KR101074968B1 - 광학활성 알코올을 제조하는 방법 - Google Patents

광학활성 알코올을 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방향족 케톤을, 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘, 수소화붕소나트륨 및 클로로트리메틸실란을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는, 입체 선택적으로 광학활성 알코올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이 방법에 따르면, 대량 스케일에 있어서도 높은 에난티오 선택성(enantioselectivity)을 나타내는 광학활성 알코올을 제조할 수 있다.

Description

광학활성 알코올을 제조하는 방법{Method of producing optically active alcohol}
본 발명은, 방향족 케톤으로부터 비대칭 환원반응에 의해서 광학활성 알코올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다음의 화학식으로 표시되는 에제티미브(ezetimibe): [1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-(3S)-히드록시프로필]-(4S)-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온:
[화학식 XII]
Figure 112008056101713-pct00001
와 같은 히드록시알킬 치환 아제티디논 유도체는, 아테롬성 동맥경화증의 예방 및 치료에 있어서 유용한 혈청 콜레스테롤 저하제로서 유용하다. 이것에 관련된 디페닐아제티디논 유도체의 제조방법이 각종 보고되어 있다(특허문헌 1-8, 비특허문헌 1-2).
이들의 제조방법은, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페 닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII: 숫자는 후술하는 화학식 번호, 이하 동일)을 사용하여, β-락탐 고리를 구축하는 방법(방법 1), 및 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아제티딘-2-온(X)과 같은 β-락탐 고리 3번 위치 측쇄 내에 카르보닐기를 갖는 유도체를 비대칭 환원반응하는 방법(방법 2)으로 크게 구별된다.
상기의 방법 1에서는, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII)의 수산기를 적당한 보호기(예를 들면, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등)로 보호한 합성 중간체가 사용되고 있다(특허문헌 3, 특허문헌 6-8). 그리고, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII)은, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VI)의 입체 선택적 미생물 환원반응에 의해 합성되어 있다(특허문헌 9).
또한, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VI)의 비대칭 환원반응에 의한 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII)의 합성도 보고되어 있다(특허문헌 3, 특허문헌 10, 비특허문헌 3). 이들의 방법은, 다음의 화학식으로 표시되는 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로(1,2-c)(1,2,3)-옥사자보롤리딘(이하, (R)-MeCBS라고 한다):
[화학식 XIII]
Figure 112008056101713-pct00002
을 촉매로서 사용하는 보란·디메틸설피드 착체 또는 보란·테트라히드로푸란 착체에 의한 환원으로서, 높은 에난티오 선택성(enantioselectivity)을 나타낸다. 그러나, 에난티오 선택성은 보란 착체의 첨가방법 및 첨가속도, 반응계 중의 수분, 반응온도에 의존하며, 또한 다음의 화학식 XIV:
[화학식 XIV]
Figure 112008056101713-pct00003
로 표시되는 화합물의 생성 등의 문제를 가지고 있다(비특허문헌 3). 또한, 보란·디메틸설피드 착체 또는 보란·테트라히드로푸란 착체는 고가이고, 독성이 높으며, 보란이 가스이기 때문에 핸들링이 용이하지는 않다. 또한, 상기의 (R)-MeCBS는 시판되고 있지만, 고가이다. 또한, 반응 종료시에는 (R)-MeCBS가 아닌, 다음의 화학식으로 표시되는 (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘(XV):
[화학식 XV]
Figure 112008056101713-pct00004
으로 회수되어 오기 때문에, 재생의 조작(공정)을 필요로 하여, 이 경우에는 고가의 트리메틸보록신(trimethylboroxine) 등의 보론 캐리어의 사용을 필요로 한다.
또한, 다음의 화학식으로 표시되는 (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란(XVI):
[화학식 XVI]
Figure 112008056101713-pct00005
을 환원제로서 사용한 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII) 및 (5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르(IX)의 합성법이 보고되어 있다(특허문헌 6). (5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르(IX)는, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII)으로 변환되어 있다. 이 반응도 또한 높은 선택성을 나타내지만, 화학양론량의 환원제를 필요로 한다.
상기의 방법 2에서는, (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아제티딘-2-온(X)의 (R)-MeCBS를 촉매로서 사용하는 보란 착체에 의한 비대칭 환원반응에 의해 높은 입체 선택성으로 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[(3S)-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]아제티딘-2-온(XI)이 제조되어 있고, 이 화합물은 벤질기의 제거에 의해 에제티미브(XII)로 유도되어 있다(비특허문헌 1). 그러나, 이 프로세스도 또한 (R)-MeCBS 및 보란 착체를 사용하고 있어, 전술한 문제점을 가지고 있다.
