CH636344A5

CH636344A5 - Composes analogues de dipeptides.

Info

Publication number: CH636344A5
Application number: CH279078A
Authority: CH
Inventors: Robert Sharpe; Michael Szelke
Original assignee: Nat Res Dev
Priority date: 1977-03-15
Filing date: 1978-03-14
Publication date: 1983-05-31
Also published as: FR2346316B1; DE2714141A1; FR2383917A2; DE2811267A1; FR2346316A1; US4242256A; GB1585061A; CH627734A5; JPS53135904A; FR2383917B2; JPS52142001A

Description

L'invention concerne des composés analogues de dipeptides.

La modification d'une ou de plusieurs des liaisons entre les acides aminés d'un peptide physiologiquement actif, laquelle consiste à remplacer celle-ci par un groupe isostère, peut conduire à un renforcement des propriétés du peptide. Il est ainsi possible d'augmenter la stabilité in vivo d'un peptide sans réduire à un niveau inacceptable son effet physiologique.

Dans la demande de brevet britannique N° 13192/76, on décrit une classe nouvelle de dipeptides utilisables pour la synthèse de pep-tides modifiés isostériquement. La présente invention concerne d'autres analogues de dipeptides utilisables comme intermédiaires dans la synthèse des analogues de la demande antérieure et qui, de plus, sont intéressants en eux-mêmes pour la synthèse de peptides modifiés isostériquement.

Ainsi, la présente invention a pour objet un composé analogue de dipeptide tel que défini dans la revendication 1.

Le terme dipeptide est utilisé ici pour désigner un composé formé par la réunion de deux acides aminés, c'est-à-dire d'acides contenant chacun un groupe amino et un groupe carboxy, par l'intermédiaire d'un pont amide, et couvre aussi bien les composés dont les fonctions amino et/ou carboxy terminales sont libres que ceux dans lesquels ces fonctions sont bloquées sous forme de dérivés appropriés. Le radical trivalent — CH— est désigné par le terme de groupe mé-thylidyne. Les aminoacides spécifiques comprennent l'analine (c'est-à-dire l'a-alanine), la ß-alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la 3,5-dibromotyrosine, la cystine, la cystéine, le dopa, la glycine, l'acide glutamique, la glutamine, l'histidine, l'hydroxylysine, l'hydroxyproline, la 3,5-diiodotyrosine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, la phénylalanine, la proline, l'acide pyroglutamique, la sérine, la spinacine, la thréonine, la thyroxine, le tryptophane, la tyrosine et la valine.

Comme exemples spécifiques d'analogues de dipeptides suivant la présente invention, on cite ceux provenant des aminoacides susmentionnés en combinant ceux-ci soit avec un aminoacide similaire, soit par paires d'aminoacides différents dans un ordre quelconque (c'est-à-dire à l'extrémité C— ou N—), y compris les composés dans lesquels le groupe amino et/ou carboxy est présent sous une forme de dérivé fonctionnel. Parmi ces analogues, on peut mentionner les composés qu'on peut considérer comme des dérivés des dipeptides suivants en remplaçant le groupe — CONH— central de ceux-ci par le groupe — COCH2— (particulièrement, en cas d'énantiomorphie, lorsque les résidus individuels d'aminoacides sont de configuration L—), par exemple, arginyl-proline, histidyl-triptophane, pyro-glutamyl-histidine, séryl-tyrosine, tryptophanyl-sérine, tyrosyl-

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alanine (la L-tyrosyl-D-alanine étant, dans ce cas, particulièrement intéressante) et, particulièrement, leucyl-arginine, glycyl-leucine,

mais aussi, phénylalanyl-glycine, prolyl-glycine et tyrosyl-glycine, de même que leurs dérivés fonctionnels.

Pour préparer les analogues de dipeptides de la présente invention, on a avantage à procéder par accrochage de précurseurs convenables des portions C-terminales et N-terminales de la molécule, plutôt que d'essayer de modifier le dipeptide lui-même.

En ce qui concerne leur utilisation dans la synthèse des analogues de Polypeptides de la demande antérieure, les analogues de la présente invention qui sont les plus intéressants sont ceux dans lesquels la partie porteuse du C-terminal dérive d'aminoacides autres que la glycine car, lorsque cette partie dérive de la glycine, on peut utiliser une route différente pour la synthèse de ces analogues. On donne ci-dessous deux méthodes possibles pour la synthèse des analogues de la présente invention et, partant, pour la synthèse des analogues de la demande antérieure.

