CN108164397A - 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一类邻苯二酚衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108164397A
CN108164397A CN201810047728.8A CN201810047728A CN108164397A CN 108164397 A CN108164397 A CN 108164397A CN 201810047728 A CN201810047728 A CN 201810047728A CN 108164397 A CN108164397 A CN 108164397A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
nitro
preparation
ethyl acetate
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810047728.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108164397B (zh
Inventor
冯鹏举
陈填烽
陈俊丰
黄译锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan University
Original Assignee
Jinan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan University filed Critical Jinan University
Priority to CN201810047728.8A priority Critical patent/CN108164397B/zh
Publication of CN108164397A publication Critical patent/CN108164397A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108164397B publication Critical patent/CN108164397B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/245—Halogenated derivatives monocyclic polyhydroxylic containing halogens bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

本发明公开一类邻苯二酚衍生物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：(1)以芳基酚类化合物作为底物，2‑氯‑5‑硝基嘧啶为导向基，在重蒸的四氢呋喃溶剂冰浴在通氮气情况下缓慢加入氢化钠中反应，得到嘧啶芳基酚类化合物中间体；(2)以碘苯二乙酸作为氧化剂，醋酸钯为催化剂，催化所述的嘧啶芳基类化合物中间体在溶剂进行C‑H活化反应，抽干，层析分离提纯，得到乙酰氧基化的苯胺衍生物；(3)用水合肼把乙酰氧基化的苯胺衍生物在四氢呋喃溶剂中反应，淬灭，洗涤萃取，干燥，抽干，层析分离提纯，得到邻胺基苯酚衍生物。在本发明的前两步是能在一锅内实现，甚至达到“克”级以上的小规模量产。

Description

一类邻苯二酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一类邻苯二酚衍生物及其制备方法。
背景技术
近年来，随着过渡金属催化的C-H键功能化的兴起，导向基团辅助Csp2-H键功能化引起了广泛的关注。各种导向基团如胺，亚胺，肟，二氮烯，酰胺，吡啶，嘧啶，羧酸，等等，被用来实现区域选择性C-H官能化。尽管引入基团的引入和去除通常在整个合成中增加了两个步骤，但是如果引导基团(DG)在功能化步骤中仅短暂地连接到底物分子，那么它可以变得更容易操作。然而，只得到了非常有限的成功例子，有且只有少数的报道记录，底物限于胺和甲醛/酮以暂时形成亚胺作为导向基团。作为分离步骤的DG的引进和去除仍然是最广泛的在有机合成中的应用方法。很多文献都有报道过的就是DG的引进是比较容易的，但是移除DG的条件就相当苛刻了，比如这些条件一般都需要用到钠或者钾这些特别活泼的金属，况且还是在高温的条件下反应的，在这些文献中潜移默化地给实验增添了很多危险系数，更加严重的是这些反应的条件在实际应用上很难实现到量产的阶段，公司如果是按照这种传统的老方法去操作的话，尽管是小批量克级的反应也是很难实现的。那现在去探索一种导向基便于容易引入和移除是解决有机合成相关问题的核心所在。因此，本专利提出的引入基团到移去导向基团都是条件相当温和的而且反应是相当容易产生的。
发明内容
本发明的目的是提供一类邻苯二酚衍生物的制备方法。另一目的是提供这种方法合成的邻苯二酚衍生物。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一类邻苯二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：以芳基酚类化合物和2-氯-5-硝基嘧啶在四氢呋喃溶剂冰浴在通氮气情况下缓慢加入氢化钠中反应，得到嘧啶芳基酚类化合物中间体；所述芳基酚类化合物与2-氯-5-硝基嘧啶与氢化钠的摩尔比为1.0：1.0：1.2；
步骤(2)：碘苯二乙酸和醋酸钯与所述步骤(1)的嘧啶芳基酚类化合物中间体在溶剂进行C-H活化反应，抽干，层析分离提纯，得到乙酰氧基化的苯酚衍生物；所述碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1-2：0.01-0.2；
步骤(3)：用水合肼把所述步骤(2)的乙酰氧基化的苯酚衍生物在四氢呋喃溶剂中反应，淬灭，洗涤萃取，干燥，抽干，层析分离提纯，得到邻苯二酚衍生物。
优选的，所述步骤(1)的四氢呋喃溶剂是除水除氧重蒸的。
优选的，所述步骤(2)的所述碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1.2：0.1。
优选的，所述步骤(2)的溶剂是除氧后的醋酸和醋酸酐，所述醋酸与醋酸酐的体积比是1:1，所述C-H活化反应的温度是100℃。
优选的，所述步骤(2)中的醋酸钯是是含46％w/w-48％w/w的钯的醋酸钯。
优选的，步骤(2)和(3)中所述层析是采用硅胶柱，所述的硅胶柱所用的硅胶为200-300目，所述硅胶柱的洗脱液是石油醚与乙酸乙酯的混合液。
优选的，步骤(3)中所述淬灭的淬灭剂是水，所述洗涤萃取的试剂是乙酸乙酯。
优选的，步骤(3)中所述干燥的干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
优选的，步骤(3)中所述反应时间是30min。
上述方法制备得到的邻苯二酚衍生物，其特征在于，其结构式如式一所示：
式一
式一中，R选自下述基团中的任意一种：甲基，正丁基，叔丁基，氟原子，氯原子，溴原子，甲酰基，苯基，羟基，所述R位于苯基的邻、间、对中任意一个或者两个位置。
本发明的优点及有益效果
(1)方法创新，效果显著。
本发明采用特殊新导向基的C-H活化方法合成路线，以在空气中稳定存在并且价格比较便宜的催化剂，以不同取代基或者功能团作为底物，甚至采用一锅法的合成路线，极大缩短的合成工艺，此方法条件温和，底物使用范围广，具有较大的工业潜力。
(2)底物种类多，操作方便。
本发明的方法中苯酚衍生物可以在的反应条件下被邻乙酰氧基化；C-H转化和轻度指导组去除程序均具有较高的功能群耐受性；苯酚衍生物向邻苯二酚衍生物的转化可以在一锅中实现。
(3)合成化合物极具生物价值，发展前景很大。
本发明方法能够直接制备邻位官能化的苯酚，这些物质是作物保护和药物化学中使用的许多生物活性化合物(如激酶抑制剂Novartis)的关键结构基元。
(4)能规模化小批本生产。
发明方法操作方便，适用条件温和，并已经完成“克”级的一锅法合成方法，这将会引领C-H合成的新亮点，也很大的提高了实验过程中的便捷性。
本发明的反应机理
