CN100564357C - 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 - Google Patents
一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100564357C CN100564357C CNB2006101506389A CN200610150638A CN100564357C CN 100564357 C CN100564357 C CN 100564357C CN B2006101506389 A CNB2006101506389 A CN B2006101506389A CN 200610150638 A CN200610150638 A CN 200610150638A CN 100564357 C CN100564357 C CN 100564357C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protecting group
- suc
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
一种结构通式如式(VI)所示的化合物，式中：R为H原子或酚羟基保护基；氮杂环丁酮结构中，3-，4-位上的取代基的相对构型为反式构型；及其在制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物中的应用，这里的R1代表H原子、卤素原子(如F、Cl、Br原子)，反应是在有机惰性溶剂中进行，反应温度为-55℃至100℃。式(I)化合物可选用不同的还原方法还原酮羰基为羟基，制备依替米贝(ezetimibe，II)及其类似物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和有机化学领域，具体而言，本发明涉及一种结构通式如式(VI)所示的化合物及其合成，以及以该化合物为原料，制备结构如式(I)所示化合物的方法；该方法特别适于依替米贝(II)的制备。
上述结构式中，
R为H原子或酚羟基保护基；其中，酚羟基的保护基可以是硅基保护基、醚基保护基、酯基保护基，如苄基，三甲基硅基，酯基等；R1代表氢原子、卤素原子(如Cl，F，Br)等；
氮杂环丁酮结构中，3-，4-位上的取代基的构型选自下列构型中的任意一种：单一对映体(3R，4S)、单一对映体(3S，4R)、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的混合物、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的外消旋混合物。
背景技术
依替米贝(ezetimibe)是一种胆固醇吸收抑制剂，用于动脉粥样硬化和高TC血症的治疗。其化学名称为：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，化学结构式如(II)所示：
通式结构如式(I)所示的化合物是合成依替米贝的关键中间体之一：
式中：R1代表H原子、卤素原子(如F、Cl、Br原子)；R为H原子或酚羟基保护基；其中，酚羟基的保护基可以是硅基保护基、醚基保护基、酯基保护基，如苄基，三甲基硅基，酯基等；氮杂环丁酮上3-，4-位上的取代基的相对构型为反式。
具体地，化合物(I)(R1＝4-氟-)脱去酚羟基上的保护基团后，再立体选择性还原酮羰基，即可得到依替米贝(II)，如反应式1所示：
反应式1
美国专利US5,767,115和J.Med.Chem.1998，41(6)，973-980上，报道了从化合物(III)出发，经酯水解、酸化、酰氯化、钯催化偶联反应制备化合物(I)的方法，如反应式2所示：
反应式2
上述合成方法中，酰氯化合物(IV)与有机锌试剂(V)的偶联反应，是在含有过渡金属Pd的催化剂作用下完成。常用的催化剂如：四-(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]，催化剂的用量为化合物(IV)的10～20％(重量比)。
美国专利US5,767,115公开的方法中，需用较为昂贵的过渡金属催化剂，且用量较大，不适于工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种式(VI)所示的化合物，
式(VI)中R为H原子或酚羟基保护基；其中，酚羟基的保护基可以是硅基保护基、醚基保护基、酯基保护基，如苄基，三甲基硅基，酯基等，优选苄基保护基；氮杂环丁酮上3-，4-位上的取代基的相对构型为反式，绝对构型不做具体限制。
根据本发明，所述的结构通式如式(VI)所示的化合物，其特征在于所述的氮杂环丁酮结构中，3-，4-位上的取代基的构型选自下列构型中的任意一种：
单一对映体(3R，4S)、单一对映体(3S，4R)、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的混合物、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的外消旋混合物。
本发明的另一目的是公开了一种以结构通式如式(VI)所示的化合物为原料，制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮的方法，该方法避免使用四-(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]等金属催化剂。
根据本发明，其特征在于，式(I)化合物是通过以下反应进行：
将结构通式如式(VI)所示的化合物，
与格氏试剂(VII)反应，
式(VII)其中R1为氢原子、卤素原子(如Cl，F，Br)等，X代表卤素原子；得到式(I)所示化合物，
式(I)中R，R1，及氮杂环丁酮上3-，4-位的取代基的构型的定义如上所述。
本发明中，上述式(VI)所示的化合物，可以参考Weinreb酰胺(Weinreb amides)的合成方法，如：J.Org.Chem.2001，66，2534-2537、Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，3039、Eur.J.Org.Chem.2001，3615-3624等所述，从化合物(III)出发类似的制备。
其中R的定义如上所述。
本发明中的式(III)化合物，可采用文献J.Med.Chem.1998，41(6)，973-980公开的方法进行制备。
根据本发明，其特征在于，所述及的式(IV)化合物，当酚羟基上具有保护基团时，如果需要，可脱去酚羟基上的保护基(R)，得到式(I-a)所示的化合物，
其中R1，氮杂环丁酮上3-，4-的取代基的构型定义如上所述。
根据本发明，所述及的酚羟基脱去保护基的反应，根据保护基的不同，可采用一般的方法类似地进行。例如，当R为苄基或取代的苄基时，可通过催化加氢的方法脱去保护基团。
更详细地，本发明所述的式(1)化合物的制备，可通过反应式3所示的步骤进行。
