CN109761897B - 一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铜催化N‑杂环芳烃类化合物C(sp2)‑H键的烷基化的方法，方法过程如下：在铜盐、N‑F试剂、质子酸和有机溶剂存在作用下，N‑杂环芳烃类化合物与环烷烃类化合物或环醚类化合物发生烷基化反应，反应温度为20‑60℃，反应时间为3‑20 h，反应结束后，反应液经后处理得到N‑杂环芳烃衍生物。本发明利用铜催化实现N‑杂环芳烃类化合物与环醚类化合物或环烷烃类化合物的CDC反应，该发明拓展了反应的底物适用范围，喹啉衍生物、吡啶衍生物、异喹啉衍生物、苯并恶唑衍生物、苯并噻唑衍生物等含氮杂芳烃化合物均能使用该方法进行烷基化。
Description
技术领域
本发明涉及一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法。
背景技术
N-杂环芳烃化合物是一类重要的天然化合物，广泛存在于植物界中。研究表明，N-杂环芳烃类化合物具有良好的生物活性，在抗菌、抗炎、抗癌、抗HIV病毒方面有显著效果，在医药领域有着广泛的应用。近年来，烷基取代杂芳烃类化合物的合成得到了广泛关注，并已取得了一定的进展。
在本发明以前，现有的N-杂环芳烃C(sp2)-H烷基化的方法主要分以下两类：
(1)N-杂环芳烃和醚类的交叉脱氢偶联:K2S2O8、(NH4)2S2O8、TBHP 做氧化剂，但是所需的温度较高，时间较长，比如文献：Synlett.,2016, 27,1282；Chem Sci.,2017,8,4044；Eur.J.Org.Chem.,2015,2015, 4973。
(2)N-杂环芳烃和烷烃的交叉脱氢偶联：PIFA/NaN3体系、Sc(OTf)3或[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6 -催化等，但是所用的NaN3毒性较大，金属催化剂价格昂贵，比如文献：Org.Lett.,2009,11,1171；Angew.Chem.,Int. Ed.,2013,52,3267；Angew.Chem.,Int.Ed.,2017,56,12336.
上述报道的杂芳烃烷基化的方法一般是使用自由基参与的交叉脱氢偶联反应(CDC反应)，广泛应用于C(sp2)-H及C(sp3)-H之间偶联构建C-C键。该方法兼具了原子经济性及高效性等特点，已成为近年来有机合成领域的研究热点之一。但是现有的N-杂环芳烃 C(sp2)-H烷基化的方法往往只适用于活性较好的醚类化合物，对于惰性环烷烃的活化方法报道非常有限。现有方法还存在催化剂价格昂贵、试剂毒性较大、反应温度偏高及底物适用性不足等缺陷。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种底物适用范围广、操作简便、反应条件温和的N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法。
一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于在铜盐、N-F试剂、质子酸和有机溶剂存在作用下，式(I) 所示的N-杂环芳烃类化合物与式(II)所示环烷烃类化合物或式(III) 所示环醚类化合物发生烷基化反应，反应温度为20-60℃，反应时间为3-20h，反应结束后，反应液经后处理得到式(IV)所示N-杂环芳烃衍生物或式(V)所示的N-杂环芳烃衍生物；反应式如下：
式(II)和式(IV)中，n＝1,2,3,4或8；
式(III)和式(V)中，m＝1或2；
式(I)中，Ar-H表示式(W1)、式(W2)、式(W3)和式(W4) 所示的结构；
式(W1)、式(W2)、式(W3)和式(W4)中，取代基R1为H、 C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氰基、醛基、羧基、三氟甲基、氟、氯或溴；取代基Y表示氧或硫。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的铜盐为CuBr、Cu(OAc)2、CuCl、CuCl2、 CuI、Cu(OTf)2或CuBr2。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述N-F试剂为如式(A)、式(B)、式(C)或式(D)所示的化合物；
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的质子酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸、醋酸或对甲苯磺酸，优选为硫酸。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与式(II)所示环烷烃类化合物或式(III)所示环醚类化合物的摩尔比为1:1～30，优选为1:1～20；式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与铜盐的摩尔比为1:0.01～0.3，优选为1:0.01～0.15。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与N-F试剂的摩尔比为1:1～3，优选为1:1～2；所述质子酸与式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物的摩尔比为0.5～2:1，优选为1～2:1。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙腈或硝基甲烷，优选为乙腈。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于反应液经后处理的步骤为：向反应液中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩剩余物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到目标产物，即得式(IV)所示N-杂环芳烃衍生物或式(V)所示的N-杂环芳烃衍生物。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比为10～50:1。
本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
(1)以铜盐作为催化剂，使反应更加温和，成本更低。
(2)本发明方法不仅反应选择性好，而且操作简便，产物收率高。在反应过程中，式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物的杂环上C 上的H被取代。
(3)底物适用范围广，喹啉衍生物、吡啶衍生物、异喹啉衍生物、苯并恶唑衍生物、苯并噻唑衍生物等含氮杂芳烃化合物均能和烷烃及醚类化合物进行CDC反应。
综上所述，本发明提供了一种铜催化下的N-杂环芳烃类化合物 C(sp2)-H烷基化的方法。本发明利用铜催化实现N-杂环芳烃类化合物与环醚类化合物或环烷烃类化合物的CDC反应，该发明拓展了反应的底物适用范围，喹啉衍生物、吡啶衍生物、异喹啉衍生物、苯并恶唑衍生物、苯并噻唑衍生物等含氮杂芳烃化合物均能使用该方法进行烷基化。本发明具有原料易得、操作简便、底物适用性好及经济环保等优点，是一种具有较好应用前景的交叉脱氢偶联方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
将4,7-二氯喹啉(0.5mmol,99mg)，环己烷(10mmol,840mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比50:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到125.6mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率为90％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12- 8.09(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.42(s,1H),2.93-2.85(m,1H),2.04 (d,J＝11.9Hz,2H),1.93(d,J＝12.8Hz,2H),1.82(d,J＝12.5Hz,1H), 1.68-1.59(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.40-1.33(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,149.0,142.5,136.2,128.3,127.5,125.2, 123.6,120.1,47.3,32.5(2C),26.4(2C),25.9.MS(ESI):C15H15Cl2N ([M+H]+):calcd.280.1,found:280.1。
实施例2
将体系中的质子酸(硫酸)换成三氟乙酸(0.5mmol,57mg)，其他操作条件同实施例1，最终得到99mg淡黄色油状物4,7-二氯-2- 环己基喹啉，收率71％。
实施例3
将环己烷投料量改为2.5mmol，其他操作条件同实施例1，最终得到97mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率69％。
实施例4
将溴化亚铜投料量改为0.01mmol，其他操作条件同实施例1，最终得到70mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率50％。
实施例5
将体系的选择性氟试剂投料量改为0.5mmol，其他操作条件同实施例1，最终得到72.4mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率为52％。
实施例6
将硫酸的量增加到1mmol(98mg)，其他操作条件同实施例1，最终得到119mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率为85％。
实施例7
将反应体系中的溶剂替换成同等体积量的硝基甲烷，其他操作条件同实施例1，最终得到95mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率为68％。
实施例8
将反应时间缩短为2h，其他操作条件同实施例1，最终得到115 mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环己基喹啉，收率为82％。
实施例9
将4,7-二氯喹啉(0.5mmol,99mg)，环戊烷(10mmol,700mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比50:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到109.1mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环戊基喹啉，收率为82％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13- 8.09(m,2H),7.54(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.44(s,1H),3.4-3.3(m, 1H),2.2-2.17(m,2H),1.97-1.88(m,4H),1.81-1.79(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,148.9,142.3,136.1,128.3,127.4,125.2,123.5,120.6,48.5,33.3(2C),25.9(2C).MS(ESI):C14H13Cl2N ([M+H]+):calcd.266.1,found:266.1。
实施例10
将4,7-二氯喹啉(0.5mmol,99mg)，环庚烷(10mmol,980mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比50:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到129.4mg淡黄色油状物4,7-二氯-2-环庚基喹啉，收率为88％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11- 8.08(m,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(s,1H),3.09-3.02(m,1H), 2.08-2.03(m,2H),1.93-1.63(m,10H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ169.6,148.9,142.4,136.2,128.3,127.4,125.2,123.5,120.2,49.2,34.8 (2C),28.0(2C),27.2(2C).MS(ESI):C16H17Cl2N([M+H]+):calcd.294.1, found:294.2。
实施例11
将4,7-二氯喹啉(0.5mmol,99mg)，环庚烷(10mmol,980mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比50:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到111mg淡黄色油状物 4,7-二氯-2-环辛基喹啉，收率为72％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13- 8.10(m,2H),7.54(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.40(s,1H),3.18-3.12(m, 1H),2.04-1.89(m,6H),1.75-1.66(m,8H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ170.2,148.8,142.4,136.2,128.3,127.4,125.2,123.4,120.5,47.3,33.0(2C),26.6(2C),26.4,25.9(2C).MS(ESI):C17H19Cl2N ([M+H]+):calcd.308.1,found:308.2。
实施例12