또한, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 촉매량의 광학활성 2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘(XV)으로 되는 시스템에 의한 방향족 케톤의 비대칭 환원반응이 보고되어 있다(비특허문헌 4). 이 반응의 특징은, 저온을 필요로 하지 않고, 저렴하며, 독성이 낮은 시약을 사용하고, 또한 반응 종료시에는 2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘(XV)이 고수율로 회수되어, 재결정 등의 정제조작 후에 재이용할 수 있는 점이다. 이 방법에 의해서, 예를 들면 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VI)을 환원하여, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VIII)을 제조하면, 고수율, 고에난티오 선택성으로 목적 물질을 제조할 수 있다[1 g 스케일((R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘 10 ㏖%): de 87%]. 그러나, 반응을 스케일 업하면, 에난티오 선택성이 저하되는 경향이 관찰된다[10 g 스케일((R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘 10 ㏖%): de 74%]. 따라서, 대량 스케일에 있어서도 높은 에난티오 선택성을 나타내는 우수한 촉매의 개발이 요망되고 있다.
또한, 본 명세서에서 인용하는 문헌은 다음과 같다.
특허문헌 1: 미국특허 제5,631,365호 명세서
특허문헌 2: 미국특허 제5,886,171호 명세서
특허문헌 3: 미국특허 제6,207,822호 명세서
특허문헌 4: 미국특허 제6,133,001호 명세서
특허문헌 5: 미국특허 제5,856,473호 명세서
특허문헌 6: 국제공개 제2005/066120호 팸플릿
특허문헌 7: 일본국 특허공표 제2002-531546호 공보
특허문헌 8: 일본국 특허공개 제2005-53931호 공보
특허문헌 9: 미국특허 제5,618,707호 명세서
특허문헌 10: 미국특허 제6,627,757호 명세서
비특허문헌 1: Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3714
비특허문헌 2: Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 973
비특허문헌 3: Tetrahedron Letters, 2003, 44, 801
비특허문헌 4: Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10281
발명의 개시
본 발명은, 방향족 케톤으로부터 비대칭 환원반응에 의해서 광학활성 알코올을 제조하는 방법에 있어서, 대량 스케일에 있어서도 높은 에난티오 선택성을 나타내는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 방향족 케톤을 비대칭 환원반응시켜서 광학활성 알코올을 제조하는 방법에 대해서 예의 검토를 행한 결과, 종래의 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 광학활성 2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘을 사용하는 비대칭 환원반응에 있어서, 광학활성 2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘 대신에, 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(IV)을 사용함으로써, 대량 스케일에 있어서도 높은 에난티오 선택성을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112008056101713-pct00006
[화학식 중, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기(탄소수 1-5), 저급 할로알킬기(탄소수 1-5), 저급 알콕시카르보닐기(탄소수 1-5), 저급 알콕시기(탄소수 1-5), 수산기, 니트로기, 시아노기, 저급 아실옥시기(탄소수 1-5), 저급 알킬티오기(탄소수 1-5), 저급 알킬설포닐기(탄소수 1-5), 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 카르바모일기, 치환기를 가져도 되는 방향족 고리 또는 헤테로 고리이다.
R2는 -(CH2)n-R3이다.
〔화학식 중, n은 1-5의 정수이다.
R3는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알콕시카르보닐기(탄소수 1-5), 저급 알콕시기(탄소수 1-5), 저급 알킬티오기(탄소수 1-5), 저급 알킬설포닐기(탄소수 1-5), 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 카르바모일기, 치환기를 가져도 되는 방향족 고리 또는 헤테로 고리, 또는 다음의 화학식 II로 표시되는 기, 또는 다음의 화학식 III로 표시되는 기이다.
[화학식 II]
Figure 112008056101713-pct00007
[화학식 III]
Figure 112008056101713-pct00008
화학식 중, R4는 저급 알킬기(탄소수 1-5), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리, 치환기를 가져도 되는 벤질기이다.
R5 및 R6는 동일 또는 상이해도 되고, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기(탄소수 1-5), 저급 할로알킬기(탄소수 1-5), 저급 알콕시카르보닐기(탄소수 1-5), 저급 알콕시기(탄소수 1-5), 저급 아실옥시기(탄소수 1-5), 수산기, 니트로기, 시아노기, 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기, 치환 실릴옥시기, 저급 알킬티오기(탄소수 1-5), 저급 알킬설포닐기(탄소수 1-5), 치환기를 가져도 되는 아미노기, 치환기를 가져도 되는 카르바모일기, 치환기를 가져도 되는 방향족 고리 또는 헤테로 고리, 치환기를 가져도 되는 테트라히드로피라닐기, 치환기를 가져도 되는 테트라히드로피라닐기를 포함하는 저급 알킬기(탄소수 1-5), 4급화되어도 되는 아미노기를 포함하는 저급 알킬기(탄소수 1-5)이다.〕]으로 표시되는 방향족 케톤을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 다음의 화학식 IV:
[화학식 IV]
Figure 112008056101713-pct00009
로 표시되는 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 입체 선택적으로 다음의 화학식 V:
[화학식 V]
Figure 112008056101713-pct00010
(화학식 중, R1, R2는 전술한 바와 동일한 정의이다.)
로 표시되는 광학활성 알코올을 제조하는 방법이다.
또한, 본 발명은 다음의 화학식 VI:
[화학식 VI]
Figure 112008056101713-pct00011
로 표시되는 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 다음의 화학식 IV:
[화학식 IV]
Figure 112008056101713-pct00012
로 표시되는 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하고, 다음의 화학식 VII:
[화학식 VII]
Figure 112008056101713-pct00013
으로 표시되는 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하는 방법이다.
또한, 본 발명은 다음의 화학식 VIII:
[화학식 VIII]
Figure 112008056101713-pct00014
으로 표시되는 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산메틸에스테르를, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 다음의 화학식 IV:
[화학식 IV]
Figure 112008056101713-pct00015
로 표시되는 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하고, 다음의 화학식 IX:
[화학식 IX]
Figure 112008056101713-pct00016
으로 표시되는 (5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르를 제조하는 방법이다.
또한, 본 발명은 다음의 화학식 X:
[화학식 X]
Figure 112008056101713-pct00017
으로 표시되는 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아제티딘-2-온을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 화학식 IV:
[화학식 IV]
Figure 112008056101713-pct00018
로 표시되는 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하고, 화학식 XI:
[화학식 XI]
Figure 112008056101713-pct00019
으로 표시되는 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[(3S)-(4-플루오로페닐)-3(S)-3-히드록시프로필]아제티딘-2-온을 제조하는 방법이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 대해 상세하게 기술한다. 화학식 I으로 표시되는 화합물의 R1은, 구체적으로는, 수소원자, 할로겐원자(예를 들면, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자), 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 등), 할로알킬기(예를 들면, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등), 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 등), 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 부톡시기, 펜틸옥시기 등), 수산기, 니트로기, 시아노기, 아실옥시기(예를 들면, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기 등), 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기 등), 알킬설포닐기(예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, 부틸설포닐기, 펜틸설포닐기 등), 치환기를 가져도 되는 아미노기(예를 들면, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로필옥시카르보닐아미노기, 부톡시카르보닐아미노기, 펜틸옥시카르보닐아미노기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기 등), 치환기를 가져도 되는 카르바모일기(예를 들면, 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 펜틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기, 디펜틸아미노카르보닐기 등), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리(예를 들면, 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 요오도페닐기, 메틸페닐기, 메톡시페닐기, 아미노페닐기, 시아노페닐기, 메틸티오페닐기, 메틸설포닐페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 비페닐기, 페녹시페닐기 등) 또는 헤테로 고리(예를 들면, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤즈이미다졸 고리, 벤조티아졸 고리 등)이다.
또한, 화학식 I으로 표시되는 화합물의 R2는, 구체적으로는, 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 등), 할로겐원자를 포함하는 알킬기(예를 들면, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 5-클로로펜틸기, 브로모메틸기, 2-브로모에틸기, 3-브로모프로필기, 4-브로모부틸기, 5-브로모펜틸기, 요오도메틸기, 2-요오도에틸기, 3-요오도프로필기, 4-요오도부틸기, 5-요오도펜틸기 등), 메톡시카르보닐기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, 2-메톡시카르보닐에틸기, 3-메톡시카르보닐프로필기, 4-메톡시카르보닐부틸기, 5-메톡시카르보닐펜틸기, 3-에톡시카르보닐프로필기, 3-프로필옥시카르보닐프로필기, 3-부톡시카르보닐프로필기, 3-펜틸옥시카르보닐프로필기 등), 알콕시기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기, 4-에톡시부틸기, 4-프로필옥시부틸기, 4-부톡시부틸기, 4-펜틸옥시부틸기 등), 수산기, 알킬티오기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 메틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기, 3-메틸티오프로필기, 4-메틸티오부틸기, 5-메틸티오펜틸기, 4-에틸티오부틸기, 4-프로필티오부틸기, 4-프로필티오부틸기, 4-펜틸티오부틸기 등), 알킬설포닐기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 메틸설포닐메틸기, 2-메틸설포닐에틸기, 3-메틸설포닐프로필기, 4-메틸설포닐부틸기, 5-메틸설포닐펜틸기, 4-에틸설포닐부틸기, 4-프로필설포닐부틸기, 4-부틸설포닐부틸기, 4-펜틸설포닐부틸기 등), 치환기를 가져도 되는 아미노기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 디메틸아미노메틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 3-디메틸아미노프로필기, 4-디메틸아미노부틸기, 5-디메틸아미노펜틸기, 4-디에틸아미노부틸기, 4-디프로필아미노부틸기, 5-디펜틸아미노부틸기, 아세틸아미노메틸기, 2-아세틸아미노에틸기, 3-아세틸아미노프로필기, 4-아세틸아미노부틸기, 5-아세틸아미노펜틸기, 4-프로피오닐아미노부틸기, 메톡시카르보닐아미노메틸기, 2-메톡시카르보닐아미노에틸기, 3-메톡시카르보닐아미노프로필기, 4-메톡시카르보닐아미노부틸기, 5-메톡시카르보닐아미노펜틸기, 4-에톡시카르보닐아미노부틸기, 4-프로필옥시카르보닐아미노부틸기, 4-부톡시카르보닐아미노부틸기, 4-펜틸옥시카르보닐아미노부틸기, 메틸설포닐아미노메틸기, 2-메틸설포닐아미노에틸기, 3-메틸설포닐아미노프로필기, 4-메틸설포닐아미노부틸기, 5-메틸설포닐아미노펜틸기, 4-에틸설포닐아미노부틸기, 4-프로필설포닐아미노부틸기, 4-부틸설포닐아미노부틸기, 4-펜틸설포닐아미노부틸기 등), 치환기를 가져도 되는 카르바모일기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, 3-카르바모일프로필기, 4-카르바모일부틸기, 5-카르바모일펜틸기, 3-메틸아미노카르보닐프로필기, 3-디메틸아미노카르바모일프로필기, 3-에틸아미노카르보닐프로필기, 3-디에틸아미노카르보닐프로필기, 3-프로필아미노카르보닐프로필기, 3-디프로필아미노카르보닐프로필기, 3-부틸아미노카르보닐프로필기, 3-디부틸아미노카르보닐프로필기, 3-펜틸아미노카르보닐프로필기, 3-디펜틸아미노카르보닐프로필기 등), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리를 포함하는 알킬기[예를 들면 벤질기, 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 4-(플루오로페닐)부틸기, 4-(클로로페닐)부틸기, 4-(브로모페닐)부틸기, 4-(요오도페닐)부틸기, 4-(메틸페닐)부틸기, 4-(메톡시페닐)부틸기, 4-(아미노페닐)부틸기, 4-(시아노페닐)부틸기, 4-(메틸티오페닐)부틸기, 4-(메틸설포닐페닐)부틸기, 4-(나프틸)부틸기, 4-(아줄레닐)부틸기 등], 치환기를 가져도 되는 헤테로 고리를 포함하는 알킬기[4-(피리딜)부틸기, 4-(푸릴)부틸기, 4-(티오페닐)부틸기, 4-(이미다졸릴)부틸기, 4-(티아졸릴)부틸기, 4-(벤조푸릴)부틸기, 4-(벤조티오페닐)부틸기, 4-(벤즈이미다졸릴)부틸기, 4-(벤조티아졸릴)부틸기 등, 또는 화학식 XVII로 표시되는 기, 또는 화학식 XVIII로 표시되는 기 등이다.
[화학식 XVII]
Figure 112008056101713-pct00020
[화학식 XVIII]
Figure 112008056101713-pct00021
화학식 II에 있어서의 R4는, 저급 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기 등), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리(예를 들면, 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 요오도페닐기, 메틸페닐기, 메톡시페닐기, 아미노페닐기, 시아노페닐기, 메틸티오페닐기, 메틸설포닐페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 비페닐기, 페녹시페닐기 등), 치환기를 가져도 되는 벤질기(예를 들면, 벤질기, 플루오로벤질기, 클로로벤질기, 브로모벤질기, 요오도벤질기, 메틸벤질기, 메톡시벤질기, 아미노벤질기, 시아노벤질기, 메틸티오벤질기, 메틸설포닐벤질기, 나프틸메틸기, 아줄레닐메틸기, 비페닐메틸기, 페녹시벤질기 등)이다.
화학식 III에 있어서의 R5 및 R6는 동일 또는 상이해도 되고, 수소원자, 할로겐원자(예를 들면, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자), 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 등), 할로알킬기(예를 들면, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 2-브로모에틸기, 3-브로모프로필기, 4-브로모부틸기, 5-브로모펜틸기 등), 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 등), 저급 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 부톡시기, 펜틸옥시기 등), 저급 아실옥시기(예를 들면, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기 등), 수산기, 니트로기, 시아노기, 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기(예를 들면, 벤질옥시기, 플루오로벤질옥시기, 클로로벤질옥시기, 브로모벤질옥시기, 요오도벤질옥시기, 메틸벤질옥시기, 메톡시벤질옥시기, 아미노벤질옥시기, 시아노벤질옥시기, 메틸티오벤질옥시기, 메틸설포닐벤질옥시기, 나프틸메틸옥시기, 아줄레닐메틸옥시기, 비페닐메틸옥시기, 페녹시벤질옥시기 등), 치환 실릴옥시기(예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등), 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기 등), 알킬설포닐기(예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, 부틸설포닐기, 펜틸설포닐기 등), 치환기를 가져도 되는 아미노기(예를 들면, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로필옥시카르보닐아미노기, 부톡시카르보닐아미노기, 펜틸옥시카르보닐아미노기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기 등), 치환기를 가져도 되는 카르바모일기(예를 들면, 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 펜틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기, 디펜틸아미노카르보닐기 등), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리(예를 들면, 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 요오도페닐기, 메틸페닐기, 메톡시페닐기, 아미노페닐기, 시아노페닐기, 메틸티오페닐기, 메틸설포닐페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 비페닐기, 페녹시페닐기 등) 또는 헤테로 고리(예를 들면, 피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤즈이미다졸 고리, 벤조티아졸 고리 등), 치환기를 가져도 되는 테트라히드로피라닐기(예를 들면, 테트라히드로피라닐기, 플루오로테트라히드로피라닐기, 클로로테트라히드로피라닐기, 메틸테트라히드로피라닐기, 메톡시테트라히드로피라닐기, 히드록시테트라히드로피라닐기, 아세톡시테트라히드로피라닐기, 벤질옥시테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴옥시테트라히드로피라닐기, 메톡시카르보닐테트라히드로피라닐기 등), 치환기를 가져도 되는 테트라히드로피라닐기를 포함하는 알킬기[예를 들면, 테트라히드로피라닐메틸기, 2-테트라히드로피라닐에틸기, 3-테트라히드로피라닐프로필기, 4-테트라히드로피라닐부틸기, 5-테트라히드로피라닐펜틸기, 2-(플루오로테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(클로로테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(메틸테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(메톡시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-히드록시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(아세톡시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(벤질옥시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(트리메틸실릴옥시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(메톡시카르보닐테트라히드로피라닐)에틸기 등], 4급화되어도 되는 아미노기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 디메틸아미노메틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 3-디메틸아미노프로필기, 4-디메틸아미노부틸기, 5-디메틸아미노펜틸기, 4-디에틸아미노부틸기, 4-디프로필아미노부틸기, 5-디펜틸아미노부틸기)이다.
본 발명은, 상기 화학식 I으로 표시되는 방향족 케톤을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(IV)을 사용하여 비대칭 환원반응시켜서 광학활성 알코올을 제조하는 방법이다. 본 발명 방법에서 사용하는 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(IV)은, 기지의 물질(예를 들면, 미국특허 제5264574호 명세서 참조)로서, 그 제조방법도 기지의 방법에 준하여 D- 또는 L-프롤린으로부터 제조할 수 있다(예를 들면, Journal of Chemical Society, Perkin Trans 1, 1985, 2039; Journal of American Society, 1987, 109, 5551: Tetrahedron, 1993, 49, 5127; Synthesis, 2004, 217 참조).
본 발명의 비대칭 환원반응은 전술한 비특허문헌 4에 기재되어 있는 방법에 준하여 행한다. 즉, 이 반응은 1개의 반응용기 내에서 행해지고, 이하의 3단계로 구성된다.
제1 단계: 수소화붕소나트륨과 클로로트리메틸실란을 반응시킨다.
제2 단계: 이 반응액 중에 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 첨가하여 비대칭 환원제를 조제한다.
제3 단계: 이 비대칭 환원제 중에 방향족 케톤을 첨가하고 환원시켜서 광학활성 알코올을 얻는다.
상기 제1 단계에 있어서, 수소화붕소나트륨과 클로로트리메틸실란의 사용량은 각각 방향족 케톤에 대해 1배 몰에서 1.5배 몰이고, 바람직하게는 1.2배 몰에서 1.4배 몰이다. 반응용매로서 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매를 사용할 수 있고, 바람직한 반응용매는 테트라히드로푸란이다. 반응은 용매 환류온도에서 행해지고, 반응시간은 약 1시간이다.
제2 단계에 있어서, 수소화붕소나트륨과 클로로트리메틸실란의 반응물에, 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을, 예를 들면 적하에 의해 첨가하여 반응시킨다. 이 반응은 0℃에서 40℃의 범위에서 행해지고, 바람직한 반응온도로서는 15℃에서 30℃이며, 반응시간은 약 30분이다. 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘의 사용량은, 방향족 케톤에 대해 5 몰%에서 20 몰%이며, 바람직하게는 10 몰%이다.
제3 단계에 있어서, 제1, 2 단계에서 조제한 비대칭 환원제에 방향족 케톤류를 예를 들면 적하에 의해 첨가하고, 환원반응을 행한다. 환원반응은 0℃에서 40℃의 범위에서 행해지고, 바람직한 반응온도로서는 15℃에서 30℃이다.
또한, 본 발명의 출발원료인 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VI) 및 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산메틸에스테르(VIII)는, 각각 특허문헌 3에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아제티딘-2-온(X)은, 비특허문헌 1 또는 비특허문헌 2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
그리고, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VI)을 비대칭 환원하여 얻어진 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII)은, β-락탐 고리의 구축에 의해 에제티미브의 제조에 이용된다. 또한, 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산메틸에스테르(VIII)를 비대칭 환원하여 얻어진 (5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르(IX)는, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(VII)의 제조에 이용된다. 또한, (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아제티딘-2-온(X)을 비대칭 환원하여 얻어진 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3히드록시프로필]아제티딘-2-온(XI)은 에제티미브의 제조에 이용된다.
실시예 1
3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조예
수소화붕소나트륨(7.45 g, 0.197 몰)의 테트라히드로푸란(700.0 mL) 현탁액에 24℃에서 클로로트리메틸실란(25.0 mL, 0.197 몰)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 24℃로 냉각한 후, (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(4.41 g, 0.014 몰)의 테트라히드로푸란(280.0 mL) 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(화합물 VI)(50.00 g, 0.141 몰)의 테트라히드로푸란(280.0 mL) 용액을 1시간 20분간에 걸쳐서 적하하였다. 10분간 교반한 후, 4℃로 냉각하였다. 6규정 염산을 적하한 후, 물 및 톨루엔을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 48.71 g을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008056101713-pct00022
얻어진 목적 화합물의 디아스테레오 선택성(디아스테레오 과잉률) de(%)=[(S,S)% - (S,R)%]을 측정(HPLC에 의해 측정. 칼럼: CHIRALCELL OD-H(DAICEL), 이동층: 에탄올/n-헥산=1/5(v/v), 측정파장: 258 ㎚)한 바, 93%였다.
실시예 2
(R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘의 사용 몰수(몰%)와 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(화합물 VI)의 사용량(g)을 표 1과 같이 변경하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. 그리고, 얻어진 목적 화합물의 각각의 de(%)를 상기 측정법으로 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 비교를 위해, (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘 대신에 (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. 이때, (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘의 사용 몰수(몰%)와 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(화합물 VI)의 사용량(g)을 표 1과 같이 변경하여 조제하였다. 그리고, 얻어진 목적 화합물의 각각의 de(%)를 상기 측정법으로 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 비교를 위해 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘 대신에 (R)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3- 옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. 이때, (R)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)히드록시메틸]피롤리딘의 사용 몰수(몰%)와 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(화합물 VI)의 사용량(g)을 표 1과 같이 하여 제조하였다. 그리고, 얻어진 목적 화합물의 de(%)를 상기 측정법으로 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112008056101713-pct00023
표 1에 따르면, 촉매로서 본 발명의 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용한 경우는, 반응 스케일을 크게 해도 de(%)의 저하는 보이지 않고, 오히려 향상되어 있다. 한편, 종래의 (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘을 사용한 경우는, 반응 스케일을 크게 하면 de(%)가 저하되었다. 또한, (R)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용한 경우는, 반응 스케일이 작아도 de(%)가 현저하게 저하되는 것을 알 수 있다.
실시예 3
(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르의 제조예
수소화붕소나트륨(0.61 g, 0.01606 몰)의 테트라히드로푸란(63.0 mL) 현탁액에 20℃에서 클로로트리메틸실란(2.0 mL, 0.01606 몰)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 24℃로 냉각한 후, (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(0.42 g, 0.00134 몰)의 테트라히드로푸란(10.0 mL) 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산메틸에스테르(화합물 VIII)(3.00 g, 0.01338 몰)의 테트라히드로푸란(10.0 mL) 용액을 45분간에 걸쳐서 적하하였다. 1시간 30분간 교반한 후, 2℃로 냉각하였다. 6규정 염산을 적하한 후, 물 및 초산에틸을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산)로 정제하여 (5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르 2.79 g을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008056101713-pct00024
얻어진 목적 화합물의 에난티오 선택성(에난티오 과잉률) ee(%)=[(S)% - (R)%]을 측정(HPLC에 의해 측정. 칼럼: CHIRALPAK AD(DAICEL), 이동층: 에탄올/n-헥산=1/20(v/v), 측정파장: 258 ㎚)하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
비교예 1
수소화붕소나트륨(0.202 g, 0.005352 몰)의 테트라히드로푸란(21.0 mL) 현탁액에 21℃에서 클로로트리메틸실란(0.68 mL, 0.005352 몰)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 24℃로 냉각한 후, (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘(0.114 g, 0.0004466 몰)의 테트라히드로푸란(5.0 mL) 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산메틸에스테르(화합물 VIII)(1.00 g, 0.00446 몰)의 테트라히드로푸란(5.0 mL) 용액을 48분간에 걸쳐서 적하하였다. 30분간 교반한 후, 2℃로 냉각하였다. 6규정 염산을 적하한 후, 물 및 초산에틸을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산)로 정제하여 (5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르 0.90 g을 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 목적 화합물의 ee%를 실시예 3에 기재된 측정법으로 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112008056101713-pct00025
표 2에 따르면, 촉매로서 본 발명의 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용한 경우는, 종래의 (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘을 사용한 경우에 비해 반응 스케일이 큼에도 불구하고, ee(%)가 큰 것을 알 수 있다.
실시예 4
(4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[(3S)-(4-플루오로페닐)-3히드록시프로필]아제티딘-2-온의 제조예
수소화붕소나트륨(0.099 g, 0.002613 몰)의 테트라히드로푸란(15.1 mL) 현탁액에 19℃에서 클로로트리메틸실란(0.33 mL, 0.002613 몰)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 22℃로 냉각한 후, (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(0.063 g, 0.000201 몰)의 테트라히드로푸란(5.2 mL) 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아세티딘-2-온(화합물 X)(1.00 g, 0.00201 몰)의 테트라히드로푸란(5.2 mL) 용액을 8분간에 걸쳐서 적하하였다. 1시간 교반한 후, 2℃로 냉각하였다. 6규정 염산을 적하한 후, 물 및 초산에틸을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산)로 정제하여 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3히드록시프로필]아제티딘-2-온 0.89 g을 백색결정으로서 얻었다.
Figure 112008056101713-pct00026
얻어진 목적 화합물의 에난티오 선택성(에난티오 과잉률) ee(%)=[(S)% - (R)%]을 측정(HPLC에 의해 측정. 칼럼: CHIRALPAK AD(DAICEL), 이동층: 에탄올/n-헥산=1/9(v/v), 측정파장: 258 ㎚)하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
비교예 2
수소화붕소나트륨(0.099 g, 0.002613 몰)의 테트라히드로푸란(15.1 mL) 현탁액에 19℃에서 클로로트리메틸실란(0.33 mL, 0.002613 몰)을 첨가하고, 1시간 가열 환류한다. 반응액을 22℃로 냉각한 후, (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘(0.051 g, 0.000201 몰)의 테트라히드로푸란(5.2 mL) 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아세티딘-2-온(화합물 X)(1.00 g, 0.00201 몰)의 테트라히드로푸란(5.2 mL) 용액을 7분간에 걸쳐서 적하하였다. 1시간 10분간 교반한 후, 2℃로 냉각한다. 6규정 염산을 적하한 후, 물 및 초산에틸을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산)로 정제하여 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3히드록시프로필]아제티딘-2-온 0.92 g을 백색결정으로서 얻었다.
얻어진 목적 화합물의 ee%를 실시예 4에 기재된 측정법으로 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112008056101713-pct00027
표 3에 따르면, 촉매로서 본 발명의 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용한 경우는, 종래의 (R)-2-(디페닐히드록시메틸)피롤리딘을 사용한 경우에 비해 반응 스케일이 동일할 때, ee(%)가 2배 정도나 큰 것을 알 수 있다.
본 발명의 환원방법을 사용함으로써, 대량 스케일에 있어서도 높은 에난티오 선택성을 가지고, 방향족 케톤으로부터 광학활성 알코올을 제조할 수 있다. 이 때문에, 본 발명은, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증의 예방 및 치료에 있어서 유용한 혈청 콜레스테롤 저하제인 에제티미브: 1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-(3S)-히드록시프로필]-(4S)-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온(XII) 등의 광학활성 알코올을 제조하는데 유용하다. 또한, 본 발명은, 반응 종료시의 추출 등의 조작으로 촉매인 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘(IV)이 고수율로 회수되기 때문에, 재결정 등의 정제공정 후, 재이용할 수 있는 이점이 있다. 또한, 반응은 실온 부근에서 진행하기 때문에, 저온을 필요로 하지 않는 유리함이 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112011019981420-pct00028
    [화학식 중, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기(탄소수 1-5), 저급 할로알킬기(탄소수 1-5), 저급 알콕시기(탄소수 1-5)이다.
    R2는 -(CH2)n-R3이다.
    〔화학식 중, n은 1-5의 정수이다. R3는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알콕시카르보닐기(탄소수 1-5), 저급 알콕시기(탄소수 1-5), 또는 다음의 화학식 II로 표시되는 기, 또는 다음의 화학식 III로 표시되는 기이다.