反应式3
上述反应式中，化合物(I)是通过化合物(VI)与格氏试剂(VII)反应得到。当化合物(I)中，酚羟基上具有保护基团时，如果需要，根据保护基团的结构，采用一般的方法可以脱去保护基团得到化合物(I-a)。
上述反应式中：
R为H原子或酚羟基保护基；其中，酚羟基的保护基可以是硅基保护基、醚基保护基、酯基保护基，如苄基，三甲基硅基，酯基等，优选苄基保护基；
R1为氢原子、卤素原子(如Cl，F，Br)等；
X代表卤素原子，优先为氯原子、溴原子；
所述的氮杂环丁酮结构中，3-，4-位上的取代基的构型选自下列构型中的任意一种：
单一对映体(3R，4S)、单一对映体(3S，4R)、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的混合物、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的外消旋混合物。
上述反应式中：
化合物(VI)与格氏试剂(VII)的反应是在惰性有机溶剂中进行的。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。优选的惰性有机溶剂是醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；
格氏试剂(VII)的用量是化合物(VI)的1至10倍(摩尔比)，优选条件为1至4倍。
上述反应的反应温度可以在一定宽度的范围内，通常为-35℃至50℃，优选-10℃至30℃。反应时间因溶剂和反应温度的不同而不同，通常优选为2至10小时。
反应完成后，所要的式(I)化合物可用常规方法回收，如反应液中和，加水，有机溶剂萃取洗涤，干燥，再除去溶剂，得到产物。
在上述反应式中：
化合物(I)中，脱去酚羟基上的保护基团的反应，可根据保护基团的结构，按常规方法脱去。
当保护基团为苄基时，可在有机溶剂中，金属催化剂存在下，加氢除去。金属催化剂可选用钯碳，雷尼镍等，氢气压力在1atm至8atm，优选1atm至3atm。反应时间因催化剂和反应压力的不同而不同，通常优选为2至10小时。
根据本发明，式(VI)所示的化合物可用酰氯化合物(IV)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐或其游离碱反应得到，如反应式4所示，
反应式4
本发明中，酰氯化合物(IV)可参考文献J.Med.Chem.1998，41(6)，973-980的方法制备。
酰氯化合物(IV)与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐或其游离碱的酰胺化反应按常规方法在惰性溶剂中进行；
上述反应一般在碱性条件下完成。
根据本发明，参考文献J.Org.Chem.2001，66，2534-2537的方法，式(VI)所示的化合物也可用羧酸(VIII)与2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(CDMT)缩合得化合物(IX)，继而与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐或其游离碱反应制备，如反应式5所示：
反应式5
从本发明所得的式(I)化合物，可选用不同的还原方法还原酮羰基为羟基，制备依替米贝(ezetimibe，II)及其类似物。
具体实施方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
参考实施例1：
反式-3-[2-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酸甲酯(III-1)的合成
(1)N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺的合成
在装有温度计、恒压漏斗、分水器及机械搅拌的1000ml四口瓶中，加入4-苄氧基苯甲醛(42.49，0.2mol)，甲苯(500mL)；搅拌溶解后，缓慢加入对氟苯胺(22.3g，0.20mol)，加热回流4h，用分水器除去反应产生的水，过夜，蒸干得黄绿色固体。所得粗品用乙酸乙酯/石油醚溶液重结晶得N-(4-氟苯基)-4苄氧基苯亚甲胺55.99，收率为91.6％，熔点：134-135℃(文献值：134-135℃)。
(2)反式-3-[2-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酸甲酯(III-1)的合成
在氮气保护下，将N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(6.1g，20mmol)加入到三丁基胺(8.29，44mmol)的无水甲苯(200ml)溶液中，加热至100℃，滴加4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(3.69，22mmol)的甲苯溶液，1h内加完。薄层层析法(TLC)跟踪反应至终点，冷却至室温，加入15ml盐酸(1mol/L)，搅拌15min，用乙酸乙酯稀释。有机层依次用1mol/L的盐酸、饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残余物经硅胶柱层析纯化，以1∶9的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂，得4.79标题化合物(III-1)，收率55％。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ7.25(m，11H)，6.93(d，2H)，5.03(s，2H)，4.61(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.11(m，1H)，2.53(m，2H)，2.20(q，2H)ppm；MS(El)：433(M+)。
参考实施例2：
反式-3-[(2S)-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酸甲酯(III-2)的合成
(1)(S)-5-氧代-5-[2-氧代-4-苯基-恶唑啉-3-基]-戊酸甲酯(III-2-1)的合成
N2保护下，在装有温度计、恒压漏斗及机械搅拌的500ml三口瓶中，加入(S)-4-苯基-2-恶唑啉酮(32.6g，0.2mol)，无水三乙胺(24.2g，0.24mol)，及250mL二氯甲烷，搅拌溶解；冰水浴冷却下，滴加4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(35.8g，0.22mmo1)，滴加完后，继续搅拌反应8-16h。薄层层析法(TLC)跟踪反应至终点，用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸、饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(III-2-1)，该产物可直接用于下步合成。