将苯并恶唑(0.5mmol,60mg)，环己烷(10mmol,840mg)，CuBr (0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸 (0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0mL) 作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到83mg淡黄色油状物2-环己基苯并恶唑，收率为82％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73- 7.71(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.32-7.30(m,2H),2.99(tt,J＝11.3, 3.5Hz,1H),2.22-2.19(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.80-1.70(m, 3H),1.52-1.34(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.4,150.6,141.3,124.3,123.9,119.6,110.2,37.9,30.5(2C),25.8,25.6(2C).MS (ESI):C13H15NO([M+H]+):calcd.202.1,found:202.1。
实施例13
将苯并噻唑(0.5mmol,67.5mg)，环己烷(10mmol,840mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到65mg淡黄色油状物 2-环己基苯并噻唑，收率为60％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J ＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J ＝7.5Hz,1H),3.15(tt,J＝11.6,3.5Hz,1H),2.26-2.33(m,2H),1.95- 1.91(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.54-1.43(m, 2H),1.41-1.33(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.6,153.1, 134.5,125.8,124.5,122.6,121.5,43.4,33.4(2C),26.1(2C),25.8.MS (ESI):C13H15NS([M+H]+):calcd.218.1,found:218.1。
实施例14
将4-氰基吡啶(0.5mmol,52mg)，环己烷(10mmol,840mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比20:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到44mg淡黄色油状物 4-氰基2-环己基吡啶，收率为47％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J ＝4.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),2.77(tt,J＝ 11.7,3.4Hz,1H),1.97-1.94(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.57-1.37 (m,1H),1.46(m,4H),1.34-1.25(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ168.1,150.0,122.9,122.4,120.6,116.9,46.4,32.6(2C),26.3(2C), 25.8.MS(ESI):C12H14N2([M+H]+):calcd.187.1,found:187.1。
实施例15
将2-甲基喹啉(0.5mmol,71.5mg)，四氢呋喃(10mmol,720mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到64mg淡黄色油状物 2-甲基-4-(四氢呋喃-2-基)喹啉，收率为60％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J ＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.51- 7.46(m,2H),5.58(t,J＝7.1Hz,1H),4.24(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H), 4.05(q,J＝7.3Hz,1H),2.76(s,3H),2.66-2.57(m,1H),2.14-1.96 (m,2H),1.89-1.81(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.0, 149.3,147.9,129.4,128.9,125.4,123.8,123.0,117.2,76.8,68.9,33.8, 26.0,25.5.MS(ESI):C14H15NO([M+H]+):calcd.214.1,found:214.1。
实施例16
将2-甲基喹啉(0.5mmol,71.5mg)，1,4-二氧六环(10mmol,880 mg)，CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg) 以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈 (5.0mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到58.4mg淡黄色油状物4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉，收率为51％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J ＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.56– 7.53(m,2H),5.38(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),4.16(dd,J＝11.8,2.2Hz, 1H),4.10–4.05(m,2H),3.94–3.91(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.52 –3.47(m,1H),2.79(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,147.8, 143.6,129.6,129.2,126.0,123.6,122.4,119.1,74.2,72.0,67.4,66.6, 25.5.MS(ESI):C14H15NO2([M+H]+):calcd.230.1,found:230.1。
实施例17