Méthode 1

Zinc

ANR' - CHR" - COCH2 Br ►

ANR' - CHR" - COCH2 ~ZnBr+

Z—CHR'"—COOB

; ► ANR'-CHR'-COCH2CHR"'-COOB

Réaction SN2

Réduction

► ANR' - CHR" - CH2CH2 - CHR'" - COOB

Méthode 2

1. PPh3

ANR' -CHR" — COCH2Br ►

2. Base faible

ANR' - CHR" - COCH=PPh3

Z—CHR'"—COOB (SN2)

ANR' - CHR" - COCH = PPh3

I

CHR'"-COOB

Scission de la

► ANR'-CHR"-COCH2-CHR'"-COOB

liaison ^C = P^

Réduction

► ANR'- CHR"-CH2CH2-CHR'"-COOB

Dans les formules ci-dessus, R' représente l'hydrogène ou une liaison avec R", R" représente l'hydrogène, un groupe organique monovalent ou un groupe organique divalent relié à AN—, R'" représente l'hydrogène ou un groupe organique monovalent, A et B représentent des groupes protecteurs convenables, et Z représente un groupe scindable convenable dans une réaction SN2.

Les méthodes de synthèse ci-dessus sont appropriées pour qu'on aboutisse à une rétention de la configuration de l'un ou des deux atomes de carbone auxquels les groupes amino des aminoacides sont reliés. Si l'isomérie n'est pas conservée, on a alors recours à une résolution. Dans la première méthode, on traite une cétone halogénée avec un métal convenable, le zinc par exemple, dans un solvant très polaire aprotique, par exemple l'hexaméthylphosphoramide ou, plus particulièrement, le sulfoxyde de diméthyle dans le benzène, ce qui fournit l'énolate correspondant. Puis, suivant une réaction SN2, on fait réagir le carbanion qui en résulte avec le composé Z—CHR'"—COOB qui, lui-même, est obtenu sans racémisation à partir de l'aminoacide correspondant; le groupe Z est un groupe scindable, par exemple tosyle (p-toluènesulfonyle) ou bromo. Puis on peut réduire le groupe —CO — , par exemple comme décrit plus loin.

Suivant la seconde méthode, on traite une halogénocétone avec de la triphénylphosphine, ce qui donne, dans les conditions appropriées, un halogénure de phosphonium lequel, après traitement avec une base faible, par exemple Na2C03/H20/C2Hs0C0CH3, fournit un ylide. Par réaction avec le composé Z—CHR'"—COOB décrit ci-dessus, on introduit le groupe —CHR'"—COOB sur le carbone du groupe + P^-de l'ylide, puis on scinde cette liaison. Comme la liaison est stabilisée par le groupe cèto adjacent, on préfère, pour effectuer cette scission, la méthode électrolytique à la méthode hydro-lytique, la scission par électrolyse étant bien connue dans la technique. La réduction du groupe cèto en l'analogue du second type peut être faite suivant différents procédés connus. Ainsi, les méthodes telles que la réaction avec HS — CH2 — CH2—SH suivie d'un traitement au nickel Raney peuvent conduire à des complications en raison de l'effet de l'acide de Lewis utilisé dans la réaction avec le dithiol sur certains des groupes N-protecteurs les plus utilisés, notamment le t-butoxycarbonyle. Ainsi, pour éviter d'avoir recours à d'autres groupes protecteurs, on préfère effectuer une réduction par étapes en convertissant — COOB en — COOH, réduction du groupe cèto en alcool, activation du groupe alcool, par exemple comme mé-sylate, tosylate, etc., et, finalement, réduction sélective de ce groupe activé par un hydrure, par exemple LiAlH4, toutes ces étapes étant bien connues de l'état de la technique.

Comme groupes A protecteurs de N, on trouve différents groupes uréthanne N-protecteurs, particulièrement des groupes comme le t-butoxycarbonyle, etc. Comme groupes B protecteurs de C, on trouve différents groupes alcoyles, particulièrement les alcoy-les inférieurs (C, à C4) tels que méthyle quoique, dans certains cas, il soit possible de simplifier la méthode en utilisant un groupe car-boxyle libre. Il se peut qu'on doive aussi protéger les groupes fonctionnels appartenant à R" et R'" par les moyens habituels. Les cétones a-halogénées sont facilement disponibles à partir des diazo-cétones correspondantes, par exemple par traitement avec HBr à — 10°C. Les différentes réactions des méthodes 1 et 2 impliquent toutes, comme le verra l'homme de l'art, des processus standards avec quelques variations, par exemple celles requises pour faire les analogues contenant un groupe — CH2 —CHR —. Par ailleurs, on notera qu'en général les méthodes de synthèse décrites ici ne sont pas les seules utilisables pour la préparation des analogues de dipeptides de la présente invention et qu'il existe des équivalents chimiques évidents à ces méthodes ou des méthodes différentes permettant d'effectuer des réactions semblables et que ces équivalents peuvent aussi être employés.

