JP5001252B2 - 光学活性アルコールを製造する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、芳香族ケトンから不斉還元反応によって光学活性アルコールを製造する方法に関する。
次式で表されるエゼチミブ：［１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−（３Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−（４Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン：
のようなヒドロキシアルキル置換アゼチジノン誘導体は、アテローム性動脈硬化症の予防及び治療において有用な血清コレステロール低下剤として有用である。これに関連したジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法が種々報告されている（特許文献１−８、非特許文献１−２）。
これらの製造方法は、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ：数字は後述の式番号、以下同様）を使用し、β−ラクタム環を構築する方法（方法１）、及び（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）のようなβ−ラクタム環３位側鎖内にカルボニル基を有する誘導体を不斉還元反応する方法（方法２）に大別される。
上記の方法１では、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）の水酸基を適当な保護基（例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護した合成中間体が使用されている（特許文献３、特許文献６−８）。そして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）は、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）の立体選択的微生物還元反応により合成されている（特許文献９）。
また、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）の不斉還元反応による３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）の合成も報告されている（特許文献３、特許文献１０、非特許文献３）。これらの方法は、次式で表される（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，２，３）−オキサザボロリジン（以下、（Ｒ）−ＭｅＣＢＳという）：
を触媒として使用するボラン・ジメチルスルフィド錯体或はボラン・テトラヒドロフラン錯体による還元であり、高いエナンチオ選択性を示す。しかし、エナンチオ選択性はボラン錯体の添加方法及び添加速度、反応系中の水分、反応温度に依存し、更に次式（ＸＩＶ）：
で表される化合物の生成等の問題を有している（非特許文献３）。また、ボラン・ジメチルスルフィド錯体或はボラン・テトラヒドロフラン錯体は高価であり、毒性が高く、ボランがガスであるためにハンドリングが容易ではない。更に、上記の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳは市販されているが、高価である。また、反応終了時には（Ｒ）−ＭｅＣＢＳではなく、次式で表される（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（ＸＶ）：
で回収されてくるため、再生の操作（工程）を必要とし、この場合には高価なトリメチルボロキシン等のボロンキャリヤーの使用を必要とする。
また、次式で表される（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＸＶＩ）：
を還元剤として使用した３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）及び（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル（ＩＸ）の合成法が報告されている（特許文献６）。（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル（ＩＸ）は、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）に変換されている。この反応もまた高い選択性を示すが、化学量論量の還元剤を必要とする。
上記の方法２では、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳを触媒として使用するボラン錯体による不斉還元反応により高い立体選択性で（４Ｓ）−（４−ベンジオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［（３Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（ＸＩ）が製造されており、この化合物はベンジル基の除去によりエゼチミブ（ＸＩＩ）へ誘導されている。（非特許文献１）。しかし、このプロセスもまた（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ及びボラン錯体を使用していることより、上述の問題点を有している。
また、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び触媒量の光学活性２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（ＸＶ）からなるシステムによる芳香族ケトンの不斉還元反応が報告されている（非特許文献４）。この反応の特徴は、低温を必要とせず、安価で、毒性が低い試薬を使用し、更に反応終了時には２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（ＸＶ）が高収率で回収され、再結晶等の精製操作の後に再利用できる点である。この方法によって、例えば、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）を還元して、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩＩ）を製造すると、高収率、高エナンチオ選択性で目的物質を製造できる〔１ｇスケール（（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン１０ｍｏｌ％）：ｄｅ ８７％〕。しかし、反応をスケールアップすると、エナンチオ選択性が低下する傾向が観察される〔１０ｇスケール（（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン１０ｍｏｌ％）：ｄｅ ７４％〕。従って、大量スケールにおいても高いエナンチオ選択性を示す優れた触媒の開発が望まれている。
なお、この明細書で引用する文献は次のとおりである。
米国特許第５，６３１，３６５号明細書
米国特許第５，８８６，１７１号明細書
米国特許第６，２０７，８２２号明細書
米国特許第６，１３３，００１号明細書
米国特許第５，８５６，４７３号明細書
国際公開第２００５／０６６１２０号パンフレット
特表２００２−５３１５４６号公報
特開２００５−５３９３１号公報
米国特許第５，６１８，７０７号明細書
米国特許第６，６２７，７５７号明細書
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，６４，３７１４
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，４１，９７３
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，４４，８０１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，１０２８１
これらの製造方法は、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ：数字は後述の式番号、以下同様）を使用し、β−ラクタム環を構築する方法（方法１）、及び（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）のようなβ−ラクタム環３位側鎖内にカルボニル基を有する誘導体を不斉還元反応する方法（方法２）に大別される。
上記の方法１では、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）の水酸基を適当な保護基（例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護した合成中間体が使用されている（特許文献３、特許文献６−８）。そして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）は、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）の立体選択的微生物還元反応により合成されている（特許文献９）。
また、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）の不斉還元反応による３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）の合成も報告されている（特許文献３、特許文献１０、非特許文献３）。これらの方法は、次式で表される（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，２，３）−オキサザボロリジン（以下、（Ｒ）−ＭｅＣＢＳという）：