将异喹啉(0.5mmol,64.5mg)，四氢呋喃(10mmol,720mg)， CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比20:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到51.7mg淡黄色油状物 1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉，收率为52％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J ＝5.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t, J＝7.2Hz,1H),7.63(dd,J＝15.3,7.0Hz,2H),5.76(t,J＝7.1Hz,1H), 4.23(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.08(dd,J＝14.2,7.8Hz,1H),2.61–2.52(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.27–2.12(m,2H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ159.6,141.5,136.5,129.8,127.3,127.1,126.6,125.3, 120.5,79.1,69.0,30.8,26.1.MS(ESI):C13H13NO([M+H]+):calcd. 200.1,found:200.1。
实施例18
将苯并噻唑(0.5mmol,67.5mg)，四氢呋喃(10mmol,720mg)，CuBr(0.025mmol,3.6mg)，选择性氟试剂(1mmol,354.3mg)以及硫酸(0.5mmol,49mg)加入到5mL单口反应瓶中，加入乙腈(5.0 mL)作为溶剂，油浴加热至50℃反应5h。反应结束后，反应液经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比20:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到56.4mg淡黄色油状物 2-(四氢呋喃-2-基)苯并噻唑，收率为55％，其化学结构式为：
表征数据：淡黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J ＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J ＝7.5Hz,1H),5.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),4.24(dd,J＝14.7,6.7Hz, 1H),4.08(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),2.64–2.56(m,1H),2.40–2.32(m, 1H),2.11(p,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.3, 153.6,134.7,125.9,124.8,122.8,121.8,78.8,69.4,33.4,25.7.MS(ESI): C11H11NOS([M+H]+):calcd.206.1,found:206.1。
Claims (10)
1.一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于在铜盐、N-F试剂、质子酸和有机溶剂存在作用下，式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与式(II)所示环烷烃类化合物或式(III)所示环醚类化合物发生烷基化反应，反应温度为20-60℃，反应时间为3-20h，反应结束后，反应液经后处理得到式(IV)所示N-杂环芳烃衍生物或式(V)所示的N-杂环芳烃衍生物；反应式如下：
式(II)和式(IV)中，n＝1,2,3,4或8；
式(III)和式(V)中，m＝1或2；
式(I)中，Ar-H表示式(W1)、式(W2)、式(W3)和式(W4)所示的结构；
式(W1)、式(W2)、式(W3)和式(W4)中，取代基R1为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氰基、醛基、羧基、三氟甲基、氟、氯或溴；取代基Y表示氧或硫；
所述的铜盐为CuBr，所述N-F试剂为如式(A)所示的化合物；
所述的质子酸为三氟乙酸或硫酸。
2.根据权利要求1所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与式(II)所示环烷烃类化合物或式(III)所示环醚类化合物的摩尔比为1:1～30，式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与铜盐的摩尔比为1:0.01～0.3。
3.根据权利要求2所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与式(II)所示环烷烃类化合物或式(III)所示环醚类化合物的摩尔比为1:1～20；式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与铜盐的摩尔比为1:0.01～0.15。
4.根据权利要求1所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与N-F试剂的摩尔比为1:1～3；所述质子酸与式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物的摩尔比为0.5～2:1。
5.根据权利要求4所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物与N-F试剂的摩尔比为1:1～2；所述质子酸与式(I)所示的N-杂环芳烃类化合物的摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙腈或硝基甲烷。
7.根据权利要求6所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙腈。
8.根据权利要求1所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于反应液经后处理的步骤为：向反应液中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩剩余物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到目标产物，即得式(IV)所示N-杂环芳烃衍生物或式(V)所示的N-杂环芳烃衍生物。
9.根据权利要求8所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.根据权利要求8所述的一种铜催化N-杂环芳烃类化合物C(sp2)-H键的烷基化的方法，其特征在于所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比为10～50:1。
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