Pour obtenir les composés avec des groupes amino et carboxy libres, on peut détacher les groupes N-protecteurs, le cas échéant les groupes C-protecteurs, lorsque ceux-ci ont été utilisés au cours de la synthèse. Lorsqu'on prévoit d'utiliser les dipeptides de l'invention pour la préparation de ceux de la demande antérieure, il est généralement préférable de laisser ces groupes attachés jusqu'à la fin de la synthèse décrite ci-dessus. Par contre, si on a besoin des dipeptides de la présente demande pour la synthèse d'analogues de peptides de plus grande taille contenant un groupe

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-CO-CH-,

on interrompt alors la synthèse à l'avant-dernier stade mentionné et on effectue ladite scission à un moment convenable.

Les analogues de dipeptides selon l'invention sont intéressants non seulement pour la synthèse des analogues suivant la demande antérieure, mais aussi pour la synthèse d'analogues de peptides supérieurs par l'addition, à ces analogues de peptides, d'autres aminoacides ou peptides par les mêmes méthodes que celles, connues par la technique de la chimie des peptides, utilisées pour ajouter des aminoacides ou des peptides à des dipeptides et à des aminoacides. On notera en outre que de tels analogues supérieurs de peptides peuvent contenir plus d'une liaison amide telle que celles modifiées selon la présente description. Dans bien des cas, l'analogue de dipeptide utilisé dans de telles synthèses comportera des modifications autres que celles correspondant à simplement remplacer le pont amide d'un dipeptide dérivé de deux aminoacides par un groupe

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—COCHR—. On peut déjà apporter de telles modifications à l'analogue de dipeptide lors de sa synthèse par une méthode appropriée, comme décrit ci-dessus, ou, alternativement, on peut modifier l'analogue de manière convenable avant de l'employer. Un premier type de modification est requis là où les aminoacides dont dérive l'analogue contiennent des groupes qui doivent normalement être protégés pendant les synthèses de peptides. Il faudra habituellement protéger ces groupes des analogues de dipeptides et on peut parvenir à de telles protections par des méthodes similaires à celles décrites dans la technique de la chimie des peptides. Comme exemples de tels groupes qu'on trouve dans les acides aminés habituels, on peut citer les groupes E-amino de la lysine, sulfhydryle de la cystéine, ß-carboxyle de l'acide aspartique, y-carboxyle de l'acide glutamique, hydroxyle de la sérine, de la thréonine et de la tyrosine et, moins souvent, amide de l'asparagine et de la glutamine, sulfure de la méthionine et imino du tryptophane. De plus, on devra souvent modifier le groupe amino ou imino, ou le groupe carboxy de l'analogue de dipeptide. Cette obligation découlera, en fait, du type de réaction à laquelle on applique ledit analogue. Ainsi, lorsqu'on relie un aminoacide ou un peptide au N-terminal de l'analogue, on protégera habituellement le groupe carboxy-terminal de celui-ci, notamment lorsque le C-terminal de l'aminoacide qu'on ajoute est mis en réaction par son groupe carboxy libre grâce à un agent de condensation convenable, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide. Lorsque le C-terminal de l'aminoacide qu'on ajoute est sous la forme d'un de ses dérivés fonctionnels, on pourra avoir le groupe carboxy-terminal de l'analogue de dipeptide, soit sous forme protégée, soit sous forme de zwitterion, soit encore comme carboxylate salifié. Par ailleurs, lorsqu'on ajoute un aminoacide ou un peptide au C-terminal dudit analogue, on protège habituellement le groupe amino ou imino terminal de celui-ci et, de plus, il peut être favorable de modifier le groupe carboxy de manière à le rendre plus réactif plutôt que de le mettre en réaction sous forme de carboxy libre en présence d'un agent de condensation convenable.

