HU225655B1 - Process for asymmetric synthesis of benzoxazinones - Google Patents
Process for asymmetric synthesis of benzoxazinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU225655B1 HU225655B1 HU0000168A HUP0000168A HU225655B1 HU 225655 B1 HU225655 B1 HU 225655B1 HU 0000168 A HU0000168 A HU 0000168A HU P0000168 A HUP0000168 A HU P0000168A HU 225655 B1 HU225655 B1 HU 225655B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 title claims description 7
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 280
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 68
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 64
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 24
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 23
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 15
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynylcyclopropane Chemical compound [Li+].[C-]#CC1CC1 MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- OHTXMANUCAAWTE-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.IC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.IC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 OHTXMANUCAAWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C-]#CC1CC1 MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical group 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QJDSIBXBBGLAOW-UHFFFAOYSA-N [Li]C#CC1CC1 Chemical compound [Li]C#CC1CC1 QJDSIBXBBGLAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- KEMUGFRERPPUHB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-cyclopropyl-1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-ol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[C@](O)(C(F)(F)F)C#CC1CC1 KEMUGFRERPPUHB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNLSPSLPBVQWAB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F PNLSPSLPBVQWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEFWQCCBPBNBBO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(tritylamino)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LEFWQCCBPBNBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLTYAJPHEPYMJK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F BLTYAJPHEPYMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- UTEUZELNJWOZOI-XJDOXCRVSA-N (2s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-3,1-benzoxazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1OC(C(F)(F)F)(C#CC2CC2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1 UTEUZELNJWOZOI-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- OUPZQIHXCXYCAB-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-3,1-benzoxazine Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NCO1)C(F)(F)F)#CC1CC1 OUPZQIHXCXYCAB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYMYLYDBVWEHG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F FUYMYLYDBVWEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXGKLWWYVSLSX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F FSXGKLWWYVSLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSMHNXKJGLVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-chloro-2-tritylphenyl)-4-cyclopropyl-1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-ol Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)C(O)(C(F)(F)F)C#CC1CC1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N STSMHNXKJGLVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GZEYLLPOQRZUDF-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 GZEYLLPOQRZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPCURGLBCAONJ-UHFFFAOYSA-N CC12CCC(CC1)C2(C)C(O)=O Chemical compound CC12CCC(CC1)C2(C)C(O)=O JDPCURGLBCAONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- IQIWJEAPUNWDLC-UHFFFAOYSA-N lithium;octane Chemical compound [Li+].CCCCCCC[CH2-] IQIWJEAPUNWDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010814 metallic waste Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRGTIBAQBROSP-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 DDRGTIBAQBROSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
A találmány tárgya új módszer az (S)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-on aszimmetrikus előállítására, ez a vegyület humán immunhiányos vírus (HÍV) fordított transzkriptáz inhibitorként használatos.
A fordított átírás a retrovírusreplikáció szokásos vonása. A vírusos replikáció vírusosán kódolt fordított transzkriptázt igényel a vírusos szekvenciák DNS-másolatainak generálásához, a vírusos RNS-genom fordított átírásával. A fordított transzkriptáz ezért klinikailag fontos célpont a retrovírusos fertőzések kemoterápiájánál, mert a vírusosán kódolt fordított transzkriptáz gátlása megszakítaná a vírusos replikációt.
Számos vegyület hatásos a HÍV kezelésében, amely az a retrovírus, amely az emberi immunrendszer progresszív pusztítását okozza, míg végül az AIDS az eredmény. Ismeretes a HÍV fordított transzkriptáz gátlásán keresztül történő hatásos kezelés mind a nukleozidalapú inhibitorokkal, például azidotimidinnel, mind pedig a nem nukleozidalapú inhibitorokkal. A benzoxazinonok hasznos nem nukleozidalapú HÍV fordított transzkriptáz inhibitorok. Az (S)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-on a (Vl-i) képlettel jellemezhető nemcsak igen hatásos fordított transzkriptáz inhibitor, hanem hatásos a HÍV fordított transzkriptáz ellenállás ellen is. Az (S)-6kiór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro2H-3,1-benzoxazin-2-on, mint fordított transzkriptáz inhibitor fontossága miatt szükséges kifejleszteni gazdaságos és hatékony szintetikus eljárásokat a vegyület előállítására.
Thompson és munkatársai [Tetrahedron Letters, 36, 937-940 (1995)] szakirodalmi helyen leírják egy enantiomer benzoxazinon aszimmetrikus szintézisét igen enantioszelektív acetilidaddícióval, majd kondenzálószer segítségével történő ciklizálással az alábbi benzoxazin előállítására (1. reakcióvázlat).
A para-metoxi-benzil-anilin kiindulási anyagot úgy állítják elő, hogy az anilin-nitrogént para-metoxibenzil-kloriddal benzilezik. Ezenkívül a teljes eljárás nagy térfogatú nehézfémhulladékot idéz elő a szennyvízben annak következtében, hogy a debenzilezési lépésnél cérium-ammónium-nitráttal oxidálnak.
Az 582 455 A1 számú európai szabadalmi leírásban egy háromlépéses eljárással szintetizálják a benzoxazinonokat (2. reakcióvázlat). Az általános módszer szerint (1) paraklór-anilin-piválamidot n-butil-lítiummal kezelnek, majd egy észterrel nukleofil szubsztitúció segítségével ketont képeznek, (2) egy tercier karbinolt Grignard-addícióval szintetizálnak ketonná, (3) a nem védett amint karbinollal ciklizálják kondenzálószer feleslegének hozzáadásával, és így benzoxazinonokat kapnak. Az eljárás szerint az optikailag aktív izomereket tovább kell tisztítani optikailag aktív rezolválószer, például (-)-kamfánsav alkalmazásával.
Young és munkatársai a WO 9520389 A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a HÍV fordított transzkriptáz gátlásában használatos benzoxazinonokat írnak le a HIV-fertőzés kezelésére és megelőzésére, valamint az AIDS kezelésére. A WO 952 0389A számú nemzetközi szabadalmi leírásban egy szintézismódszer szerepel, amely összemérhető a fenti EP 582 455 A1ben szereplő szintézissel. Ezenkívül Young és munkatársai [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 39, 2602-2605 (1995) szakirodalmi helyen] a klinikai hasznosságot tárgyalva megemlítik az in vitro hatást és a (VI) képletű benzoxazinon mint HÍV fordított transzkriptáz inhibitor farmakokinetikus hatását a HÍV kezelésénél, és egy rövidített (VI) képletű benzoxazinonszintézist írnak le, amely hasonlít az EP 582 455 A1 számú leírásban leírt szintézishez, ahol a tercier karbinolt úgy szintetizálják, hogy egy ciklopropil-etinil-lítium-reagenst adagolnak, mielőtt a védetlen amint karbinollal ciklizálják kondenzálószer jelenlétében.
Thompson és munkatársai a 9622955 A1 számú nemzetközi szabadalmi leírásban ciklopropil-acetilén javított szintézisét írják le, amelyet az (S)-6-klór-4ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1benzoxazin-2-on szintézisénél lehet hasznosítani. A WO 9622955 A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a fenti publikációkban leírt szintetikus módszerek kombinációját találjuk, amelyek továbbra is hatástalanok az össz-szintézisben, és ezért a jelen találmányban lényeges javulást tapasztalunk.
A benzoxazinonok szintézisének fenti módszerei során toxikus, nehezen kezelhető reagensek kombinációját alkalmazzák viszonylag költséges anyagokkal és hatástalan kromatográfiás tisztítási lépésekkel, vagy általában alacsony az össztermelése az (S)-6-klór-4-cikloprop i l-eti n i l-4-trifl uor-meti I-1,4-dihidro-2H-3,1 -benzoxazin-2-on előállításának. Így kívánatos új benzoxazinon szintetikus előállítási módszerek kidolgozása, amely módszerekkel a kívánt benzoxazinonokat jó termeléssel lehet előállítani.
A találmány tehát új benzilezési eljárásra vonatkozik, és savkatalizált benzil-alkoholokat használunk a megfelelő benzil-klorid-analógok helyett, melyek költségesebbek és instabilabbak. Az eljárás optimalizálásával áramvonalas eljárást kapunk, minthogy a terméket nem szükséges izolálni.
A jelen találmány (1 R,2S)-pirrolidinil-norefedrin előállítására vonatkozik, olyan tiszta terméket kapunk, amelyet oldatáramban rögtön felhasználhatunk lítium-ciklopropil-acetilid királis addíciójánál. A jelen találmány kiterjed a ciklopropil-acetilén tiszta termék előállítására, ezt is közvetlenül használhatjuk fel oldatáramban ciklopropil-acetilid-anion, például lítium-ciklopropil-acetilid királis vagy aszimmetrikus addíciójához.
A jelen találmány benzoxazinonok aszimmetrikus szintézisének javított szintetikus eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással kiküszöbölhetjük az igen toxikus cérium-ammónium-nitrát használatát, és így a szennyvízben kiküszöbölhetők a cériumionok. A jelen találmány hatékony nem kromatográfiás tisztítási eljárást is magában foglal enantiomertiszta termék előállítására. Ezenkívül a találmány intermedierekre is vonatkozik átkristályosítással stabil tisztítható szilárd anyagokként.
A fenti irodalom egyike sem említi a találmány szerinti eljárásokat a HÍV fordított transzkriptáz inhibitorokként hasznos benzoxazinonok szintézisére.
HU 225 655 Β1
A jelen találmány új eljárásokra vonatkozik HÍV fordított transzkriptáz inhibitorként hasznos benzoxazinonok előállítására. Az eljárásokkal új benzilezési primer aminokra vonatkozó eljárást kapunk savkatalizált benzil-alkoholok alkalmazásával. A találmány szerinti eljárások jó termelést biztosítanak, és kg-os méretekben alkalmazható stabil intermediereket kapunk. A találmány továbbá az össztermelés javítására nem kromatográfiás szétválasztási eljárást is felölel.
A találmány szerint egy (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol X klór- vagy fluoratom, és A jelentése -CF3, -C2F5 vagy -C3F7; és az eljárás az alábbi lépések közül egyből vagy többől áll:
(1) egy (I) általános képletű vegyületet (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel addicionálunk, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
Y jelentése —(CH2)n vagy θ, es n értéke 1, 2 vagy 3;
metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav vagy más megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol
P jelentése (a) vagy (b) képletű csoport;
(2) (királis addíció) (a) 1R,2S-pirrolidinil-norefedrint n-hexil-lítiummal vagy másik megfelelő alkil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatunk, és így 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrin és lítium-ciklopropil-acetilid elegyét kapjuk;
(b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) általános képletű vegyülettel hozzuk érintkezésbe, és így (lll) képletű vegyületet képezünk;
(3) (oxidációs ciklizáció) egy (lll) képletű vegyületet p-klóranillal vagy más megfelelő oxidálószerrel reagáltatva (IV) képletű vegyületet kapunk, ahol
P” jelentése (a) vagy (b) képletű csoport;
(4) (debenzilezés) egy (IV) képletű vegyületet kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy más megfelelő hasítószerrel hozunk érintkezésbe nátrium-bór-hidrid vagy más megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) képletű vegyület előállítására;
(5) (ciklizáció) egy (V) képletű vegyületet foszgénnel vagy más megfelelő ciklizálószerrel reagáltatunk (VI) képletű vegyület előállítására.
Az első változat szerint a jelen találmány új eljárásra vonatkozik (VI) képletű vegyületek előállítására ahol
X jelentése klór- vagy fluoratom, és
A jelentése trifluor-metil-csoport, -C2F5 vagy -C3F7, oly módon, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 hidrogénatom,
R3 hidrogénatom, metil-, etilcsoport vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
Y jelentése -(CH2)n- vagy O, és n értéke 0,1,2 vagy 3, megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására - ahol P jelentése (a) vagy (b) képletű aminvédőcsoport;
(2) (a) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol
R10 és R11 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy-NR10R11 képletű csoport, amely pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport lehet, alkil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatunk (IX) általános képletű vegyület és lítium-ciklopropil-acetilid elegyének előállítására, és (b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva (lll) képletű vegyületet kapunk;
(3) a kapott (lll) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (IV) általános képletű vegyületté oxidáljuk, ahol P” jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
(4) egy (IV) képletű vegyületet megfelelő hasítószerrel reagáltatunk megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyület előállítására; és (5) egy (V) képletű vegyületet megfelelő ciklizálószerrel (VI) általános képletű vegyületté alakítunk.
