EP0925280A1 - Nouveaux sels n proteges d'acide alpha-amino sulfinique, leur procede d'obtention, et les sulfonopeptides qui en derivent - Google Patents

Nouveaux sels n proteges d'acide alpha-amino sulfinique, leur procede d'obtention, et les sulfonopeptides qui en derivent

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EP0925280A1
EP0925280A1 EP97931852A EP97931852A EP0925280A1 EP 0925280 A1 EP0925280 A1 EP 0925280A1 EP 97931852 A EP97931852 A EP 97931852A EP 97931852 A EP97931852 A EP 97931852A EP 0925280 A1 EP0925280 A1 EP 0925280A1
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EP
European Patent Office
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group
salt
carbon
chosen
intermediate compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97931852A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Michel Mulliez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite Toulouse III Paul Sabatier
Original Assignee
Universite Toulouse III Paul Sabatier
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Filing date
Publication date
Application filed by Universite Toulouse III Paul Sabatier filed Critical Universite Toulouse III Paul Sabatier
Publication of EP0925280A1 publication Critical patent/EP0925280A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides

Definitions

  • the analogues of the transition state of the hydrolysis of the peptide bond (falling into the class of pseudopeptides) can act as false non-degradable substrates or as protease inhibitors, and therefore have great therapeutic interest, in particular for obtaining antibiotics, antihypertensives, analgesics, HIV protease inhibitors ...
  • the rare derivatives of ⁇ -sulfinic amino acids described are not protected on nitrogen by an acyl protecting group, are not substituted at ⁇ , and are unstable.
  • the invention therefore aims to overcome these drawbacks by proposing protected N acid salts ⁇ , amino sulfinic synthesized, stable, isolated or capable of being isolated, and the process for obtaining them.
  • stable we mean that we can keep them at least 8 hours - notably several days - without alteration.
  • the invention aims to propose a process making it possible to obtain said salts, the nitrogen substituent of which can be freely chosen, in particular from traditional acyl protective groups (Cbz, Boc, acetyl, etc.), and by particular distinct from the tosyle (PCH3C5H4SO2) and mesyl (CH3SO2) groups, so that the said salts can serve as precursors of ⁇ sulfonopeptides.
  • the invention aims more particularly to provide salts as mentioned above in which the ⁇ carbon is substituted, in particular by a halogenated carbon group, and their process for obtaining.
  • the invention thus aims to propose these salts which are precursors of sulfonopeptides, or even of sulfinopeptides, but which can also be isolated and used as such, in particular as N acylated analogs of natural ⁇ -amino carboxylic acids.
  • the invention further aims to provide stable sulfonopeptics, namely, the stable synthesized ⁇ -sulfonopeptides, isolated or capable of being isolated, derived from these salts according to the invention.
  • - sulfonopeptide any chain of amino acids comprising at least one ⁇ -amino sulfonamide residue
  • - acyl any group or function of acyl type derived from an oxoacid in general, that is to say not only a carboxylic or thiocarboxylic acyl stricto sensu, but also groups or functions of acyl type derived from mineral acids such that sulfonic, phosphoric, thiophosphoric, phosphonic, or phosphinic acids, - ester: esters derived from acyls as mentioned above,
  • - amide the aids originating from acyls as mentioned above, - CBz or Z: Benzyloxycarbonyl,
  • - halogenated carbon group any group comprising at least one carbon atom and at least one halogen atom.
  • the invention therefore relates to a process for obtaining protected N salts of ⁇ -amino sulfinic acid of formula:
  • Y is an acyl - in particular a protective group adapted to be able to be substituted by a peptide group, and / or a peptide or pseudopeptide peptide group (for example sulfonopeptide) itself protected N
  • R and R ′ may be chosen from hydrogen, a halogenated carbon group directly linked by a carbon atom to the ⁇ carbon of the salt, an alkyl or an aryl,
  • M + is a cation, characterized in that:. an intermediate compound corresponding to the linear formula is chosen or prepared:
  • R1 is an electron-withdrawing group, or to cyclic analogs of this formula, such as:
  • R1 is chosen from:
  • an -0-acyl ester function originating from an acyl as defined above, in particular a carboxylic ester function such as: O // -O- C or -O-SO3-, especially when R is -CF3,
  • R is a fluorinated or chlorinated carbon group, in particular -CF3.
  • R ' is hydrogen.
  • said intermediate compound is added dropwise to an aqueous solution of HO - CH - SO2 Na rongalite.
  • R2 is an organic group chosen from an alkyl; aryl; or a halogenated carbon group, in particular a fluorinated or chlorinated carbon group, more particularly a halogenated carbon group linked by a carbon to the carbon of the sulfinic hydroxyacid salt, advantageously -CF3.
  • said intermediate compound is reacted in an anhydrous organic medium with a salt of sulfinic hydroxy acid of formula: HO - CH - S0 2 ⁇ , B +
  • B is an organic base such as an amine.
  • B is an aliphatic amine, such as NH (CgH- * -
  • the aldehyde or the ketone is first reacted: 0 // R - C with the amide Y - NH2.
  • R ' is preferably hydrogen, the aldehyde being generally more reactive than the ketone.
  • the carbinolamine is activated by reacting it on a sulfonic acyl so as to obtain said intermediate compound where R1 is a sulfonic ester, in particular - O - SO3H or the corresponding anion - O - SO3-.
  • the SO3 - Py complex is used where Py represents Pyridine.
  • the protected salt N is separated from ⁇ -amino sulfinic acid by adding a water-soluble salt of dicyclohexylamrnoniurn (in particular a citrate), selective extraction in an organic solvent and evaporation.
  • the dicyclohexylamrnoniurn salt formed with the aminosulfinate is selectively extracted in an organic extraction solvent (such as chloroform), while the other salts remain in the aqueous phase.
  • This first situation and the corresponding variants of the process according to the invention are particularly applicable when Y is a protective group, distinct from tosyl and mesyl groups, and chosen to be able to be eliminated at least in part subsequently (and substituted by a peptide group) without destroying the sulfonamide function which can be formed from the salt, in particular under milder conditions than the tosyl and mesyl groups, and in particular when Y is chosen from benzyloxycarbonyl or tert-butyloxycarbonyl.
  • Y is an acyl group, distinct from R ' 1 S0 2 , R''being methyl or PCH3C6H4,
  • R is a halogenated carbon group directly linked by a carbon atom to the carbon ⁇ of the salt, or an alkyl or an aryl,
  • R ' is chosen from hydrogen, a halogenated carbon group directly linked by a carbon atom to the carbon ⁇ of the salt, an alkyl or an aryl, M + is a cation. It should be noted that R is distinct from hydrogen.
  • R is a fluorinated or chlorinated carbon group, in particular -CF3.
  • R ' is hydrogen.
  • Y is a protective group distinct from the tosyl and mesyl groups.
  • Y is chosen so that it can be eliminated at least in part (and subsequently substituted by a peptide group) without destruction of the sulfonamide function which can be formed from the salt, in particular under milder conditions than the tosyl and mesyl groups.
  • Y is in particular a group chosen from benzyloxycarbonyl or tert-butyloxycarbonyl.
  • Y is an acyl group which can itself incorporate an ⁇ -amino acid residue N protected, in particular by an acyl function, or even a protected peptide or pseudo-peptide chain (for example sulfonopeptide) N, in particular by an acyl function. In this case, only the protective part of Y is eliminated.
  • the salts according to the invention are then already themselves of sulfonopeptide nature.
  • the new salts according to the invention are stable and can be isolated. They constitute analogs N acyls of the natural ⁇ -amino carboxylic acids and have in themselves the properties, in particular therapeutic, corresponding to this structure.
  • the new salts according to the invention also make it possible to obtain particularly stable synthesized sulfonopeptides.
  • the stable salts according to the invention are subjected to an electrophilic amination of the type: Y-NH-CR'R-S0 2 ⁇ , M + + H 2 N-0-S0 2 -0H -> Y-NH -CR'R-S0 2 -NH2 + HS0 - ⁇ , M « protest +
  • Y-NH-CR'R-S02-NH2 is then used in conventional peptide synthesis reactions.
  • the invention thus makes it possible to obtain the synthesized stable sulfonopeptides incorporating at least one residue of ⁇ -amino sulfonamide:
  • R is a halogenated carbon group linked directly by a carbon atom to the carbon ⁇ of the residue; and R 'is chosen among hydrogen, a halogenated carbon group directly linked by a carbon atom to the carbon ⁇ of the residue, an alkyl or an aryl.
  • R is a fluorinated or chlorinated carbon group, in particular -CF3.
  • R ′ is in particular hydrogen, so that the sulfonopeptide is a natural peptide analog.
  • the sulfonopeptides according to the invention are easy to isolate. The invention therefore also extends to these isolated sulfonopeptides.
  • a fluorinated carbon group R such as -CF3 provides numerous advantages: it does not disturb the steric hindrance of the salt or of the sulfonopeptide; it can be easily followed by nuclear magnetic resonance and therefore constitutes a tracer element; it gives the molecule an ability to cross cell membranes and improves its therapeutic effectiveness ...
  • the invention also relates to a process for obtaining the new salts and the sulfonopeptides comprising in combination all or part of the characteristics mentioned above or below.
  • Y is Z
  • R is CF3
  • R ' is H
  • M + is H 2 N + (C 6 H-
  • Y is Tos; R is CF3; R 'is H; M + is H 2 N + (C 6 H- ⁇ - * ) 2 * A 0.41 g (1.19 mmol, 1.5 eq.) Of the sulfinic hydroxyacid HOCHCF 3 S ⁇ 2 ⁇ H2N + (C6H-- - *) 2 (R2 is - -CF3 and M 'is identical to M; Tetrahedron 1993, 2469) and 0.29 g (0.75 mmol) of the diacylaminal (TosNH) 2 CHCF3 (Chem. Ber.
  • the product can be recrystallized, without heating, from a MeCN-CHCl3 mixture.
  • MeCN-H 0 mixture the product is hydrolyzed in less than an hour and after addition of dicyclohexylamine, it is isolated with an almost quantitative yield, TosNHCH2S03 _ H2N (C5H-
  • the product is stable in MeCN-H2 ⁇ solution and is recognized quantitatively after 24 h by adding an excess of water.
  • the protective group Z is easy to remove, for example by catalytic hydrogenation, to obtain the new sulfonopeptide according to the invention in salt form: N + H 3 - CH CF 3 - SO2 - NH 2 - A ⁇
  • This alanine analog is of major therapeutic interest, in particular as an antibiotic.
  • the new monosulfonopeptides of the invention are stable, in particular when one chooses -CF3 for the group R.

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Abstract

L'invention concerne un procédé d'obtention de sels N protégés d'acide alpha -amino sulfinique de formule Y - NH - CR'R - SO2<->, M<+>. On fait réagir un composé intermédiaire Y - NH - CR'R - R1 en milieu fortement basique avec un sel d'hydroxyacide sulfinique. L'invention concerne aussi les sels obtenus où Y est un groupement acyle distinct de R'' SO2, R'' étant le méthyle ou PCH3C6H4, R est un groupe carboné halogéné, un alkyle ou un aryle, R' est l'hydrogène, un groupe carboné halogéné, un alkyle ou un aryle, M<+> est un cation. L'invention concerne aussi des sulfonopeptides stables dérivant de ces sels par amination électrophile.

Description

NOUVEAUX SELS N PROTEGES D'ACIDE α-AMINO SULFINIQUE, LEUR PROCEDE D'OBTENTION, ET LES SULFONOPEPTIDES QUI EN DERIVENT
Les analogues de l'état de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique (rentrant dans la classe des pseudopeptides ) peuvent agir comme faux substrats non dégradables ou comme inhibiteurs de protéases, et ont donc un grand intérêt thérapeutique, notamment pour l'obtention d'antibiotiques, d' antihypertenseurs, d'analgésiques, d'inhibiteurs de la protéase du VIH...
On a déjà réussi la synthèse d'analogues phosphores de peptides. Néanmoins, ces analogues sont imparfaits compte tenu de la fragilité en milieu acide de la liaison P-N.
En outre, on considérait jusqu'à maintenant que la synthèse des α sulfonopeptides (enchaînement d ' α-aminoacides comprenant au moins un résidu d'acide α-aminosulfonamide) était très difficile du fait de l'instabilité fondamentale des α aminosulfonamides (par exemple "Azasulfonamidopeptides as Peptide Bond Hydrolysis Transition State Analogues. Part 1. Synthetic Approaches, Thi othy J. Cheeseright et al , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, p. 1595 ; "So e Studies on peptide Analogues Involving the sulphinamide Group", David Merricks et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1991, p. 2169 ; "Synthesis of Sulfonamido-Pseudopeptides : New Chiral Unnatural Oligomers", Cesare Gennari et al , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, n° 20, p. 2067 ; "alpha-amino sulphonamides" , Journal of Organic Chemistry, W.F. Gilmore et al., vol. 43, n° 23, 10.11.78, p. 4535 ; "alpha- A inosulphonopeptides as possible functional analogues of pennicillin : évidence for their extrême instability" , S. Paik et al., Tetrahedron, vol. 52, n° 15, 8.04.96, p. 5303 ; "Synthèse de dérivés substitués en 3 et 4 par cylisation acylante de chlorométhylsufonyliso-urées et iso- thio-urées", A. Etienne et al., Bull. Soc. Chi . de France 1974, n° 7-8, p. 1580). Par contre, les β ou y suifonopeptides ont été décrits comme étant très stables (par exemple "Synthesis of Peptides containing a Sulfinamide or a Sulfonamide Transition-State Isostere", .J. MOREE et al , Tetrahedron, 1993, vol. 49, n° 5, p 1133). Néanmoins, ces composés n'étant pas exactement des analogues de l'état de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique, c'est- à-dire du groupement : H OH
HN - Cα - C - NH
R OH ils n'ont pas ou peu d'activité thérapeutique. La publication "Synthèse de sels d ' α- aminoacides suifiniques substitués à l'azote par un groupe Méthane ou p-Toluène-Sulfonyle" , M. MULLIEZ et C. NAUDY, Tetrahedron, 1994, vol. 50, N° 18, p 5401, enseigne la synthèse des composés R''Sθ2 - NH - CHR - SÛ2Na, R'' étant Me ou pMeC5H4. Il était déjà envisagé dans ce document que ces composés devaient permettre la synthèse d'analogues peptidiques α sulfona ides par amination électrophile. Néanmoins, ces groupements sulfonyles R ' ' SO2 sont délicats à éliminer, de sorte que l'obtention des α suifonopeptides à partir de ces composés, se heurte au problème de la destruction simultanée de la fonction α sulfonamide pouvant être formée. La généralisation de la méthode à d'autres groupements protecteurs que le ésyle ou le tosyle est difficilement réalisable ("Etude du couplage de la rongalite avec divers composés aminés", F. LEURQUIN et M. MULLIEZ, Phosphorus Sulfur and Silicon, 1994, vol. 92, p. 201).
Par ailleurs, les rares dérivés d'α- aminoacides sulfiniques décrits ne sont pas protégés sur l'azote par un groupement protecteur acyle, ne sont pas substitués en α, et sont instables.
L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant des sels N protégés d'acide α-amino sulfinique synthétisés, stables, isolés ou pouvant être isolés, et leur procédé d'obtention. Par stables, on entend que l'on peut les garder au moins 8 heures -notamment plusieurs jours- sans altération. Plus particulièrement, l'invention vise à proposer un procédé permettant l'obtention desdits sels dont le substituant de l'azote peut être librement choisi, notamment parmi les groupements protecteurs traditionnels acyles (Cbz, Boc, acétyle, ...), et en particulier distinct des groupes tosyle (PCH3C5H4SO2 ) et mésyle (CH3SO2), de sorte que lesdits sels puissent servir de précurseurs d'α suifonopeptides .
L'invention vise encore plus particulièrement à proposer des sels tels que mentionnés ci-dessus dont le carbone α est substitué, notamment par un groupe carboné halogène, et leur procédé d'obtention.
L'invention vise ainsi à proposer ces sels qui sont des précurseurs de suifonopeptides, voire même de suifinopeptides, mais qui peuvent aussi être isolés et utilisés en tant que tels, notamment comme analogues N acylés des acides α aminés carboxyliques naturels.
L'invention vise en outre à proposer des sulfonopeptiques stables, à savoir, les α sulfonopeptides stables synthétisés, isolés ou pouvant être isolés, dérivant de ces sels selon l'invention.
Dans toute la présente demande, on utilise les terminologies et les abréviations suivantes pour désigner les groupes substituants :
- sulfonopeptide : tout enchaînement d' amino acides comprenant au moins un résidu α-amino sulfonamide,
- acyle : tout groupement ou fonction de type acyle dérivé d'un oxoacide en général, c'est-à-dire non seulement un acyle carboxylique ou thiocarboxylique stricto sensu, mais également les groupements ou fonctions de type acyle issus d'acides minéraux tels que les acides sulfoniques, phosphoriques, thiophosphoriques, phosphoniques, ou phosphiniques , - ester : les esters issus d ' acyles tels que mentionnés ci-dessus,
- amide : les a ides issus d' acyles tels que mentionnés ci-dessus, - CBz ou Z : Benzyloxycarbonyle,
- Boc : tertiobutyloxycarbonyle,
- Tos : tosyle (pMeC*5H4S02 ) ,
- Mes : mésyle (MeSθ2),
- Me : méthyle, - Et : éthyle,
- Ac : acétyle,
- groupe carboné halogène : tout groupe comprenant au moins un atome de carbone et au moins un atome d ' halogène . L'invention concerne donc un procédé d'obtention de sels N protégés d'acide α-amino sulfinique de formule :
Y - NH - CR'R - Sθ2~, M+ où : Y est un acyle -notamment un groupement protecteur adapté pour pouvoir être substitué par un groupement peptidique, et/ou un groupement acyle peptidique ou pseudo- peptidique (par exemple sulfonopeptidique ) lui-même N protégé-, R et R' peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, un alkyle ou un aryle,
M+ est un cation, caractérisé en ce que : . on choisit ou on prépare un composé intermédiaire répondant à la formule linéaire :
Y - NH - CR'R - R1 où R1 est un groupe électro-attracteur, ou aux analogues cycliques de cette formule, tels que :
Y - N - CR'R
\ I R-, Y - NH - CR - R-*
I / R'
Y - NH (R-j étant confondu avec Y) \ I
CR'R . on fait réagir ce composé intermédiaire en milieu fortement basique avec un sel d ' hydroxyacide sulfinique de formule :
HO - CH - S02 ~ M' + I R2 où R2 est l'hydrogène ou un groupe organique lié par un atome de carbone dans le sel d ' hydroxyacide sulfinique, et M,+ est un cation, identique ou non à M+ . Avantageusement et selon l'invention, R1 est choisi pour favoriser la formation de 1 ' imine correspondante Y - N = CR ' R en milieu basique lors de la réaction dudit composé intermédiaire avec la solution basique . II suffit alors de choisir Y, R, et R' pour que cette imine réagisse uniquement sur la fonction sulfinate. En particulier, on a constaté qu'il est possible de choisir Y, R et R1 pour que 1 ' imine réagisse sélectivement sur la fonction sulfinate, même en milieu aqueux.
Avantageusement et selon l'invention, R1 est choisi parmi :
- une fonction ester -0-acyle issue d'un acyle tel que défini ci-dessus, notamment une fonction ester carboxylique telle que : O // -O- C ou -O-SO3-, notamment lorsque R est -CF3,
\ CF3
- une fonction éther -O-alkyle, notamment lorsque R est l'hydrogène,
- une fonction amide -N-acyle issue d'un acyle tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire amide carboxylique ou issue d'un oxoacide,
- un halogène.
Avantageusement et selon l'invention, R est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3. Avantageusement et selon l'invention, R' est l'hydrogène. Pour faire réagir le composé intermédiaire, plusieurs variantes sont possibles.
Dans une première variante selon l'invention, on ajoute ledit composé intermédiaire goutte à goutte dans une solution aqueuse de rongalite HO - CH - SO2 Na.
Dans une autre variante selon l'invention, R2 est un groupe organique choisi parmi un alkyle ; un aryle ; ou un groupe carboné halogène, notamment un groupe carboné fluoré ou chloré, plus particulièrement un groupe carboné halogène lié par un carbone au carbone du sel d' hydroxyacide sulfinique, avantageusement -CF3. Avantageusement et selon l'invention, on fait réagir ledit composé intermédiaire en milieu organique anhydre avec un sel d' hydroxyacide sulfinique de formule : HO - CH - S02 ~ , B+
C 3 où B est une base organique telle qu'une aminé. Avantageusement et selon l'invention, B est une aminé aliphatique, telle que NH (CgH-* -| ) 2 •
Selon l'invention, pour préparer ledit composé intermédiaire, on fait tout d'abord réagir l'aldéhyde ou la cétone : 0 // R - C avec 1 ' amide Y - NH2.
\
R' est de préférence l'hydrogène, l'aldéhyde étant en général plus réactif que la cétone.
A la suite de cette réaction, deux situations (1) et 2) ci-après), peuvent se présenter, selon les produits stables obtenus, dont la nature dépend des groupements R, R' et Y considérés.
1) Lorsque la réaction de l'aldéhyde ou la cétone avec l' amide fournit une carbinolamine stable Y - NH - CR'R - OH, on active dans une deuxième étape cette carbinolamine, en la faisant réagir sur un composé donneur d'un halogène, d'un acyle ou d'un alkyle, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un halogène, une fonction ester ou une fonction éther. En particulier et selon l'invention, on active la carbinolamine en la faisant réagir sur l'anhydride trifluoroacétique CF3 - CO - O - CO - CF3, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où Ri est l'ester :
0
II - 0 - C - CF3
En variante et selon l'invention, on active la carbinolamine en la faisant réagir sur un acyle sulfonique de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un ester sulfonique, notamment - O - SO3H ou 1 ' anion correspondant - O - SO3-. En particulier, on utilise le complexe SO3 - Py où Py représente la Pyridine. Avec cette dernière variante, après réaction, on sépare le sel N protégé d'acide α-amino sulfinique par addition d'un sel soluble dans l'eau de dicyclohexylamrnoniurn (notamment un citrate), extraction sélective dans un solvant organique et évaporation. En effet, le sel de dicyclohexylamrnoniurn formé avec 1 'aminosulfinate est extrait sélectivement dans un solvant organique d'extraction (tel que le chloroforme), alors que les autres sels restent dans la phase aqueuse.
Cette première situation et les variantes correspondantes du procédé selon 1 ' invention sont en particulier applicables lorsque Y est un groupement protecteur, distinct de groupes tosyle et mésyle, et choisi pour pouvoir être éliminé au moins en partie ultérieurement (et substitué par un groupement peptidique) sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel, notamment dans des conditions plus douces que les groupes tosyle et mésyle, et en particulier lorsque Y est choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle .
2) Lorsque la réaction de l'aldéhyde ou de la cétone avec 1 ' amide fournit un diacyle aminal linéaire, tel que Y - NH - CR ' R - NH - Y, ou cyclique, on utilise ce diacyle aminal directement comme composé intermédiaire (avec R1 étant une fonction -NH-acyle). Cette situation se rencontre notamment lorsque Y est le groupe tosyle.
Le procédé selon 1 ' invention permet d'obtenir des sels stables synthétisés, voire même isolés,
N protégés d'acide α-amino sulfinique, et en particulier les nouveaux sels stables synthétisés selon l'invention de formule :
Y - NH - CR'R - S02-, M+ où :
Y est un groupe acyle, distinct de R'1 S02, R'' étant le méthyle ou PCH3C6H4,
R est un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, ou un alkyle ou un aryle,
R' est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, un alkyle ou un aryle, M+ est un cation. II est à noter que R est distinct de l'hydrogène. Avantageusement et selon l'invention, R est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3. Avantageusement, R' est l'hydrogène. En outre, avantageusement et selon l'invention, Y est un groupement protecteur distinct des groupes tosyle et mésyle. Y est choisi pour pouvoir être éliminé au moins en partie (et substitué ultérieurement par un groupement peptidique) sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel, en particulier dans des conditions plus douces que les groupes tosyle et mésyle. Y est notamment un groupement choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle . II est aussi à noter que Y est un groupement acyle qui peut lui-même incorporer un résidu d ' α-aminoacide N protégé, notamment par une fonction acyle, ou même une chaîne peptidique ou pseudo-peptidique (par exemple sulfonopeptidique ) N protégée, notamment par une fonction acyle. Dans ce cas, seule la partie protectrice de Y est éliminée. Ainsi, les sels selon l'invention sont alors déjà eux-mêmes de nature sulfonopeptidique.
Les nouveaux sels selon 1 ' invention sont stables et peuvent être isolés. Ils constituent des analogues N acyles des acides α aminés carboxyliques naturels et possèdent en eux-mêmes les propriétés, notamment thérapeutiques, correspondant à cette structure.
Les nouveaux sels selon 1 ' invention permettent aussi d'obtenir des sulfonopeptides synthétisés particulièrement stables. Pour ce faire, les sels stables selon l'invention sont soumis à une amination électrophile du type : Y-NH-CR'R-S02 ~,M+ + H2N-0-S02-0H -> Y-NH-CR'R-S02-NH2 + HS0 -~,M«„+
Y-NH-CR'R-S02-NH2 est utilisé ensuite dans les réactions de synthèse peptidique conventionnelle.
L'invention permet ainsi d'obtenir les sulfonopeptides stables synthétisés incorporant au moins un résidu d' α-amino sulfonamide :
- NH - CR'R - S0 - N^ où R est un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du résidu ; et R' est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du résidu, un alkyle ou un aryle. En particulier, R est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3. De même, R' est en particulier l'hydrogène de sorte que le sulfonopeptide est un analogue de peptide naturel. Les sulfonopeptides selon l'invention sont faciles à isoler. L'invention s'étend donc aussi à ces sulfonopeptides isolés.
Il est à noter que l'utilisation, selon l'invention, d'un groupe R carboné fluoré tel que -CF3 procure de nombreux avantages : il ne perturbe pas l'encombrement stérique du sel ou du sulfonopeptide ; il peut être facilement suivi par résonance magnétique nucléaire et constitue donc un élément traceur ; il confère à la molécule une aptitude à traverser les membranes cellulaires et améliore son efficacité thérapeutique...
L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des nouveaux sels et des sulfonopeptides comprenant en combinaison tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après.
La description qui suit fournit des exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, et de nouveaux sels et de sulfonopeptides conformes à 1 ' invention . Dans les exemples, toutes les synthèses ont été réalisées sous argon et avec des solvants dégazés. Les produits ont été entièrement caractérisés par RMN (appareil Bruker AC 80) de 1H, 13C, éventuellement 19F et par IR (appareil Perkin-elmer 257). Les analyses élémentaires ont été effectuées sur un appareil Carlo Erba 11-06. Les points de fusion ont été mesurés en tubes capillaires (appareil Bϋchi du Dr. Tottoli) et ne sont pas corrigés. EXEMPLE 1 : Synthèse du sel Z-NH-CHCF3S02~H2N+ (C6H-| -* ) 2
Dans ce sel, Y est Z, R est CF3, R' est H, M+ est H2N+(C6H-|-| )2.
A une solution de 0,32 g (1,28 mmol ) de carbinolamine Z-NH-CHCF3OH (Chem. Ber . 1966, 99, 1933) dans 3 g de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, en 3 min, à 4° C, sous bonne agitation magnétique, 0,2 cm3 (1,41 mmol, 10 % d'excès) d'anhydride trifluoroacétique.
La solution obtenue du composé intermédiaire Z-NH-CHCF3-OCOCF3 obtenu, gardée à 4° C, est ajoutée, goutte à goutte, en 7 min, à une solution alcaline de 0,56 g (3,63 mmol) de rongalite dans 9 g d'eau, fortement agitée à 4° C. On ajoute alors 0,26 g (1,43 mmol) de dicyclohexylamine et on réalise quatre extractions avec environ 20 cm3 de chloroforme. La RMN de 9F montre que le produit est contaminé par environ 50 % de trifluoroacétate . Les extraits CHCI3 rassemblés sont ainsi lavés quatre fois avec environ 20 cm3 d'eau. Après séchage (Na2SÛ4) et concentration à sec, on obtient 0,49 g (rendement 79 %) de produit qui cristallise, dont le point de fusion est de 120° C à 123° C après recristallisation dans MeCN. Analyse : C22H33F3N2O4S, M - 478,564
% théoriques calculés : C : 55,21 ; H : 6,95 ; N : 5,86 % expérimentaux trouvés : C : 54,8 ; H : 6,9 ; N : 5,8. EXEMPLE 2 : Synthèse du sel Boc-NH-CHCF3S02~H N+ ( CQU - -* ) 2 Dans ce sel, Y est Boc ; R est -CF3 ; R' est H ; M+ est H2N+ (C6H-* -* ) 2 -
A une solution de 0,86 g (3,98 mmol) de carbinolamine B0CNH-CHCF3OH (Chem. Ber . 1967, 3838) dans 3 g de pyridine anhydre, on ajoute 0,95 g (6 mmol) de complexe SO3. pyridine . Après trois jours d'agitation, la solution finalement obtenue du composé intermédiaire Boc- NH-CHCF3-0-S03 PyH+ est ajoutée goutte à goutte, en 2 min, à une solution bien agitée, à 4° C de 0,74 g (4,80 mmol 1,2 équivalent) de rongalite dans 12 g d'eau. Après traitement comme dans l'exemple 1, mais avec seulement deux lavages à l'eau, dans laquelle le produit est partiellement soluble, on obtient par cristallisation du résidu dans 10 g d'alcool à 60 %, 1,12 g (rendement 63 %) de produit cristallisé, dont le point de fusion est de 157° C à 159° C après recristallisation dans 1 ' eau.
Analyse : C*ι 9H5F3N2O4S , M = 444,554 % théoriques calculés : C : 51,33 ; H : 7,94 ; N : 6,30 % expérimentaux trouvés : C : 51,1 ; H : 8 ; N : 6, 2.
Lorsqu'on opère, non pas avec le complexe SO3. pyridine, mais avec de l'anhydride trifluoroacétique comme dans l'exemple 1, on n'obtient que 37 % de produit en raison des pertes lors des lavages aqueux nécessaires pour éliminer le trifluoroacétate. EXEMPLE 3 : Synthèse du sel Tos-NH-CHCF3Sθ2~H2N+ ( CQH-] -→ ) 2
Dans ce sel, Y est Tos ; R est CF3 ; R' est H ; M+ est H2N+ (C6H-ι -* ) 2 * A 0,41 g (1,19 mmol, 1,5 éq. ) de l' hydroxyacide sulfinique HOCHCF3Sθ2~H2N+(C6H-- -* )2 (R2 est - -CF3 et M' est identique à M ; Tetrahedron 1993, 2469) et 0,29 g (0,75 mmol) du diacyle aminal (TosNH)2CHCF3 (Chem. Ber. 1964, 97, 483), on ajoute 7 g du solvant CH2CI2 et, à la solution obtenue, 0,45 g (4,5 mmol) de NEt3- Le spectre de RMN de 9F montre que la réaction est pratiquement achevée en quelques heures. On concentre à sec et on dissout le résidu avec léger chauffage dans 3 g d'EtOH absolu. Le produit cristallise après quelques jours à - 15° C : 0,43 g (rendement 73 %) dont le point de fusion est de 162° C à 165° C (à comparer avec le rendement de 16 %, et avec le point de fusion de 168° C à 169° C décrits antérieurement dans la publication précitée).
Lorsqu'on utilise comme sulfinate la rongalite, en milieu aqueux, les spectres de RMN de 19F montrent la formation du produit puis sa conversion en quelques heures en hydrate de fluoral. Après extraction à l'AcOEt, on récupère un seul équivalent de TosNH2. Après addition d'un équivalent de citrate de DCHA, TosNHCH2S02-H2N(C6H-|i )2 cristallise, dont le point de fusion est de 141° C à 145° C (à comparer avec le point de fusion décrit antérieurement de 142° C à 143° C) et est isolé par filtration avec un rendement de 62 %.
On note ainsi l'intérêt qu'il y a à utiliser soit 1 ' hydroxysulfinate fluoré, soit 1 'hydroxysulfinate non substitué selon le sel final que l'on veut obtenir. EXEMPLE 4 : Synthèse du monosulfonopeptide protégé Tos-
NHCH2S02 H2 par amination électrophile
A une solution refroidie à 4° C de 4,53 g
(15,6 mmol) de TosNHCH2S02Na monohydraté (obtenu à partir du sel de l'exemple 3) dans 10 g d'eau, on ajoute 1,54 g
(17,2 mmol) de NH2OSO3H sous agitation, en 2 min. Après
5 min, le produit commence à précipiter. Après quelques heures, on filtre la suspension épaisse, on rince l'insoluble abondamment à l'eau et on le sèche en présence de P2O5 • On isole 3,8 g (rendement 92 %) de produit dont le point de fusion est de 87° C.
Analyse : CgH-* 2 20 S2 * M = 264,32
% théoriques calculés : C : 36,75 ; H : 4,58 ; N : 10,60 ;
S : 24,26 % expérimentaux trouvés : C : 36,3, ; H : 4,5 ; N : 10,7 ;
S : 24,4.
Le produit peut être recristallisé, sans chauffage, dans un mélange MeCN-CHCl3- Par contre, dans le mélange MeCN-H 0 le produit est hydrolyse en moins d'une heure et après addition de dicyclohexylamine, on isole avec un rendement quasi quantitatif, TosNHCH2S03_H2N(C5H-| -* ) 2 dont le point de fusion est de 180° C à 181° C (le point de fusion décrit antérieurement étant de 180° C à 183° C). On constate ainsi que le monosulfonopeptide protégé est dans ce cas peu stable.
EXEMPLE 5 : Synthèse du monosulfonopeptide protégé Z-NH-
CHCF3SO2NH2 par amination électrophile
En procédant comme pour le dérivé de l'exemple 4 mais avec le sel Z-NH-CHCF3S02Na obtenu à partir du sel de l'exemple 1, on obtient le sulfonamide avec un rendement de 82 %, dont le point de fusion est de
148° C.
Analyse : C-* 0H-| -j F3N2O4S, M = 312,274
% théoriques calculés : C : 38,46 ; H : 3,55 ; N : 8,97 % expérimentaux trouvés : C : 38,0, ; H : 3,5 ; N : 8,8.
Le produit est stable en solution MeCN-H2θ et est reconnu quantitativement après 24 h par addition d'un excès d'eau. Le groupement protecteur Z est facile à éliminer, par exemple par hydrogénation catalytique, pour obtenir le nouveau sulfonopeptide selon 1 ' invention sous forme de sel : N+H3 - CH CF3 - SO2 - NH2- A~
Cet analogue de l'alanine présente un intérêt thérapeutique majeur, notamment à titre d ' antibiotique .
Ces exemples 4 et 5 démontrent que l'on peut réaliser une amination électrophile pour obtenir les monosulfonopeptides protégés issus des sels sulfinates obtenus selon l'invention.
En outre, on constate que les nouveaux monosulfonopeptides de l'invention sont stables, en particulier quand on choisit -CF3 pour le groupement R.

Claims

REVENDICATIONS 1/ - Procédé d'obtention de sels N protégés d'acide α-amino sulfinique de formule :
Y - NH - CR'R - S02 ~- M+ où :
Y est un groupement acyle,
R et R' peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, un alkyle ou un aryle, M+ est un cation, caractérisé en ce que :
. on choisit ou on prépare un composé intermédiaire répondant à la formule linéaire :
Y - NH - CR'R - R1 où RI est un groupe électro-attracteur , ou aux analogues cycliques de cette formule,
. on fait réagir ce composé intermédiaire en milieu fortement basique avec un sel d ' hydroxyacide sulfinique de formule :
HO - CH - S0 ~ M'+ I
*2 où R2 est l'hydrogène ou un groupe organique lié par un atome de carbone dans le sel d ' hydroxyacide sulfinique, et
M'+ est un cation.
2/ - Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R est un groupe carboné fluoré ou chloré . 3/ - Procédé selon l'une des revendications
1 et 2, caractérisé en ce que R est -CF3.
4/ - Procédé selon l'une des revendications
1 à 3, caractérisé en ce que R1 et choisi parmi une fonction ester -0-acyle, une fonction éther -0-alkyle, une fonction amide -N-acyle carboxylique ou issue d'oxoacide, ou un halogène.
5/ - Procédé selon l'une des revendications
1 à 3, caractérisé en ce que RI est : 0 / / -O- C
\ CF3
6/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 est -O- Sθ3~ . i l - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on ajoute ledit composé intermédiaire goutte à goutte dans une solution aqueuse de rongalite HO - CH2 - SO2 Na.
8/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est un groupe organique choisi parmi un alkyle, un aryle, ou un groupe carboné halogène.
9/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est un groupe carboné fluoré ou chloré.
10/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est -CF3.
11/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir ledit composé intermédiaire en milieu organique anhydre avec un sel d ' hydroxyacide sulfinique de formule : HO - CH - Sθ2~ , B+
CF3 où B est une base organique telle qu'une aminé.
12/ - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que B est une aminé aliphatique, telle que NHfCgH-n )2.
13/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on prépare ledit composé intermédiaire en faisant réagir l'aldéhyde ou la cétone : 0 // R - C avec l' amide Y - NH2. \ R'
14/ - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsque la réaction de l'aldéhyde ou de la cétone avec l' amide fournit une carbinolamine stable Y - NH - CR'R - OH, on active dans une deuxième étape cette carbinolamine, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un halogène, une fonction ester ou une fonction éther.
15/ - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on active la carbinolamine en la faisant réagir sur l'anhydride trifluoroacétique
CF3 - CO - O - CO - CF3, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est la fonction ester :
0
II 0 - C CF3
16/ - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on active la carbinolamine en la faisant réagir sur un acyle sulfonique de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un ester sulfonique. 17/ - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise l' acyle sulfonique SO3 - Py où Py représente la Pyridine.
18/ - Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce qu'après réaction, on sépare le sel N protégé d'acide α-amino sulfinique par addition d'un sel soluble dans l'eau de dicyclohexylamrnoniurn et extraction.
19/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que Y est un groupement protecteur distinct des groupes tosyle et mésyle, choisi pour pouvoir être éliminé au moins en partie ultérieurement sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel. 20/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que Y est choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle .
21/ - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsque la réaction de l'aldéhyde ou de la cétone avec 1 ' amide fournit un diacyle aminal, on utilise ce diacyle aminal directement comme composé intermédiaire .
22/ - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que Y est le groupement tosyle.
23/ - Nouveaux sels stables synthétisés N protégés d'acide α-amino sulfinique de formule :
Y - NH - CR'R - S02 ", M+ où : Y est un groupement acyle, distinct de R'' SO2, R1' étant le méthyle ou PCH3C5H4,
R est un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, un alkyle ou un aryle, R' est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, un alkyle, ou un aryle, M+ est un cation.
24/ - Nouveaux sels selon la revendication 23, caractérisés en ce que R est un groupe carboné fluoré ou chloré .
25/ - Nouveaux sels selon la revendication 23, caractérisés en ce que R est -CF3.
26/ - Nouveaux sels selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisés en ce que Y est un groupement, distinct des groupes tosyle ou mésyle, choisi pour pouvoir être éliminé ultérieurement sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel. 27/ - Nouveaux sels selon l'une des revendications 23 à 26, caractérisés en ce que Y est un groupement choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle . 28/ - Sulfonopeptides stables synthétisés incorporant au moins un résidu d' α-amino sulfonamide :
- NH - CR'R - S02 - N C où R est un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, et R' est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogène lié directement par un atome de carbone au carbone α du sel, un alkyle ou un aryle.
29/ - Sulfonopeptides selon la revendication 28, caractérisés en ce que R est un groupe carboné fluoré ou chloré.
30/ - Sulfonopeptides selon la revendication 26, caractérisés en ce que R est -CF3.
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