Comme exemples de dérivés fonctionnels activateurs du groupe carboxy terminal de l'analogue de dipeptide, on cite les esters-anhydrides mixtes, par exemple résultant de l'action du chloro-formate d'isobutyle, les anhydrides symétriques, les azides et les azides masqués tels que les dérivés contenant le groupe —NH—NHS où S représente un t-butoxycarbonyle, un benzyloxy-carbonyle, etc. Parmi ces composés, les esters activés sont les plus intéressants, par exemple les esters avec les composés hydroxylés suivants: p-nitrophénol, 2,4-dinitrophénol, 2,4,5-trichlorophénol, 2,3,4,5,6-pentachlorophénol, N-hydroxyphtalimide, N-hydroxy-succinimide, 5-chloro-8-hydroxyquinoléine, etc.

Comme exemples des groupes protecteurs convenables pour le groupe carboxy-terminal des analogues de dipeptides, on cite les groupes scindables hydrolytiquement et catalytiquement, en particulier les esters et amides, y compris les amides N-substitués, par exemple des esters d'alcoyles (par exemple Q à C4) et de benzyle, notamment de t-butyle. On notera qu'il est aussi possible de protéger le groupe carboxy en le liant à une résine, celle-ci intervenant comme phase solide dans le processus synthétique.

Comme exemples de groupes protecteurs convenables pour le N-amino-terminal des analogues de dipeptides, on cite des groupes scindables catalytiquement ou par hydrolyse, c'est-à-dire les groupes benzyloxycarbonyle et dérivés tels que p-méthoxybenzyloxy-carbonyle, amyloxycarbonyle, biphénylisopropoxycarbonyle, o-nitrophénylsulfinyle, phtaloyle et t-butoxycarbonyle. De plus, on peut aussi utiliser, dans le cas des analogues de dipeptides, des groupes N-protecteurs du type acyle qu'on évite habituellement en chimie des peptides en raison de leur tendance à former, pendant le couplage, des racémates au niveau du carbone a-.

Comme mentionné plus haut, on peut employer les analogues de dipeptides pour synthétiser de nombreux différents peptides contenant un ou plusieurs ponts amide modifiés selon la présente invention. On prépare de tels peptides par addition d'un ou plusieurs aminoacides, peptides ou analogues de dipeptides, suivant la présente invention, à l'un ou aux deux atomes (N et C) terminaux de l'analogue de dipeptide grâce aux méthodes classiques faisant intervenir des solutions ou aux méthodes faisant intervenir une phase solide, et en faisant réagir les fonctions terminales appropriées des s réactifs et des analogues de dipeptides suivant les méthodes générales évoquées ci-dessus. Ainsi, on peut faire réagir le N-terminal du groupe amino libre du réactif avec le C-terminal du groupe carboxy de l'analogue de dipeptide, ou d'un dérivé convenable de celui-ci, ou vice versa, les autres groupes réactifs des composés étant convena-io blement protégés, comme décrit plus haut. Une telle méthode est illustrée par des exemples dans la demande antérieure en ce qui concerne les analogues de dipeptides divulgués dans celle-ci.

L'invention est illustrée plus en détail par les exemples qui suivent.

Exemple

Acide 5-amino-4-oxo-6-phênylhexanoïque (analogue de la phényl-alanine-glycine dans laquelle —COCH2— remplace —CONH—)

1 ) BOC-NH- CH(CH2C6H5) - COCHNz

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On ajoute 0,4 ml (3,63 mmol) de N-méthylmorpholine à une solution agitée de 0,96 g (3,63 mmol) de L—BOC—phénylalanine dans 12 ml d'acétate d'éthyle sec. On refroidit à —10° C et on ajoute 0,48 ml (3,63 mmol) de chloroformate d'isobutyle. Après 7 min, on filtre dans un récipient refroidi à la glace, et le précipité est lavé à l'acétate d'éthyle froid (6 ml). Puis on ajoute une solution de 8 mmol de diazométhane dans 75 ml d'éther et on maintient la solution jaune une nuit à 4°C. Par évaporation du solvant, on obtient la dia-zoeétone (1) sous la forme d'un solide jaune-orange; F. 95-96°C 3o (hexane); v max (CHC13): 2105, 1710,1640 cm-1.

2) BOC-NH-CH(CH2C6Hs)-COCH2Br

En 15 min, on ajoute une solution de 1,96 ml de HBr 0,51 M dans de l'acétate d'éthyle (volume total 50 ml) à une solution agitée de 0,29 g (1 mmol) de la diazoeétone dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec à —10° C. On évapore sous vide et, par cristallisation du résidu dans l'hexane, on obtient des aiguilles incolores de la bromocétone pure (2) (0,25 g, 79%); F. 103,5-104°C, vmax (CHC13): 1705, 1490 cm-i.