また、次式で表される（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＸＶＩ）：
上記の方法２では、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）の（Ｒ）−ＭｅＣＢＳを触媒として使用するボラン錯体による不斉還元反応により高い立体選択性で（４Ｓ）−（４−ベンジオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［（３Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（ＸＩ）が製造されており、この化合物はベンジル基の除去によりエゼチミブ（ＸＩＩ）へ誘導されている。（非特許文献１）。しかし、このプロセスもまた（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ及びボラン錯体を使用していることより、上述の問題点を有している。
また、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び触媒量の光学活性２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（ＸＶ）からなるシステムによる芳香族ケトンの不斉還元反応が報告されている（非特許文献４）。この反応の特徴は、低温を必要とせず、安価で、毒性が低い試薬を使用し、更に反応終了時には２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（ＸＶ）が高収率で回収され、再結晶等の精製操作の後に再利用できる点である。この方法によって、例えば、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）を還元して、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩＩ）を製造すると、高収率、高エナンチオ選択性で目的物質を製造できる〔１ｇスケール（（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン１０ｍｏｌ％）：ｄｅ ８７％〕。しかし、反応をスケールアップすると、エナンチオ選択性が低下する傾向が観察される〔１０ｇスケール（（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン１０ｍｏｌ％）：ｄｅ ７４％〕。従って、大量スケールにおいても高いエナンチオ選択性を示す優れた触媒の開発が望まれている。
なお、この明細書で引用する文献は次のとおりである。
本発明は、芳香族ケトンから不斉還元反応によって光学活性アルコールを製造する方法において、大量スケールにおいても高いエナンチオ選択性を示す製造方法を提供することを目的とする。
本発明者は、芳香族ケトンを不斉還元反応させて光学活性アルコールを製造する方法について鋭意検討を行った結果、従来の水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び光学活性２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用いる不斉還元反応において、光学活性２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンに代えて、光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）を用いることにより、大量スケールにおいても高いエナンチオ選択性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１−５）、低級ハロアルキル基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アシルオキシ基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環或は複素環である。
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３である。
〔式中、ｎは１−５の整数である。
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環又は複素環、或は次式（ＩＩ）で表される基、或は次式（ＩＩＩ）で表される基である。
式中、Ｒ４は、低級アルキル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよいベンジル基である。
Ｒ５及びＲ６は同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１−５）、低級ハロアルキル基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級アシルオキシ基（炭素数１−５）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換シリルオキシ基、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環或は複素環、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基を含む低級アルキル基（炭素数１−５）、４級化されてもよいアミノ基を含む低級アルキル基（炭素数１−５）である。〕］で表される芳香族ケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元することを特徴とする立体選択的に次式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前述と同義である。）
で表される光学活性アルコールを製造する方法である。
また、本発明は、次式（ＶＩ）：
で表される３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元して、次式（ＶＩＩ）：
で表される３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造する方法である。
また、本発明は、次式（ＶＩＩＩ）：
で表される５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステルを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元して、次式（ＩＸ）：
で表される（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステルを製造する方法である。
また、本発明は、次式（Ｘ）：
で表される（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び式（ＩＶ）：
で表される（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元して、式（ＸＩ）：
で表される（４Ｓ）−（４−ベンジオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［（３Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３（Ｓ）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンを製造する方法である。
本発明者は、芳香族ケトンを不斉還元反応させて光学活性アルコールを製造する方法について鋭意検討を行った結果、従来の水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び光学活性２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用いる不斉還元反応において、光学活性２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンに代えて、光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）を用いることにより、大量スケールにおいても高いエナンチオ選択性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３である。
〔式中、ｎは１−５の整数である。
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環又は複素環、或は次式（ＩＩ）で表される基、或は次式（ＩＩＩ）で表される基である。
Ｒ５及びＲ６は同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１−５）、低級ハロアルキル基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級アシルオキシ基（炭素数１−５）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換シリルオキシ基、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環或は複素環、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基を含む低級アルキル基（炭素数１−５）、４級化されてもよいアミノ基を含む低級アルキル基（炭素数１−５）である。〕］で表される芳香族ケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される光学活性アルコールを製造する方法である。