1)苯酚/磷腈与杂芳基卤化物之间的金属催化的偶联反应；2)配位官能团以指导C-H激活和随后的功能化至近端部位；3)去除导向基团以回收羟基，这一步迄今为止需要苛刻的条件。为了追求容易处理的可持续合成的C-H活化，本发明提出了Pd催化的C-H乙酰氧基合成有用的苯胺衍生物，其容易安装和移除导向基团。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯的制备方法
第一步:将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加苯酚(0.0941mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至苯酚全溶，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,60％suspension in mineral oil)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物淡黄色晶体5-硝基-2-苯基嘧啶(196mg 90％产率)。(见结构式1a)。
见结构式1a
第二步：把得到的5-硝基-2-苯基嘧啶(108.59mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂醋酸跟醋酸酐(4.0ml，0.02M)AcOH:Ac2O＝1:1。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体(0.1764g,0.64mmol,64％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式1b)
见结构式1b
结构确证结果如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.38-7.27(m,4H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.30,166.55,156.41,143.72,142.27,139.29,127.43,127.07,124.05,123.31,20.70.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9N3O5([M+H]+),276.0615；found,276.0600.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
第三步：移去导向基得到邻苯二酚化合物的方法
在氮气气氛下，向25ml反应茄瓶中加入THF(2.5ml，0.2M)中的2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯(0.1376mg，0.5mmol，1.0当量)。滴加水合肼(0.0103g，0.6mmol，1.20当量)，并在25℃下搅拌30分钟。使用EtOAc:石油醚1:2(v/v)作为洗脱液，通过TLC监测反应混合物。(Rf＝0.38(EtOAc:石油醚1:5(v/v))，然后加水淬灭，用乙酸乙酯(10mL，3次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为PE/EAOAc＝2:1)，得到相应的化合物邻苯二酚。棕色固体(0.0495g,0.45mmol,89％产率)。Rf＝0.38(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.27(s,2H),6.90-6.84(m,2H),6.84-6.78(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):143.71,121.38,115.66.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标邻苯二酚见(结构式15)
结构式15。
实施例2、合成2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往其反应茄瓶里添加4-叔丁基苯酚(0.150g,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至4-叔丁基苯酚全溶，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)。在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内混合物溶解，并转移到已加入3ml(200-300目)的硅胶100ml的圆底烧瓶内旋干，用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱，等到中间产物白色晶体2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基嘧啶(196mg,90％产率)。(见结构式2a)
结构式2a
第二步：把得到的5-硝基-2-苯基嘧啶(139.6mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，混合物抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-(叔丁基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。(0.2352g,0.71mmol,71％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式2b) 结构式2b
结构确证结果如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.35(dd,J＝2.3Hz,8.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),2.14(s,3H),1.34(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):169.05,161.64,150.22,142.27,136.00,126.56,123.80,123.68,119.81,34.85,31.33,21.17.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C16H17N3O5([M+H]+),332.1241；found,332.1225.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-(叔丁基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯
实施例3、合成3-(叔丁基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加2-叔丁基苯酚(150mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至2-叔丁基苯酚全溶，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(2-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基嘧啶(189mg 87％产率)。(见结构式3a)
结构式3a
第二步：把得到的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-5-硝基嘧啶(108.59mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-(叔丁基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。(0.2219g,0.67mmol,67％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式3b)
结构式3b
结构确证结果如下：黄色固体(0.2219g,0.67mmol,67％产率)；Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.34(s,2H),7.37(dd,J＝1.6Hz,8.1Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝1.6Hz,8.1Hz,1H),1.94(s,3H),1.34(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):167.92,166.83,156.42,143.22,142.80,139.06,126.47,124.94,121.72,35.22,30.45,20.68.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C16H17N3O5([M+H]+),332.1241；found,332.1226.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-(叔丁基)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯
实施例4、合成3-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加2-甲基苯酚(108mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至2-甲基苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体5-硝基-2-(邻甲苯基氧基)嘧啶(215mg 93％产率)。(见结构式4a)
结构式4a
第二步：把得到的5-硝基-2-(邻甲苯基氧基)嘧啶(115.5mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。(0.2219g,0.67mmol,67％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式4b) 结构式4b
结构确证结构如下：黄色固体(0.2024g,0.70mmol,70％产率)；Rf＝0.75(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.31(s,2H),7.27-7.18(m,2H),7.09(dd,J＝1.4Hz,7.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.36,166.28,156.51,142.55,142.43,139.26,132.37,128.71,126.84,121.35,20.63,16.28.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H11N3O5([M+H]+),290.0772；found,290.0756
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例5、合成4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加间甲苯酚(108mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至间甲苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体5-硝基-2-(间甲苯氧基)嘧啶(219mg 95％产率)。(见结构式5a)
结构式5a
第二步：把得到的5-硝基-2-(间甲苯基氧基)嘧啶(115.5mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。(0.2219g,0.67mmol,67％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式5b) 结构式5b
结构确证结构如下：黄色固体(0.2024g,0.70mmol,70％产率)；Rf＝0.72(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.15(d,J＝1.0Hz,2H),7.10(s,1H),2.39(s,3H),2.11(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.52,166.63,156.42,143.29,139.82,139.23,137.45,128.05,123.60,21.14,20.67.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H11N3O5([M+H]+),290.0772；found,290.0756
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物4-甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例6、合成4,5-二甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加3,4-二甲基苯酚(122mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至3,4-二甲基苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(3,4-二甲基苯氧基)-5-硝基嘧啶(219mg 95％产率)。(见结构式6a)
(结构式6a)
第二步：把得到的5-硝基-2-(间甲苯基氧基)嘧啶(122.5mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体4,5-二甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。(0.2219g,0.67mmol,67％产率)；Rf＝0.59(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式6b) 结构式6b
结构确证结构如下：黄色固体(0.2213g,0.63mmol,63％产率)；Rf＝0.62(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),2.28(s,6H),2.11(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.68,166.82,156.44,141.19,139.56,139.18,136.27,135.96,124.74,123.81,20.70,19.66,19.29.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C14H13N3O5([M+H]+),304.0928；found,304.0907.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物4,5-二甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例7、合成3,5-二甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加3,5-二甲基苯酚(122mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至3,5-二甲基苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(2,4-二甲基苯氧基)-5-硝基嘧啶(207mg 90％产率)。(见结构式7a)
(结构式7a)
第二步：把得到的2-(2,4-二甲基苯氧基)-5-硝基嘧啶(122.6mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3,5-二甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.2213g,0.73mmol,73％产率)；Rf＝0.64(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式7b)