(2)(5S)-(4-苄氧苯基)-5-(4-氟-苯胺基)-(4R)-[2’-氧代-(4’S)-苯基-恶唑啉-3’-羰基]-戊酸甲酯(VI-2-2)的合成
N2保护下，在装有温度计、恒压漏斗及机械搅拌的500ml三口瓶中，加入上步产物(III-2-1)(14.6g，50mmol)及200mL二氯甲烷，搅拌溶解后，冰水浴冷却下，加入TiCl4(5.6mL)，滴加完后，继续搅拌0.5小时。随后，加入二异丙基乙胺(15.3mL)的CH2Cl2溶液(20ml)，滴加完后，在此温度下反应1小时；将反应混合物冷却至-25℃后，加入N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(30.5g，0.1mol)，在此温度下，继续反应3-5小时。薄层层析法(TLC)跟踪反应至终点，加入乙酸(18mL)，搅拌后升至室温；再加入H2SO4(2mol/L，170ml)，搅拌1小时。有机相用饱和食盐水及水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色，浓缩得标题化合物(III-2-2)。所得的粗品，乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂重结晶，得17.9g纯品，收率60.5％。
(3)反式-3-[(2S)-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酸甲酯(III-2)的合成
N2保护下，在装有温度计、恒压漏斗及机械搅拌的500ml三口瓶中，加入上步产物(III-2-2)(29.8g，50mmol)及350mL甲苯，搅拌溶解后，加热升温至50℃，加入双-(三甲基硅基)-乙酰胺(24.8mL)，滴加完后，搅拌1小时。随后，加入四丁基氟化胺(0.13g，0.5mmol)，继续搅拌3-5小时。薄层层析法(TLC)跟踪反应至终点，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，用饱和食盐水及去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色，浓缩，所得粗品为25.2g，折合纯品收率为93.1％。取少量产物经硅胶柱层析纯化，以1∶4的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂，得化合物分析用标准品，1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.25(m，11H)，6.93(d，2H)，5.03(s，2H)，4.61(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.11(m，1H)，2.53(m，2H)，2.20(q，2H)ppm；MS(El)：433(M+)。
参考实施例3：
反式-N-甲基-N-甲氧基-3-[2-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰胺(VI-1)的合成
(1)反式-3-[2-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酸(VI-1-1)的合成
参考实施例1所得化合物(III-1)(21.7g，50mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入氢氧化锂一水合物(2.1g，50mmol)，室温搅拌1小时；再加入氢氧化锂一水合物(1.0g，25mmol)，继续搅拌1小时。水解反应结束后，加入盐酸(1mol/L)和乙酸乙酯，分出有机相，干燥，浓缩得标题化合物(VI-1-1)19.9g，收率95％。该产物可直接用于下步合成反应。
(2)反式-N-甲基-N-甲氧基-3-[2-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰胺(VI-1)的合成
N2保护下，上步产物(VI-1-1)(15.5g，37mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入草酰氯(4.9mL，56mmol)，室温搅拌反应。16-24小时后，反应液浓缩；残余物中加入无水二氯甲烷，继续浓缩，重复两次，得油状物。向该油状物中加入无水二氯甲烷(100mL)及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.3g，44mmol)。冰水浴冷却下，加入吡啶(6.7g，85mml)。滴加完后，继续反应2小时；缓慢升至室温，继续搅拌反应8h，反应液以稀盐酸、饱和食盐水、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，以1∶1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂，得标题化合物(VI-1)15.6g，收率91％。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.25(m，11H)，6.93(d，2H)，5.03(s，2H)，4.61(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.11(m，1H)，2.53(m，2H)，2.20(q，2H)ppm；MS(El)：433(M+)。
参考实施例4：
反式-N-甲基-N-甲氧基-3-[(2S)-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰胺(VI-2)的合成
按照参考实施例3的操作步骤，从参考实施例2所得的化合物(III-2)(10.8g，25mmol)出发，可得标题化合物(VI-2)9.3g，收率81％。
参考实施例5：
反式-N-甲基-N-甲氧基-3-[2-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰胺(VI-1)的合成
N2保护下，参考实施例3所得化合物(VI-1-1)(15.5g，37mmol)溶于无水四氢呋喃(110mL)中，加入2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(CDMT)(7.4g，44mmol)和N-甲基吗啉(12mL，0.11mol)，室温搅拌反应1小时。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.6g，37mmol)，反应混合物搅拌过夜。加入150mL去离子水，用乙醚抽提两次；合并的有机相依次用饱和碳酸钠，稀盐酸，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得标题化合物(VI-1)14.5g，收率85％。
