CZ305066B6 - Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu - Google Patents

Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu Download PDF

Info

Publication number
CZ305066B6
CZ305066B6 CZ2008-107A CZ2008107A CZ305066B6 CZ 305066 B6 CZ305066 B6 CZ 305066B6 CZ 2008107 A CZ2008107 A CZ 2008107A CZ 305066 B6 CZ305066 B6 CZ 305066B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid
tert
methyl
alcohol
Prior art date
Application number
CZ2008-107A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2008107A3 (cs
Inventor
Hana Štěpánková
Josef Hájíček
Markéta Slavíkova
Josef Zezula
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2008-107A priority Critical patent/CZ305066B6/cs
Priority to PCT/CZ2009/000016 priority patent/WO2009106021A1/en
Priority to EA201001352A priority patent/EA017362B1/ru
Priority to EP09714452A priority patent/EP2276753A1/en
Priority to UAA201011408A priority patent/UA103020C2/ru
Priority to US12/918,869 priority patent/US20110046389A1/en
Publication of CZ2008107A3 publication Critical patent/CZ2008107A3/cs
Publication of CZ305066B6 publication Critical patent/CZ305066B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob výroby (S)-alkohol-oxazolididů obecného vzorce II, ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, při němž se ketal-oxazolidid obecného vzorce III, ve kterém PG značí totéž co nahoře a R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, nebo R+R dohromady značí dvojvazný alkyl, případně substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami, např. 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,2-butylen, 1,3-propylen nebo 2,2-dimethyl-1,3-propylen, odchrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 .degree.C (stupeň A), a získaný keton-oxazolidid obecného vzorce IV, ve kterém PG má shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 .degree.C (stupeň B).

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby O-chráněných (4,$,)-3-{(2/?,55')-5-(4-fluorfenyl)-2[(5)-[(4-fluorfenyI)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-hydroxypentanoyl}-4-fenyl-l,3-oxazolidin-2-onů.
Dosavadní stav techniky (37?,4>S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3ó)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]A-(4-hydroxyfenyl)-2azetidinon vzorce (I),
známý pod INN názvem ezetimib, je popsán v US Pat. 5 631 365 jako hypolipidemikum snižující intestinální absorpci cholesterolu a jiných sterolů.
Podle US patentů 5 739 321 a 5 886 171 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-4-hydroxybutanolid aduje na /V-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin pomocí LDA při -78 °C, získaný diol se štěpí jodistanem na aldehyd, který reaguje s O-trimethylsilylenolem 4-fluoracetofenonu za vzniku aldolu. Ten se dehydratuje za vzniku nenasyceného ketonu, jehož dvojná vazba, nebo současně i benzylová chránící skupina, se hydrogenuje na palladiovém katalyzátoru. Potom se keton asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu za vzniku ezetimibu, resp. jeho Obenzylderivátu, kteirý se hydrogenolyzuje na palladiovém katalyzátoru. Nevýhoda postupu spočívá v nutnosti práce za velmi nízkých teplot a opakovaném použití drahých katalyzátorů typu palladia.
Postup výroby ezetimibu popsaný v US patentu 5 856 473 vychází z kyseliny 5-(4-fluorfenyl)4-pentenové, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid a dále reakcí s (ó)-4-fenyl-2oxazolidinonem na acyloxazolidid. Ten se aduje na V-{4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin pomocí chloridu titaničitého v přítomnosti diisopropylethylaminu za vzniku produktu, který se cyklizuje pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na olefm-azetidinon. Tento alken se převede na keton působením Pd(OAc)2 a benzochinonu v přítomnosti chloristé kyseliny. Keton se opět asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, a použití toxického oxalylchloridu v tomto postupu.
Podle zmíněného US patentu 5 631 365 se ezetimib vyrábí tak, že se (ó)-A-(4-methoxykarbonylbutanoyl)oxazolidid syntetizuje z (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu a esterchloridu kyseliny glutarové a potom se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný A-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCl2
- 1 CZ 305066 B6 a Pd(PPh3)4 se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza 6>-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako použití toxického oxalylchloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2006/137080 je podobný shora uvedenému, a má i obdobné nevýhody. Methylesterchlorid kyseliny glutarové se vyrobí působením oxalylchloridu na příslušnou kyselinu a nechá se reagovat s (.Sr)-4-f'enyl-2-oxazolidinonem za vzniku (S)-N-(4methoxykarbonylbutanoyljoxazolididu. Ten se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný 7V-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCl2 a acetátu přechodného kovu, jako např. palladia, se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza 0-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. I v tomto případě je značnou nevýhodou postupu opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako opakované použití toxického oxalylchloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2007/072088 vychází z kyseliny 4-(4-fluorbenzoyl)butanové, která je nejprve konvertována v ethylenketal a potom reakcí s (,S’)-4-fěnyl-2-oxazolidinonem v (5)-3-[4-[2-(4-fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyI]^4-fenyloxazolidin-2-on. Jeho adice na O-silylovaný A-{4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin působením trichloridu isopropoxidu titaničitého poskytla produkt, který byl cyklizován pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ketal azetidinon a odchráněn na keton azetidinon pomocí montmorillonitu K10. Takto vyrobený silylovaný keton byl redukován diboranem v přítomnosti chirálního (/?)—o—tolyl CBS-oxazaborolidinu. Získaný O-silylovaný ezetimib s de > 98 % byl nakonec odchráněn kyselinou sírovou v isopropylalkoholu.
Postup výroby podle WO 2007/119106 zahrnuje nejen výše uvedený ketal (S)-3-[4-[2-(4fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-on, ale i jeho analog odvozený od 1,3-propandiolu. Jejich adice na O-benzylovaný nebo trimethylsilylovaný A-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin působením trichloridu isopropoxidu titaničitého poskytla produkty, které byly cyklizovány na ketal azetidinony pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF, a potom odchráněny na keton azetidinony pomocí kyseliny p-toluensulfonové v acetonu. Takto vyrobený benzyloxy keton byl redukován boranem v přítomnosti chirálního (R)-2methyl-CBS oxazaborolidinu a následně odchráněn hydrogenací na Pd/C. Alternativně byl ezetimib získán toutéž CBS redukcí hydroxy ketonu.
Obdobný postup syntézy ezetimibu z 5- i 6-členných ketalů a chráněných iminů je popsán i v patentové přihlášce WO 2007/120824.
Společným problémem těchto tří postupů je chemoselektivita a diastereoselektivita CBS redukce ketonů boranem a následně potom pracné závěrečné čištění vyrobeného ezetimibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby (Sj-alkohol-oxazolididů obecného vzorce II
-2CZ 305066 B6
ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, jehož podstata spočívá v tom, že se ketal-oxazolidid obecného vzorce III
ve kterém PG značí totéž co nahoře a R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, nebo R+R dohromady značí dvojvazný alkyl, případně substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami, např. 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,2-butylen, 1,3-propylen nebo 2,2-dimethyl-l ,3-propylen, odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C (stupeň A), a získaný keton—oxazolidid obecného vzorce IV
ve kterém PG má shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C (stupeň B).
-3CZ 305066 B6
Zjistili jsme, že O-chráněné (45’)-3-{(2A’)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(,S,)-[(4-fluorenyl)amino](4hydroxyfenyl)methyl]-5-oxopentanoyl}-4-fenyl-1,3-oxazolidin-2-ony (dále keton-oxazolidindy) obecného vzorce IV a O-chráněné (45)-3-{(27?,55)-5-(4-fluorfenyl)-2-[((S)-[(4-fluorfěnyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-hydroxypentanoyl}-4-fenyl-l,3-oxazolidin-2-ony (dále (S)-alkohol-oxazolididy) obecného vzorce II, v nichž PG má shora uvedený význam, jsou nové a představují důležité intermediáty v průmyslově dobře realizovatelné výrobě ezetimibu vzorce I. Přitom se ukázaly jako výhodné sloučeniny obecných vzorců 11 a IV, v nichž PG značí skupinu trimethylsilyl, Zerc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, a z nich zvláště výhodná skupina benzyloxykarbonylová, terc-butyldimethylsilylová a benzylová.
Dále jsme zjistili, že redukce ketonů obecného vzorce IV na (Ój-alkoholy obecného vzorce II pomocí CBS boranové metody je nejen vysoce diastereoselektivní, ale i vysoce chemoselektivní. Vysoká chemoselektivita je umožněna tím, že v molekulách obecného vzorce II a IV není přítomno citlivé azetidinonové seskupení. To přispívá k výhodnosti postupu výroby ezetimibu vzorce I z chráněných keton-oxazolididů obecného vzorce III přes keton-oxazolididy obecného vzorce IV a (35')-alkohol-oxazolididy obecného vzorce II.
Stupeň A. Ketal obecného vzorce III, ve kterém PG i R značí totéž co nahoře, se hydrolyzuje působením kyselých činidel, jako jsou organické kyseliny, např. kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, nebo anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon nebo isobutylmethylketon, nebo alkohol, např. methanol nebo ethanol, v rozmezí teplot 20 až 100 °C, výhodně při 50 °C až teplota varu směsi.
Stupeň B. Ketony obecného vzorce IV, ve kterém PG i R značí totéž co nahoře, se redukují asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C. Jako asymetrické činidlo se používá boranu v přítomnosti chirálního ligandu, nebo zdroje vodíku v přítomnosti chirálního katalyzátoru.
Při použití boranu v přítomnosti chirálního ligandu se jako zdroj boranu může použít komplex boranu např. s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem, a jako chirální ligand se použije 2-substituovaný (Á)-CBS-oxazaborolidin, jako například (R)2-methyl-CBS-oxazaborolidin nebo (ň?)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin v množství 1 až 100 % mol., s výhodou 5 až 25 % mol. Redukce se provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, /?-toluensulfonová, trifluoroctová, bortrifluor etherát nebo β-chlordiisopinokamfenylboran.
Vhodnými inertními organickými rozpouštědly jsou např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, terc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směsi. Přitom se redukce s výhodou provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 °C.
Při použití asymetrického činidla sestávajícího ze zdroje vodíku v přítomnosti chirálního katalyzátoru se jedná o asymetrickou homogenní redukci. Jako zdroj vodíku se použije buď přímo vodíku, nebo jeho zdroje, jako je kyselina mravenčí, její soli, např. triethylamonium-formiát, nebo isopropylalkohol. Jako chirální katalyzátor se používá komplexu přechodného kovu, např. železa, rhodia a ruthenia a jejich kombinace, v přítomnosti chirálního ligandu, nebo komplexu shora uvedených přechodných kovů s chirálním ligandem zabudovaným v molekule, výhodně např. (Á)-4-isopropyl-2-[(R)-2-(difenylfosfmo)ferrocen-l-yl]oxazolin trifenylfosfino ruthenium(II)chloridu. Je výhodné připravovat chirální katalyzátory in šitu.
Tento vynález rovněž zahrnuje nový způsob výroby 6J-chráněných (45)-3-{(2Á)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(5)-[(4-fluorfenyl)amino](4-liydroxyťenyl)methyl]-5-oxopentanoyl}-4-fenyl-l,3oxazolidin-2-onů (dále keton-oxazolididy) obecného vzorce IV
-4CZ 305066 B6
ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, vycházející z (ó}-3-[5-(4-fluorfenyl)-l ,5-oxopentyl]^4-fenyloxazolidin-2-onu vzorce V
který se ketalizuje reakcí s jednosytným alkoholem obecného vzorce VI 10
R-OH (VI), ve kterém R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, iso15 propyl nebo butyl, v přítomnosti urychlovače v rozmezí teplot 10 až 100 °C (stupeň 1), získaný ketal-oxazolidid obecného vzorce VII
ve kterém R značí totéž co nahoře, se nechá reagovat s chráněným iminem obecného vzorce VIII
ve kterém PG značí totéž co nahoře,
-5CZ 305066 B6 v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot —40 až 0 °C (stupeň 2), a získaný ketal-oxazolidid obecného vzorce III
ve kterém R i PG má shora uvedený význam, se odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C (stupeň 3).
Zjistili jsme, že keton-oxazolididy obecného vzorce IV, ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránicí skupinu, jako je např. trimethylsilyl, férc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl, nebo trityl, je možno výhodně vyrábět postupem, který využívá chránění karbonylu ve sloučenině vzorce V ve formě dialkylacetalů obecného vzorce VII. Velká výhoda postupu spočívá v tom, že se reakcí s iminy obecného vzorce VIII z nich připravené acetal-oxazolididy obecného vzorce III velmi snadno kysele odchraňují za vzniku žádaných ketonů obecného vzorce IV.
Tento postup výroby keton-oxazolididů obecného vzorce IV sestává ze tří stupňů, které jsou dále detailně popsány.
Stupeň 1. (ó)-3-[5-(4-fluorfenyl)-l,5-oxopentyl]—4-fenyloxazolidin-2-on vzorce V se ketalizuje reakcí s alkoholy R-OH obecného vzorce VI, ve kterém R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, v přítomnosti urychlovače v rozmezí teplot 10 až 100 °C, s výhodou při 50 °C až teplota varu směsi. Jako urychlovač se používá silná minerální nebo organická kyselina, jako např. kyselina sírová nebo p-toluensulfonová v přítomnosti činidla odnímajícího vodu, jako např, molekulárního síta, výhodně trialkyl-ortoformiátu, jako např. trimethyl-ortoformiátu nebo triethyl-ortoformiátu. Výhodně je možno postupovat tak, že se u výševroucích alkoholů R-OH použije trimethyl-ortoformiátu, a vznikající methanol se odděluje rektifikací.
Stupeň 2. (,S')-Ketal -oxazolididy obecného vzorce VII, ve kterém R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s chráněnými iminy obecného vzorce VIII, v němž PG je vodík nebo hydroxyl chránicí skupina, jako je např. trimethylsilyl, /erc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo alkoxidu trichloridu titaničitého, v množství 1 až 2 ekvivalenty, přednostně
1,1 až 1,4 ekvivalentů. Adice se provádí za přítomnosti silné organické báze, přednostně diisopropylethylaminu, v množství 2 až 5 ekvivalentů, v inertním organickém rozpouštědle jako jsou dichlormethan, dichlorethan, toluen, /erc-butylmethylether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, v rozmezí teplot -40 až 0 °C, přednostně při -35 až -15 °C.
Postup je možno výhodně provádět one-pot způsobem tak, že se nejprve připraví in šitu chráněný imin obecného vzorce VIII reakcí iminu VIII (PG = H) s chránícími činidly PG—X, v nichž má
-6CZ 305066 B6
PG shora uvedený význam a X je odstupující skupina, jako např. chlor, a potom se na něj aduje acetal-oxazolidid vzorce VII způsobem uvedeným výše.
Stupeň 3. Ketal obecného vzorce III, ve kterém PG i R značí totéž co nahoře, se hydrolyzuje působením kyselých činidel, jako jsou organické kyseliny, např. kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, nebo anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon nebo isobutylmethylketon, nebo alkohol, např. methanol nebo ethanol, v rozmezí teplot 10 až 100 °C, výhodně při 20 °C až teplota varu směsi.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklad 1
Příprava (»S)-3-[5,5-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu
K suspenzi 15,0 g (42,15 mmol) (V)-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-oxobutyl]-4-fenyloxazolidin-2onu v methanolu (300 ml) se přidá trimethyl-ortoformiát (22,2 g, 0,21 mol, 5 ekviv) a kyselina 77-toluensulfonová (0,25 g). Směs se míchá 18 h za laboratorní teploty a získaný roztok se potom zahřívá k varu 5 h. Po ochlazení se přidá toluen (400 ml) a 9% roztok NaHCCfi (170 ml). Oddělená vodná fáze se extrahuje toluenem (100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (150 ml) a po vysušení se odpaří.
Výtěžek: 17,5 g sklovité látky. HPLC: čistota 95,5 %.
’Η-NMR (250 MHz, CDCfi): δ 7,44 až 7,19 (m, 7H), 6,99 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 5,33 (dd, 7=
8.7 Hz, 7= 3,6 Hz, 1H), 4,59 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, 7= 8,9 Hz, 7= 3,6 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,79 (t, 7= 7,4 Hz, 2H), 1,93 až 1,82 (m, 2H), 1,36 až 1,20 (m, 2H).
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Cbz)
K suspenzi 7V-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilinu (3,73 g; 17,35 mmol) v dichlormethanu (46 ml) se za míchání a chlazení na 5 °C přidá diisopropylethylamin (9,5 ml, 55,5 mmol) a potom během 5 min 50% toluenový roztok benzyl-chlorformiátu (6,5 ml, 19,08 mmol; 1,1 ekviv.). Získaný roztok se ponechá ohřát během 1 h na 10 °C, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Potom se roztok ochladí na -30 °C, a za míchání se přidá roztok (S)-3-[5,5-dimethoxy-5-(4fluorfenyl)-l-oxopentyl]^t-fenyloxazolidin-2-onu (5,58 g, odpovídá 13,44 mmol) v dichlormethanu (25 ml) během 5 min. Směs se dále chladí na -33 °C, a po 45 min míchání se začne přidávat, během 30 min, roztok TiCfi(Oz-Pr), který se předem připraví smícháním TiCfi (1M roztok vCH2Cl2; 13,0 ml. 13,0 mmol) a Ti(Ož-Pr)4 (1,32 ml, 4,4 mmol) vCH2Cfi (21 ml) při 10 °C a následným mícháním 45 min. Získaný temný roztok se míchá 3 h při téže teplotě, a potom se během 5 min přidá kyselina octová (3,6 ml), a dále se míchá 5 min při -33 °C. K reakční směsi se potom přidá 0,46M roztok natrium dihydrogen citrátu (90 ml). Reakční směs se intenzívně míchá 30 min, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2C12 (40 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (40 ml), vysuší se (Na2SCfi) a odpaří se na rotační vakuové odparce. K odparku (13,3 g) se přidá methanol (70 ml) a suspenze se zahřívá k varu 1 h a potom udržuje za laboratorní teploty 2 h. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se MeOH (2x 20 ml) a vysuší se při 45 °C. T.t. 178 až 179 °C.
Výtěžek: 5,55 g (58,6 %) sloučeniny vzorce TV (PG = Cbz). HPLC: diastereoizomemí čistota
98.7 %.
-7CZ 305066 B6 'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,87 (m, 2H), 7,50 až 7,34 (m, 6H), 7,27 až 6,99 (m, 10H), 6,74 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,37 (dd, J= 9,0 Hz, J= 4,4 Hz, 2H), 5,42 (dd, J= 8,5 Hz, J= 3,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,03 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 4,59 (dt, J= 8,5 Hz, 7= 4,6 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,18 (dd, J= 8,8 Hz, J= 3,5 Hz, 1H), 2,88 (dt, J= 7,3 Hz, J= 1,4 Hz, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Příprava sloučeniny vzorce II (PG = Cbz)
Do roztoku ketonu obecného vzorce IV (PG = Cbz) (6,00 g, 8,51 mmol) v suchém THF (200 ml) se při laboratorní teplotě přidá 1M roztok (7?)-Me-CBS katalyzátoru (2,12 ml, 2,12 mmol, 25 % mol.) pod argonem. Reakční směs se míchá 10 min a potom se během 1 h přikape 1M roztok BH3.Me2S vCH2C12 (11,9 ml, 11,9 mmol, 1,4 ekviv.). Po dalších 40 min míchání se reakce po kontrole na TLC ukončí pomalým přídavkem methanolu (20 ml) za chlazení na 10 °C. Potom se přidá 1M vodná HC1 (50 ml) a dichlormethan (100 ml) a po 10 min míchání se organický podíl oddělí, promyje se vodou (50 ml) a vysuší se síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědel poskytne surový produkt jako pevnou pěnu, která se rozvaří s methanolem (120 ml) a potom se nechá krystalovat přes noc. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se methanolem (15 ml) a vysuší se.
Výtěžek: 5,62 g, tj. 93,4 %, alkoholu obecného vzorce II (R = Cbz). T.t. 165 až 167 °C, HPLC: diastereoizomemí čistota 98,6 %.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,47 až 7,35 (m, 5H), 7,27 až 7,03 (m, 11H), 6,99 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,73 (t, 7= 8,7 Hz, 2H), 6,34 (m, 2H), 5,39 (dd, 7= 8,5 Hz, 7= 3,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,97 (d, 7= 10,1 Hz, 1H), 4,65 (t, 7= 8,7 Hz, 1H), 4,60 až 4,49 (m, 2H), 4,37 (dd, 7= 10,1 Hz, 7= 8,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, 7= 8,8 Hz, 7= 3,4 Hz, 1H), 1,86 (d,7=3,4 Hz, 1H), 1,85 až 1,41 (m, 4H).
'H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3): δ 7,50 až 7,36 (m, 7H), 7,30 (m, 2H), 7,25 až 7,07 (m, 7H), 7,06 (t, 7= 8,7 Hz, 2H), 6,79 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,55 (dd, 7= 9,1 Hz, 7= 4,5 Hz, 2H), 6,10 (d, 7= 9,7 Hz, 1H), 5,55 (dd, 7= 8,5 Hz, J= 4,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,75 (t, 7= 8,7 Hz, 1H), 4,53 až 4,27 (m, 3H), 4,08 (dd, 7= 8,7 Hz, 7= 4,6 Hz, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,29 (m, 2H).
Příklad 2
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Bn)
Suspenze ketalu obecného vzorce III (R + R = CH2CH2, PG = Bn) (8,5 g, 12,06 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (0,5 g) ve směsi acetonu (320 ml) a vody (35 ml) se za míchání zahřeje k varu. Po dokončení reakce při této teplotě (TLC, 4 h) se reakční směs zahustí na cca A objemu a ponechá se krystalovat při lab. teplotě. Krystaly se odsají, promyjí se studeným acetonem (15 ml), a vysuší se při 50 °C. T.t. 176,5 až 178 °C.
Výtěžek: 7,59 g, tj. 95,3 %, ketonu obecného vzorce IV (PG = Bn). HPLC: diastereoizomemí čistota 98,8 %.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,86 (m, 2H), 7,49 až 7,25 (m, 6H), 7,21 až 6,99 (m, 8H), 6,85 (d se str., J= 8,8 Hz, 2H), 6,74 (t, 7= 8,8 Hz, 2H), 6,39 (dd, 7= 9,0 Hz, 7= 4,5 Hz, 2H), 5,45 (dd, 7= 8,5 Hz, 7 = 3,3 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,65 (t, 7 = 8,6 Hz, 1H), 4,55 (dt, 7= 8,8 Hz, 7 =
4,5 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,18 (dd, J= 8,8 Hz, 7= 3,4 Hz, 1H), 2,88 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
-8CZ 305066 B6
Příklad 3
Příprava sloučeniny vzorce II (PG = Bn)
2,00 g (3,03 mmol) sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Bn) se rozpustí pod inertem v 100 ml suchého THF. K tomuto roztoku se za laboratorní teploty a míchání přidá ÍM roztok (7?)-2methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu (0,75 ml, 0,25 ekviv.). Směs se míchá 10 min a potom se při teplotě místnosti přikape ÍM roztok BH3.Me2S v dichlormethanu (4,24 ml) během 1 h. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá ještě 30 minut (TLC), potom se opatrně rozloží methanolem (7 ml) a po 30 min míchání se naředí ÍM roztokem HC1 (25 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml), a spojené organické podíly se promyjí vodou (40 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Organická rozpouštědla se odpaří na rotační vakuové odparce a surový produkt se vytváří s methanolem (80 ml) a potom se nechá krystalovat 3 h za labor. teploty. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se methanolem (10 ml) a vysuší se při 50 °C.
Výtěžek: 1,57 g (78,5 %) alkoholu obecného vzorce II (PG = Bn), t.t. 172,5 až 174 °C. HPLC: diastereoizomemí čistota 98,7 %.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,44 až 7,28 (m, 5H), 7,22 až 7,01 (m, 9H), 6,96 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,35 (m, 2H), 5,39 (dd, J= 8,4 Hz, J = 3,3 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,84 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 4,58 až 4,45 (m, 2H), 4,30 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 4,16 (dd, J= 8,8 Hz, J= 3,3 Hz, 1H), 1,86 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 1,81 až 1,54 (m, 3H), 1,43 (m, 1H).
Příklad 4
Příprava sloučeniny vzorce IV (PG = Cbz)
Suspenze ketalu obecného vzorce III (R + R = CH2CH2CH2, PG = Cbz) (3,83 g, 5,02 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (0,21 g) ve směsi acetonu (120 ml) a vody (22 ml) se za míchání zahřeje k varu a udržuje se při této teplotě 3 h (TLC). Reakční směs se zahustí na rotační vakuové odparce na cca % objemu a ponechá se kiystalovat při lab. teplotě. Krystaly se odsají, promyjí se studeným acetonem (5 ml), a vysuší se při 40 °C. T.t. 178,5 až 179,5 °C.
Výtěžek: 3,44 g, tj. 97,2 %, ketonu obecného vzorce IV (R - Cbz). HPLC: čistota 98,2 %.
Příklad 5
K suspenzi V-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilinu (4,30 g; 20,0 mmol) a tritylchloridu (5,91 g, 21,2 mmol; 1,06 ekviv.) v dichlormethanu (65 ml) se za míchání a chlazení na 10 °C přidá během 5 min diisopropylethylamin (10,1 ml, 59,0 mmol). Získaný roztok se ponechá ohřát na laboratorní teplotu, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po ukončení reakce se roztok ochladí na -5 °C, a za míchání se přidá roztok (ó)-3-[4-[2-(4-fluorfenyl)-[1.3]dioxan-2-yl]-l-oxobutyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu (6,62 g, 16,0 mmol) v dichlormethanu (15 ml) během 5 min. Potom se směs ochladí na -32 °C, a po 10 min míchání se začne přidávat, během 20 min, roztok TiCl(Oz-Pr), který se předem připraví smícháním TiCL (ÍM roztok v CH2C12; 15,5 ml,
15,5 mmol) a Ti(O/-Pr)4 (1,54 g, 5,17 mmol) v CH2C12 (25 ml) při 10 °C a následným mícháním 30 min. Získaný temný roztok se míchá 2,5 h při téže teplotě, a potom se během 5 min přidá kyselina octová (4,5 ml), a dále se míchá 10 min při -30 °C. K reakční směsi se potom přidá 0,46M roztok natrium dihydrogen citrátu (120 ml; nebo se naopak reakční směs nalije na tento pufr) a methylenchlorid (50 ml). Reakční směs se intenzívně míchá 20 min, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2C12 (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou
-9CZ 305066 B6 (50 ml), solankou (40 ml) a odpaří se na rotační vakuové odparce. K odparku se přidá methanol (200 ml) a 10% vodná kyselina chlorovodíková (4,5 ml), a směs se míchá při teplotě 25 °C přes noc. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje EtOH (2x10 ml) a vysuší se. Získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu (120 ml), krystaly se odsají, promyjí se ethyl-acetátem a vysuší se při 45 °C. T.t. 210 až 213 °C.
Výtěžek: 4,69 g (51,4 %) sloučeniny vzorce IV (PG = H). HPLC: diastereoizomemí čistota
98,6 %.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,95 (dd, J= 8,6 Hz, J= 5,7 Hz, 2H), 7,38 až 7,26 (m, 4H), 7,25 až 7,05 (m, 5H), 6,80 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,68 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,55 (dd, J= 9,4 Hz, 1H), 5,55 (dd, J= 8,6 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 4,76 (t, /= 8,6 Hz, 1H), 4,50 až 4,30 (m, 2H), 4,10 (dd, J= 8,7 Hz, J= 4,5 Hz, 1H), 2,93 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,69 (m, 2H).
Příklad 6
Příprava sloučeniny obecného vzorce II (PG = H)
Do roztoku ketonu obecného vzorce IV (PG = H) (1,00 g, 1,59 mmol) v THF (35 ml) se přidá 1M toluenový roztok (A)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu (0,8 ml, 0,8 mmol; 50 % mol.). Po 15 min míchání při lab. teplotě se během 1 h přikape 1M roztok BH3.Me2S v CH2C12 (3,2 ml, 2 ekviv.), a roztok se míchá při laboratorní teplotě dalších 30 min., přičemž průběh redukce se sleduje TLC. Reakce se ukončí přidáním MeOH (5 ml) při teplotě 0 °C a mícháním při téže teplotě 15 min. Potom se přidá 1M HC1 (5 ml) a voda (20 ml), a směs se dále míchá 10 min při 0 °C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (40 a 15 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (15 ml) a odpaří se na rotační vakuové odparce. Krystalický odparek se překrystaluje z ethanolu (10 ml). Po stání 1 h při lab. teplotě a 1 h při 10 °C se vyloučené krystaly odsají, promyjí ethanolem a vysuší; t.t. 195 až 197 °C.
Výtěžek: 0,75 (75 %) sloučeniny vzorce II (PG = H). HPLC: diastereoizomemí čistota 98,3 %.
'H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3): δ 9,29 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,00 (m, 9H), 6,78 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,53 (dd, J= 8,9 Hz, J= 4,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 8,5 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,74 (t, J =
8,7 Hz, 1H), 4,40 až 4,21 (m, 3H), 4,08 (dd, /= 8,8 Hz, J= 4,4 Hz, 1H), 1,54 až 1,27 (m, 4H).
Příklad 7
Příprava sloučeniny obecného vzorce II (PG = Cbz)
K suspenzi alkoholu obecného vzorce II (PG = H) (1,50 g; 2,62 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se za míchání a chlazení na 5 °C přidá triethylamin (0,29 g, 2,88 mmol) a DMAP (12 mg). Potom se během 10 min přikape 50% toluenový roztok benzylchlorformiátu (1,00 ml, 2,9 mmol;
1,1 ekviv.). Získaný roztok se ponech ohřát během 1 h na 10 °C, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po celkem 2 h se k reakční směsi přidá voda (25 ml) a oddělená organická fáze se promyje 1 N vodnou HC1 (10 ml), 9% vodným NaHCO3 (15 ml) a opět vodou (15 ml) a vysuší se (Na2SO4). Krystalický odparek se vyvaří s methanolem (12 ml) a ponechá stát 1 h při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají, promyjí methanolem a vysuší se.
Výtěžek: 1,69 g sloučeniny vzorce II (PG = Cbz), tj. 91,1%. HPLC: čistota 98,3 %.
-10CZ 305066 B6
Příklad 8
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Cbz)
K suspenzi ketonu obecného vzorce IV (PG = H) (5,97 g; 9,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se za míchání přidá triethylamin (1,15 g, 11,39 mmol) a DMAP (15 mg). Potom se za chlazení na 5 °C během 10 min přikape 50% toluenový roztok benzyl-chlorformiátu (3,88 g, 11,39 mmol;
1,2 ekviv.). Získaný roztok se ponechá ohřát během 1 h na 15 °C, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po celkem 2 h se reakční směs promyje IN vodnou HC1 (30 ml), 9% vodným NaHCCfe (2x 30 ml) a opět vodou (40 ml) a vysuší se (Na2SO4). Krystalický odparek se vyvaří 30 min s methanolem (100 ml) a ponechá stát 1 h při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají, promyjí methanolem a vysuší se. T.t. 178,5 až 179 °C.
Výtěžek: 6,45 (96,4 %) sloučeniny obecného vzorce II (PG = Cbz). HPLC: čistota 98,6 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Způsob výroby O-chráněných (45)-3-{(27?,5ó)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(iS)-[(4-fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-hydroxypentanoyl}^l-fenyl-l,3-oxazolidin-2-onů obecného vzorce II ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, kterým je trimethylsilyl, Zerc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, vyznačující se tím, že se ketal-oxazolididy obecného vzorce III ve kterém PG značí totéž co nahoře a R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, vybraný ze skupiny obsahující methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, nebo obě R+R dohromady
- 11 CZ 305066 B6 značí dvoj vazný alkyl, případně substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami, kterými jsou 1,2— ethylen, 1,2-propylen, 1,2-butylen, 1,3-propylen nebo 2,2-dimethyl-l,3-propylen, odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C, a získaný keton-oxazolidid obecného vzorce IV ve kterém PG má shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C (stupeň B).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že při odchránění kyselým činidlem se použije organická kyselina, vybraná ze skupiny obsahující kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu octovou, nebo anorganická kyselina, typu kyselina chlorovodíková nebo sírová.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se odchránění provádí ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, přičemž rozpouštědlem je tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon nebo isobutylmethylketon, nebo alkohol, kterým je methanol nebo ethanol, v rozmezí teplot 20 až 100 °C, výhodně při 50 °C až teplota varu směsi.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že asymetrickým činidlem při redukci je boran v přítomnosti chirálního ligandu.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že zdrojem boranu je komplex boranu s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že chirálním ligandemje 2-substituovaný (7?)-CBS-oxazaborolidin, jako například (7?)-2-methyl-CBS-oxazaborolidin nebo (7?)2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin, v množství 1 až 100 % mol. s výhodou 5 až 20 % mol.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se redukce provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, kterými jsou kyselina methansulfonová, /7-toluensulfonová, trifluoroctová nebo bortrifluorid etherát.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že inertním organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, fórc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směs.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se redukce provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až 30 °C.
- 12CZ 305066 B6
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že asymetrickým činidlem při redukci je vodík v přítomnosti chirálního katalyzátoru.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zdrojem vodíku je plynný vodík, kyselina mravenčí nebo její soli s aminy, nebo isopropylalkoholu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že chirálním katalyzátorem je komplex přechodného kovu, kterým je železo, rhodium nebo ruthenium, nebo jejich kombinace, v přítomnosti chirálního ligandu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že chirálním katalyzátorem je komplex přechodného kovu, kteiým je železo, rhodium nebo ruthenium, nebo jejich kombinace, s chirálním ligandem zabudovaným v molekule.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se chirální katalyzátor generuje in šitu.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije chirální katalyzátor (R)-4-isopropyl-2-[(7?)-2-(difenylfosfmo)ferrocen-l-yl]oxazolin trifenylfosfmo ruthenium(Il) chlorid.
16. (ó)-Alkohol-oxazolididy obecného vzorce II 'OPG (Π), v němž PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, kterým je trimethylsilyl, fórc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl.
17. Alkohol-oxazolidid vzorce Ha
F (Ha).
- 13 CZ 305066 B6
18. Alkohol-oxazolidid vzorce lib
10 20. Alkohol-oxazolidid vzorce lid
CZ2008-107A 2008-02-25 2008-02-25 Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu CZ305066B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2008-107A CZ305066B6 (cs) 2008-02-25 2008-02-25 Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
PCT/CZ2009/000016 WO2009106021A1 (en) 2008-02-25 2009-02-13 Intermediates for the preparation of (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone
EA201001352A EA017362B1 (ru) 2008-02-25 2009-02-13 Промежуточные соединения для получения (3r,4s)-1-(4-фторфенил)-3-[(3s)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона
EP09714452A EP2276753A1 (en) 2008-02-25 2009-02-13 Intermediates for the preparation of (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone
UAA201011408A UA103020C2 (ru) 2008-02-25 2009-02-13 Промежуточные соединения для получения (3r,4s)-1-(4-фторфенил)-3-[(3s)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона
US12/918,869 US20110046389A1 (en) 2008-02-25 2009-02-13 Intermediates for the preparation of (3r, 4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2008-107A CZ305066B6 (cs) 2008-02-25 2008-02-25 Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2008107A3 CZ2008107A3 (cs) 2010-02-24
CZ305066B6 true CZ305066B6 (cs) 2015-04-22

Family

ID=40599664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2008-107A CZ305066B6 (cs) 2008-02-25 2008-02-25 Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110046389A1 (cs)
EP (1) EP2276753A1 (cs)
CZ (1) CZ305066B6 (cs)
EA (1) EA017362B1 (cs)
UA (1) UA103020C2 (cs)
WO (1) WO2009106021A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU0501164D0 (en) * 2005-12-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet New industrial process for the production of ezetimibe
US20090227786A1 (en) * 2005-12-22 2009-09-10 Ana Gavalda I Escude Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe
EP2007718A2 (en) * 2006-03-29 2008-12-31 Medichem, S.A. Processes for preparing ezetimibe and intermediate compounds useful for the preparation thereof
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CN102731489B (zh) * 2011-04-11 2016-10-26 天津药物研究院有限公司 一种依折麦布关键中间体的制备方法
CN102850390B (zh) * 2011-07-01 2017-02-08 江苏豪森药业集团有限公司 依折麦布的中间体及其制备方法
CN103159751A (zh) * 2011-12-13 2013-06-19 重庆华邦胜凯制药有限公司 苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法
CN103739537B (zh) * 2013-12-24 2015-05-20 连云港恒运医药科技有限公司 依折麦布的新合成方法
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
WO2024129026A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Izmir Yuksek Teknoloji Enstitusu Rektorlugu The use of ezetimibe and its synthesis intermediates and isopazopanib structured molecules as anticancer agents

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034240A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
WO2006086562A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
WO2007120824A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of azetidinone
WO2007119106A2 (en) * 2005-12-22 2007-10-25 Medichem, S.A. Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5739321A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) * 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034240A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
WO2006086562A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
WO2007119106A2 (en) * 2005-12-22 2007-10-25 Medichem, S.A. Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe
WO2007120824A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of azetidinone

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009106021A1 (en) 2009-09-03
EA017362B1 (ru) 2012-11-30
EA201001352A1 (ru) 2011-02-28
UA103020C2 (ru) 2013-09-10
CZ2008107A3 (cs) 2010-02-24
US20110046389A1 (en) 2011-02-24
EP2276753A1 (en) 2011-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305066B6 (cs) Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
US20080032964A1 (en) Process for the synthesis of azetidinone
KR101156588B1 (ko) 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2009067960A2 (en) A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates
CA2630737A1 (en) Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this process
WO2009140932A2 (en) Method of producing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CZ302395B6 (cs) Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
JP5735913B2 (ja) エゼチミブを合成する方法およびこのために有用な中間体
JP2005519045A (ja) 光学的に活性な2−[6−(置換アルキル)−1,3−ジオキサン−4−イル]酢酸誘導体の新規製造方法
WO2007108007A1 (en) A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate
KR960000048B1 (ko) 베타-락탐 항생제의 제조에 유용한 키랄 아제티디논 중간체 및 이의 제조방법
JPH07502017A (ja) キラルチアゾリジン−2,4−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法
JP5001252B2 (ja) 光学活性アルコールを製造する方法
JPH0558630B2 (cs)
JP7109056B2 (ja) S-icaリボシルホモシステインの製造方法
CZ293508B6 (cs) Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
JP5705580B2 (ja) チオアミド化合物、チオアミド化合物の製造方法、[(4r,6r)−6−アミノエチル−1,3−ジオキサン−4−イル]アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法
WO2017168438A1 (en) Process for preparing pure allyl protected keto derivative
JP2008531527A (ja) ドセタキセルの製造方法
JPS6328423B2 (cs)
JP3748933B2 (ja) 1−置換アゼチジノン誘導体の製造法
JP3388874B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
JP5059355B2 (ja) オキサゾリジン誘導体の製造方法
KR20160126700A (ko) 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
JP2922943B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190225