また、本発明は、次式（ＶＩ）：
また、本発明は、次式（ＶＩＩＩ）：
また、本発明は、次式（Ｘ）：
本発明につき詳述する。一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ１は、具体的には、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等）、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等）、置換基を有してもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等）、置換基を有してもよい芳香環（例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、ビフェニル基、フェノキシフェニル基等）或は複素環（例えば、ピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等）である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ２は、具体的には、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等）、ハロゲン原子を含むアルキル基（例えば、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、ヨードメチル基、２−ヨードエチル基、３−ヨードプロピル基、４−ヨードブチル基、５−ヨードペンチル基等）、メトキシカルボニル基を含むアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブチル基、５−メトキシカルボニルペンチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３−プロピルオキシカルボニルプロピル基、３−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ペンチルオキシカルボニルプロピル基等）、アルコキシ基を含むアルキル基（例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、４−エトキシブチル基、４−プロピルオキシブチル基、４−ブトキシブチル基、４−ペンチルオキシブチル基等）、水酸基、アルキルチオ基を含むアルキル基（例えば、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、４−メチルチオブチル基、５−メチルチオペンチル基、４−エチルチオブチル基、４−プロピルチオブチル基、４−プロピルチオブチル基、４−ペンチルチオブチル基等）、アルキルスルホニル基を含むアルキル基（例えば、メチルスルホニルメチル基、２−メチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基、４−メチルスルホニルブチル基、５−メチルスルホニルペンチル基、４−エチルスルホニルブチル基、４−プロピルスルホニルブチル基、４−ブチルスルホニルブチル基、４−ペンチルスルホニルブチル基等）、置換基を有してもよいアミノ基を含むアルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、４−ジメチルアミノブチル基、５−ジメチルアミノペンチル基、４−ジエチルアミノブチル基、４−ジプロピルアミノブチル基、５−ジペンチルアミノブチル基、アセチルアミノメチル基、２−アセチルアミノエチル基、３−アセチルアミノプロピル基、４−アセチルアミノブチル基、５−アセチルアミノペンチル基、４−プロピオニルアミノブチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、３−メトキシカルボニルアミノプロピル基、４−メトキシカルボニルアミノブチル基、５−メトキシカルボニルアミノペンチル基、４−エトキシカルボニルアミノブチル基、４−プロピルオキシカルボニルアミノブチル基、４−ブトキシカルボニルアミノブチル基、４−ペンチルオキシカルボニルアミノブチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、２−メチルスルホニルアミノエチル基、３−メチルスルホニルアミノプロピル基、４−メチルスルホニルアミノブチル基、５−メチルスルホニルアミノペンチル基、４−エチルスルホニルアミノブチル基、４−プロピルスルホニルアミノブチル基、４−ブチルスルホニルアミノブチル基、４−ペンチルスルホニルアミノブチル基等）、置換基を有してもよいカルバモイル基を含むアルキル基（例えば、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、４−カルバモイルブチル基、５−カルバモイルペンチル基、３−メチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジメチルアミノカルバモイルプロピル基、３−エチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジエチルアミノカルボニルプロピル基、３−プロピルアミノカルボニルプロピル基、３−ジプロピルアミノカルボニルプロピル基、３−ブチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジブチルアミノカルボニルプロピル基、３−ペンチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジペンチルアミノカルボニルプロピル基等）、置換基を有してもよい芳香環を含むアルキル基［例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、４−（フルオロフェニル）ブチル基、４−（クロロフェニル）ブチル基、４−（ブロモフェニル）ブチル基、４−（ヨードフェニル）ブチル基、４−（メチルフェニル）ブチル基、４−（メトキシフェニル）ブチル基、４−（アミノフェニル）ブチル基、４−（シアノフェニル）ブチル基、４−（メチルチオフェニル）ブチル基、４−（メチルスルホニルフェニル）ブチル基、４−（ナフチル）ブチル基、４−（アズレニル）ブチル基等］、置換基を有してもよい複素環を含むアルキル基［４−（ピリジル）ブチル基、４−（フリルブチル）基、４−（チオフェイル）ブチル基、４−（イミダゾリル）ブチル基、４−（チアゾリル）ブチル基、４−（ベンゾフリル）ブチル基、４−（ベンゾチオフェイル）ブチル基、４−（ベンゾイミダゾリル）ブチル基、４−（ベンゾチアゾリルブチル基等）、或は式（ＸＶＩＩ）で表される基、或は式（ＸＶＩＩＩ）で表される基等である。
一般式（ＩＩ）におけるＲ４は、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等）、置換基を有してもよい芳香環（例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、ビフェニル基、フェノキシフェニル基等）、置換基を有してもよいベンジル基（例えば、ベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨードベンジル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、アミノベンジル基、シアノベンジル基、メチルチオベンジル基、メチルスルホニルベンジル基、ナフチルメチル基、アズレニルメチル基、ビフェニルメチル基、フェノキシベンジル基等）である。
一般式（ＩＩＩ）におけるＲ５及びＲ６は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子（例えば、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等）、低級アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フルオロベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ基、ヨードベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、アミノベンジルオキシ基、シアノベンジルオキシ基、メチルチオベンジルオキシ基、メチルスルホニルベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、アズレニルメチルオキシ基、ビフェニルメチルオキシ基、フェノキシベンジルオキシ基等）、置換シリルオキシ基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等）、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等）、置換基を有してもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等）、置換基を有してもよい芳香環（例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、ビフェニル基、フェノキシフェニル基等）或は複素環（例えば、ピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等）、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基（例えば、テトラヒドロピラニル基、フルオロテトラヒドロピラニル基、クロロテトラヒドロピラニル基、メチルテトラヒドロピラニル基、メトキシテトラヒドロピラニル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、アセトキシテトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルオキシテトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニルテトラヒドロピラニル基等）、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基を含むアルキル基［例えば、テトラヒドロピラニルメチル基、２−テトラヒドロピラニルエチル基、３−テトラヒドロピラニルプロピル基、４−テトラヒドロピラニルブチル基、５−テトラヒドロピラニルペンチル基、２−（フルオロテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（クロロテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（メチルテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（メトキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（ヒドロキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（アセトキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（ベンジルオキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（トリメチルシリルオキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（メトキシカルボニルテトラヒドロピラニル）エチル基等］、４級化されてもよいアミノ基を含むアルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、４−ジメチルアミノブチル基、５−ジメチルアミノペンチル基、４−ジエチルアミノブチル基、４−ジプロピルアミノブチル基、５−ジペンチルアミノブチル基）である。
本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される芳香族ケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）を用いて不斉還元反応させて光学活性アルコールを製造する方法である。本発明方法で用いる光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）は、既知の物質（例えば、米国特許第５２６４５７４号明細書参照）であり、その製造方法も既知の方法に準じてＤ−或はＬ−プロリンから製造できる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９８５，２０３９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８７，１０９，５５５１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，５１２７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，２１７参照）。
本発明の不斉還元反応は、前述の非特許文献４に記載されている方法に準じて行なう。すなわち、この反応は、１つの反応容器内で行われ、以下の３段階で構成される。
第１段階：水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランとを反応させる。
第２段階：この反応液中に光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを添加して不斉還元剤を調製する。
第３段階：この不斉還元剤中に芳香族ケトンを添加して還元させて光学活性アルコールを得る。
上記第１段階において、水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランの使用量は、それぞれ芳香族ケトンに対して１倍モルから１．５倍モルであり、好ましくは１．２倍モルから１．４倍モルである。反応溶媒としてジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が使用でき、好ましい反応溶媒はテトラヒドロフランである。反応は、溶媒還流温度で行われ、反応時間は約１時間である。
第２段階において、水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランの反応物に、光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを、例えば滴下により添加し反応させる。この反応は、０℃から４０℃の範囲で行われ、好ましい反応温度としては１５℃から３０℃であり、反応時間は約３０分である。光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンの使用量は、芳香族ケトンに対して５モル％から２０モル％であり、好ましくは１０モル％である。
第３段階において、第１、２段階で調製した不斉還元剤に、芳香族ヶトン類を例えば滴下により添加し、還元反応を行なう。還元反応は０℃から４０℃の範囲で行われ、好ましい反応温度としては１５℃から３０℃である。
また、本発明の出発原料である３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）及び５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）は、それぞれ特許文献３に記載された方法により製造できる。また、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）は、非特許文献１又は非特許文献２に記載された方法により製造できる。
そして、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）を不斉還元して得られた３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）は、β−ラクタム環の構築によってエゼチミブの製造に利用される。また、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）を不斉還元して得られた（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル（ＩＸ）は、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）の製造に利用される。更に、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）を不斉還元して得られた（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（ＸＩ）は、エゼチミブの製造に利用される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ２は、具体的には、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等）、ハロゲン原子を含むアルキル基（例えば、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、ヨードメチル基、２−ヨードエチル基、３−ヨードプロピル基、４−ヨードブチル基、５−ヨードペンチル基等）、メトキシカルボニル基を含むアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブチル基、５−メトキシカルボニルペンチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３−プロピルオキシカルボニルプロピル基、３−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ペンチルオキシカルボニルプロピル基等）、アルコキシ基を含むアルキル基（例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、４−エトキシブチル基、４−プロピルオキシブチル基、４−ブトキシブチル基、４−ペンチルオキシブチル基等）、水酸基、アルキルチオ基を含むアルキル基（例えば、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、４−メチルチオブチル基、５−メチルチオペンチル基、４−エチルチオブチル基、４−プロピルチオブチル基、４−プロピルチオブチル基、４−ペンチルチオブチル基等）、アルキルスルホニル基を含むアルキル基（例えば、メチルスルホニルメチル基、２−メチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基、４−メチルスルホニルブチル基、５−メチルスルホニルペンチル基、４−エチルスルホニルブチル基、４−プロピルスルホニルブチル基、４−ブチルスルホニルブチル基、４−ペンチルスルホニルブチル基等）、置換基を有してもよいアミノ基を含むアルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、４−ジメチルアミノブチル基、５−ジメチルアミノペンチル基、４−ジエチルアミノブチル基、４−ジプロピルアミノブチル基、５−ジペンチルアミノブチル基、アセチルアミノメチル基、２−アセチルアミノエチル基、３−アセチルアミノプロピル基、４−アセチルアミノブチル基、５−アセチルアミノペンチル基、４−プロピオニルアミノブチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、３−メトキシカルボニルアミノプロピル基、４−メトキシカルボニルアミノブチル基、５−メトキシカルボニルアミノペンチル基、４−エトキシカルボニルアミノブチル基、４−プロピルオキシカルボニルアミノブチル基、４−ブトキシカルボニルアミノブチル基、４−ペンチルオキシカルボニルアミノブチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、２−メチルスルホニルアミノエチル基、３−メチルスルホニルアミノプロピル基、４−メチルスルホニルアミノブチル基、５−メチルスルホニルアミノペンチル基、４−エチルスルホニルアミノブチル基、４−プロピルスルホニルアミノブチル基、４−ブチルスルホニルアミノブチル基、４−ペンチルスルホニルアミノブチル基等）、置換基を有してもよいカルバモイル基を含むアルキル基（例えば、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、４−カルバモイルブチル基、５−カルバモイルペンチル基、３−メチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジメチルアミノカルバモイルプロピル基、３−エチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジエチルアミノカルボニルプロピル基、３−プロピルアミノカルボニルプロピル基、３−ジプロピルアミノカルボニルプロピル基、３−ブチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジブチルアミノカルボニルプロピル基、３−ペンチルアミノカルボニルプロピル基、３−ジペンチルアミノカルボニルプロピル基等）、置換基を有してもよい芳香環を含むアルキル基［例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、４−（フルオロフェニル）ブチル基、４−（クロロフェニル）ブチル基、４−（ブロモフェニル）ブチル基、４−（ヨードフェニル）ブチル基、４−（メチルフェニル）ブチル基、４−（メトキシフェニル）ブチル基、４−（アミノフェニル）ブチル基、４−（シアノフェニル）ブチル基、４−（メチルチオフェニル）ブチル基、４−（メチルスルホニルフェニル）ブチル基、４−（ナフチル）ブチル基、４−（アズレニル）ブチル基等］、置換基を有してもよい複素環を含むアルキル基［４−（ピリジル）ブチル基、４−（フリルブチル）基、４−（チオフェイル）ブチル基、４−（イミダゾリル）ブチル基、４−（チアゾリル）ブチル基、４−（ベンゾフリル）ブチル基、４−（ベンゾチオフェイル）ブチル基、４−（ベンゾイミダゾリル）ブチル基、４−（ベンゾチアゾリルブチル基等）、或は式（ＸＶＩＩ）で表される基、或は式（ＸＶＩＩＩ）で表される基等である。
一般式（ＩＩＩ）におけるＲ５及びＲ６は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子（例えば、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等）、低級アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フルオロベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ基、ヨードベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、アミノベンジルオキシ基、シアノベンジルオキシ基、メチルチオベンジルオキシ基、メチルスルホニルベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、アズレニルメチルオキシ基、ビフェニルメチルオキシ基、フェノキシベンジルオキシ基等）、置換シリルオキシ基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等）、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等）、置換基を有してもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等）、置換基を有してもよい芳香環（例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、ビフェニル基、フェノキシフェニル基等）或は複素環（例えば、ピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等）、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基（例えば、テトラヒドロピラニル基、フルオロテトラヒドロピラニル基、クロロテトラヒドロピラニル基、メチルテトラヒドロピラニル基、メトキシテトラヒドロピラニル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、アセトキシテトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルオキシテトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニルテトラヒドロピラニル基等）、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基を含むアルキル基［例えば、テトラヒドロピラニルメチル基、２−テトラヒドロピラニルエチル基、３−テトラヒドロピラニルプロピル基、４−テトラヒドロピラニルブチル基、５−テトラヒドロピラニルペンチル基、２−（フルオロテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（クロロテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（メチルテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（メトキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（ヒドロキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（アセトキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（ベンジルオキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（トリメチルシリルオキシテトラヒドロピラニル）エチル基、２−（メトキシカルボニルテトラヒドロピラニル）エチル基等］、４級化されてもよいアミノ基を含むアルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、４−ジメチルアミノブチル基、５−ジメチルアミノペンチル基、４−ジエチルアミノブチル基、４−ジプロピルアミノブチル基、５−ジペンチルアミノブチル基）である。
本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される芳香族ケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）を用いて不斉還元反応させて光学活性アルコールを製造する方法である。本発明方法で用いる光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）は、既知の物質（例えば、米国特許第５２６４５７４号明細書参照）であり、その製造方法も既知の方法に準じてＤ−或はＬ−プロリンから製造できる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９８５，２０３９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８７，１０９，５５５１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，５１２７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，２１７参照）。
本発明の不斉還元反応は、前述の非特許文献４に記載されている方法に準じて行なう。すなわち、この反応は、１つの反応容器内で行われ、以下の３段階で構成される。
第１段階：水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランとを反応させる。
第２段階：この反応液中に光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを添加して不斉還元剤を調製する。
第３段階：この不斉還元剤中に芳香族ケトンを添加して還元させて光学活性アルコールを得る。
上記第１段階において、水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランの使用量は、それぞれ芳香族ケトンに対して１倍モルから１．５倍モルであり、好ましくは１．２倍モルから１．４倍モルである。反応溶媒としてジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が使用でき、好ましい反応溶媒はテトラヒドロフランである。反応は、溶媒還流温度で行われ、反応時間は約１時間である。