参考实施例6：
反式-N-甲基-N-甲氧基-3-[(2S)-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰胺(VI-2)的合成
按照参考实施例5的操作步骤，用反式-3-[(2S)-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酸(VI-2-1)(20.9g，50mmol)替换参考实施例5中的化合物(VI-1-1)，可得标题化合物(VI-2)19.2g，收率83％。
参考实施例7：
反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮(I-1)的合成
N2保护下，在装有温度计、恒压漏斗及机械搅拌的500ml三口瓶中，加入参考实施例5所得化合物(VI-1)(18.5g，40mmol)及无水四氢呋喃(270mL)，冷却至-15℃左右，缓慢加入对氟溴苯格氏试剂(29.3mL，1.5mol/L，44mmol)，1小时加完，在此温度下继续反应1小时；反应液缓慢升至室温，薄层层析法(TLC)跟踪反应至终点，加入稀盐酸(100mL，1mol/L)终止反应。反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，分出有机层，水层用二氯甲烷抽提；合并有机相，用饱和盐水、去离子水洗涤，干燥。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，以1∶1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂，得标题化合物(I-1)16.9g，收率85％。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ8.0(2d，2H，Ar)，7.4-7.1(m，11H)，6.95(2d，4H)，5.1(s，2H)，4.70(d，1H，J＝2.2Hz)，3.3(m，1H)，3.2(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)。
参考实施例8：
1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-(4S)-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮(I-2)的合成
按照参考实施例7的操作步骤，用反式-N-甲基-N-甲氧基-3-[(2S)-(4-苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰胺(VI-2)(11.1g，24mmol)，替换参考实施例5中的化合物(VI-1)，可得标题化合物(I-2)10.8g，收率90％。
参考实施例9：
反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮(I-1)的合成
按照参考实施例7，在0℃左右，缓慢加入对氟氯苯格氏试剂(40mL，1.1mol/L，44mmol)，其它条件及方法相同，得标题化合物(I-1)15.9g，收率80％。
参考实施例10：
反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-4-苯基-2-氮杂环丁酮(I-a-1)的合成
室温下，1L氢化釡中，加入参考实施例7所得化合物(I-1)(20g，40mmol)，乙醇(400mL)，10％钯碳(1.5g)，于4atm下加氢脱去苄基。10小时后，取样，薄层层析法(TLC)跟踪反应至终点。反应液过滤，滤渣用乙醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩得标题化合物(I-a-1)15.0g，收率92％。
参考实施例11：
1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-(4S)-4-苯基)-2-氮杂环丁酮(I-a-2)的合成
按照参考实施例10，用1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-(4S)-(4-苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮(I-2)(20g，40mmol)，替换参考实施例10中的化合物(I-1)，可得标题化合物(I-a-2)14.8g，收率88％。熔点：59-61℃(文献值：60-62℃)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.4-6.8(m，12H，Ar)，6.05(br s，1H)，4.65(d，J＝2.1Hz，1H)，3.26(m，1H)，2.33(d，1H)，2.25(m，1H)。
参考实施例12：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-(4S)-4-苯基)-2-氮杂环丁酮(II和II-1)的合成
N2保护下，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基]-(4S)-4-苯基)-2-氮杂环丁酮(I-a-2)(0.47g，1mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，加入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2mol/L，0.6mL，1.2mmol)，室温搅拌反应4小时。反应结束后，加入甲醇终止反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得标题化合物(II和II-1的1∶1混合物)0.43g。
高压液相色谱(手性柱型号Chiracel OD)分离上述混合物，流动相为正己烷/异丙醇(9∶1)，得化合物(II，依替米贝)0.2g。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.32(dd，J＝8.3，5.7Hz，2H)，7.21(m，H)，7.35(m，4H)，6.77(d，J＝8.3Hz，2H)，5.3(d，J＝4.6Hz，1H)，4.82(d，J＝2.1Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.10(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)。
Claims (7)
1.一种结构通式如式(VI)所示的化合物，
式中：R为H原子或酚羟基保护基；
这里的酚羟基的保护基选自硅基保护基、醚基保护基、酯基保护基中的任意一种；
氮杂环丁酮结构中，3-，4-位上的取代基的相对构型为反式构型。