A (VI) általános képletű vegyület előállítását - ahol X klóratom, és
A jelentése trifluor-metil-csoport, előnyösen úgy végezzük, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 hidrogénatom,
R3 hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, megfelelő savkatalizátor jelenlétében, és így (II) általános képletű vegyületet kapunk; majd
HU 225 655 Β1 (2) (a) 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrint n-hexil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel hozunk érintkezésbe, és így 1R,2S-pirrolidinil-norefedrin és lítium-ciklopropilacetilid elegyét kapjuk; és (b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) képletű vegyülettel reagáltatva (lll) képletű vegyületet kapunk;
(3) egy (lll) képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel reagáltatva (IV) képletű vegyületet képezünk;
(4) a (IV) képletű vegyületet megfelelő hasítószerrel reagáltatjuk megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyület előállítására; és (5) az (V) képletű vegyületet ciklizálószerrel (VI) képletű vegyületté alakítjuk.
Egy még előnyösebb megoldás szerint a (Vl-i) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (1) egy (0 általános képletű vegyületet - ahol X klóratom és A trifluor-metil-csoport, para-metoxibenzil-alkohollal reagáltatjuk savkatalizátor jelenlétében (ll-i) képletű vegyület előállítására;
(2) (a) 1R,2S-pirrolidinil-norefedrint n-hexil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatva 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrin és lítium-ciklopropil-acetilid elegyét kapjuk;
(b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (ll-i) képletű vegyülettel reagáltatva (lll-i) képletű vegyületet kapunk;
(3) a (lll-ί) képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (IV-i) képletű vegyületté oxidáljuk;
(4) a (IV-i) képletű vegyületet megfelelő hasítószerrel megfelelő megkötőszer jelenlétében (V-i) képletű vegyületté alakítjuk; majd (5) ezt az (V-i) képletű vegyületet ciklizálószerrel (Vl-i) képletű vegyületté alakítjuk.
Egy még előnyösebb változat szerint a (VI) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy megfelelő savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, foszforsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk, oxidálószerként alkalmazhatunk mangán-dioxidot, 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont, para-tetraklórbenzokinont, o-tetraklór-benzokinont vagy jodozobenzol-diacetátot, hasítószerként használhatunk nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1—4 szénatomos alkoxidot, kálium-1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot, megkötőszerként nátrium-bór-hidridet, nátrium-hldrogén-szulfitot, hidroxil-amint, tozil-hidrazidot vagy hidrogén-peroxidot, ciklizálószerként pedig foszgént használhatunk.
Egy még előnyösebb eljárásváltozat szerint a (VI) képletű vegyület előállításánál a (2) (a) és (b) lépés szerinti vegyületeket külön állítjuk elő és oldatáramként keverjük össze.
Egy másik változat szerint a (II) általános képletű vegyületet - ahol X klór- vagy fluoratom,
A trifluor-metil-csoport, -C2F5 vagy -C3F7,
P jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R® és R9 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése -(CH2)n vagy O, és n értéke 0,1,2 vagy 3 úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására.
Előnyösen egy (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidrogénnel vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely hidrogénnel vagy metoxlcsoporttal szubsztituált,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
Egy további előnyös változat szerint egy megfelelő savkatalizátort alkalmazunk, amely lehet sósav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, foszforsav, kénsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav vagy para-toluolszulfonsav.
Egy harmadik változat szerint a (IV) általános képletű vegyületet - ahol X klór- vagy fluoratom,
A trifluor-metil-csoport, -C2F5 vagy -C3F7,
P” (a) vagy (b) képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy
0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, RSa, R6, R8 és R9 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése -(CH2)n vagy O, és n értéke 0,1,2 vagy 3 úgy állítjuk elő, hogy (lll) általános képletű vegyületet - ahol P jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vízmentes oldószerben, megfelelő oxidálószerrel (IV) általános képletű vegyületté oxidálunk.
Egy előnyös változat szerint egy (lile) képletű vegyületet alkalmazunk.
Egy még előnyösebb változat szerint oxidálószerként használhatunk mangán-dioxidot, 2,3-di4
HU 225 655 Β1 klór-5,6-diciano-1,4-benzokinont, para-tetraklór-benzokinont, o-tetraklór-benzokinont vagy jodozo-benzoldiacetátot.
Egy negyedik változat szerint a találmány szerint (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol X jelentése klór- vagy fluoratom, és
A jelentése -CF3, -C2F5 vagy -C3F7, oly módon, hogy egy (IV) képletű vegyületet - ahol
P” jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése -(CH2)n vagy 0, és n értéke 0,1,2 vagy 3 megfelelő hasítószerrel kezelünk megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyület előállítására.
Egy előnyös változat szerint a (IVA) vagy (IVB) képletű vegyület olyan vegyület, ahol R3 hidrogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
Egy előnyösebb változat szerint hasítószerként használhatunk nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1-4 szénatomos alkoxidot, kálium-1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-, lítium-, kálium- vagy kalciumhidroxidot, és megkötőszerként nátrium-bór-hidridet, nátriumhldrogén-szulfitot, hidroxil-amint, tozil-hidrazidot vagy hidrogén-peroxidot.
Egy ötödik változat szerint a találmány kiterjed a (VI) általános képletű vegyületre - ahol
X jelentése klór- vagy fluoratom, és
A jelentése trifluor-metil-, -C2F5 vagy -C3F7, előállítására, oly módon, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 jelentése metil-, etilcsoport vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése metil-, etil- vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására;
(2) (a) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR10R11 képletű csoport, amely pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport lehet, alkil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatunk (IX) általános képletű vegyület és lítium-ciklopropil-acetilid elegyének előállítására, és (b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva (III) képletű vegyületet kapunk; majd (3) a kapott (III) általános képletű vegyületet a védőcsoport eltávolítását elősegítő szerrel reagáltatva (V) képletű vegyületet kapunk;
(4) az (V) képletű vegyületet ciklizálószerrel (VI) képletű vegyületté alakítjuk.
Egy hetedik változat szerint új (IV-i) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárásokkal (S)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-on állítható elő, mely vegyület hasznos HÍV fordított transzkriptáz inhibitor, és az eljárások hasznosak az (S)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-on intermedierjeinek előállításánál. Ezek a HÍV fordított transzkriptáz inhibitorok hasznosak a HÍV gátlásánál és a HlV-fertőzés kezelésénél. Ezek a HÍV fordított transzkriptáz inhibitorok hasznosak a HIV-tartalmú minta vagy várhatóan HlV-fertőzésnek kitett ex vivő minta HIV-gátlásánál, és használhatók a testfolyadékmintában jelen lévő HÍV gátlására, például testfolyadékban vagy ondómintában jelen lévő HÍV gátlására. Ezeket a HÍV fordított transzkriptáz inhibitorokat használhatjuk továbbá standardként vagy referenciavegyületként olyan tesztekben vagy kísérletekben, amelyekben meg akarjuk határozni egy szer hatékonyságát vírusreplikáció és/vagy HÍV fordított transzkriptáz gátló szerként, például gyógyszerkutatási programban. Ily módon a HÍV fordított transzkriptáz inhibitorokat kontroll- vagy referenciavegyületként használhatjuk az ilyen kísérletekben, továbbá minőségi kontroll standardként is szolgálnak.
A következő fogalmakat és rövidítéseket használjuk:
„THF”: tetrahidrofurán, „DMSO: dimetil-szulfoxid, „DAMC: dimetil-acetamid, „MTBE: metil-t-butil-éter, „BuLi”: butil-lítium, „NaH”: nátrium-hidrid, „LDA: lítium-diizopropil-amid, „TsOH”: para-toluolszulfonsav, „TMEDA”: Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametil-etilén-diamin és „DDQ”: 2,3-diklór-4,5-diciano-benzokinon.
A szintetikus módszereknél a reakciót megfelelő oldószerben hajtjuk végre, az oldószert a szerves szintézisekben jártas szakember könnyen megválaszthatja. Az oldószer általában olyan, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, az intermedierekkel vagy a termékkel a reakció hőmérsékletén, azaz az oldószer forráspontjától az oldószer fagyáspontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban. Egy adott reakciót végrehajthatunk
HU 225 655 Β1 egy oldószerben vagy egy vagy több oldószer elegyében. A reakciólépéstől függően választhatjuk meg a megfelelő oldószert.
Halogénezőszerként használhatunk klór-benzolt, fluor-benzolt vagy diklór-metánt.
Éterként használhatunk tetrahidrofuránt, dietil-étert, etilénglikol-dimetil-étert, etilénglikol-dietil-étert, dietilénglikol-dimetil-étert, dietilénglikol-dietil-étert, trietilénglikol-dimetil-étert vagy terc-butil-metil-étert.
Protikus oldószerként használhatunk például vizet, metanolt, etanolt, 2-nitro-etanolt, 2-fluor-etanolt, 2,2,2-trifluor-etanolt, etilénglikolt, 1-propanolt, 2-propanolt, 2-metoxi-etanolt, 1-butanolt, 2-butanolt, izobutil-alkoholt, terc-butil-alkoholt, 2-etoxi-etanolt, dietilénglikolt, 1-, 2- vagy 3-pentanolt, neopentil-alkoholt, terc-pentil-alkoholt, dietilénglikol-monometil-étert, dietilénglikol-monoetil-étert, ciklohexanolt, benzil-alkoholt, fenolt vagy glicerint.
Aprotikus oldószerként használhatunk például tetrahidrofuránt (THF), dimetil-formamidot (DMF), dimetil-acetamidot (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(2H)-pirimidinont (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinont (DMI), N-metil-pirrolidinont (NMP), formamidot, N-metil-acetamidot, N-metil-formamidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, propionitrilt, etil-formiátot, metil-acetátot, hexaklór-acetont, acetont, etil-metil-ketont, etil-acetátot, szulfolánt, Ν,Ν-dimetil-propionamidot, tetrametil-karbamidot, nitro-metánt, nitro-benzolt vagy hexametil-foszforamidot.
Bázikus oldószerként szóba jöhetnek a következők: 2-, 3- vagy 4-pikolin, pírról, pirrolidin, morfolin, piridin vagy piperidin.
Szénhidrogén-oldószerként a következőket használhatjuk: benzol, ciklohexán, pentán, hexán, toluol, cikloheptán, metil-ciklohexán, heptán, etil-benzol, m-, o- vagy p-xilol, oktán, indán, nonán vagy naftalin.
Az aminvédőcsoport vagy („N-védett”) bármilyen csoport lehet, amely az irodalomból a szerves szintéziseknél amincsoportok védelmére szóba jöhet. Ilyen aminvédőcsoportok szerepelnek a Green and Wuts, „Protective Group in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York (1991) szakirodalmi helyen, amelynek teljes tartalmát jelen bejelentésünkbe referenciaként építjük be. Példaként az aminvédőcsoportokra a következőket említhetjük: alkil típusúak, például: benzil-, α-metil-benzil-, difenil-metil- (benzhidril), dimetoxibenzhidril-, trifenil-metil- (tritil), 9-fluorenil-, fenil-fluorenil-, dihidroantracenil-, monometoxi-tritil-, p-metoxibenzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport.
A „királis indukálószer” vagy „királis indukciós szer” kifejezés nem reakcióképes aszimmetrikus szerre vonatkozik, amely szelektíven idézi elő az aszimmetrikus centrum létrejöttét enantiomerfeleslegben, aszimmetrikus anyag prokirális centrumhoz történő adagolása hatására. Ilyen aszimmetrikus indukálószerek lehetnek a következők: 1 R,2S-N-szubsztituált norefedrinek, például 1R,2S-N-metil-efedrin, 1 R,2S-N-pirrolidinil-norefedrin, 1 R,2S-N-piperidinil-norefedrin és 1R,2S-N-morfolinil-norefedrin.
A „savkatalizátor” kifejezés bármilyen savas szer lehet, amely katalizálja egy alkil típusú aminvédőcsoport alkoholszármazékának hozzáadását, például benzil-alkohol, benzhidrol vagy tritil-alkohol hozzáadását egy nem bázikus amin, például (I) képletű vegyület szabad bázis formájához.
Savkatalizátorként a következőket használhatjuk: például: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, kénsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, foszforsav és polifoszforsav.
Az „oxidálószer kifejezés bármilyen olyan szerre vonatkozik, amelyben a „benzil védett amint a megfelelő iminné oxidáljuk, azaz (IV) képletű vegyületet képez (III) képletű vegyületből molekulán belüli ciklizálással. Oxidálószerként például a következőket említhetjük: mangán-dioxid, KMnO4, K2SO5, KHSO5, DDQ, p-kloranil, o-kloranil és jodozo-benzol-diacetát.
A „védőcsoport-eltávolító szer” bármilyen savas szer lehet, amely alkil típusú aminvédőcsoport lehasítását eredményezi, például benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport, amely egy amin szabad bázis formáját, például (IV) képletű vegyületet eredményez. Ilyen védőcsoport-lehasító szerek lehetnek például: sósav, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, foszforsav vagy para-toluolszulfonsav.
A „hasítószer” bármilyen olyan szer lehet, amely (V) képletű vegyület képzését idézi elő azzal, hogy a (IV) képletű hemiaminálról a P” csoportot debenzilezi vagy eltávolítja. Ilyen hasítószerek az erős bázisok, például fém-hidroxidok és fém-alkoxidok: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOCH3, NaOC2H5, NaOC3H8, NaOC4H10, KOCH3, KOC2H5 és KOC4H10.
A „megkötőszer” kifejezés bármilyen olyan szer, amely előidézi, hogy egy melléktermék olyan anyaggá alakuljon át, amely nem reagál a kívánt (V) képletű termékkel, ahol a P szerkezetétől függően a melléktermék aromás aldehid vagy keton, a (IV) képletű hemiaminál P” csoportjának eltávolítása vagy debenzilezési eredménye. A megkötőszereket a szakember használja, és ezek standard redukálószerek, átalakító- vagy oxidálószerek, melyeket szelektív reakcióhoz használunk az oldatban lévő egyik reagenshez képest. Ilyen megkötőszer, amely az aromás aldehidet vagy ketont alkohollá redukálja, lehet például nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid, nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-trimetoxi-bór-hidrid, előnyösen nátrium-bór-hidrid. Olyan szerek, amelyek az aromás aldehidet vagy ketont oximmá vagy hidrazonná alakítják, lehetnek például hidrazin, dimetil-hidrazin, hidroxil-amin vagy tozil-hidrazid. Oxidálószerként említhetők az aromás aldehidet aromás karbonsavvá oxidáló szerek, például hidrogén-peroxid, t-butil-hidroperoxid, K2SO5 és KHSO5.
A „ciklizálószer lehet bármilyen szer, amely a benzoxazinont (V) képletű amino-karbonillá alakítja. Ilyen ciklizálószer lehet például foszgén, 1,1-karbonil-diimidazol, metil-klór-formiát vagy dimetil-karbonát.
A „lítiummal kezelő szer” lehet például „alkil-lítium, például lítium organikus reagens, amely kvantitatívan
HU 225 655 Β1 alakítja át az alkint lltium-alkinillé. Ilyen szerek például a következők: n-hexil-lítium, n-oktil-lítium, n-butil-Jítium, terc-butil-lítium, szek-butil-lítium, izobutil-lítium, lítiumdiizopropil-amid, fenil-lítium vagy trifenil-metil-Ιítium.
A „haló vagy „halogén kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot takar.
Az „alkil lehet egyenes vagy elágazó láncú, telített alifás szénhidrogén, amely 1-12 szénatomot tartalmaz. Az „alkoxi az ugyanilyen szénatomszámú oxigénhídon keresztül kapcsolódó alkilcsoport, az „alkil-tio” pedig az ugyanilyen szénatomszámú kénhídon keresztül kapcsolódó alkilcsoport.
A vegyületek tartalmazhatnak aszimmetrikus centrumokat. Valamennyi királis diasztereomer és racém forma a találmányhoz tartozik. A találmány szerinti bizonyos vegyületek tartalmaznak egy aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot, és a vegyületeket optikailag aktív vagy racém formában izolálhatjuk. A szakember számára nyilvánvaló az optikailag aktív formák előállításának módja, például a racém formák rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagokból szintetizálva. Valamennyi királis diasztereomer és racém forma, valamint geometriai izomer forma a találmányhoz tartozik, kivéve, ha megemlítjük a külön specifikus sztereokémiát vagy izomer formát.
A szubsztituensek és/vagy a változók kombinációja megengedhető, ha stabil vegyületet kapunk. Stabil vegyületen vagy stabil szerkezeten azt értjük, hogy a vegyület eléggé robusztus ahhoz, hogy megfelelő tisztasági fokú maradjon, ha a reakcióelegyből izoláljuk.
A „szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt atomon egy vagy több hidrogénatomot más megjelölt csoporttal helyettesítünk, feltéve, hogy a megjelölt atom normális vegyértékét nem haladja meg, és a szubsztitúció stabil vegyületet eredményez.
A jelen találmány célja, hogy legalább egy multigramm, kilogramm, multikilogramm vagy ipari méretekben lehessen gyakorlatba venni. A multigramm-méret előnyösen olyan méret, ahol legalább egy kiindulási anyag 10 g vagy nagyobb, vagy előnyösen legalább 50 g vagy nagyobb, még előnyösebben legalább 100 g vagy nagyobb mennyiségben van jelen. A multikilogramm-méret azt jelenti, hogy legalább egy kiindulási anyagot több mint 1 kg mennyiségben használunk. Az ipari méret pedig azt jelenti, hogy más, mint a laboratóriumi méret, és elegendő ahhoz, hogy a terméket vagy klinikai tesztekre, vagy a fogyasztóknak való elosztásra biztosítsa.
A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlat részletezi az (I)—(VI) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szintézisének általános módszerét, ahol X jelentése klóratom és A trifluor-metil-csoport.
A szerves kémiában jártas szakember követni tudja az itt leírt és példákkal alátámasztott eljárásokat az (I)—(VI) általános képletű homológ vegyületek előállítására, ahol X jelentése klóratom vagy fluoratom és A jelentése trifluor-metil-, pentafluor-etil- vagy heptafluor-propil-csoport, úgy, hogy paraklór-anilint vagy parafluor-anilint reagáltatunk CF3CO2Et, CF3CF2CO2Et vagy CF3CF2CF2CO2Et képletű vegyülettel (I) képletű vegyületek előállítására.
A találmány tárgya javított eljárás HÍV fordított transzkriptáz inhibitorokként hasznos benzoxazinonok javított aszimmetrikus szintézisére.
1. lépés
Addlció (II) képletű vegyület előállítása
Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy egy (I) képletű vegyületet szabad bázissá alakítunk, majd megfelelő oldószerben megfelelő hőmérsékleten benzil-alkohollal, benzil-éterrel, benzhidril-alkohollal vagy benzhidril-éterrel reagáltatjuk megfelelő savkatalizátor előállítására (II) képletű vegyület képzéséhez. Általában az (I) képletű vegyületet vizes/szerves oldószerben semlegesíthetjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten bázissal körülbelül pH 7-re, majd 1 mólekvivalens benzil-alkohollal, benzil-éterrel vagy benzhidril-alkohollal vagy benzhidril-éterrel hozzuk érintkezésbe, majd még körülbelül 0,1-5 mol% megfelelő savkatalizátort adunk hozzá, és olyan hőmérsékletre melegítjük, amely elegendő ahhoz, hogy (II) képletű vegyületet kapjunk. A (II) képletű vegyületet a reakcióelegyből stabil, szilárd anyagként választhatjuk külön standard feldolgozási módszerekkel. A 3. példa mutat ilyen standard feldolgozási módszert. A (II) képletű vegyületet adott esetben a (lll) képletű vegyületek előállításánál használhatjuk tovább.
P benzil- vagy benzhidrilcsoport, melyet a (VII) vagy (Vili) képletű vegyületből származtatunk, és ez előnyösen lehet para-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxibenzil-, 2,4-dimetoxi-benzil- vagy 4,4'-dimetoxi-benzhidril-csoport. P jelentése előnyösen para-metoxibenzil-csoport.
Az (1) lépésben az előnyös savkatalizátor lehet sósav, metánszulfonsav, kénsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav és para-toluolszulfonsav. Még előnyösebb savkatalizátorok a metánszulfonsav és para-toluolszulfonsav.
Előnyös oldószerek és ezek elegyei az (1) lépéshez a toluol, dioxán, etilcsoport, ciklohexán, dimetoxi-etán, metil-ciklohexán, 2-propanol vagy ecetsav. Még előnyösebb oldószer a toluol.
Az (I) lépésben előnyös hőmérsékleti tartomány körülbelül szobahőmérséklettől 120 °C-ig terjed. Még előnyösebben P para-metoxi-benzil-csoport, és a hőmérsékleti tartomány körülbelül 60 °C-tól körülbelül 90 °C-ig terjed.
A szakember könnyen meg tudja határozni az 1. lépéshez az előnyös reakcióidőt a hőmérséklettől, a savkatalizátortól és P csoporttól függően. Általában a reakcióidő 0,5 óra-12 óra.
2. lépés
Aszimmetrikus centrum kialakítása (III) képletű vegyület előállítása
Ez a lépés, azaz az aszimmetrikus centrum kialakítása abból áll, hogy egy (II) képletű vegyület akirális keton karbonilcsoportját alkilezzük (IX) általános képletű
HU 225 655 Β1 királiscentrum-kialakító szer jelenlétében, megfelelő oldószerben egy ciklopropil-etinil-szubsztituens (II) általános képletű vegyületté adagolásához szükséges in situ kialakított ciklopropil-etinil-lítiummal, oly módon, hogy a (II) képletű ciklopropil-acetilént megfelelő alkil-lítiummal hozzuk érintkezésbe megfelelő hosszú ideig megfelelő hőmérsékleten a (III) képletű vegyület előállítására. Körülbelül 2 ekvivalens ciklopropil-etilén-l ítium generálásához in situ körülbelül 2 ekvivalens ciklopropil-acetilént körülbelül 4 ekvivalens megfelelő alkil-lítiummal hozunk érintkezésbe megfelelő oldószerben -30 °C körüli hőmérséklet alatt 1-3 óra hosszat. Általában körülbelül 2 ekvivalens (IX) képletű aszimmetrikuscentrum-kialakító szert körülbelül 4 ekvivalens megfelelő alkil-lítiummal és körülbelül 2 ekvivalens ciklopropil-acetilénnel hozunk érintkezésbe egymástól függetlenül oldatban, és addig hagyjuk öregedni, ameddig elegendő ciklopropil-etinil-lítium keletkezik, majd körülbelül 1 ekvivalens (II) képletű vegyületet adunk hozzá megfelelő oldószerben, és -30 °C alatti hőmérsékleten tartjuk 1-3 óra hosszat (III) képletű vegyület kialakítására. Á (III) képletű vegyületet a reakcióelegyből stabil szilárd anyagként különítjük el standard feldolgozási módszerrel, ilyen például a 4. példában szerepel.
Előnyös, de nem szükséges, hogy a fenti lépés reagenseit oldatban adjuk hozzá, azaz külön állítjuk elő külön oldatok formájában, mielőtt egymással érintkezésbe hoznánk az oldatokat.
A reagenseket, amelyek könnyen kezelhetők, szilárd anyagként a reakcióelegyhez adagolhatjuk, például (II) képletű vegyületeket vagy aszimmetrikuscentrum-képző szereket adagolhatunk.
A (2) lépésben előnyös aszimmetrikuscentrum-képző szer az 1R,2S-pirrolidinil-norefedrin.
A (2) lépéshez előnyös alkil-lítium az n-butil-lítium, szek-butil-lítium, terc-butil-lítium, izobutil-lítium, n-hexil-lítium és az oktil-lítium. Még előnyösebb alkil-lítium-szerként az n-hexil-lítium.
A (2) lépésben előnyös oldószer és oldószerelegy a tetrahidrofurán, hexán, ciklohexán, metil-ciklohexán és toluol.
Előnyös reakcióidő a 2. lépésben körülbelül 2 óra a ciklopropil-etinil-lítium generálására és körülbelül 1-2 óra a (II) képletű vegyület 1R,2S-pirrolidinil-norefedrin/cíklopropil-etinil-lítiumhoz történő adagolásához.
A (2) lépésben előnyös hőmérsékleti tartomány a -50 °C-tól 0 °C-ig ciklopropil-etinil-lítium generálására és -60 °C-tól -40 °C-ig (II) képletű vegyület ciklopropil-etinil-lítium/1 R,2S-pirrolidinil-norefedrin oldathoz való adagolására.
3. lépés
Oxidációs ciklizálás (IV) képletű vegyület előállítása
Ebben a lépésben (III) képletű karbinolvegyületet megfelelő oldószerben, előnyösen legalább 1 ekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk megfelelő hőmérsékleten annyi ideig, hogy (IV) képletű vegyületet kapjunk. A (III) képletű vegyületet rendszerint megfelelő vízmentes oldószerben hozzuk érintkezésbe körülbelül 1 mólekvivalens oxidálószerrel, és körülbelül 1-6 óra hosszat melegítve (IV) képletű vegyületet kapunk. A (IV) képletű vegyületet a reakcióelegyből stabil szilárd anyagként választhatjuk külön megfelelő vízmentes oldószerrel befagyasztva, majd standard feldolgozási módszerrel. A standard feldolgozási módszer például az 5. példában található. Ezenkívül a (IV) képletű vegyületet izoláció nélkül is felhasználhatjuk a 4. lépésben (V) képletű vegyület előállítására a 6b. példában leírt módon.
A (3) lépésben oxidálószerként előnyösen paratetraklór-benzokinont és 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont használhatunk.
A (3) lépésben előnyös oldószer és ezek elegye képezhetők toluolból, heptánból, etil-acetátból, metil-t-butil-éterből, tetrahidrofuránból, diklór-metánból és ciklohexánból. Ha 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont használunk a reakcióban, akkor etanolt és metanolt alkalmazhatunk.
A 3. lépésnél a reakcióidő függ az oldószertől és a hőmérséklettől. A (3) lépés előnyös reakcióideje, ha az oldószer heptán és etil-acetát, az oxldálószer hozzáadása után körülbelül 4-6 óra.
Az oxidálószer (III) képletű vegyülethez történő adagolásához az előnyös hőmérsékleti tartomány az oldószer függvénye. A (3) lépésben előnyös hőmérsékleti tartomány, ha az oldószer heptán és etil-acetát, kezdetben körülbelül szobahőmérséklet, majd refluxhőmérséklet.
4. lépés
Debenzilezés (V) képletű vegyület előállítása
Ez a lépés (IV) képletű vegyület és megfelelően erős bázis reakciójából áll megfelelő oldószerben olyan hőmérsékleten, amelyen (V) képletű vegyületet kapunk. Minthogy a hemiaminál debenzilezésének terméke egy aromás aldehid vagy keton, a P” szerkezetétől függően, az aldehidet vagy ketont meg kell kötni vagy át kell alakítani megfelelő megkötőszer segítségével olyan anyaggá, amely az (V) képletű vegyülettel nem reagál.
Három különböző módszer lehetséges egy aromás aldehid vagy keton melléktermék megkötésére. Először, miután a (IV) képletű hemiaminált erős bázissal reagáltattuk, és (V) képletű vegyületet és aromás aldehid vagy keton mellékterméket kapunk, a mellékterméket a megfelelő alkohollá redukálhatjuk megfelelő redukálószer segítségével; az (V) képletű amint a reakcióelegy semlegesítésével izolálhatjuk, majd leszűrjük. Egy másik változat szerint a mellékterméket olyan reagenssel köthetjük meg, amelynek a melléktermékhez nagyobb az affinitása, mint az (V) képletű szabad aminhoz, például a mellékterméket hidroxil-aminnal reagáltatjuk megfelelő oximmá, vagy még előnyösebben a mellékterméket tozil-hidraziddal a megfelelő tozil-hidrazont alakítjuk ki, ahol az (V) képletű amint az oldat pH-jának óvatos beállításával izolálhatjuk úgy, hogy kristályosodjon vagy kicsapódjon a kívánt (V) képletű amin.
HU 225 655 Β1
Egy harmadik változat szerint a mellékterméket, ha az aromás aldehid, olyan szerrel köthetjük meg, amely az aldehidet a megfelelő savvá oxidálja, de nem reagál az (V) képletű aminnal vagy acetiléncsoportjaival. Ilyen megkötőszer lehet bázikus körülmények között a hidrogén-peroxid.
A (IV) képletű vegyületet vizes/szerves oldószerben megfelelően erős bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hozzuk érintkezésbe megfelelő hőmérsékleten és ideig, hogy az (V) képletű vegyület keletkezése meginduljon, majd hozzáadjuk a megfelelő megkötőszert, előnyösen nátrium-bór-hidridet olyan hőmérsékleten, hogy kvantitatív kapjuk az (V) képletű vegyületet, és közben az aldehid vagy keton mellékterméket a megfelelő alkohollá alakítjuk. Az (V) képletű vegyületet a reakcióelegyből stabil szilárd anyagként választhatjuk külön a megkötőszer befagyasztásával, majd az oldat pH-jának beállításával és szokásos feldolgozással. A feldolgozást a 6. példa mutatja. Az (V) képletű vegyületet adott esetben további reagáltathatjuk a (VI) képletű vegyület szintézisénél.
A (4) lépésben előnyösen erős bázisok lehetnek a nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalcium-hidroxidok, valamint fém-alkoxidok. Még előnyösebben az erős bázis nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid lehet. Előnyös megkötőszerek azok, amelyek az aromás aldehid/keton mellékterméket alkohollá redukálják, de nem reagálnak az (V) képletű aminnal vagy acetilénnel. A redukálószerek közül előnyös a nátrium-bór-hidrid.
Előnyös oldószerek a (4) lépéshez a vízzel elegyített alkoholok. Még előnyösebben oldószerként metanolt és vizet használunk. A (4) lépéshez előnyös reakcióidő a körülbelül 1-3 óra.
Előnyös hőmérsékleti tartomány a bázis (IV) képletű vegyülethez történő adagolásához a (4) lépésben körülbelül 0-100 °C, még előnyösebben a hőmérsékleti tartomány körülbelül 30-60 °C a megkötőszer hozzáadását megelőzően.
5. lépés
Ciklizálás (VI) képletű vegyület előállítása
A lépés az (V) képletű vegyület ciklizálásából áll oly módon, hogy megfelelő oldószerben és hőmérsékleten a ciklizálószert hozzáadjuk a (VI) képletű vegyület kialakítására. Körülbelül 1 ekvivalens (V) képletű vegyületet hozunk érintkezésbe körülbelül 2 ekvivalens ciklizálószerrel, és körülbelül 20-25 °C hőmérsékleten addig keverjük, ameddig a reakció kvantitatív végbe nem megy. A (VI) képletű vegyületet elválaszthatjuk az elegytől stabil szilárd anyag formájában standard feldolgozási módszer segítéségével. Ilyen például a 7. példában található.
Az (5) lépéshez előnyös ciklizálószer a foszgén. Az (5) lépéshez előnyös oldószer a heptán, toluol és tetrahidrofurán, még előnyösebben heptán és tetrahidrofurán elegyét használjuk.
Előnyös hőmérsékleti tartomány az (5) lépésben a ciklizálószer hozzáadásához 0 °C körüli vagy annál alacsonyabb hőmérséklet.
A reagensek megfelelő kiválasztásával a szakember meg tudja valósítani a (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítását.
A jelen találmányt tovább szemléltethetjük a 4. reakcióvázlattal, ahol R2 jelentése hidrogénatom a (VII) képletű vegyület példájában.
A találmány tovább szemléltethető az 5. reakcióvázlattal, ahol sem R2, sem R3 nem jelenthet hidrogénatomot a (VII) képletű vegyület esetében. Ez a reakcióvázlat részletezi a (VI) képletű vegyület előállításának további módszereit igen savlabilis amino-védőcsoportot felhasználva. Amellett, hogy az aszimmetrikuscentrum-kialakítási lépés igen jó termeléssel eredményezi az enantiomerfelesleget, az (V) képletű vegyület izolálását kromatografálás nélkül érjük el egy egylépéses eljárással gyorsan és igen enyhe szoba-hőmérsékleti körülmények között.
6. lépés
Addlció (II) képletű vegyület előállítása, ahol a (VII) vagy (Vili) képletű vegyületben R2 és R3 nem hidrogénatom
Ezt a lépést úgy végezzük, hogy egy (I) képletű vegyületet szabad bázissá történő alakítása után oldószerben megfelelő hőmérsékleten (V) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol sem R2, sem R3 nem hidrogénatom, megfelelő savkatalizátor jelenlétében, és így (II) képletű vegyületet kapunk. Az (I) képletű vegyületet vizes vagy szerves oldószerben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten bázissal körülbelül pH 7-re semlegesítjük, majd 1 mólekvivalens (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel hozzuk érintkezésbe, ahol sem R2, sem R3 nem hidrogénatom, előnyösen tritil-alkohollal reagáltatjuk, majd körülbelül 0,1-5 mol% savkatalizátort adunk hozzá, és olyan hőmérsékletre melegítjük, hogy (II) képletű vegyületet kapjunk. A (II) képletű vegyületet stabil szilárd anyag formájában választhatjuk ki a reakcióelegyből standard feldolgozási módszerekkel. Ilyen található a 11. példában. Adott esetben a (II) képletű vegyületet tovább reagáltathatjuk a (III) képletű vegyület szintézisében.
A (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyület, ahol sem R2, sem R3 nem jelent hidrogénatomot, előnyösen tritil-alkohol vagy metoxicsoporttal szubsztituált tritil-alkohol.
A (6) lépéshez előnyös savkatalizátor lehet sósav, metánszulfonsav, kénsav, trifluor-ecetsav vagy para-toluolszulfonsav. Még előnyösebb savkatalizátor a metánszulfonsav vagy a para-toluolszulfonsav.
Előnyös oldószer vagy elegy a (6) lépésben a toluol, dioxán, ciklohexán, acetonitril, etil-acetát, dimetoxi-etán, 2-propanol vagy ecetsav vagy ezek elegye.
Előnyös hőmérsékleti tartomány az (1) lépésben körülbelül szobahőmérséklettől 120 °C-ig. Még előnyösebben, ha a (Vili) képletű vegyület tritil-alkohol, akkor a hőmérsékleti tartomány körülbelül 60-tól 90 ’C-ig terjed.
A szakember számára könnyen meghatározható az
1. lépésben a reakció előnyös ideje a hőmérséklet,
HU 225 655 Β1 savkatalizátor és P csoport függvényében. A reakcióidő általában 0,5-12 óra.
7. lépés
Az 5. reakciólépésben az aszimmetrikuscentrum-kialakítási lépés hasonló a 3. reakciólépésben végzett aszimmetrikuscentrum-kialakítási lépéshez. A (III) képletű vegyület szintézisére, ahol P jelentése tritilcsoport, példa található a 12. példában.
8. lépés
Detritilezés (V) képletű vegyület előállítása
Ez a lépés abból áll, hogy egy (III) képletű vegyületet, ahol az amino-védőcsoport igen savlabilis, például tritilcsoport, megfelelő oldószerben körülbelül 0,1-2 ekvivalens savval reagáltatunk megfelelően enyhe hőmérsékleten az (V) képletű vegyület kialakítására. A detritilezés mellékterméke aromás alkohol, és ezt ezt követően nem szükséges megkötni, ahogy a 3. reakcióvázlat 4. lépésében. Az (V) képletű vegyületet a reakcióból stabil szilárd anyagként választhatjuk ki úgy, hogy az oldat pH-ját beállítjuk és standard feldolgozási módszerrel feldolgozzuk. Ilyen feldolgozás található a 13. példában. Az (V) képletű vegyületet adott esetben felhasználjuk a (VI) képletű vegyület szintézisénél.
A (8) lépésben megfelelő amino-védőcsoport lehet a következő: tritil-, ρ-metoxi-tritil-, 4,4’-dimetoxi-tritilcsoport, valamint a nem tritilcsoportok, például: 2,4dimetoxi-benzil- és 4,4’-dimetoxi-benzhidril-csoport. Előnyös amino-védőcsoport a tritilcsoport.
Előnyös erős sav a (8) lépéshez lehet sósav, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, trifluor-ecetsav vagy para-toluolszulfonsav. Még előnyösebb a sósav vagy a trifluor-ecetsav.
A (8) lépéshez előnyös oldószer a rövid szénláncú alkil-alkohol, és ez nem kell hogy vízmentes legyen, például metanol, etanol és propanol. Legelőnyösebb oldószer a metanol.
Előnyösen a hőmérsékleti tartomány a sav (III) képletű vegyülethez történő adagolásánál a 8. lépésben a körülbelül O-tól 50 °C-ig, még előnyösebben körülbelül O-tól 30 °C-ig teljed.
A (III) képletű vegyület előállításához szükséges (X) képletű ciklopropil-acetilén-reagens előállítását a 6. reakcióvázlat mutatja be.
A (X) képletű ciklopropil-acetilén előállítása a 6. reakcióvázlat szerint részletesebben szerepel a 15. példában. A ciklopropil-acetilén előállítását 100%-os konverzióval végezhetjük klór-pentinből, és a termelés több, mint körülbelül 90% ciklopropil-acetilénből. így a (X) képletű vegyületet oldatban használhatjuk a (III) képletű vegyület előállításához.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk, de nem korlátozó jelleggel.
1. példa
N-(4-Klór-fenil)-2,2-dimetil-propánamid előállítása
52,7 g (413 mól) 4-klór-anilint feloldunk 180 kg tbutil-metil-éter 61,6 kg (463 mól) 30%-os vizes nátrium-hidroxid és 24,2 kg víz elegyében, majd 15 °C-ra hűtjük. A kapott szuszpenzióhoz 52,2 kg (448 mól) trimetil-acetil-kloridot adagolunk 1 óra alatt, és a hőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. A szuszpenziót 30 °C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -10 ’C-ra, és 2 óra hosszat állni hagyjuk. A terméket leszűrjük, 175 kg víz és metanol 90:10 arányú oldatával mossuk, majd vákuumban szárítva 85 kg (97%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 152-153 ’C.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J=9 Hz, 2H);
7,28 (d, J=9 Hz, 2H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 176,7, 136,6, 129,1,
128,9, 121,4, 39,6, 27,6.
N-(4-Fluor-fenil)-2,2-dimetil-propánamid előállítása
A szakember számára nyilvánvaló, hogy 4-fluoranilint használhatunk 4-klór-anilin helyett a fenti szintézisben a cím szerinti vegyület előállítására.
2. példa
4-Klór-2-trifluor-acetil-anilin-hidroklorid-hidrát előállítása
36,7 kg, 173 mól N-(4-klór-fenil)-2,2-dimetil-propánamidot hozzáadunk 20,2 g, 174 mól TMEDA 271,5 kg vízmentes t-butil-metil-éterrel készített oldatához és lehűtjük -20 °C-ra. A hideg szuszpenzióhoz 101,9 kg (393 mól) 2,7 n n-butil-lítium hexános elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. 2 órán át 0-5 °C-on hagyjuk öregedni, majd az oldatot -15 °C alá hűtjük, majd gyorsan reagáltatjuk 34,5 kg (243 mól) etil-trifluor-acetáttal. 30 perc múlva a kapott oldatot 196 liter (589 mól) 3 n sósavba öntjük. A hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A vizes fázist eltávolítjuk, a szerves oldatot körülbelül 200 liter oldószer ledesztillálásával besűrítjük. 352 kg ecetsavat adunk hozzá, miközben 325 kg oldószert 100 Hgmm vákuumban ledesztillálunk. Az oldatot 30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 43,4 g (434 mól) 12 n sósavat, és az elegyet 65-70 °C-ra melegítjük, és 4 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott szuszpenziót 5 ’C-ra lehűtjük, a terméket leszűrjük, 50,5 kg etil-acetáttal mossuk, vákuumban szárítjuk. 42,1 kg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 159-162 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,56-7,5 (komplex,
2H), 7,1 (d, J=8 Hz, 1H); 7,0 (széles s, 3H); 19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -69,5.
A szerves kémiai szakember számára nyilvánvaló, hogy CF3CF2CO2Et vagy CF3CF2CF2CO2Et alkalmazása is lehetséges etil-trifluor-acetát helyett a további homológok szintetizálására.
3a. példa
4-Klór-2-trifluor-acetil-anilin előállítása
17,1 g, 62 mmol 4-klór-2-trifluor-acetil-anilin-hidrokloridot 100 ml toluol és 50 ml víz elegyében keverünk. Az elegyet pH 7-re semlegesítjük telített nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot heptánból átkristályosítva 12,5 g, 91% cím szerinti vegyületet kapunk
HU 225 655 Β1 sárga tűk formájában, amelyek 98-99 °C hőmérsékleten olvadnak.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,70 (t, J=2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 6,7 (d, J=9 Hz, 1H); 6,44 (széles s, 2H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 180,0, 151,6, 136,9,
130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4;
19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -70,3.
3. példa
N-((4’-Metoxi)-benzil)-4-klór-2-trifluor-acetil-anilln előállítása [(ll-i) képletű vegyület]
40,0 kg, 144 mól 4-klór-2-trifluor-acetil-anilin-hidroklorid-hidrát 140 kg-os toluolos és 50 liter vizes szuszpenziójához hozzáadunk 18 kg (30%) nátrium-hidroxidot, és a pH-t 7-re állítjuk. A vizes fázis eltávolítása után 20 kg (144 mól) 4-metoxi-benzil-alkoholt és 1 kg (5,3 mól) TsOH-t adagolunk. Az oldatot refluxig melegítjük, és 30 ml víz/toluol azeotrópot desztillálunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 80 kg telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves oldatot vákuumban 35-40 literre betöményítjük, majd 52 kg tetrahidrofuránnal hígítjuk. A cím szerinti vegyület tömeg%-át toluol és tetrahidrofurán elegyében HPLC-re számítjuk ki, és így 43%-ot kapunk. A HPLC tömeg% analízisen alapuló termelés 47,7 kg (96%). Az oldószert vákuumban eltávolítva és heptánból átkristályosítva analitikai mintát kapunk, amely 82-84 °C hőmérsékleten olvad.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,04 (s, 1H); 7,74 (d,
J=2 Hz, 1H); 7,35 (dd, J=2, 9 Hz), 7,24 (d, J=8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8 Hz, 2H), 6,75 (d, J=9 Hz, 1H); 4,43 (d, J=6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 180,5, 159,2, 151,9,
137.4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5,
114.4, 111,3, 55,3, 46,6.
4. példa (S)-5-Klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-a-(triftuor-metil)-benzol-metanol [(lll-i) képletű vegyület] előállítása
60,7 mól (1 R,2S)-pirrolidinil-norefedrint tartalmazó kg (1 R,2S)-pirrolidinil-norefedrin toluolos oldatához 100 g trifenil-metánt mérünk be. Az oldatot vákuumban fél térfogatra bepároljuk, hozzáadunk 35 kg vízmentes tetrahidrofuránt, és az oldatot -50 °C-ra állított hűtőköpennyel hűtjük. Amikor a hőmérséklet eléri a -20 °C-ot, hozzáadunk 33,4 kg (119,5 mól) 33 tömeg%-os hexános n-hexil-lltiumot, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A kapott piros oldathoz hozzáadunk körülbelül 4 kg (65 mól) ciklopropil-acetilént tartalmazó 30 tömeg% ciklopropil-acetilént THF/hexán toluolos oldatban, és a belső hőmérsékletet -20 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot (-45)-(-50) °C-on hagyjuk öregedni 1 óra hosszat, majd a hideg oldathoz hozzáadjuk körülbelül 10 kg (28,8 mól) N-((4’-metoxi)-benzil)-4klór-2-trifluor-acetil-anillnt tartalmazó N-((4'-metoxi)benzil)-4-klór-2-trifluor-acetil-anilin 43 tömeg%-os tetrahidrofuránnal és toluollal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -40 °C alatt tartjuk. Az elegyet -43±3 °C-on hagyjuk öregedni 1 óra hosszat, majd befagyasztjuk 140 kg 1 n sósavval, melyet előzőleg 0 °C-ra lehűtünk. A szerves fázist elválasztjuk, 2*25 kg 1 n sósavval és 2*40 kg vízzel extraháljuk, majd vákuumban körülbelül 29 literre bepároljuk. Hozzáadunk 47 kg toluolt, és az oldatot 28-30 literre koncentráljuk. Hozzáadunk 23 kg heptánt, és az elegyet lehűtjük, majd 4 óra hosszat -5 °C hőmérsékleten tartjuk. A terméket leszűrjük, 2*10 kg heptánnal mossuk, vákuumban szárítjuk, 10 kg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely 163-165 °C-on olvad.
[ajft +8,15° (c 1,006, MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (széles s, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d,
J=8 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H); 4,95 (széles s,
1H); 4,23 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,39 (m, 1H); 1,34 (m, 10H); 0,84 (m, 2H); 0,76 (m, 2H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 158,9, 145,5, 130,6,
130.3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5,
114.8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6,
8,5, -0,6;
19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -80,19.
5. példa (S)-6-Klór-4-(ciklopropil-etinil)-1,4-dihidro-4-(trlfluor-metil)-2-(4’-metoxi-fenil)-3,1-benzoxazin [(IV-i) képletű vegyület] előállítása
295,5 kg heptán és 32,5 kg etil-acetát oldatához 57 kg (232 mól) para-klóranilt és 89 g (217 mól) (S)-5-klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-[(4-metoxi-fenil)metil]-amino]-a-(trifluor-metil)-benzol-metanolt adunk. Az elegyet alapos keverés közben 5,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 64,1 kg etil-acetáttal hígítjuk és 30 °C-ra hűtjük. A tetraklór-parahidrokinont szűréssel eltávolítjuk, és 104,7 kg heptán és 31 kg etil-acetát elegyével mossuk. A szűrletet részben bepároljuk 260 liter oldószer ledesztillálásával, majd 177 kg heptánnal hígítjuk és (-10)-(-15) °C-ra hűtjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a terméket 41 kg heptánnal mossuk, és szűrőn kevesebb mint 20 tömeg% heptántartalomra szárítjuk (szárítás hatására bekövetkező veszteséggel). A (IV) képletű vegyület termelése HPLC-vel számítva 71 kg (80%). A mintát 1 n nátrium-hidroxiddal eldörzsölve analitikai mintát kapunk, majd hexán/etil-acetát elegyéből átkristályosítva a termék 130-131 °C-on olvad.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 160,3, 143,8, 129,6,
129.3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8,
113.8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; 19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ-157,5.
6. példa (S)-5-Klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-amino-a-(triftuormetil)-benzol-metanol ](V-i) képletű vegyület] előállítása kg száraz tömeg nyers (S)-5-klór-4-(ciklopropil-etÍnÍI)-1,4-dihidro-4-(trifluor-metil)-2-(4'-metoxi-fenil)-3,1-benzoxazint hozzáadunk 301 kg metanol, 121 kg 30%-os nátrium-hidroxid és 61 liter víz elegyéhez. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük. Tiszta oldatot ka11
HU 225 655 Β1 púnk, majd 30 °C-ra hűtjük. 3,2 kg (84,2 mól) nátrium-bór-hidrid 29 liter 0,2 n nátrium-hidroxiddal készített oldatát 20 perc alatt hozzáadjuk a metanolos oldathoz, és a hőmérsékletet 35 ’C alatt tartjuk. 30 perc múlva bór-hidrid-felesleget adunk 5,8 kg acetonnal együtt hozzá, és az oldatot 175 liter vízzel hígítjuk, majd ecetsavval pH 8-9-re semlegesítjük. A kapott szuszpenziót körülbelül 0 °C-ra lehűtjük, leszűrjük, a terméket vízzel mossuk, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A nyersterméket 133 kg toluol és 100 kg heptánok elegyével újraszuszpendáljuk, először 25 °C-on, majd hűtés közben -10 °C alá hűtjük. A terméket leszűrjük, 41 kg heptánnal mossuk, vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. Ily módon 44,5 kg (88%) fehéres, halványsárga kristályos szilárd anyagot kapunk. t-Butil-éter és heptán elegyéből ekvivalens analitikai mintát kapunk, amely 141-143 °C-on olvad.
[a]§-28,3° (c 0,106, MeOH).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J=2 Hz, 1H);
7,13 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9 Hz, 1H); 4,61 (széles s, 1H), 4,40 (széles s, 1H), 1,44-1,35 (m,
1H); 0,94-0,78 (m, 2H);
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 146,7, 129,4, 129,0,
124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2,
8,1,-1,1;
19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -80,5.
6b. példa (V-i) képletű vegyület előállítása a (lll-i) képletű vegyületből (IV-Í) képletű vegyület izolálása nélkül a szintézis előző lépésével (S)-5-Klór-a-(ciklopropíl-etinil)-2-amino-a-(trifluormetil)-benzol-metanol
9,42 g, 41,5 mmol DDQ 33 ml t-butil-metil-éteres szuszpenziójához 10 °C-on hozzáadjuk 16,38 g, 40 mmol (S)-5-klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-a-(trifluor-metll)-benzol-metanol oldatát. 5 perc múlva a kapott szuszpenziót 30 °C-on leszűrjük, és a kapott szilárd anyagot 5 ml t-butil-metil-éterrel mossuk, a szűrletet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd részben bepároljuk 70 ml oldószer ledesztillálása révén. 25 ml metanolt adunk hozzá, majd 25 ml oldószert ledesztillálunk. Hozzáadunk 25 ml metanolt, 4 ml (6 n) nátrium-hidroxidot, és 20 ml oldószert ledesztillálunk. 26 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, az elegyet röviden 58 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük 30 °C-ra. Hozzáadunk 0,60 g (15,9 mmol) nátrium-bór-hidridet 6 ml 0,5 n nátrium-hidroxidban oldva. 15 perc múlva hozzáadunk 45 ml vizet, majd 1 ml acetont. Fél óra múlva 12 ml (210 mmol) ecetsavat adunk hozzá, majd a pH-t 7,5-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük, a terméket vízzel mossuk, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A nyersterméket szobahőmérsékleten metil-ciklohexánnal újraszuszpendáljuk, körülbelül 0 °C-ra hűtjük és leszűrjük. Ezt az anyagot t-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva tovább tisztítjuk, így 9,95 g (86%) fehéres színű szilárd anyagot kapunk. A fizikai jellemzők megfelelnek a kétlépéses eljárással kapott termék jellemzőinek (p-kloranil/nátrium-bór-hidrides eljárás) (lásd fent a 6. példát).
7. példa (S)-6-Klór-4-(ciklopropil-etinil)-1,4-dlhidro-4-(trifluor-metil)-2H-3,1-benzoxazin-2-on előállítása [(Vl-i) képletű vegyület]
15,7 kg, 54,3 mól (S)-5-klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-amino-a-(trifluor-metil)-benzol-metanolt feloldunk 32 kg heptán és 52 kg tetrahidrofurán elegyében -10 °C alatt. Közvetlenül hozzáadunk körülbelül 8 kg, 80 mól foszgént a felület alá 1 óra alatt, és a hőmérsékletet 0 ’C alatt tartjuk. A kapott szuszpenziót 20-25 °C-ra melegítjük, és 1 órát így tartjuk. 6,5 kg (203 mól) metanolt adunk hozzá, és az oldatot körülbelül 30 percig keverjük. 97 kg heptán hozzáadása után körülbelül 140 liter oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálunk. 97 kg heptánt és 22 kg tetrahidrofuránt adunk hozzá, az oldatot 15 liter 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 15 liter vízzel mossuk. Az oldatot 50 °C-ra melegítjük, tiszta reaktorba átszűrjük, és 40 kg heptánnal öblítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 22 kg heptánnal hígítjuk és -10 °C alá hűtjük. A terméket leszűrjük, 37 kg heptánnal mossuk, vákuumban 90-100 °C-on szárítjuk. 16 kg (95%) fehérestől enyhén rózsaszínig terjedő szilárd anyagot kapunk.
HPLC: 99,8 terület%; olvadáspont: 139-141 ’C.
[aK5-94,1’(c 0,300, MeOH).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H); 7,45 (dd, J=2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H); 0,92 (m, 2H); 0,77 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 146,23, 134,71,
132,04, 126,923, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08,
95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32;
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-81,1.
8. példa
N-((3’,4’-Dimetoxi)-benzil)-4-klór-2-trifluoracetil-anilin előállítása
4,96 g, 40 mmol 4-klór-2-trifluor-acetil-anilint és 7,39 g, 44 mmol 3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt hozzáadunk 40 ml 2-propanolhoz. 76 mg, 0,4 mmol TsOH-t adunk hozzá, és az elegyet 60 ’C-ra melegítjük, és
3,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot vákuumban az eredeti térfogat felére koncentráljuk, 10 ml vízzel hígítjuk és szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a terméket 30 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 10,16 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por formájában. Acetonitrilből átkristályosítva analitikai mintát kapunk, amely 82-84 ’C-on olvad.
1H-NMR (CDCI3): δ=9,05 (széles s, 1H), 7,75 (széles t,
J=2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d,
J=8 Hz, 3H); 6,75 (d, J=8 Hz, 1H); 4,43 (d, J=5 Hz,
2H), 3,88 (s, 3H); 3,87 (s, 3H);
13C-NMR (CDCI3) δ 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4,
130,8, 130,8, 130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5,
111,4, 110,3,56,1,56,0, 47,0;
19F-NMR (CDCI3) δ-69,61.
HU 225 655 Β1
9. példa (S)-5-Klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amino]-a-(trifíuor-metil)-benzol-metanol előállítása
254 g, 213 mmol 17,2 tömeg%-os (1 R,2S)-pirrolidinil-norefedrin-oldatot 160 ml oldószer atmoszferikus nyomáson történő ledesztillálásával bepárolunk. Hozzáadunk 0,2 g, 0,8 mmol trifenil-metánt, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. 130 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, az oldatot -20 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 203 ml, 0,406 mól n-hexil-lítiumot 2 mólos hexános oldat formájában, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegy 108 ml hozzáadása után pirossá válik. 103 g, 0,25 mól 16 tömeg%-os ciklopropil-acetilén-oldatot adunk hozzá, ameddig az oldat el nem színtelenedik. Az oldatot -5-0 °C-on 20 percig keverjük, majd lehűtjük -45 °C-ra, ennél a pontnál hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránban előre feloldott 29,7 g, 81,8 mmol N-((3’,4’-dimetoxi)-benzil)-4-klór-2-trifluor-acetil-anilint. 1 óra múlva 45 °C hőmérsékleten az elegyet 400 ml 2 n sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist 100 ml 2 n sósavval kétszer mossuk, majd vákuumban bepároljuk. Hozzáadunk 150 ml toluolt, és az elegyet 80 ml térfogatra bepároljuk. Hozzáadunk 100 ml heptánt, és az oldószerarányt GC analízissel (gázkromatográfiás analízis) meghatározva heptán:toluol=60:40-re állítjuk 43 ml toluol hozzáadásával. Kristályosítás után a terméket leszűrjük, toluol és heptán 3:1 arányú elegyéből átkrístályosítjuk, így 23,1 g, 64% cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 128-129,5 °C-on olvad.
[affi +11,00° (c 0,300, MeOH).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (m, 1H); 7,13 (dd,
J=9, 3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H); 6,58 (d, J=9 Hz, 1H);
4,24 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 1,34 (m,
1H); 0,90-0,74 (m, 4H);
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 148,8, 147,8, 146,3,
131.4, 129,8, 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2,
113.4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9, 55,5, 55,3,
46,5, 8,2,8,1,-1,1;
1®F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -80,0.
10. példa (S)-6-Klór-4-(ciklopropil-etinil)-1,4-dihidro-4-(trifluor-metil)-2-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-3,1-benzoxazin előállítása
2,68 g, 6,1 mmol (S)-5-klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amino]-a-(trifluor-metil)-benzol-metanol 10 ml metanolos oldatához 40 °C hőmérsékleten 1,40 g, 6,1 mmol DDQ-t adunk. A kapott szuszpenziót jeges fürdőn 30 percig hűtjük és leszűrjük, a terméket 5 ml hideg metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 2,36 g, 88% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 172-175 °C-on olvad.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (s, 1H); 7,18 (dd,
J=2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H);
6.87 (d, J=7 Hz, 1H), 6,70 (d, J=9 Hz, 1H); 5,62 (d,
J=4 Hz, 1H), 4,33 (d, J=4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H);
3.87 (s, 3H); 1,33 (m, 1H); 0,90-0,72 (komplex,
4H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 150,1, 149,3, 141,5,
129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8,
119.7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0,
8.7, -0,4;
19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -79,2.
11. példa
N-Trifenil-metil-4-klór-2-trifíuor-acetil-anilin előállítása
A) módszer
22.4 g, 100 mmol 4-klór-2-trifluor-acetil-anilint, 30 g, 107 mmol tritil-kloridot és 11,6 g, 115 mmol trietil-amint, valamint 0,5 g, 4 mmol DMAP-t feloldunk 50 ml dimetil-formamidban, és 60 °C-on tartjuk 14 óra hosszat. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, leszűrjük. 35,9 g, 77% cím szerinti vegyületet kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva analitikai mintát kapunk, olvadáspont: 165-167 °C.
1H-NMR (CDCI3): δ=10,4 (széles s, 1H), 7,71 (széles t,
J=2 Hz, 1H), 7,3 (széles s, 15H), 6,9 (dd, J=2, 8 Hz,
1H), 6,27 (d, J=8 Hz, 1H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 180,5, 151,2, 144,1,
135.7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6,
128,5, 128,2, 128,0, 127,7, 127,5, 122,9, 120,3,
119,3,119,1, 115,2, 112,3,111,3, 71,9;
19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -69,5.
N-Trífenil-metil-4-klór-2-trifluor-acetil-anllin előállítása
B) módszer
84.4 g, 304 mmol 4-klór-2-trifluor-acetil-anilin-hidrokloridot, 59 ml MTBE-t és 100 ml vizet szobahőmérsékleten keverünk. A kapott szuszpenziót 30 ml 10 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, a szerves fázishoz 91,0 g, 350 mmol tritil-alkoholt és 0,36 g, 1,9 mmol TsOH-t adunk. Az elegyet refluxig melegítjük, és 300 ml oldószert desztillálunk le, hozzáadunk 350 ml acetonitrilt és 0,5 ml diizopropil-etil-amint. A desztillációt tovább folytatjuk 220 ml további oldószer eltávolítására, az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és a terméket leszűrve 126,5 g, 89% terméket kapunk, amelynek az A) módszerrel előállított mintával azonos színkép- és fizikai tulajdonságai vannak.
12. példa
5-Klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-(trifenil-metil)-amino]a-(trifluor-metil)-benzol-metanol előállítása
3,15 g, 48 mmol ciklopropil-acetilén és 10,9 g, mmol (1R,2S)-pirrolidinil-norefedrin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 46 ml (92 mmol) 2 n n-hexil-lítiumot, és a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. 9,32 g, 20 mmol N-trifenil-metil-4-klór-2-trifluor-acetil-anilint feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadjuk az anionos oldathoz, és (-45)-(-50) °C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd 92 ml 1 n citromsav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva olajat kapunk. Heptán/toluol elegyéből kristályosítva 6,34 g, 60% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 180-182 °C-on olvad.
[atf>5+7,7° (c 1,004, CH3CN).
HU 225 655 Β1 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (d, J=2 Hz, 1H);
7,4-7,1 (komplex, 16), 6,67 (dd, J=2, 7 Hz, 1H),
6,05 (d, J=7 Hz, 1H), 3,17 (széles s, 1H), 1,07 (m,
1H); 0,72 (m, 2H); 0,62 (m, 2H);
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 143,7, 129,1, 129,0,
128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7,
118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; 19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -79,9.
13. példa (S)-5-Klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-amino-a-(trifluormetilj-benzol-metanol előállítása Egylépéses debenzilezés
5,32 g, 10 mmol 5-klór-a-(ciklopropil-etinil)-2-(trifenil-metil)-amino-a-(trifluor-metil)-benzol-metanolt feloldunk 25 ml metanolban, és 0,5 ml 12 n sósavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten. 15 perc múlva hozzáadunk 2 ml 2 n nátrium-hidroxidot és 20 ml vizet. A vizes metanolos oldatot 22 ml ciklohexánnal, majd 20 ml hexánnal extraháljuk, majd vákuumban részben bepároljuk és ecetsavval pH 7-re semlegesítjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 2,65 g, 92% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140-143 °C-on olvad. A színképadatok megfelelnek a 6. példa szerinti anyag adatainak.
14. példa (1R, 2S)-Pirrolidinil-norefedrin előállítása
227 kg n-butanolt 144 kg víz és 144 kg (1043 mól) kálium-karbonát elegyéhez, 68,6 kg, 454 mól (1R,2S)-norefedrint adunk. Az elegyet 90 °C-ra melegítjük, és 2 óra alatt hozzáadunk 113,4 kg (525 mmol) 1,4-dibróm-butánt. A reakcióelegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 40 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 181 kg vizet, és a fázisokat 30 °C-on szétválasztjuk. A szerves fázishoz 54,3 kg, 543 mól 12 n sósavat adunk. Az oldatot refluxig melegítjük, és 150 liter desztillátumot 200-300 Hgmm-en eltávolítunk.
39,5 kg toluolt adunk hozzá 70 °C-on, majd a kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtjük kristályosításhoz. A terméket izoláljuk, egyenként 39 kg toluollal kétszer mossuk, nitrogénnel öblítve szárítjuk, és így 83,6 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában. Ezt hozzáadjuk 392 kg toluolhoz és 42 kg vízhez, és körülbelül 51 kg (414 mól) 30%-os nátrium-hidroxiddal kezelve a pH-t 12 fölé állítjuk be. Az alacsonyabb vizes fázis eltávolítása után a szerves oldatot részben bepároljuk 140 liter oldószer lepárlásával, és így 20 tömeg%-os oldat formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet toluolban. A számított termelés 50 kg (75%). Egy analitikai mintát kapunk úgy, hogy a cím szerinti vegyület toluolos oldatát vákuumban bepároljuk, majd heptánból átkristályosítjuk.
15. példa (X) képletű ciklopropil-acetilén előállítása (lásd a 7. reakcióvázlatot) kg, 224 mól 5-klór-1-pentin és 150 kg vízmentes tetrahidrofurán elegyét -20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 158 kg, 30 tömeg%-os 2,3 ekvivalens n-hexil-lítiumot hexánban az elegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé körülbelül 2 óra hosszat. Az n-hexil-lítium adagolásának második fele alatt a hőmérsékletnek -5 °C alatt kell maradnia, hogy megakadályozzuk a lítium organikus vegyület felgyülemlését és veszélyesen exoterm reakció beindulását. A reakció -5-0 °C-on 2 óra hosszat megy végbe, és a GC analízis szerint a konverzió legalább 99%-os. Ezután 35-40 kg toluolt adunk hozzá, és vákuumban addig pároljuk be, amíg a térfogat az eredeti térfogat körülbelül 1/3-ára csökken. Az elegyet körülbelül 40 °C hőmérsékleten melegítjük a koncentrálás alatt, hogy a desztillálás jó ütemét fenntartsuk. Az elegyet ezután lehűtjük 15-20 °C-ra, és 11-12 kg ammónium-klorld-oldatot adunk 50-60 liter vízbe olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C fölé. A vizes fázis (körülbelül 70 kg mennyiségű) elválasztása után a reakcióelegyet 15 kg 3 A molekutaszitát tartalmazó tornyon keresztül cirkuláltatjuk, ameddig a víztartalom körülbelül 300 ppm vagy ennél alacsonyabb nem lesz Kari Fischer-analízissel meghatározva. A szárított szerves oldatot ezután acélgyapottal töltött oszlopon keresztül desztilláljuk atmoszferikus nyomáson, és a ciklopropil-acetilént tetrahidrofurán/toluol/hexán oldata formájában izoláljuk. A számított termelés 14,0 kg.
Claims (41)
1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése —(CH2)n vagy 0, és n értéke 0,1, 2 vagy 3azzal jellemezve, hogy megfelelő hasítószerrel kezelünk megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyület előállítására.
1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése -(CH2)n vagy O, és n értéke 0,1,2 vagy 3 úgy állítjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet - ahol P jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy vízmentes oldószerben, megfelelő oxidálószerrel (IV) általános képletű vegyületté oxidáljuk.
1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése -(CH2)n vagy 0, és n értéke 0,1,2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására.
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 hidrogénatom,
R3 hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, megfelelő savkatalizátor jelenlétében, és így (II) általános képletű vegyületet kapunk; majd (2) (a) 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrint n-hexil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel hozunk érintkezésbe, és így 1R,2S-pirrolidinil-norefedrin és lítium-ciklopropil-acetilid elegyét kapjuk; és (b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) képletű vegyülettel reagáltatva (III) képletű vegyületet kapunk;
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 hidrogénatom,
R3 hidrogénatom, metil-, etilcsoport vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
Y jelentése -(CH2)n- vagy O, és n értéke 0,1,2 vagy 3, megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására - ahol P jelentése (a) vagy (b) képletű aminvédőcsoport;
1. Eljárás (VI) képletű vegyület aszimmetrikus szintézisére - ahol
X jelentése klór- vagy fluoratom, és
A jelentése trifluor-metil-csoport, -C2F5 vagy -C3F7, azzal jellemezve, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
(2) (a) 1R,2S-pirrolidinil-norefedrint n-hexil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatva 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrin és Iítium-ciklopropil-acetilid elegyét kapjuk;
(b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (ll-ii) képletű vegyülettel reagáltatjuk (lll-ii) képletű vegyületet előállítására; és (3) a (lll-ii) képletű vegyületet megfelelő védőcsoport-eltávolító szerrel kezelve (V-i) képletű vegyületet kapunk; és (4) az (V-i) képletű vegyületet ciklizálva (Vl-i) képletű vegyületet képezünk.
(2) (a) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR10R11 képletű csoport, amely pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport lehet, alkil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatunk (IX) általános képletű vegyület és lítium-ciklopropil-acetilid elegyének előállítására, és (b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva (III) képletű vegyületet kapunk; majd
HU 225 655 Β1 (3) a kapott (III) általános képletű vegyületet a védőcsoport eltávolítását elősegítő szerrel reagáltatva (V) képletű vegyületet kapunk;
2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont, para-tetraklórbenzokinont, o-tetraklór-benzokinont vagy jodozobenzol-diacetátot, hasítószerként használhatunk nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1—4 szénatomos alkoxidot, kálium1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot, megkötőszerként nátrium-bór-hidridet, nátrium-hidrogén-szulfitot, hidroxil-amint, tozil-hidrazidot vagy hidrogén-peroxidot, ciklizálószerként pedig foszgént használhatunk.
HU 225 655 Β1
2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont, para-tetraklórbenzokinont, o-tetraklór-benzokinont vagy jodozobenzol-diacetátot, hasítószerként használhatunk nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1—4 szénatomos alkoxidot, kálium-1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot, megkötőszerként nátrium-bór-hidridet, nátrium-hidrogén-szulfitot, hidroxil-amint, tozil-hidrazidot vagy hidrogén-peroxidot, ciklizálószerként pedig foszgént használhatunk.
2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont, para-tetraklórbenzokinont, o-tetraklór-benzokinont vagy jodozobenzol-diacetátot, hasítószerként használhatunk nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1—4 szénatomos alkoxidot, kálium1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot, megkötőszerként nátrium-bór-hidridet, nátrium-hidrogén-szulfitot, hidroxil-amint, tozil-hidrazidot vagy hidrogén-peroxidot, ciklizálószerként pedig foszgént használhatunk.
(2) (a) 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrint n-hexil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatva 1 R,2S-pirrolidinil-norefedrin és lítium-ciklopropil-acetilid elegyét kapjuk;
(b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (ll-i) képletű vegyülettel reagáltatva (lll-i) képletű vegyületet kapunk;
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol
X jelentése klóratom, és
A jelentése trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy (1) θ9Υ (0 általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R1 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
(2) (a) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol
R10és R11 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR10R11 képletű csoport, amely pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoport lehet, alkil-lítiummal és ciklopropil-acetilénnel reagáltatunk (IX) általános képletű vegyület és lítium-ciklopropil-acetilid elegyének előállítására, és
HU 225 655 Β1 (b) a (2) (a) lépés szerinti elegyet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva (III) képletű vegyületet kapunk;
(3) a (lll-i) képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (IV-i) képletű vegyületté oxidáljuk;
3. A 2. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol X klóratom és A trifluor-metil-csoport, para-metoxibenzil-alkohollal reagáltatunk savkatalizátor jelenlétében (ll-i) képletű vegyület előállítására;
(3) egy (III) képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel reagáltatva (IV) képletű vegyületet képezünk;
(3) a kapott (III) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (IV) általános képletű vegyületté oxidáljuk, ahol P” jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
(4) az (V) képletű vegyületet ciklizálószerrel (VI) képletű vegyületté alakítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (VI) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, foszforsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk, oxidálószerként alkalmazhatunk mangán-dioxidot,
(4) a (IV-i) képletű vegyületet megfelelő hasítószerrel megfelelő megkötőszer jelenlétében (V-i) képletű vegyületté alakítjuk; majd (5) ezt az (V-i) képletű vegyületet ciklizálószerrel (Vl-i) képletű vegyületté alakítjuk.
(4) a (IV) képletű vegyületet megfelelő hasítószemei reagáltatjuk megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyület előállítására; és (5) az (V) képletű vegyületet ciklizálószerrel (VI) képletű vegyületté alakítjuk.
(4) egy (IV) képletű vegyületet megfelelő hasítószerrel reagáltatunk megfelelő megkötőszer jelenlétében (V) általános képletű vegyület előállítására; és (5) egy (V) képletű vegyületet megfelelő ciklizálószerrel (VI) általános képletű vegyületté alakítunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, foszforsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk, oxidálószerként alkalmazhatunk mangán-dioxidot,
6. A 3. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, foszforsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk, oxidálószerként alkalmazhatunk mangán-dioxidot,
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a (2) (a) és (2) (b) lépés szerinti vegyületeket külön állítjuk elő, és oldatáram formájában keverjük össze.
8. A 2. Igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2) (a) és (b) lépés szerinti vegyületeket egymástól függetlenül állítjuk elő, és oldatáram formájában keverjük össze.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2) (a) és (b) lépés szerinti vegyületeket egymástól függetlenül állítjuk elő, és oldatáram formájában keverjük össze.
10. Eljárás (II) általános képletű vegyület - ahol X klór- vagy fluoratom,
A trifluor-metil-csoport, -C2F5 vagy -C3F7,
P jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ll-a) képletű vegyület előállítására egy (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése klóratom és A jelentése trifluor-metil-csoport - (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk megfelelő savkatalizátor jelenlétében.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metil-karbonilvagy etil-karbonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy etoxicsoport.
13. A 11. igénypont szerinti eljárás - ahol a (VII) képletű vegyületben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, foszforsavat, kénsavat, triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk.
15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként metánszulfonsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk.
16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) képletű vegyület para-metoxi-benzil-alkohol, és a savkatalizátor metánszulfonsav vagy para-toluolszulfonsav.
17. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) képletű vegyület tritil-alkohol, és a savkatalizátor metánszulfonsav vagy para-toluolszulfonsav.
18. Eljárás (IV) általános képletű vegyület - ahol X klór- vagy fluoratom,
A trifluor-metil-csoport, -C2F5 vagy -C3F7,
P” (a) vagy (b) képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
19. A 18. igénypont szerinti eljárás (IV-a) képletű vegyület előállítására - ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szónatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy (lll-a) képletű vegyületet ahol
R2 jelentése hidrogénatom vízmentes oldószerben oxidálószerrel reagáltatunk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás - ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, és
HU 225 655 Β1
R12 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy etoxicsoport.
21. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol a (lll-a) képletű vegyület (IIIA) vagy (IHB) képletű, ahol
R3 jelentése hidrogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
22. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként mangán-dioxidot, 2,3-diklór5,6-diciano-1,4-benzokinont, para-tetraklór-benzokinont, orto-tetraklór-benzokinont vagy jodozo-benzoldíacetátot használunk.
23. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként para-tetraklór-benzokinont használunk.
24. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol a (lll-a) képletű vegyület (IIIA) képletű vegyületnek felel meg, és oxidálószerként para-tetraklór-benzokinont használunk.
25. Eljárás (V) általános képletű vegyület előállítására - ahol
X jelentése klór- vagy fluoratom, és
A jelentése -CF3, -C2F5 vagy -C3F7, oly módon, hogy egy (IV) képletű vegyületet - ahol P” jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
26. A 25. igénypont szerinti eljárás (IV) általános képletű vegyület előállítására, amely (IV-a) képletnek felel meg, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0-3 R12vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy etoxicsoport.
28. A 26. igénypont szerinti eljárás, ahol a (IV-a) képletű vegyület (IVA) vagy (IVB) képletű vegyület, ahol
R3 jelentése hidrogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
29. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hasítószerként nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1— 4 szénatomos alkoxidot, kálium1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot használunk, és megfelelő megkötőszerként nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-hidrogén-szulfitot alkalmazunk.
30. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hasítószerként nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1-4 szénatomos alkoxidot, kálium-1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot, és megkötőszerként hidroxil-amint vagy tozil-hidrazidot használunk.
31. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hasítószerként nátrium-1-4 szénatomos alkoxidot, lítium-1-4 szénatomos alkoxidot, kálium-1-4 szénatomos alkoxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot, és megfelelő megkötőszerként hidrogén-peroxidot használunk.
32. Eljárás (VI) képletű vegyület aszimmetrikus szintézisére, ahol
X jelentése klór- vagy fluoratom, és
A jelentése trifluor-metil-, -C2F5 vagy -C3F7, előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 jelentése metil-, etilcsoport vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése metil-, etil- vagy 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, megfelelő savkatalizátor jelenlétében (II) általános képletű vegyület előállítására;
33. A 32. igénypont szerinti eljárás (VI) képletű vegyületek előállítására - ahol
X jelentése klóratom,
A jelentése trifluor-metil-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R2 jelentése 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése 0-3 R12-vel szubsztituált fenilcsoport,
R4, R5, R4a, R5a és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R12 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
34. A 33. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol X klóratom és A trifluor-metil-csoport, tritil-alkohollal reagáltatunk savkatalizátor jelenlétében (ll-ii) képletű vegyület előállítására;
35. A 32. igénypont szerinti eljárás (VI) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk, és a védőcsoport eltávolítására sósavat, hldrogén-bromidot, metánszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat, és ciklizálószerként foszgént használunk.
36. A 33. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat, és a védőcsoport eltávolítására sósavat, hidrogén-bromidot, metánszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk, ciklizálószerként foszgént alkalmazunk.
37. A 34. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként sósavat, metánszulfonsavat, kénsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat, és a védőcsoport eltávolítására sósavat, hidrogén-bromidot, metánszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat, és ciklizálószerként foszgént használunk.
38. A 32. igénypont szerinti eljárás (VI) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2) (a) és (2) (b) lépés szerinti vegyületeket egymástól függetlenül állítjuk elő, és oldatáramként keverjük össze.
39. A 33. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2) (a) és (2) (b) lépés szerinti vegyületeket egymástól függetlenül állítjuk elő, és oldatáramként keverjük össze.
40. A 34. igénypont szerinti eljárás (Vl-i) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2) (a) és (2) (b) lépés szerinti vegyületeket egymástól függetlenül állítjuk elő, és oldatáramként keverjük össze.
41. (IV-i) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3298096P | 1996-12-16 | 1996-12-16 | |
| US08/838,838 US5932726A (en) | 1996-12-16 | 1997-04-11 | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
| PCT/US1997/022674 WO1998027073A1 (en) | 1996-12-16 | 1997-12-15 | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000168A2 HUP0000168A2 (hu) | 2000-09-28 |
| HUP0000168A3 HUP0000168A3 (en) | 2001-02-28 |
| HU225655B1 true HU225655B1 (en) | 2007-05-29 |
Family
ID=26709131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000168A HU225655B1 (en) | 1996-12-16 | 1997-12-15 | Process for asymmetric synthesis of benzoxazinones |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5932726A (hu) |
| EP (1) | EP0944610B1 (hu) |
| JP (1) | JP4232911B2 (hu) |
| KR (1) | KR100498665B1 (hu) |
| CN (1) | CN1075063C (hu) |
| AT (1) | ATE289296T1 (hu) |
| AU (1) | AU750047B2 (hu) |
| BR (1) | BR9714031A (hu) |
| CA (1) | CA2275323C (hu) |
| CZ (1) | CZ297168B6 (hu) |
| DE (1) | DE69732525T2 (hu) |
| EA (1) | EA002987B1 (hu) |
| EE (1) | EE03920B1 (hu) |
| ES (1) | ES2235265T3 (hu) |
| HR (1) | HRP970688A2 (hu) |
| HU (1) | HU225655B1 (hu) |
| IL (2) | IL130684A (hu) |
| LV (1) | LV12432B (hu) |
| NO (1) | NO313236B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ336163A (hu) |
| PL (1) | PL192661B1 (hu) |
| PT (1) | PT944610E (hu) |
| RO (1) | RO120844B1 (hu) |
| SI (1) | SI20071A (hu) |
| SK (1) | SK285258B6 (hu) |
| UA (1) | UA66773C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998027073A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874430A (en) | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
| US6673372B1 (en) | 1998-06-11 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Crystalline Efavirenz |
| TWI326283B (en) * | 2002-07-31 | 2010-06-21 | Du Pont | Method for preparing fused oxazinones |
| AU2003248217A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-25 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction |
| US8604189B2 (en) * | 2008-05-30 | 2013-12-10 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of Efavirenz |
| US8080655B2 (en) * | 2009-07-20 | 2011-12-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making efavirenz and intermediates thereof |
| CN101844990B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-20 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| EP2441759A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-18 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| CN103664816B (zh) * | 2011-01-06 | 2016-03-02 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺 |
| WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
| EP2944631A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-18 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of Efavirenz |
| CN104016936B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-08-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
| CN105801442A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-07-27 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 |
| EP3388459A4 (en) * | 2015-12-08 | 2019-05-22 | DIC Corporation | OXAZINE COMPOUND, COMPOSITION AND HARDENED PRODUCT |
| US11117873B2 (en) * | 2015-12-08 | 2021-09-14 | Dic Corporation | Oxazine compound, composition, and cured product |
| WO2017098926A1 (ja) * | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Dic株式会社 | オキサジン化合物、組成物及び硬化物 |
| NL2018412B1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-09-17 | Univ Nelson Mandela Metropolitan | Method for the manufacture of efavirenz |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE343057C (de) * | 1914-06-21 | 1921-10-25 | Kalle & Co Aktien Ges | Verfahren zur Darstellung von 1-Arylamino-4-oxynaphthalinen |
| US3280120A (en) * | 1964-03-09 | 1966-10-18 | Rexall Drug Chemical | Substituted benzoxazines, process therefor and intermediates |
| US3526621A (en) * | 1966-08-03 | 1970-09-01 | Farmaceutical Italia Soc | Substituted 3,1-benzoxazin-2-one |
| US3513166A (en) * | 1967-05-22 | 1970-05-19 | Robins Co Inc A H | 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones |
| AU5960380A (en) * | 1979-08-30 | 1981-03-05 | A. Ehrenreich G.m.b.H. & Co. KG | Bellows seal and retaining ring |
| DE3622262A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Chromogene 3,1-benzoxazine |
| JPH0436252A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Nippon Alkyl Alum Kk | 光学活性アルキニルアルコールの製造方法 |
| US5665720A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| US5633405A (en) * | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
-
1997
- 1997-04-11 US US08/838,838 patent/US5932726A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 RO RO99-00672A patent/RO120844B1/ro unknown
- 1997-12-15 CZ CZ0212899A patent/CZ297168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 EA EA199900552A patent/EA002987B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 AT AT97953140T patent/ATE289296T1/de active
- 1997-12-15 DE DE69732525T patent/DE69732525T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 JP JP52781198A patent/JP4232911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 NZ NZ336163A patent/NZ336163A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 UA UA99063227A patent/UA66773C2/uk unknown
- 1997-12-15 CA CA002275323A patent/CA2275323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 EE EEP199900243A patent/EE03920B1/xx unknown
- 1997-12-15 BR BR9714031-7A patent/BR9714031A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 HU HU0000168A patent/HU225655B1/hu unknown
- 1997-12-15 ES ES97953140T patent/ES2235265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 EP EP97953140A patent/EP0944610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 PT PT97953140T patent/PT944610E/pt unknown
- 1997-12-15 SK SK803-99A patent/SK285258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 KR KR10-1999-7005331A patent/KR100498665B1/ko active IP Right Grant
- 1997-12-15 WO PCT/US1997/022674 patent/WO1998027073A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-15 SI SI9720079A patent/SI20071A/sl unknown
- 1997-12-15 IL IL13068497A patent/IL130684A/xx active IP Right Grant
- 1997-12-15 CN CN97181746A patent/CN1075063C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 PL PL334281A patent/PL192661B1/pl unknown
- 1997-12-15 AU AU56944/98A patent/AU750047B2/en not_active Expired
- 1997-12-16 HR HR08/838,838A patent/HRP970688A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-06-15 NO NO19992914A patent/NO313236B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 LV LVP-99-96A patent/LV12432B/en unknown
- 1999-12-15 IL IL13068499A patent/IL130684A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225655B1 (en) | Process for asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
| US6040480A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
| US6028237A (en) | Synthesis of cyclopropylacetylene | |
| CA2627724A1 (en) | Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives | |
| EP1614672B1 (en) | An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction | |
| US6348616B1 (en) | Practical synthesis of benzoxazinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| CA2260922A1 (en) | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| MXPA99008913A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones via new intermediates | |
| MXPA99005410A (es) | Sintesis asimetrica de benzoxazinonas | |
| LT4646B (lt) | Benzoksazinonų asimetrinė sintezė | |
| CZ349099A3 (cs) | Asymetrické syntézy benzoxazinonů přes nové meziprodukty | |
| JP2003026672A (ja) | ３−アミノオキセタンの新規製造法並びに中間体 |