第２段階において、水素化ホウ素ナトリウムとクロロトリメチルシランの反応物に、光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを、例えば滴下により添加し反応させる。この反応は、０℃から４０℃の範囲で行われ、好ましい反応温度としては１５℃から３０℃であり、反応時間は約３０分である。光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンの使用量は、芳香族ケトンに対して５モル％から２０モル％であり、好ましくは１０モル％である。
第３段階において、第１、２段階で調製した不斉還元剤に、芳香族ヶトン類を例えば滴下により添加し、還元反応を行なう。還元反応は０℃から４０℃の範囲で行われ、好ましい反応温度としては１５℃から３０℃である。
また、本発明の出発原料である３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）及び５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）は、それぞれ特許文献３に記載された方法により製造できる。また、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）は、非特許文献１又は非特許文献２に記載された方法により製造できる。
そして、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩ）を不斉還元して得られた３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）は、β−ラクタム環の構築によってエゼチミブの製造に利用される。また、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）を不斉還元して得られた（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル（ＩＸ）は、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＶＩＩ）の製造に利用される。更に、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（Ｘ）を不斉還元して得られた（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（ＸＩ）は、エゼチミブの製造に利用される。
３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造例
水素化ホウ素ナトリウム（７．４５ｇ，０．１９７モル）のテトラヒドロフラン（７００．０ｍＬ）懸濁液に２４℃でクロロトリメチルシラン（２５．０ｍＬ，０．１９７モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２４℃に冷却した後、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（４．４１ｇ，０．０１４モル）のテトラヒドロフラン（２８０．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）（５０．００ｇ，０．１４１モル）のテトラヒドロフラン（２８０．０ｍＬ）溶液を１時間２０分間かけて滴下した。１０分間攪拌した後、４℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及びトルエンを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン４８．７１ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ）．
得られた目的化合物のジアステレオ選択性（ジアステレオ過剰率）ｄｅ（％）＝〔（Ｓ，Ｓ）％−（Ｓ，Ｒ）％〕を測定（ＨＰＬＣにより測定。カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−Ｈ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動層：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／５（ｖ／ｖ）、測定波長：２５８ｎｍ）したところ、９３％であった。
水素化ホウ素ナトリウム（７．４５ｇ，０．１９７モル）のテトラヒドロフラン（７００．０ｍＬ）懸濁液に２４℃でクロロトリメチルシラン（２５．０ｍＬ，０．１９７モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２４℃に冷却した後、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（４．４１ｇ，０．０１４モル）のテトラヒドロフラン（２８０．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）（５０．００ｇ，０．１４１モル）のテトラヒドロフラン（２８０．０ｍＬ）溶液を１時間２０分間かけて滴下した。１０分間攪拌した後、４℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及びトルエンを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン４８．７１ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ）．
得られた目的化合物のジアステレオ選択性（ジアステレオ過剰率）ｄｅ（％）＝〔（Ｓ，Ｓ）％−（Ｓ，Ｒ）％〕を測定（ＨＰＬＣにより測定。カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ−Ｈ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動層：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／５（ｖ／ｖ）、測定波長：２５８ｎｍ）したところ、９３％であった。
（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンの使用モル数（モル％）と３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）の使用量（ｇ）とを表１の如く変えて、実施例１と同様にして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造した。そして、得られた目的化合物のそれぞれのｄｅ（％）を上記測定法で測定した。その結果を表１に示す。
また、比較のために、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン代えて（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用い、実施例１と同様にして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造した。このとき、（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンの使用モル数（モル％）と３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）の使用量（ｇ）とを表１の如く変えて製造した。そして、得られた目的化合物のそれぞれのｄｅ（％）を上記測定法で測定した。その結果を表１に示す。
また、比較のために、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン代えて（Ｒ）−２−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用い、実施例１と同様にして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造した。このとき、（Ｒ）−２−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンの使用モル数（モル％）と３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）の使用量（ｇ）とを表１の如くして製造した。そして、得られた目的化合物のｄｅ（％）を上記測定法で測定した。その結果を表１に示す。
表１によれば、触媒として本発明の（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを使用した場合は、反応スケールを大きくしてもｄｅ（％）の低下は見られず、むしろ向上している。一方、従来の（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用いた場合は、反応スケールを大きくするとｄｅ（％）が低下した。また、（Ｒ）−２−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いた場合は、反応スケールが小さくてもｄｅ（％）が著しく低下することが分かる。
また、比較のために、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン代えて（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用い、実施例１と同様にして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造した。このとき、（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンの使用モル数（モル％）と３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）の使用量（ｇ）とを表１の如く変えて製造した。そして、得られた目的化合物のそれぞれのｄｅ（％）を上記測定法で測定した。その結果を表１に示す。
また、比較のために、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン代えて（Ｒ）−２−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用い、実施例１と同様にして、３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造した。このとき、（Ｒ）−２−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンの使用モル数（モル％）と３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物ＶＩ）の使用量（ｇ）とを表１の如くして製造した。そして、得られた目的化合物のｄｅ（％）を上記測定法で測定した。その結果を表１に示す。
（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステルの製造例
水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ，０．０１６０６モル）のテトラヒドロフラン（６３．０ｍＬ）懸濁液に２０℃でクロロトリメチルシラン（２．０ｍＬ，０．０１６０６モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２４℃に冷却した後、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．４２ｇ，０．００１３４モル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物ＶＩＩＩ）（３．００ｇ，０．０１３３８モル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。１時間３０分間攪拌した後、２℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル２．７９ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５９−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．６３−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
得られた目的化合物のエナンチオ選択性（エナンチオ過剰率）ｅｅ（％）＝〔（Ｓ）％−（Ｒ）％〕を測定（ＨＰＬＣにより測定。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動層：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／２０（ｖ／ｖ）、測定波長：２５８ｎｍ）した。その結果を表２に示す。
比較例１
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０２ｇ，０．００５３５２モル）のテトラヒドロフラン（２１．０ｍＬ）懸濁液に２１℃でクロロトリメチルシラン（０．６８ｍＬ，０．００５３５２モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２４℃に冷却した後、（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（０．１１４ｇ，０．０００４４６６モル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物ＶＩＩＩ）（１．００ｇ，０．００４４６モル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を４８分間かけて滴下した。３０分間攪拌した後、２℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル０．９０ｇを無色油状物として得た。得られた目的化合物のｅｅ％を実施例３記載の測定法で測定した。その結果を表２に示す。
表２によれば、触媒として本発明の（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを使用した場合は、従来の（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用いた場合に比し、反応スケールが大きいにもかかわらず、ｅｅ（％）が大きいことが分かる。
水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ，０．０１６０６モル）のテトラヒドロフラン（６３．０ｍＬ）懸濁液に２０℃でクロロトリメチルシラン（２．０ｍＬ，０．０１６０６モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２４℃に冷却した後、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．４２ｇ，０．００１３４モル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物ＶＩＩＩ）（３．００ｇ，０．０１３３８モル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。１時間３０分間攪拌した後、２℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル２．７９ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５９−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．６３−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
得られた目的化合物のエナンチオ選択性（エナンチオ過剰率）ｅｅ（％）＝〔（Ｓ）％−（Ｒ）％〕を測定（ＨＰＬＣにより測定。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動層：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／２０（ｖ／ｖ）、測定波長：２５８ｎｍ）した。その結果を表２に示す。
比較例１
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０２ｇ，０．００５３５２モル）のテトラヒドロフラン（２１．０ｍＬ）懸濁液に２１℃でクロロトリメチルシラン（０．６８ｍＬ，０．００５３５２モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２４℃に冷却した後、（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（０．１１４ｇ，０．０００４４６６モル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物ＶＩＩＩ）（１．００ｇ，０．００４４６モル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を４８分間かけて滴下した。３０分間攪拌した後、２℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル０．９０ｇを無色油状物として得た。得られた目的化合物のｅｅ％を実施例３記載の測定法で測定した。その結果を表２に示す。
（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［（３Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンの製造例
水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ，０．００２６１３モル）のテトラヒドロフラン（１５．１ｍＬ）懸濁液に１９℃でクロロトリメチルシラン（０．３３ｍＬ，０．００２６１３モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２２℃に冷却した後、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０６３ｇ，０．０００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物Ｘ）（１．００ｇ，０．００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を８分間かけて滴下した。１時間攪拌した後、２℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン０．８９ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．４３（ｍ，１１Ｈ）．
得られた目的化合物のエナンチオ選択性（エナンチオ過剰率）ｅｅ（％）＝〔（Ｓ）％−（Ｒ）％〕を測定（ＨＰＬＣにより測定。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動層：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／９（ｖ／ｖ）、測定波長：２５８ｎｍ）した。その結果を表３に示す。
比較例２
水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ，０．００２６１３モル）のテトラヒドロフラン（１５．１ｍＬ）懸濁液に１９℃でクロロトリメチルシラン（０．３３ｍＬ，０．００２６１３モル）を加え、１時間加熱還流する。反応液を２２℃に冷却した後、（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（０．０５１ｇ，０．０００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物Ｘ）（１．００ｇ，０．００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を７分間かけて滴下した。１時間１０分間攪拌した後、２℃に冷却する。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン０．９２ｇを白色結晶として得た。
得られた目的化合物のｅｅ％を実施例４記載の測定法で測定した。その結果を表３に示す。
表３によれば、触媒として本発明の（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを使用した場合は、従来の（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンを用いた場合に比し、反応スケールが同じとき、ｅｅ（％）が２倍程度も大きいことが分かる。
水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ，０．００２６１３モル）のテトラヒドロフラン（１５．１ｍＬ）懸濁液に１９℃でクロロトリメチルシラン（０．３３ｍＬ，０．００２６１３モル）を加え、１時間加熱還流した。反応液を２２℃に冷却した後、（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（０．０６３ｇ，０．０００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物Ｘ）（１．００ｇ，０．００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を８分間かけて滴下した。１時間攪拌した後、２℃に冷却した。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン０．８９ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．４３（ｍ，１１Ｈ）．
得られた目的化合物のエナンチオ選択性（エナンチオ過剰率）ｅｅ（％）＝〔（Ｓ）％−（Ｒ）％〕を測定（ＨＰＬＣにより測定。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動層：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／９（ｖ／ｖ）、測定波長：２５８ｎｍ）した。その結果を表３に示す。
比較例２
水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ，０．００２６１３モル）のテトラヒドロフラン（１５．１ｍＬ）懸濁液に１９℃でクロロトリメチルシラン（０．３３ｍＬ，０．００２６１３モル）を加え、１時間加熱還流する。反応液を２２℃に冷却した後、（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジン（０．０５１ｇ，０．０００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物Ｘ）（１．００ｇ，０．００２０１モル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液を７分間かけて滴下した。１時間１０分間攪拌した後、２℃に冷却する。６規定塩酸を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン０．９２ｇを白色結晶として得た。
得られた目的化合物のｅｅ％を実施例４記載の測定法で測定した。その結果を表３に示す。
本発明の還元方法を用いることによって、大量スケールにおいても、高いエナンチオ選択性をもって、芳香族ケトンから光学活性アルコールを製造することができる。そのため、本発明は、例えば、アテローム性動脈硬化症の予防及び治療において有用な血清コレステロール低下剤であるエゼチミブ：１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−（３Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−（４Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（ＸＩＩ）などの光学活性アルコールを製造するのに有用である。また、本発明は、反応終了時の抽出等の操作で触媒の２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジン（ＩＶ）が高収率で回収されるため、再結晶等の精製工程の後、再利用できる利点がある。また、反応は室温付近で進行するため、低温を必要としない有利がある。
Claims (4)
- 式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１−５）、低級ハロアルキル基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アシルオキシ基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環或は複素環である
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３である。
〔式中、ｎは１−５の整数である。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環又は複素環、或は次式（ＩＩ）で表される基、或は次式（ＩＩＩ）で表される基である。
式中、Ｒ４は低級アルキル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよいベンジル基である。
Ｒ５及びＲ６は同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１−５）、低級ハロアルキル基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級アシルオキシ基（炭素数１−５）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換シリルオキシ基、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよい芳香環或は複素環、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基を含む低級アルキル基（炭素数１−５）、４級化されてもよいアミノ基を含む低級アルキル基（炭素数１−５）である。〕］で表される芳香族ケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される光学活性２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元することを特徴とする立体選択的に次式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前述と同義である。）
で表される光学活性アルコールを製造する方法。 - 次式（ＶＩ）：
で表される３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元して、次式（ＶＩＩ）：
で表される３−［（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−（４Ｓ）−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを製造する方法。 - 次式（ＶＩＩＩ）：
で表される５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸メチルエステルを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び次式（ＩＶ）：
で表される（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元して、次式（ＩＸ）：
で表される（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチルエステルを製造する方法。 - 次式（Ｘ）：
で表される（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３オキソプロピル］アゼチジン−２−オンを、水素化ホウ素ナトリウム、クロロトリメチルシラン及び式（ＩＶ）：
で表される（Ｒ）−２−［ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピロリジンを用いて還元して、式（ＸＩ）：
で表される（４Ｓ）−（４−ベンジオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［（３Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３（Ｓ）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オンを製造する方法。
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