2.根据权利要求1所述的结构通式如式(VI)所示的化合物，其特征在于所述的氮杂环丁酮结构中，3-，4-位上的取代基的构型选自下列构型中的任意一种：
单一对映体(3R，4S)、单一对映体(3S，4R)、(3R，4S)和(3S，4R)两种对映体的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的结构通式如式(VI)所示的化合物在制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物中的应用，
这里的R1代表H原子、卤素原子，R为H原子或酚羟基保护基，这里的酚羟基保护基选自硅基保护基、醚基保护基、酯基保护基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的结构通式如式(VI)所示的化合物在制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物中的应用，其特征在于结构通式如式(VI)所示的化合物制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物的反应步骤为：
将式(VI)所示的化合物，与化合物(VII)反应，
式中：R1为氢原子、卤素原子；X代表卤素原子；
得到式(I)化合物。
5.根据权利要求4所述的结构通式如式(VI)所示的化合物在制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物中的应用，其特征在于该反应是在有机惰性溶剂中进行，所述的有机惰性溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的结构通式如式(VI)所示的化合物在制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物中的应用，其特征在于结构通式如式(VII)所示的化合物摩尔数为结构通式如式(VI)所示的化合物摩尔数的1至10倍。
7.根据权利要求4所述的结构通式如式(VI)所示的化合物在制备结构如通式(I)所示的氮杂环丁酮化合物中的应用，其特征在于反应温度为-35℃至50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101506389A CN100564357C (zh) | 2006-10-20 | 2006-10-20 | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101506389A CN100564357C (zh) | 2006-10-20 | 2006-10-20 | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1931838A CN1931838A (zh) | 2007-03-21 |
| CN100564357C true CN100564357C (zh) | 2009-12-02 |
Family
ID=37877883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006101506389A Active CN100564357C (zh) | 2006-10-20 | 2006-10-20 | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100564357C (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2125715A2 (en) * | 2007-01-24 | 2009-12-02 | Krka | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof |
| CN102219803B (zh) * | 2011-04-20 | 2013-07-31 | 浙江大学 | 一种伊替米贝中间体的制备方法 |
| CN102531985B (zh) * | 2011-04-25 | 2013-12-18 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备依泽替米贝关键中间体的方法 |
| CN103086938A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 沈阳药科大学 | 依泽替米贝的合成方法 |
| CN102531986A (zh) * | 2012-02-23 | 2012-07-04 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种依替米贝的制备方法 |
| CN103044305A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-04-17 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依折麦布中间体的制备方法 |
| CN103435525B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-11-18 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备依折麦布的方法 |
| CN103755616A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-30 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种制备依泽替米贝异构体的方法 |
| CN109810038A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-05-28 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| CN1329592A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-01-02 | 先灵公司 | β－丙内酰胺的合成方法 |
-
2006
- 2006-10-20 CN CNB2006101506389A patent/CN100564357C/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| CN1329592A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-01-02 | 先灵公司 | β－丙内酰胺的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1931838A (zh) | 2007-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100564357C (zh) | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 | |