3) BOC-NH-CH(CH2C6H5) -COCH2-P+ (C6Hs)3Br-

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On ajoute 10 jj.1 de triéthylamine à une solution agitée de 0,489 g (1,43 mmol) de la bromocétone (2) dans 4,8 ml de benzène sec (séché sur sodium). Puis on ajoute une solution de 0,375 g (1,43 mmol) de triphénylphosphine dans 5,72 ml de benzène sec et on agite le tout une nuit à température ambiante. On recueille le précipité cristallin et on le lave à l'éther sec, ce qui fournit 0,71 g (82%) du bromure de cétotriphénylphosphonium; F. 92-94° C; vmax (CHC13): 1715, 1695, 1495 cm-'.

50 4) BOC-NH-CH(CH2C6Hs) -COCH=PPh3 (Ph= -C6H5)

On agite vigoureusement pendant une nuit une suspension de 0,63 g du bromure de cétotriphénylphosphonium (3) et de 25 ml de carbonate de sodium 1M dans 27 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle et 55 réunit les phases organiques. On lave cette solution à la saumure et la sèche sur MgS04 anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient 0,54 g (100%) de l'ylide pur (4) sous forme d'une écume; v™,. (CHC13): 1695, 1545, 1480 cm-'.

60 5) BOC-NH-CH(C2C6H5) -COCH2 -CH2COOC2Hs

On agite vigoureusement, pendant 3 h à 80°C sous N2, une solution de 0,23 g de l'ylide (4) (0,44 mmol) et de 0,73 g (4,4 mmol) de bromoacétate d'éthyle dans 4,4 ml de diméthylformamide (DMF) sec en présence de 0,9 g de Na2C03 sec. On filtre le carbonate de 65 sodium, on le lave, et le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunies et évaporées. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, secoue, sépare la phase organique et lave celle-ci à l'eau, puis à la saumure. On sèche cette solution sur MgS04 anhydre et, par évaporation, on

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obtient une résine jaune pâle. On en prend une partie que l'on purifie par PLC en employant, pour le développement, un mélange acétate d'éthyle/acétone/benzène (1/2/3 v/v/v). Par élution avec de l'acétate d'éthyle, on obtient l'ylide pur

BOC-NH -CH(CH2C6Hs)- CO - C(CH2COOC2H5)=PPh3 s sous la forme d'une résine jaune pâle; vmax(CHCl3); 1725,1695, 1525, 1490, 1480 cm-'.

On dissout le reste du produit d'alcoylation (188 mg, env. 70% du total) dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute 0,77 ml d'HCl 0,4M en solution dans l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant et on io obtient le sel HCl de l'ylide qu'on dissout dans 40 ml d'acétonitrile pur. On ajoute 40 ml d'eau désaérée et on soumet la moitié de la solution à une électrolyse de 1 h sous azote à température ambiante; électrode de mercure et de platine, 25 V. On évapore la solution laiteuse, on redissout le résidu dans 0,5 ml de méthanol et le soumet à 15 une Chromatographie sur Séphadex LH20 (colonne 67 x 3,25 cm2)

avec du méthanol comme éluant. On recueille 35 mg du cétoester pur (5) dans les fractions d'élution 43 et 44 (fractions de 6 ml, 12 ml/h). Puis on répète l'opération sur le restant du sel d'ylide, ce qui fournit, au total, 69,3 mg (75%) du cétoester pur (5); vmax 20

(CHC13): 1720,1705,1490 cm-'.

6) BOC-NH-CH(CH2 - C6H5) -CO - CH2CH2 -COOH On met en agitation pendant 2 h une solution contenant 16 mg

(0,046 mmol) du cétoester (5), 0,39 ml de NaOH 0,118M et 0,39 ml d'acétone. On dilue le mélange à l'eau et l'extrait à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 avec de l'acide citrique et on l'extrait par 3 portions successives d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont lavés à l'eau puis à la saumure, puis ils sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient 14,7 mg (100%) du cétoacide pur sous la forme d'une résine incolore; vmax(CHCl3): 1710, 1490 cm-'. RMN: z (CHC13): 2,8 (5H, multiplet, C6H5), ~ 3,6 pic large (COOH échangeable avec D20), 4,95 (1H, multiplet, NH, échangeable avec D20), 5,66 (1H, multiplet, CH), 6,86-7,65 (6H, bande complexe, 3 x CH2), 8,62 (9H, s, BOC = t-Bu).

7) HZN— CH(CH2 - C6H5) - COCH2 - CH2COOH

On enlève le groupe protecteur BOC au moyen d'acide trifluoro-acétique, et on obtient ainsi l'acide 5-amino-5-oxo-6-phényl-hexanoïque de formule

H2N - CH(CH2C6H5) - COCH2 - CH2COOH.

R

Claims

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1. Composé analogue de dipeptide, caractérisé en ce qu'il est formé de l'un des aminoacides suivants: alanine, ß-alanine, arginine, asparagine, acide aspartique, cystine, cystéine, dopa, 3,5-dibromotyrosine, 3,5-diiodotyrosine, glycine, acide glutamique, glu-tamine, histidine, hydroxylysine, hydroxyproline, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, Ornithine, phénylalanine, proline, acide pyroglu-tamique, sérine, spinacine, thréonine, thyroxine, tryptophane, tyro-sine et valine, et d'un autre des aminoacides précités ou de deux molécules du même aminoacide, le groupe amide de liaison du dipeptide étant modifié dans l'analogue par remplacement de l'atome d'azote par le groupe trivalent

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-CH ou,

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lorsque le reste d'aminoacide portant le groupe terminal — C du dipeptide est autre que celui de l'hydroxyproline, de la proline, de l'acide pyroglutamique et de la spinacine, par un groupe trivalent

-^C— (alcoyle inférieur).

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe amide de liaison du dipeptide est modifié par remplacement de l'atome d'azote par le groupe trivalent

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-CH.

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REVENDICATIONS

3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les aminoacides sont choisis parmi les suivants: alanine, arginine, asparagine, acide aspartique 3,5-dibromotyrosine, cystéine, cystine, dopa, acide glutamique, glutamine, histidine, hydroxylysine, hydroxyproline, 3,5-diiodotyrosine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, Ornithine, phénylalanine, proline, acide pyroglutamique, sérine, spinacine, thréonine, thyroxine, tyrosine et valine.

4. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les aminoacides sont choisis parmi les suivants: alanine, arginine, asparagine, acide aspartique 3,5-dibromotyrosine, cystéine, cystine, dopa, glycine, acide glutamique, glutamine, histidine, hydroxylysine, hydroxyproline, 3,5-diiodotyrosine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, Ornithine, phénylalanine, proline, acide pyroglutamique, sérine, spinacine, thréonine, thyroxine et tyrosine.

5. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les aminoacides sont choisis parmi les suivants: alanine, arginine, asparagine, acide aspartique, cystine, cystéine, glycine, acide glutamique, glutamine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, proline, sérine, thréonine, tryptophane, tyrosine et valine.

6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les aminoacides, lorsque ce sont des énantiomorphes, sont de la configuration L.

7. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le reste d'aminoacide portant le groupe terminal C— du dipeptide est celui d'un aminoacide choisi parmi les suivants: alanine, ß-alanine, arginine, asparagine, acide aspartique, cystine, cystéine, dopa, 3,5-dibromotyrosine, 3,5-diiodotyrosine, glycine, acide glutamique, glutamine, histidine, hydroxylysine, isoleucine, leucine,

lysine, méthionine, Ornithine, phénylalanine, sérine, thréonine, thyroxine, tryptophane, tyrosine et valine.

8. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe amide de liaison du dipeptide est modifié dans l'analogue par remplacement par un groupe — CO—CH2 —.

9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'analogue de dipeptide est celui d'un des dipeptides suivants: L-tyrosylglycine, L-phénylalanylglycine, L-propylglycine, L-leucyl-L-arginine et glycyl-L-leucine ou de l'un de leurs dérivés fonctionnels.

10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'analogue de dipeptide est celui de la L-tyrosylglycine ou de la L-phénylalanylglycine.

11. Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on traite le composé correspondant dans lequel le groupe —COCH2— fait partie d'un groupe ylide, ou un dérivé fonctionnel d'un tel composé, de manière à scinder la double liaison de cet ylide et, le cas échéant, on élimine les groupements de substitution constituant ledit dérivé.

12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que le groupe méthylène fait partie d'un groupe ylide

^C=P(C6H5)3.

13. Utilisation d'un composé analogue de dipeptide selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé analogue de Polypeptide, caractérisée en ce que l'on fait réagir le composé analogue de dipeptide par l'une ou les deux de ses fonctions C— et N— terminales avec un aminoacide ou avec un dipeptide, de manière que se forme entre ceux-ci une liaison peptidique.

14. Utilisation selon la revendication 13 d'un composé analogue de dipeptide selon l'une des revendications 2 à 10.