    [화학식 II]
    Figure 112011019981420-pct00029
    [화학식 III]
    Figure 112011019981420-pct00030
    화학식 중, R4는 저급 알킬기(탄소수 1-5), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리(페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 요오도페닐기, 메틸페닐기 및 메톡시페닐기로부터 선택), 치환기를 가져도 되는 벤질기(벤질기, 플루오로벤질기, 클로로벤질기, 브로모벤질기, 요오도벤질기, 메틸벤질기 및 메톡시벤질기로부터 선택)이다.
    R5 및 R6는 동일 또는 상이해도 되고, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기(탄소수 1-5), 저급 할로알킬기(탄소수 1-5), 저급 알콕시기(탄소수 1-5), 저급 아실옥시기(탄소수 1-5), 수산기, 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기(벤질옥시기, 플루오로벤질옥시기, 클로로벤질옥시기, 브로모벤질옥시기, 요오도벤질옥시기, 메틸벤질옥시기, 메톡시벤질옥시기, 아미노벤질옥시기, 시아노벤질옥시기, 메틸티오벤질옥시기, 메틸설포닐벤질옥시기 및 페녹시벤질옥시기로부터 선택), 치환 실릴옥시기(트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기 및 t-부틸디페닐실릴기로부터 선택되는 실릴기 포함), 치환기를 가져도 되는 방향족 고리(페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 요오도페닐기, 메틸페닐기, 메톡시페닐기, 아미노페닐기, 시아노페닐기, 메틸티오페닐기, 메틸설포닐페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 비페닐기 및 페녹시페닐기로부터 선택) 또는 헤테로 고리(피리딘 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤즈이미다졸 고리 및 벤조티아졸 고리로부터 선택), 치환기를 가져도 되는 테트라히드로피라닐기(테트라히드로피라닐기, 플루오로테트라히드로피라닐기, 클로로테트라히드로피라닐기, 메틸테트라히드로피라닐기, 메톡시테트라히드로피라닐기, 히드록시테트라히드로피라닐기, 아세톡시테트라히드로피라닐기, 벤질옥시테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴옥시테트라히드로피라닐기 및 메톡시카르보닐테트라히드로피라닐기로부터 선택), 치환기를 가져도 되는 테트라히드로피라닐기를 포함하는 알킬기[테트라히드로피라닐메틸기, 2-테트라히드로피라닐에틸기, 3-테트라히드로피라닐프로필기, 4-테트라히드로피라닐부틸기, 5-테트라히드로피라닐펜틸기, 2-(플루오로테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(클로로테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(메틸테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(메톡시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-히드록시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(아세톡시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(벤질옥시테트라히드로피라닐)에틸기, 2-(트리메틸실릴옥시테트라히드로피라닐)에틸기 및 2-(메톡시카르보닐테트라히드로피라닐)에틸기로부터 선택], 4급화되어도 되는 아미노기를 포함하는 저급 알킬기(탄소수 1-5)이다.〕]으로 표시되는 방향족 케톤을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 다음의 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    Figure 112011019981420-pct00031
    로 표시되는 광학활성 2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 입체 선택적으로 다음의 화학식 V:
    [화학식 V]
    Figure 112011019981420-pct00032
    (화학식 중, R1, R2는 전술한 바와 동일한 정의이다.)
    로 표시되는 광학활성 알코올을 제조하는 방법.
  2. 다음의 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    Figure 112008056101713-pct00033
    로 표시되는 3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 다음의 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    Figure 112008056101713-pct00034
    로 표시되는 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하고, 다음의 화학식 VII:
    [화학식 VII]
    Figure 112008056101713-pct00035
    으로 표시되는 3-[(5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜타노일]-(4S)-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하는 방법.
  3. 다음의 화학식 VIII:
    [화학식 VIII]
    Figure 112008056101713-pct00036
    으로 표시되는 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산메틸에스테르를, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 다음의 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    Figure 112008056101713-pct00037
    로 표시되는 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하고, 다음의 화학식 IX:
    [화학식 IX]
    Figure 112008056101713-pct00038
    으로 표시되는 (5S)-(4-플루오로페닐)-5-히드록시펜탄산메틸에스테르를 제조하는 방법.
  4. 다음의 화학식 X:
    [화학식 X]
    Figure 112008056101713-pct00039
    으로 표시되는 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-3옥소프로필]아제티딘-2-온을, 수소화붕소나트륨, 클로로트리메틸실란 및 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    Figure 112008056101713-pct00040
    로 표시되는 (R)-2-[비스(4-메톡시페닐)히드록시메틸]피롤리딘을 사용하여 환원하고, 화학식 XI:
    [화학식 XI]
    Figure 112008056101713-pct00041
    으로 표시되는 (4S)-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[(3S)-(4-플루오로페닐)-3(S)-3-히드록시프로필]아제티딘-2-온을 제조하는 방법.
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