| JP7413363B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートの調製方法 | |
| CN102753532B (zh) | 美托咪定的制备方法 | |
| US5306817A (en) | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones | |
| JP5102002B2 (ja) | アセナピン合成中間体の製造方法 | |
| CN103896700A (zh) | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 | |
| CN103086938A (zh) | 依泽替米贝的合成方法 | |
| JP2001163884A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 | |
| Bennasar et al. | Synthesis of 4-functionalized aryl-3, 5-diacyl-1, 4-dihydropyridines | |
| CN103864773A (zh) | 利伐沙班及其中间体的制备方法 | |
| Tohda et al. | Synthesis via 2-Acylmethyl-2-oxazoline. I. A Novel Synthesis of 3-Acyl-2-pyridones by Michael Addition of 2-Acylmethyl-2-oxazoline to. ALPHA.,. BETA.-Acetylenic Ketones. | |
| Knauer et al. | Palladium-catalysed C–C coupling reactions in the enantioselective synthesis of 2, 4-disubstituted 4, 5-dehydropiperidines using galactosylamine as a stereodifferentiating auxiliary | |
| CN101605773B (zh) | 二苯并氧杂*化合物的制造方法 | |
| CN103864771A (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| CN102300839B (zh) | 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法 | |
| CN100422170C (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| CN108164397A (zh) | 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法 | |
| JP2000119221A (ja) | （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| JP3869531B2 (ja) | ビフェニル誘導体の製造法 | |
| CN116082155A (zh) | 一种利用对称环氧化合物制备唑啉草酯中间体的方法 | |
| CN104496899B (zh) | 孟鲁司特钠的中间体的合成方法 | |
| JP4973210B2 (ja) | 新規合成方法 | |
| TW202337887A (zh) | 三并環類化合物製備方法及其中間體 | |
| JPS62174071A (ja) | （４Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸（３Ｓ）−３−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）エステル５−メチルエステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20090116 Address after: Huangyan Jiangkou Development Zone, Taizhou, Zhejiang Province, China: 318020 Applicant after: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Zhejiang province Taizhou city Huangyan County District 601 yuan Lou building, the postcode is 318020 Applicant before: Tu Yongjun |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG PROVINCE TIAN-YU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TU YONGJUN Effective date: 20090116 |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 318020 Jiangkou Development Zone, Taizhou, Zhejiang, Huangyan Patentee after: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 318020 Jiangkou Development Zone, Taizhou, Zhejiang, Huangyan Patentee before: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220506 Address after: 318020 Jiangkou Chemical Development Zone, Taizhou, Zhejiang, Huangyan Patentee after: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Linhai Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 318020 Jiangkou Development Zone, Taizhou, Zhejiang, Huangyan Patentee before: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |