lys-l-TrpOMe werden in einer auf -5°C gekühlten
1 η Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst. Dann wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unter 35° bis zur
Trockne eingeengt, um einen festen Rückstand zu ergeben, der wiederholt mit Äthyläther gewaschen wird. So erhält man ein
Produkt, das aus Tetrahydrofuran/Äthyläther umkristallisiert wird. Schmp. 170 - 171°.
Analyse berechnet für
gefunden
C 60,20 %; H 6,78 %;
N 10,40 %; Cl 3,30 %;
C 60,54 %; H 6,48 %;
N 10,76 %; Cl 3,45 %.
3. 1-Lys-1-Lys-1-Lys-TrpOMe und 1-Lys-l-Lys-l-Lys-TrpOH
Eine Lösung von 80 g £-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-£-Z-l-Lys-l-TrpOMe·
HCl, in der Vorstufe erhalten, in 400 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure wird in Stickstoffatmosphäre 1 h auf
100 0C erwärmt. Danach wird unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt,
um einen harzartigen Rückstand zu ergeben, der mit Aceton gewaschen und gerührt eine fest-amorphe Konsistenz annimmt.
Wenngleich er nicht kristallisiert werden konnte, wurde er als 1-Lys-1-Lys-l-Lys-TrpOMe-HCl auf der Grundlage der Analy
sen- und spektroskopischen Daten identifiziert:
NMR (Dimethylsulfoxid-dg)S 1,1-1,9(m,18,CH2 von Lysin, die
nicht zur Aminogruppe bena'chbart sind) 3,52 (S,3,CO2CH3),
6 *85-7,90(m,5,Tryptophan).
Analyse berechnet für: C30H41NgO5Cl
gefunden :
C 57,28 %; H 6,52 %; N 17,82 %; Cl 5,64 %;
C 57,49 %; H 6,78 %; N 17,51 %; Cl 5,82 %.
Dieses Produkt wird dann in 575 ml Äthanol gelöst und die Lösung langsam mit 80 ml 4 η Natronlauge unter Rühren versetzt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, unter Vakuum zur Trockne eingeengt, worauf ein Rückstand anfällt,
der sich dann in Wasser löst und neutralisiert wird, indem durch eine saure Ionenaustauschersäule (IR-120) geleitet wird.
-AT-
Die wässrige, verdünnte Lösung aus der Säule wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wodurch ein Peststoff erhalten
wird, der aus Methanol/Aceton uitikristallisiert wird, Schmp. 187 - 188°, und
<
1-Lys-TrpOH entspricht.
1-Lys-TrpOH entspricht.
Schmp. 187 - 188°, und dem freien Tetrapeptid 1-Lys-l-Lys-
NMR (Dimethylsulfoxid-d6) cTi,1-1,9(m,18,CH2 von Lysin,nicht
benachbart zur NH^-Gruppe), 6,85-7,90 (m,5, Tryptophan).
Analyse berechnet für: C29H38N8°5
C 60,20 %; H 6,57 %; N 19,37%;
gefunden : C 59,97 %; H 6,53 %; N 19,08%.
Claims (10)
1. Stufe: Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 2
mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart einer aprotischen Base und
in einem passenden inerten Lösungsmittel
NH2-CH-C H2
worin R- und R2 unterschiedslos ß-Methylenindol oder £- Aminobutyl
mit geschlitzter £-NH2-Gruppe oder irgend ein Rest irgend einer Peptidsequenz (Lys)c- (Trp) -, (c und/oder d
>O) mit der Bedingung ist, daß R., oder R2 wenigstens einen geschützten
ß-Methylenindol-oder <ff-Aminobutylrest besitzt, R-Alkyl,
Aryl oder Aralkyl bedeutet, zur Verbindung der allgemeinen Formel 4
fi 0
CH-COKH-CH-C^
S-NH-CH-COKH-CH-C
OR
2 . Stufe; Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 4
der Vorstufe mit einer verdünnten Säure in einem passenden inerten Lösungsmittel zur Verbindung der
allgemeinen Formel 5
Rf
NH2-CH-CONH-CH-C^'
R2
worin R.., R2 und R- die angegebene Bedeutung haben, und
3. Stufe: Umsetzen der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 5 mit einer Lösung eines Halogenwasserstoffs
in Essigsäure oder Wasserstoff in Essigsäure in Gegenwart eines Katalysators zu einem Esterderivat
des Produkts der allgemeinen Formel 1, das durch Verseifung mit einer wässrigen Lösung oder alkoholisch-wässrigen
Lösung einer Base und anschließende Neutralisation der anfallenden Mischung zum freien Peptid der allgemeinen Formel 1
(Lys)a - (Trp)b a>0 ; b
>O
die alle möglichen, zuvor erwähnten Peptid-Kombinationen umfaßt
, führt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die der ersten Stufe entsprechende Umsetzung in Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in der ersten Stufe verwendete aprotische Base Triäthylamin
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die der zweiten Stufe entsprechende Umsetzung mit 1 η
Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer Temperatur von O ± 50
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzgruppe für die Aminoendgruppe des Lysins die
Carbobenzyloxygruppe verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die der dritten Stufe entsprechende Abspaltungsreaktion der Carbobenzyloxygruppe mit einer gesättigten Chlorwasserstoff
lösung in Essigsäure bei 80 bis 100 0C für 30 bis 60 min
erfolgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die der dritten Stufe entsprechende Verseifungsreaktion mit einem Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid in wässrigem
oder wässrig-alkoholischem Medium erfolgt.
8. l-Lys-l-Lys-l-Trp-O-Methyl-Hydrochlorid.
9. l-Lys-l-Lys-l-Lys-l-Trp-O-Methyl-Hydrochlorid.
10. 1-Lys-l-Lys-l-Lys-l-Trp-OH.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES501583A ES501583A0 (es) | 1981-04-23 | 1981-04-23 | Un procedimiento para la preparacion de oligopeptidos lisi- na-triptofano y de sus derivados y sales fisiologicamente aprovechables |
Publications (1)
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3823464A1 (de) * | 1988-07-11 | 1990-01-18 | Asta Pharma Ag | Neue tryptophandipeptide |
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