结构式7b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),2.36(s,3H),2.16(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.58,166.48,156.57,141.99,137.14,131.78,129.53,121.90,21.21,20.72,16.32.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C14H13N3O5([M+H]+),304.0928；found,304.0908.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3,5-二甲基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例8、合成5-甲氧基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-甲氧基苯酚(124mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至4-甲氧基苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基嘧啶(207mg 90％产率)。
(见结构式8a)
(结构式8a)
第二步：把得到的2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基嘧啶(124mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-甲氧基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。黄色固体黄色固体(0.2075g,0.68mmol,68％产率)；Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝2:1(v/v)).(见结构式8b)
结构式8b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.86(dd,J＝2.9Hz,8.9Hz,1H),6.81(d,J＝2.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.26,166.92,158.32,156.42,142.73,137.29,123.55,112.38,109.51,55.95,20.73.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C13H11N3O6([M+H]+),306.0721；found,306.0707.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-甲氧基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例9、合成5-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-氟苯酚(112mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至4-氟苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(4-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶(207mg 90％产率)。(见结构式9a)
(结构式9a)
第二步：把得到的2-(4-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶(117.6mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。棕色固体(0.1964g,0.67mmol,67％产率)；Rf＝0.49(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式9b)
结构式9b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.31-7.27(m,1H),7.09-7.03(m,2H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):167.80,166.42,161.90,158.62,156.40,142.85(t,J＝11.3Hz),139.89(t,J＝3.7Hz),123.99(t,J＝9.8Hz),113.76(t,J＝23.3Hz),111.82(t,J＝26.3Hz),20.60.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H8FN3O5([M+H]+),294.0521；found,294.0507.19F NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):-63.30.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-氟-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例10、合成5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-氯苯酚(127mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至4-氯苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(4-氯苯氧基)-5-硝基嘧啶(207mg 90％产率)。(见结构式10a)
(结构式10a)
第二步：把得到的2-(4-氯苯氧基)-5-硝基嘧啶(125.8mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.2167g,0.70mmol,70％产率)；Rf＝0.42(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式10b)
结构式10b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.45-7.31(m,1H),7.30(s,1H),7.26-7.16(m,1H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):167.86,166.29,156.45,142.59(t,J＝18.8Hz),139.47,132.35,130.16,127.18,124.52,124.20,122.91,20.61.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H8ClN3O5([M+H]+),310.0225；found,310.0212.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
第三步：移去导向基得到邻苯二酚化合物的方法
在氮气气氛下，向25ml反应茄瓶中加入THF(2.5ml，0.2M)中的5-氯-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯(0.154mg，0.5mmol，1.0当量)。滴加水合肼(0.0103g，0.6mmol，1.20当量)，并在25℃下搅拌30分钟。使用EtOAc:石油醚1:2(v/v)作为洗脱液，通过TLC监测反应混合物。(Rf＝0.26(EtOAc:石油醚1:5(v/v))，然后加水淬灭，用乙酸乙酯(10mL，3次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为PE/EAOAc＝2:1)，得到相应的化合物4-氯苯-1,2-二醇。棕色固体(0.060g,0.43mmol,86％产率)。Rf＝0.26(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).
经结构鉴定所合成的化合物确为目标4-氯苯-1,2-二醇(结构式15)
结构式15。
实施例11、合成5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加4-溴苯酚(174mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至4-溴苯酚全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(4-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶(207mg 90％产率)。(见结构式11a)
(结构式11a)
第二步：把得到的2-(4-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶(148mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.2230g,0.63mmol,63％产率)；Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式11b)
结构式11b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.49-7.46(m,1H),7.46(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):167.89,166.22,156.47,142.99,142.88,139.48,130.16,127.41,124.61,119.67,20.63.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H8BrN3O5([M+H]+),353.9721；found,353.9737.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-溴-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例12、合成5-乙酰基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮(150mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体1-(4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(207mg90％产率)。(见结构式12a)
(结构式12a)
第二步：把得到的1-(4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(130mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体5-乙酰基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。白色固体(0.1935g,0.61mmol,61％产率)；Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式12b)
结构式12b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.27(s,2H),7.89(dd,J＝2.1Hz,6.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),2.57(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):195.77,168.00,165.90,156.37,147.25,142.32,139.45,136.09,127.12,124.13,123.45,26.58,20.48.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C16H8N3O5([M+H]+)；318.0705；found
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物5-乙酰基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例13、合成3-乙酰基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮(150mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体1-(2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(207mg90％产率)。(见结构式13a)
(结构式13a)
第二步：把得到的1-(2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(130mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体3-乙酰基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。黄色固体(0.0856g,0.27mmol,54％产率)；Rf＝0.57(石油醚/乙酸乙酯＝2:1(v/v)).(见结构式13b)
结构式13b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.29(s,2H),7.80-7.75(m,1H),7.46(s,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),2.52(s,2H),2.14(s,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.26,156.48,156.37,143.63,132.43,131.50,128.97,128.15,127.92,126.99,65.71,20.68.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd forC14H11N3O6([M+H]+),318.0705；found,318.0706.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-乙酰基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
实施例14、合成1-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)萘-2-基乙酸酯制备的方法
第一步：将一个干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加萘-1-醇(144mg,1.0mmol,1.0equiv)，加入3.0ml的干燥过的THF搅拌至萘-1-醇全部溶解，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(28.8mg,1.2mmol,1.2equiv,氢化钠含量60％悬浮于矿物油中保存)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(0.1593g,1.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到中间产物白色晶体2-(萘-1-基氧基)-5-硝基嘧啶(207mg 90％产率)。(见结构式14a)
(结构式14a)
第二步：把得到的2-(萘-1-基氧基)-5-硝基嘧啶(133.6mg,0.5mmol,1.0eq)加入到25ml玻璃晶体管内，再添加Pd(OAc)2(0.01mmol,0.02equiv)和PhI(OAc)2(0.55mmol,1.10equiv)，抽真空通氮气三次，在通氮气的前提下，加入除氧气的混合溶剂(醋酸：醋酸酐＝1:1)(4.0ml，0.02M)。缓慢升高温度到100℃反应12h。通过TLC检测反应的进程，反应完成后抽干溶剂，用乙酸乙酯把反应茄瓶内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入3ml(200-300目)的硅胶旋干用(石油醚与乙酸乙酯)过硅胶在柱。等到产物淡黄色固体1-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)萘-2-基乙酸酯。白色固体(0.2569g,0.79mmol,79％产率)；Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝5:1(v/v)).(见结构式14b) 结构式14b
结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.93(dd,J＝2.1Hz,6.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),2.18(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.44,166.93,156.61,139.38,139.29,138.59,132.60,128.39,128.48(t,J＝5.2Hz),126.67,121.96,121.20,20.81.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C16H8N3O5([M+H]+),326.0755；found,326.0771.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物1-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)萘-2-基乙酸酯。
量化合成化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯
在N 2气氛下，干燥的50ml的反应茄瓶抽真空通氮气三次，后往反应茄瓶里添加苯酚(1.412mg,15.0mmol,1.0equiv)，加入15ml的干燥过的THF搅拌至苯酚全溶，接着在冰浴下往反应茄瓶内加NaH(518.4mg,18.0mmol,1.2equiv,60％suspension in mineral oil)，在冰浴下反应30min；然后往反应茄瓶内加入2-氯-5-硝基嘧啶(2.389g,15.0mmol,1.0equiv)。全部混合物缓慢升高温度到50摄氏度反应12小时。反应通过TLC检测反应的进程，若检测到苯酚全部反应完全即可停止反应。反应抽干，并向反应混合物中直接加入AcOH(25.0mL)和Ac 2O(25.0mL)(AcOH:Ac 2O＝1：1)，接着加入Pd(OAc)2(67.4mg，0.3mmol，0.02当量)和PhI(OAc)2(5.478g，16.5mmol，1.10当量)。在100℃下搅拌30小时后，将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液，石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化残余物，得到所需产物，为浅黄色固体2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯(1.898g，6.9mmol，产率46％)。Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯＝25:1to 5:1(v/v)).
结构确证结果如下：核磁共振波谱法:1H NMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.32(s,2H),7.38-7.27(m,4H),2.14(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):168.30,166.55,156.41,143.72,142.27,139.29,127.43,127.07,124.05,123.31,20.70.高分辨质谱:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcd for C12H9N3O5([M+H]+),276.0615；found,276.0600.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)苯基乙酸酯。
本发明的实施方式不限于此，按照本发明的上述内容，利用本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，本发明还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种邻苯二酚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：向芳基酚类化合物和2-氯-5-硝基嘧啶在四氢呋喃溶剂冰浴在通氮气情况下缓慢加入氢化钠反应，得到嘧啶芳基酚类化合物中间体，所述芳基酚类化合物与2-氯-5-硝基嘧啶与氢化钠的摩尔比为1.0：1.0：1.2；
步骤(2)：碘苯二乙酸和醋酸钯与所述步骤(1)的嘧啶芳基酚类化合物中间体在溶剂进行C-H活化反应，抽干，层析分离提纯，得到乙酰氧基化的苯酚衍生物，所述碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1-2：0.01-0.2；
步骤(3)：用水合肼把所述步骤(2)的乙酰氧基化的苯酚衍生物在四氢呋喃溶剂中反应，淬灭，洗涤萃取，干燥，抽干，层析分离提纯，得到邻苯二酚衍生物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的四氢呋喃溶剂是除水除氧重蒸的。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的所述碘苯二乙酸与醋酸钯的摩尔比是1.2：0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的溶剂是除氧后的醋酸和醋酸酐，所述醋酸与醋酸酐的体积比是1:1，所述C-H活化反应的温度是100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的醋酸钯是是含46％w/w-48％w/w的钯的醋酸钯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)和(3)中所述层析是采用硅胶柱，所述的硅胶柱所用的硅胶为200-300目，所述硅胶柱的洗脱液是石油醚与乙酸乙酯的混合液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述淬灭的淬灭剂是水，所述洗涤萃取的试剂是乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥的干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应时间是30min。
10.一类根据权利要求1-9任一项的方法制备得到的邻苯二酚衍生物，其特征在于，其结构式如下：
式一中，R选自下述基团中的任一种：甲基，正丁基，叔丁基，氟原子，氯原子，溴原子，甲酰基，苯基，羟基，所述R位于苯基的邻、间、对中任意一个或者两个位置。
CN201810047728.8A 2018-01-18 2018-01-18 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN108164397B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810047728.8A CN108164397B (zh) 2018-01-18 2018-01-18 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810047728.8A CN108164397B (zh) 2018-01-18 2018-01-18 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108164397A true CN108164397A (zh) 2018-06-15
CN108164397B CN108164397B (zh) 2020-11-13

Family

ID=62514800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810047728.8A Expired - Fee Related CN108164397B (zh) 2018-01-18 2018-01-18 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108164397B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023165874A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Pyrimidinyl-oxy-quinoline based herbicidal compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001187A1 (en) * 1977-09-13 1979-03-21 Ici Australia Limited 2-phenoxy-pyrimidines and their use as pesticides
EP0249708A1 (en) * 1986-06-06 1987-12-23 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 2-Phenoxypyrimidine derivative and herbicidal compositions
EP1334972A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-13 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
CN105622302A (zh) * 2016-01-14 2016-06-01 常州大学 一种取代连苯三酚的合成方法
WO2017100662A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001187A1 (en) * 1977-09-13 1979-03-21 Ici Australia Limited 2-phenoxy-pyrimidines and their use as pesticides
EP0249708A1 (en) * 1986-06-06 1987-12-23 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 2-Phenoxypyrimidine derivative and herbicidal compositions
US4900352A (en) * 1986-06-06 1990-02-13 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 2-Phenoxypyimidine derivative and herbicidal composition
EP1334972A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-13 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
WO2017100662A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105622302A (zh) * 2016-01-14 2016-06-01 常州大学 一种取代连苯三酚的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HADI BEIGINEJAD等: "Efficient Factors on the Reaction Rate and Site-Selectivity in Sulfonylation of Catechol and Hydroquinone Derivatives:Experimental and Theoretical Studies", 《JOURNAL OF THE ELECTROCHEMICAL SOCIETY》 *
SHAOJIN GU: "Ortho-Functionalization of 2-Phenoxypyrimidines via Palladium-Catalyzed C-H Bond Activation", 《J. ORG. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108164397B (zh) 2020-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sá et al. Synthesis of allylic thiocyanates and novel 1, 3-thiazin-4-ones from 2-(bromomethyl) alkenoates and S-nucleophiles in aqueous medium
Le et al. Synthesis of a new urea derivative: a dual-functional organocatalyst for Knoevenagel condensation in water
CN109761897B (zh) 一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法
CN106117216B (zh) 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法
De Rosa et al. Water opportunities: catalyst and solvent in Mukaiyama aldol addition of Rawal’s diene to carbonyl derivatives
Yang et al. Asymmetric aza-Friedel–Crafts reaction of indoles induced by O-pivaloylated d-galactosylamine as the chiral auxiliary
CN108164397A (zh) 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法
CN107602452B (zh) 一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法
Zhang et al. Application of asymmetric aminohydroxylation to heteroaromatic acrylates
Behera et al. Supramolecular complex catalyzed green synthesis of 9-(2-Ethylhexyl) carbazole: Structural, optical and DFT investigations
CN106831531B (zh) 一种靛红衍生物及其合成方法
Strayer et al. In situ synthesis of 2-allyloxy-1-methylpyridinium triflate for the allylation of carboxylic acids
CN109734571B (zh) α-F-β-OH-羰基化合物的合成方法
CN115093372B (zh) 一种咪唑衍生物的合成方法
CN108484500B (zh) 一种1-三氟乙基异喹啉的制备方法
Zhu et al. Studies toward the total synthesis of clavulactone
CN109456221A (zh) 一种乙酰苯胺衍生物的合成方法
Bringmann et al. Synthesis of Axially Chiral Biaryls by Atropo‐Diastereoselective Cleavage of Configurationally Unstable Biaryl Lactones with Menthol‐Derived O‐Nucleophiles
CN109134351B (zh) S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法
Mangelinckx et al. Synthesis of cis-2-alkoxycyclopropylamines via intramolecular cyclization of 2-azaallylic anions derived from alkoxybrominated N-(arylidene)-2-methyl-2-propenylamines
CN107353256A (zh) 一锅法合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法
CN113651788A (zh) 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法
CN108148005A (zh) 一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法
CN102382038A (zh) 一种合成咔唑类生物碱Siamenol的制备方法
Yin et al. Direct Conversion of Aromatic Ketones to Arenecarboxylic Esters via Carbon–Carbon Bond-Cleavage Reactions

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20201113

Termination date: 20220118