JP5573030B2

JP5573030B2 - 光学活性テトラヒドロピラン化合物の製造方法

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Publication number: JP5573030B2
Application number: JP2009165510A
Authority: JP
Inventors: 雄二郎林
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2009-07-14
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2029-07-14
Also published as: JP2011020934A

Description

本発明は、光学活性テトラヒドロピラン化合物の製造方法に関する。

５−ニトロ−４−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールは、それ自身が生理活性物質として用いられ得るのみならず、複数の官能基を有するために、種々の化学変換によって医薬、農薬などの生理活性物質へ変換可能であり、有用な化学中間体となる。
５−ニトロ−４−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、例えば、５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの製造方法としては、桂皮アルデヒドとニトロエタノールとをトリエチルアミンの存在下に反応させる方法が知られている。（非特許文献１）

Organic Magnetic Resonance 第22巻第11号 710-716頁(1984年)

５−ニトロ−４−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールは、生理活性物質等への適用にあたり、光学活性体であることが望まれていた。
しかしながら、非特許文献１に記載される方法では、得られる５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールはラセミ体であり、５−ニトロ−４−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの光学活性体を製造する方法は知られていなかった。

このような状況のもと、本発明者らは、光学活性５−ニトロ−４−置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの高い選択性を備えた効率的な製造方法について鋭意検討したところ、式（１）で示されるα、β−不飽和アルデヒド化合物とニトロエタノールとを、光学活性２級アミンの存在下に反応させることにより、光学活性４−置換―２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３，６−ジヒドロピランが光学純度よく得られることを見出し、本発明に至った。

式（１）

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい鎖式炭化水素基、置換基を有していてもよい環式炭化水素基、置換基を有していてもよいヘテロ原子含有鎖式炭化水素基、または置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。）
で示される化合物と、式（２）

で示される化合物とを、光学活性２級アミンの存在下に反応させる、式（３）

（式中、Ｒ^１は上記と同義を表し、＊は不斉中心を表す。）で示される光学活性化合物の製造方法に関するものである。

前記鎖式炭化水素基、前記環式炭化水素基、前記ヘテロ原子含有鎖式炭化水素基、または前記ヘテロ環基は、
（ｉ）炭素数６〜１４の芳香族基；
（ｉｉ）炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基；
（ｉｉｉ）炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基（ここで、該アルキル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
（ｉｖ）炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状の、アルケニル基（ここで、該アルケニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；または
（ｖ）炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状の、アルキニル基（ここで、該アルキニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）
を表す。

前記（ｉ）における芳香族基または前記（ｉｉ）におけるヘテロ芳香族基に含まれる水素原子の１〜３個は、それぞれ独立して、
炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基（ここで、該アルキル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状の、アルケニル基（ここで、該アルケニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状の、アルキニル基（ここで、該アルキニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）
炭素数６〜１４の芳香族基；
炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基；
ハロゲン原子；
トリフルオロメチル基；
ニトロ基；
シアノ基；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニル基（ここで、該アルコキシカルボニル基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルキルカルボニルアミノ基（ここで、該アルキルカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；および、
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、該アルコキシカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよく、
前記（ｉｉｉ）におけるアルキル基、前記（ｉｖ）におけるアルケニル基または前記（ｖ）におけるアルキニル基に含まれる水素原子の１〜３個は、それぞれ独立して、
炭素数６〜１４の芳香族基；
炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基；
ハロゲン原子；
トリフルオロメチル基；
ニトロ基；
シアノ基；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニル基（ここで、該アルコキシカルボニル基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルキルカルボニルアミノ基（ここで、該アルキルカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；および、
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、該アルコキシカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。

前記反応は、溶媒の存在下に反応させることが好ましく、溶媒としては、炭素数１〜４のアルコール、特にメタノールが好ましい。

前記反応は、酸の存在下に反応させることが好ましく、酸としては特に安息香酸が好ましい。

本発明はまた、式（１）

（式中、Ｒ^１は前述と同義を表す。）で示される化合物と、式（２）

で示される化合物とを、光学活性２級アミンの存在下に反応させて得られる式（３）

（式中、Ｒ^１は上記と同義を表し、＊は不斉中心を表す。）で示される化合物に、塩基を作用させる、式（４）

（式中、Ｒ^１は前述と同義を表す。）
または式（５）

（式中、Ｒ^１は前述と同義を表す。）で示される光学活性化合物の製造方法に関するものである。

前記塩基は、アルカリ金属の炭酸水素塩が好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。

本発明で用いる前記光学活性２級アミンは、２位に不斉中心を有する２−置換ピロリジン誘導体であることが好ましく、式（６）

（式中、Ｒ^２は、それぞれ独立して、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基を表し、該芳香族基または該ヘテロ芳香族基に含まれる水素原子の１〜３個は、それぞれ独立して、
炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基（ここで、該アルキル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状の、アルケニル基（ここで、該アルケニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状の、アルキニル基（ここで、該アルキニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数６〜１４の芳香族基；
炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基；
ハロゲン原子；
トリフルオロメチル基；
ニトロ基；
シアノ基；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニル基（ここで、該アルコキシカルボニル基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルキルカルボニルアミノ基（ここで、該アルキルカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；および、
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、該アルコキシカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素原子、炭素数１〜１２の鎖状のもしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、または式（７）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の鎖状のもしくは炭素数３〜１０の環状のアルキル基、またはフェニル基を表す。）で示されるシリル基を表す。）で示される光学活性２−置換ピロリジン誘導体がより好ましい。

前記光学活性２−置換ピロリジン誘導体としては、Ｘが式（７）で示されるシリル基であって、Ｒ^３およびＲ^４がともにメチル基であるもの、またはＲ^２がフェニル基（ここで、該フェニル基に含まれる１〜３の水素原子は、炭素数１〜１２の鎖状のもしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基で置換されていてもよい。）であるものが好ましく、特に好ましくは、Ｒ^２がフェニル基であり、Ｘが式（７）で示されるシリル基であって、Ｒ^３およびＲ^４がともにメチル基であるものである。

本発明によれば、光学純度の高い５−ニトロ−４−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールが得られる。

以下、本発明について詳細に説明する。
上記式（１）における、Ｒ^１で示される鎖式または環式炭化水素基としては、直鎖状炭化水素基、分岐状炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基が挙げられる。Ｒ^１で示されるヘテロ原子含有鎖式炭化水素基としては、メチレン鎖もしくはメチン鎖の一部がヘテロ原子で置換された形の直鎖状炭化水素基または分岐状炭化水素基が挙げられる。ヘテロ環基としては、メチレン鎖もしくはメチン鎖の一部がヘテロ原子で置換された形の脂環式炭化水素基またはヘテロ芳香族基が挙げられる。ヘテロ原子としては、窒素、酸素、硫黄が挙げられる。以下、Ｒ^１の好ましい態様を説明する。

Ｒ^１の好ましい態様としての、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、シクロヘキシル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ペルヒドロナフチル基、ジヒドロアントラセニル基、ペルヒドロアントラセニル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリリル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、アジリジニル基、フェナンスリジニル基、カルバゾリル基およびプリニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、ナフチル基、チエニル基およびフリル基である。

Ｒ^１の好ましい態様としての、メチレンの１〜３組が酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状のアルケニル基または炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状のアルキニル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２―テトラヒドロフラニル基、３―テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロフラニルメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニル基、４−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロピラニルメチル基、２−テトラヒドロピラニルオキシメチル基、２−テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニルメチル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、アリル基、２−ブテン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基、４−ペンテン−１−イル基、５−ヘキセン−１―イル基、シクロヘキセン−１−イル基、シクロヘキセン−３−イル基、プロパルギル基および３−ブチン−１−イル基等が挙げられる。炭素数３〜７の分枝鎖状あるいは環状のアルキル基が好ましく、イソプロピル基、シクロプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基およびシクロヘキシルメチル基がより好ましい。

Ｒ^１の好ましい態様としての、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基に含まれる水素原子と置換していてもよい、メチレンの１〜３組が酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状のアルケニル基または炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状のアルキニル基としては、例えば上述と同様の基が挙げられる。

Ｒ^１の好ましい態様としての、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基に含まれる水素原子と置換していてもよい、炭素数６〜１４の芳香族基もしくは炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基としては、上述と同様の基が挙げられる。

Ｒ^１の好ましい態様としての、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基に含まれる水素原子と置換していてもよい、水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

Ｒ^１の好ましい態様としての、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基に含まれる水素原子と置換していてもよい、水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状もしくは炭素数４〜１３の環状のアルキルカルボニルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、イソプロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基が挙げられる。

Ｒ^１の好ましい態様としての、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基に含まれる水素原子と置換していてもよい、水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状もしくは炭素数４〜１３の環状のアルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。

Ｒ^１の好ましい態様としての、メチレンの１〜３組が、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状のアルケニル基または炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状のアルキニル基に含まれる水素原子と置換していてもよい、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基としては、例えば、上述と同様の基が挙げられる。

Ｒ^１の好ましい態様としての、メチレンの１〜３組が、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２の鎖状のもしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状のアルケニル基または炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状のアルキニル基に含まれる水素原子と置換していてもよい、水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状のアルコキシカルボニル基、水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状のアルキルカルボニルアミノ基、および水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状のアルコキシカルボニルアミノ基としても、それぞれ上述と同様の基等が挙げられる。

式（１）で示されるα、β−不飽和アルデヒドの具体的化合物名を例示すれば、以下のとおりである：桂皮アルデヒド、（Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）プロぺナール、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロぺナール、（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロぺナール、（Ｅ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロぺナール、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロぺナール、（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロぺナール、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロペナール、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）プロペナール、（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロペナール、（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）プロペナール、（Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）プロペナール、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）プロペナール、（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イル）−プロペナール、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）−プロペナール、（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロペナール、（Ｅ）−５−フェニル−２−ペンテナール、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−プロぺナール、（Ｅ）−５−メチル−２−ヘキセナール等が挙げられる。

式（３）で示される生成物である光学活性テトラヒドロピラン類の具体的化合物名を例示すれば、以下のとおりである：５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−シアノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（フラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−シクロヘキシル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、５−ニトロ−４−（２−メチルプロピル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール等が挙げられる。

式（４）または（５）で示される生成物である光学活性テトラヒドロピラン類の具体的化合物名を例示すれば、以下のとおりである：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−シアノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−シアノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（フラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（フラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−シクロヘキシル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−シクロヘキシル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−メチルプロピル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−メチルプロピル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール等および、それらの鏡像異性体等が挙げられる。

光学活性２級アミン触媒としては、特に限定されないが、ピロリジン環を有する２級アミンが好ましい。得られる式（３）〜（５）で表される化合物の光学純度を向上させる点において、ピロリジン環の２位に不斉中心を有する化合物がより好ましい。
このような化合物としては、例えば、式（６）で示される光学活性２級アミンが挙げられる。

式（６）におけるＲ^２としては、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基が好ましく、該芳香族基またはヘテロ芳香族基に含まれる水素原子の１〜３個と置換していてもよい、メチレンの１〜３組が酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基、炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状の、アルケニル基、または炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状の、アルキニル基；炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３の、ヘテロ芳香族基；水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、または炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニル基；水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、または炭素数４〜１３の環状の、アルキルカルボニルアミノ基；水素原子の１〜３個がフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、または炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、上述と同様の基が挙げられ、メチレンの１〜３組が酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状のアルキル基、アルケニル基が好ましく、炭素数２〜１３の鎖状の、または炭素数４〜１３の環状の、アルキル基が挙げられる。

Ｒ^２は、フェニル基、トリル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。

式（６）におけるＸは、水素原子、炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基、または式（７）で示されるシリル基である。
この内、アルキル基としては、炭素数１〜４の鎖状の、もしくは炭素数３〜４の環状の、アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基等が挙げられる。より好ましくはメチル基である。

式（７）で示されるシリル基における、Ｒ^３およびＲ^４で示される炭素数１〜１０の鎖状の、もしくは炭素数３〜１０の環状のアルキル基、またはフェニル基の、好ましい態様を以下に説明する。
Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、炭素数１〜１０の鎖状のアルキル基、もしくは炭素数３〜８の環状のアルキル基を含む。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基等が挙げられる。Ｒ^３は、好ましくは、メチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｒ^４は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基である。

式（６）で示される光学活性２級アミン触媒の具体的化合物名を例示すれば、以下のとおりである：（２Ｓまたは２Ｒ）−２−ジフェニル−（トリメチルシリルオキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−(ビス−４−メチルフェニル）−（トリメチルシリルオキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−(ビス−３，５−ジメチルフェニル）−（トリメチルシリルオキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−(ビス−３，５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（トリメチルシリルオキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−ジフェニル−（ヒドロキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−ジフェニル−（メトキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−ジフェニル−（エトキシ）メチル−ピロリジン、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−ジフェニル−（ｉ−プロポキシ）メチル−ピロリジン等が挙げられる。

式（３）〜（５）で表される化合物の光学純度を向上させる観点から、式（６）で示される光学活性２級アミン触媒の特に好ましい態様は、Ｒ^２が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ^３およびＲ^４がともにメチル基である。例えば、（２Ｓまたは２Ｒ）−２−ジフェニル−（トリメチルシリルオキシ）メチル−ピロリジンである。

光学活性２級アミン触媒の量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、好ましくは０．００１モル〜０．５モル、より好ましくは０．０１モル〜０．２モルである。

本発明において、反応溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、制限なく使用することが可能であるが、収率を向上させる点において、アルコール溶媒を使用することが好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールのような炭素数１〜４のアルコール溶媒がより好ましく、メタノールが特に好ましい。

溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１ｋｇに対して、好ましくは２Ｌ〜５０Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜２０Ｌである。

式（２）で示される２−ニトロエタノールの使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、好ましくは０．８モル〜３モル、より好ましくは１モル〜２モルである。

式（１）で示される化合物のＲ^１が炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基である場合は、収率を向上させる観点から、光学活性２級アミン触媒と酸との存在下に反応させることが好ましい。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸等の無機酸；有機スルホン酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸）並びに芳香族カルボン酸および脂肪族カルボン酸等の有機カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、りんご酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、４−クロロ安息香酸）等が挙げられる。酸としては、有機カルボン酸が好ましく、収率を向上させる観点から、安息香酸がより好ましい。

用いる酸の量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、好ましくは０．００１モル〜１モル、より好ましくは、０．０５モル〜０．４モルである。

式（１）で示される化合物と２−ニトロエタノールとを、光学活性２級アミン存在下で反応をさせる温度としては、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは５〜４０℃である。反応時間は、反応させる温度により適宜調節できるが、好ましくは３〜７２時間、より好ましくは５〜３６時間である。

本発明で得られる式（３）で示される光学活性化合物の光学純度は、用いる光学活性２級アミン触媒、酸および溶媒、反応条件等によって変化し得るが、通常５０％ee（鏡像体過剰率）以上である。用いる光学活性２級アミン触媒が、式（６）で示される化合物の特に好ましい態様である場合には、好ましくは９０％ee以上の光学純度を有する式（３）で示される光学活性化合物が得られる。
ここで、得られる式（３）で示される光学活性化合物には、式（４）または式（５）で示される光学活性化合物が光学異性体の一態様として含まれており、式（３）で示される光学活性化合物に対する式（４）または式（５）で示される化合物の比率は、用いる式（１）で示されるα、β−不飽和アルデヒド等により変化するが、２０％程度〜６５％程度である。

本発明では、式（１）で示される化合物と２−ニトロエタノールとの反応に次いで、塩基を作用させてもよい。式（４）または式（５）で示される化合物の前記比率を上げるためには、塩基を作用させることが好ましい。塩基を作用させることにより、前記比率を６５％程度〜９５％程度まで上げることができる。

用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩、および、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルメチルアミン等の有機塩基が挙げられる。その中でも、アルカリ金属の炭酸水素塩が好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、好ましくは１モル〜２０モル、より好ましくは２モル〜１０モルである。
塩基を作用させる際、反応溶媒を用いることが好ましく、溶媒としては、式（１）で示される化合物と２−ニトロエタノールとの反応に用いられる溶媒と同様のものが挙げられる。
塩基処理の反応時間は、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは５〜４０℃であり、反応時間は好ましくは３〜７２時間、より好ましくは、６〜４８時間である。

塩基は、式（１）で示される化合物と２−ニトロエタノールとの反応により得られる反応混合物を濃縮、抽出、分液、濾過などの処理に付した後に作用させてもよく、前記処理に付さずに反応混合物と作用させてもよい。工程数削減および経済的な観点から、前記処理を付さずに作用させることが好ましい。

得られた式（３）〜（５）で示される化合物は、濃縮、抽出、分液、ろ過などの常法によって後処理され、蒸留、再結晶、光学活性カラムクロマトグラフィー、抽出精製など、常法によって精製して、化学純度、光学純度を向上させることができる。

かくして得られる式（３）〜（５）で示される化合物は、高い光学純度を有するだけでなく、非特許文献１（第７１５頁右欄）に記載される方法により得られるラセミ体５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの収率が僅か１５．３４％であるにもかかわらず、好ましくは５０％以上の高い収率で得られる。

式（３）〜（５）で示される化合物は、例えば以下の反応式で示される方法により式（７）〜（１４）で示される化合物へと変換できる。

（式中、Ｒ^１は前述と同義である。Ｐ^１〜Ｐ^３は保護基を表す。Ｘは脱離基を表す。）
上記反応式において、化合物（５）〜（１４）は、それらの鏡像異性体であってもよい。化合物（５）〜（１４）が塩を形成できる場合は、塩であってもよい。各工程において得られる化合物を例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーのような通常の精製手段により精製してもよいし、精製に付さず次の工程に用いてもよい。
例えば、Ｒ^１が２，４，５−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合の化合物（１４）は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の中間体として有用である（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4579-4583 参照）。
式（５）で示される化合物から式（７）で示される化合物を製造する方法における好ましい保護基Ｐ^１としては、アセチル基が挙げられ、Ｐ^１がアセチル基である化合物を製造する方法としては、例えば、ピリジンの存在下での無水酢酸との反応が挙げられる。
式（７）で示される化合物から式（８）で示される化合物を製造する還元方法としては、例えば、水酸化パラジウムの存在下、接触水素添加反応が挙げられる。
式（８）で示される化合物から式（９）で示される化合物を製造する方法における好ましい保護基Ｐ^２は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、その場合、例えば、塩基の存在下、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの反応等により製造できる。
式（９）で示される化合物から式（１０）で示される化合物を製造する脱保護方法としては、保護基Ｐ^１がアセチル基の場合、加水分解や加溶媒分解方法が挙げられる。
式（１０）で示される化合物から式（１１）で示される化合物を製造する方法としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応等が挙げられる。
式（１１）で示される化合物から式（１２）で示される化合物を製造する方法において、水酸基を活性化する方法としては、例えば好ましくは、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基の導入が挙げられる。
式（１２）で示される化合物から式（１３）で示される化合物を製造する環化方法としては、例えば、ベンジルアミンとの反応等が挙げられる。
式（１３）で示される化合物から式（１４）で示される化合物を製造する脱保護方法としては、例えば、Ｐ^３がベンジル基の場合、例えばパラジウム触媒等を用いる接触水素化が挙げられる。

以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

実施例１

アルゴン雰囲気下、光学活性２級アミン触媒として、（２Ｓ）−２−ジフェニル−（トリメチルシリルオキシ）メチル−ピロリジン（以後、「ジフェニルメチルプロリノールシリルエーテル」と称する）（１９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と桂皮アルデヒド（７９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とをメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、そこへ安息香酸（１４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−ニトロエタノール（６３μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温下、混合物を２０時間攪拌した後、そこへ炭酸水素ナトリウム（５０．４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して２日間攪拌した。得られた混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルを用いて有機物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）により精製し、化合物１Ａと化合物１Ｂの混合物（１１５．２ｍｇ）を得た。収率８６％。
得られた混合物の^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定することにより、化合物１Ａと化合物１Ｂのモル比を決定したところ、化合物１Ａ：化合物１Ｂは８９：１１であった。

ＩＲ（液膜法）３３９６、２９４３、１５４９、１１１２、１０１６、７６２、６９９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１３ＮＯ_４Ｎａ：２４６．０７３７、ｆｏｕｎｄ：２４６．０７２６
［α］_Ｄ ^２３ −５６．４（ｃ０．５３，メタノール）
（備考）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：高分解能質量分析（Ｂｒｕｋｅｒ社ＥＳＩ−ＴＯＦＭＳにより測定した。）

＜化合物１Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３６．４、３９．３、６０．６、８６．５、９０．８、１２７．２、１２７．９（２Ｃ）、１２９．０（２Ｃ）、１３８．７

＜化合物１Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ）、７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３８．１、４４．３、６６．４、８６．２、９５．７、１２７．１、１２８．１（２Ｃ）、１２９．１（２Ｃ）、１３８．１

参考例１

実施例１と同様の操作により製造した化合物１Ａ（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとをピリジン（１．２ｍＬ）に溶解し、そこへ、室温下で無水酢酸（３０６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で混合物を２時間攪拌した後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルを用いて有機物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６〜１／２で溶出）により精製し、化合物１Ａ−アセテート（１４３．２ｍｇ）を得た。収率９０％。
ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＡ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率（e.e.）９５％。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物１Ａ−アセテートの主成分１１．６分、その鏡像体１０．９分
ＩＲ（液膜法）１７４９、１５４８、１２３４、１１４１、９９１．２、９２３．７、７６４．６ｃｍ^−１

＜化合物１Ａ−アセテートの主成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．２１（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝７．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、４．１６−４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２０．９、３５．０、４０．０、６２．３、８５．７、８９．８、１２７．１（２Ｃ）、１２８．１、１２９．０（２Ｃ）、１３８．０、１６９．１
（備考）ｂｒｓ：ｂｒｏａｄｓｉｎｇｌｅｔ

＜化合物１Ａ−アセテートの副成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．１２（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２０．８、３５．１、４３．５、６６．４、８５．８、９３．０、１２７．１（２Ｃ）、１２８．１、１２９．１（２Ｃ）、１３８．０、１６９．０

実施例２

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イル）−プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物２Ａと化合物２Ｂの混合物を製造した。収率９２％。化合物２Ａ：化合物２Ｂ＝８７：１３。

ＩＲ（液膜法）３３９０、２９２９、１５４２、１１２８、１１１３、１０１４、８６９、８１９、７４５ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１５ＮＯ_４Ｎａ：２９６．０８９３、ｆｏｕｎｄ：２９６．０８８２
［α］_Ｄ ^２２ −４０．９（ｃ０．３６，メタノール）

＜化合物２Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ナフタレン−２−イル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．７７−７．８６（３Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３６．５、３９．５、６０．６、８６．４、９０．８、１２４．７、１２６．１、１２６．４、１２６．５、１２７．７、１２７．８、１２８．９、１３２．９、１３３．５、１３６．２

＜化合物２Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ナフタレン−２−イル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１５．２Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．７７−７．８６（３Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３８．２、４４．４、６６．４、８６．１、９５．８、１２４．５、１２６．０、１２６．３、１２６．５、１２７．７、１２７．８、１２９．１、１３３．０、１３３．４、１３５．６

化合物１Ａの代わりに化合物２Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物２Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９４％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物２Ａ−アセテートの主成分２８．５分、その鏡像異性体２３．５分

実施例３

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物３Ａと化合物３Ｂの混合物を製造した。収率８０％。化合物３Ａ：化合物３Ｂ＝８６：１４。

ＩＲ（液膜法）３５０１、２９４２、１５４３、１５２７、１３５１、１１１４、１０１８ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_６Ｎａ：２９１．０５８８、ｆｏｕｎｄ：２９１．０５９６
［α］_Ｄ ^２４ −４１．５（ｃ０．０６，メタノール）

＜化合物３Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１・９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．９９(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，２４．８Ｈｚ)、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３６．２、３９．２、６０．３、８５．６、９０．３、１２４．３（２Ｃ）、１２８．３（２Ｃ）、１４６．２、１４７．６

＜化合物３Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１５．２Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３７．６、４３．９、６６．０、８５．４、９５．３、１２４．４（２Ｃ）、１２８．３（２Ｃ）、１４５．５、１４７．８

化合物１Ａの代わりに化合物３Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物３Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＡ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９９％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物３Ａ−アセテートの主成分５４．１分、その鏡像異性体２５．５分

実施例４

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物４Ａと化合物４Ｂの混合物を製造した。収率８５％。化合物４Ａ：化合物４Ｂ＝８６：１４。

ＩＲ（液膜法）３３７６、２９４２、１５３８、１４９３、１２５４、１１１５、１０７６、１０１８、７９９、５１７ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１２ＢｒＮＯ_４Ｎａ：３２３．９８４２、ｆｏｕｎｄ：３２３．９８５７
［α］_Ｄ ^２３ −４１．４（ｃ０．５４，メタノール）

＜化合物４Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝１．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１４．０Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３６．３、３８．８、６０．５、８６．３、９０．６、１２１．８、１２８．９（２Ｃ）、１３２．２（２Ｃ）、１３７．８

＜化合物４Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１５．２Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３７．９、４３．７、６６．２、８６．０、９５．６、１２２．１、１２８．９（２Ｃ）、１３２．３（２Ｃ）、１３７．２

化合物１Ａの代わりに化合物４Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物４Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９３％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物４Ａ−アセテートの主成分２５．０分、その鏡像異性体１８．８分

実施例５

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）−プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物５Ａと化合物５Ｂの混合物を製造した。収率８０％。化合物５Ａ：化合物５Ｂ＝８０：２０。

ＩＲ（液膜法）３４０４、２９４７、１５４９、１２４９、１１１３、１０１７、９４７、７４７ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_９Ｈ_１１ＮＯ_５Ｎａ：２３６．０５２９、ｆｏｕｎｄ：２３６．０５２８
［α］_Ｄ ^２５ −５３．０（ｃ０．０８，メタノール）

＜化合物５Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−イル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝９．２Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．４Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，２Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３３．１、３３．３、６０．４、８４．３、９０．６、１０６．９、１１０．３、１４２．３、１５２．１

＜化合物５Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−イル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、２．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１２．４Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．２６−６．３３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３４．６、３７．１、６５．２、８４．１、９５．０、１０６．８、１１０．４、１４２．５、１５１．５

化合物１Ａの代わりに化合物５Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物５Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９１％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物５Ａ−アセテートの主成分１５．８分、その鏡像異性体１４．２分

実施例６

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物６Ａと化合物６Ｂの混合物を製造した。収率８２％。化合物６Ａ：化合物６Ｂ＝９０：１０。

ＩＲ（液膜法）３４０４、２９４２、１５４８、１２４７、１１１０、１０１６、９４３、７１１ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_９Ｈ_１１ＳＮＯ_４Ｎａ：２５２．０３０１、ｆｏｕｎｄ：２５２．０３０３
［α］_Ｄ ^２３ −５０．９（ｃ０．５１，メタノール）

＜化合物６Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．０Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８６−６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３４．８、３７．１、６０．６、８７．８、９０．７、１２４．６、１２５．４、１２７．１、１４２．０

＜化合物６Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．４Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、６．８６−６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３８．６、３９．２、６６．０、８７．４、９５．４、１２４．９、１２５．４、１２７．１、１４１．３

化合物１Ａの代わりに化合物６Ａを用いた以外は、参考例１に記載された方法と同様の操作により化合物６Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９４％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物６Ａ−アセテート２１．９分、その鏡像異性体１８．０分

実施例７

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物７Ａと化合物７Ｂの混合物を製造した。収率９５％。化合物７Ａ：化合物７Ｂ＝８４：１６。

ＩＲ（液膜法）３４０１、２９６３、１５４２、１５１６、１２５５、１１１２、１０３０、８６８、８３０、７８９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１２Ｈ_１５ＮＯ_５Ｎａ：２７６．０８４２、ｆｏｕｎｄ：２７６．０８５０
［α］_Ｄ ^２４ −５３．３（ｃ０．１０，メタノール）

＜化合物７Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１４Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７８（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．８Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３６．５、３８．６，５５．３、６０．６、８７．０、９１．０、１１４．４（２Ｃ）、１２８．３（２Ｃ）、１３０．８、１５９．２

＜化合物７Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．４Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３８．３、４３．６、５５．３、６６．４、８６．６、９５．８、１１４．５（２Ｃ）、１２８．２（２Ｃ）、１３０．２、１５９．３

化合物１Ａの代わりに化合物７Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物７Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９３％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物７Ａ−アセテートの主成分３４．３分、その鏡像異性体２８．０分

実施例８

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）プロペナールを用いた以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物８Ａと化合物８Ｂの混合物を製造した。収率９４％。化合物８Ａ：化合物８Ｂ＝８５：１５。

ＩＲ（液膜法）３４１５、２９４０、１５４９、１４９６、１２４５、１１１６、１０２１、７５６ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１２Ｈ_１５ＮＯ_５Ｎａ：２７６．０８４２、ｆｏｕｎｄ：２７６．０８３６
［α］_Ｄ ^２５ −４７．５（ｃ０．０３，メタノール）

＜化合物８Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｂｒｓ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３４．５、３６．３、５５．４、６０．７、８４．０、９１．０、１１１．３、１２１．０、１２６．４、１２８．８、１２９．１、１５７．６

＜化合物８Ｂの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１３．６Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１１．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．０Ｈｚ）、６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３６．４、４０．５、５５．４、６６．１、８３．８、９５．８、１１１．３、１２１．０、１２６．０、１２８．７、１２９．０、１５７．３

化合物１Ａの代わりに化合物８Ａを用いた以外は、参考例１に記載された方法と同様の操作により化合物８Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像異性体過剰率９４％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物８Ａ−アセテートの主成分１１．６分、その鏡像異性体１６．１分

実施例９

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−５−フェニル−２−ペンテナールを用い、安息香酸を使用しなかった以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物９Ａと化合物９Ｂの混合物を製造した。収率７６％。化合物９Ａ：化合物９Ｂ＝７６：２４。

ＩＲ（液膜法）３３９６、２９３７、１５４４、１２４８、１１１５、１０２１、６９９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１７ＮＯ_４Ｎａ：２７４．１０５０、ｆｏｕｎｄ：２７４．１０４９
［α］_Ｄ ^２３ −３５．７（ｃ０．２０，メタノール）

＜化合物９Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝８．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、１．４３−１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．７１−１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６３−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，２１．２Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０５−７．３２（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３１．９、３２．７、３３．７、３６．７、６０．４、８６．６、９０．８、１２６．２、１２８．２（２Ｃ）、１２８．５（２Ｃ）、１４１．０

＜化合物９Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．５７−１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．７１−１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝２．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．６Ｈｚ）、２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６３−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３３−４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５−７．３２（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３１．９、３３．９、３４．０、３４．９、６５．１、８５．８、９５．２、１２６．２、１２８．２（２Ｃ）、１２８．６（２Ｃ）、１４０．６

化合物１Ａの代わりに化合物９Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物９Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＡ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像体過剰率９２％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物９Ａ−アセテート１８．４分、その鏡像異性体９．５分

実施例１０

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−シクロヘキシル−プロペナールを用い、安息香酸を使用しなかった以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物１０Ａと化合物１０Ｂの混合物を製造した。収率５５％。化合物１０Ａ：化合物１０Ｂ＝７６：２４。
ＩＲ（液膜法）３４０５、２９３８、１５３６、１１０９、１００８ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１９ＮＯ_４Ｎａ：２５２．１２０６、ｆｏｕｎｄ：２５２．１２０８
［α］_Ｄ ^２８ −５７．０（ｃ０．０６，メタノール）

＜化合物１０Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−シクロヘキシル−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：０．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝２．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．６Ｈｚ）、１．０１−１．４３（７Ｈ，ｍ）、１．４８−１．９３（３Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．０Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，２６．４Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２６．３、２６．３、２６．５、２６．８、３０．３、３０．４、３７．９、３８．３、６０．６、８４．１、９１．１

＜化合物１０Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−シクロヘキシル−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：０．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝２４．８Ｈｚ）、１．０１−１．４３（７Ｈ，ｍ）、１．４８−１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３，８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２６．２、２６．３、２６．５、２７．１、２９．３、３１．２、３７．７、４２．６、６５．７、８３．５、９５．９

化合物１Ａの代わりに化合物１０Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物１０Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像異性体過剰率９６％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物１０Ａ−アセテートの主成分１７．５分、その鏡像異性体１０．８分

実施例１１

桂皮アルデヒドの代わりに（Ｅ）−５−メチルヘキセ−２−ナールを用い、安息香酸を使用しなかった以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物１１Ａと化合物１１Ｂの混合物を製造した。収率７２％。化合物１１Ａ：化合物１１Ｂ＝７８：２２。

ＩＲ（液膜法）３３９６、２９５８、１５５５、１５３６、１０９９、１０１１ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_９Ｈ_１７ＮＯ_４Ｎａ：２２６．１０５０、ｆｏｕｎｄ：２２６．１０４８
［α］_Ｄ ^１８ −２８．３（ｃ０．１２，メタノール）

＜化合物１１Ａの主成分＞
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−イソブチル−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０９−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１４．４Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝９．６Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝１．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝４．０Ｈｚ）、４．２５−４．３８（２Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２１．１、２３．７、２４．２、３０．９、３４．０、４１．５、６０．５、８７．４、９０．９

＜化合物１１Ａの副成分＞
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−イソブチル−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０９−１．３２（４Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ_ｄ＝２．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝７．６Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝１．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）、４．２５−４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２１．１、２３．６、２４．３、３５．３、３５．４、４１．６、６５．３、８６．６、９５．４

化合物１Ａの代わりに化合物１１Ａを用いた以外は参考例１に記載された方法と同様の操作により、化合物１１Ａ−アセテートに変換し、ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＩＣ，４．６ｍｍｘ２５ｃｍ（ダイセル社製）］にて鏡像体過剰率を決定した。鏡像異性体９２％。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／１
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：化合物１１Ａ−アセテートの主成分１４．３分、その鏡像異性体１１．０分

実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート

アルゴン雰囲気下、実施例１で用いたと同じ光学活性アミン触媒（ジフェニルメチルプロリノールシリルエーテル）（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロペナール（１４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とをメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そこへ安息香酸（１８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２−ニトロエタノール（８１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温下で２０時間攪拌した後、減圧濃縮した。
濃縮残渣とピリジン（１．５ｍＬ）とを混合し、そこへ、室温下、無水酢酸（１４５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとを添加した。室温下、混合物を１２時間攪拌した後、得られた混合物とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルを用いて有機物を３回抽出した。合一した有機層を硫酸銅水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝１／９〜１／３で溶出）により精製し、表題化合物の混合物１０５ｍｇを得た。収率４３％。

ＩＲ（液膜法）１７５３、１５５４、１５２３、１２２９、１１４１、１０１１、９９４、９３４、８６９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_２３ＮＯ_３Ｎａ：３４２．０５６０、ｆｏｕｎｄ：３４２．０５４５
＜主成分＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９９−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、４．１４−４．２６（２Ｈ，ｍ）、５．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝５．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．８Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１−７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１３（１Ｈ，ｍ）
＜副成分＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．９９−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、６．９１−７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１３（１Ｈ，ｍ）

実施例１３
（Ｅ）−３−フェニルプロペナールに対して、ジフェニルメチルプロリノールシリルエーテルを２モル％、安息香酸を４モル％使用した以外は実施例１に記載された方法と同様の操作により、化合物１Ａと化合物１Ｂの混合物を製造した。収率８７％。化合物１Ａ：化合物１Ｂ＝８４：１６。
参考例１に記載された方法と同様に操作により鏡像体過剰率を決定したところ、鏡像体過剰率は９６％であった。

参考例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

参考例１により製造した（４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（６４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．４ｍＬ）を混合し、混合物を−７８℃に冷却した。そこへ、トリフルオロボランジエチルエーテラート（３８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、有機物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８〜１／３で溶出）により精製し、表題化合物（３８．０ｍｇ）を単一の異性体として得た。収率９３％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８８−２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝５．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．２Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｄｔ、Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１１．６Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝２．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１２．４Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝４．４Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．４Ｈｚ）、７．１７−７．３７（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３２．４、４５．６、６８．１、６９．６、８６．８、１２７．１（２Ｃ）、１２７．８、１２８．９（２Ｃ）、１３９．１
ＩＲ（液膜法）２８６２、１５５０、１１３２、１１１９、７６０．８、６６９．１ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１３ＮＯ_３Ｎａ：２３０．０７８８、ｆｏｕｎｄ：２３０．０７８０
［α］_Ｄ ^２３ −８８．９（ｃ０．１９，メタノール）

参考例３
メチル−３−（（４Ｓ，６Ｒ）−６−アセトキシ−３−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパノエート（主成分）
メチル−３−（（４Ｓ，６Ｓ）−６−アセトキシ−３−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパノエート（副成分）

参考例１により製造した（４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート（５３．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（１０３．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．４ｍＬ）を混合し、室温下、攪拌した。そこへ、炭酸セシウム（７１．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温下、１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６〜１／２で溶出）により精製し、表題化合物（５１．３ｍｇ）を得た。収率８５％。

ＩＲ（液膜法）１７４０、１５３８、１２２２、１０１０ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１７Ｈ_２１ＮＯ_７Ｎａ：３７４．１２１０、ｆｏｕｎｄ：３７４．１２０１
［α］_Ｄ ^２４＋８０．３（ｃ０．３７，メタノール）
＜主成分＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝１．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１４．４Ｈｚ）、２．１４（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．０４−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝３．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１４．０Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｂｒｓ）、４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３１．５、３２．８、３３．１、４５．２、７８．１、１２６．３、１２８．２（２Ｃ）、１２８．６（２Ｃ）、１４０．４、１９９．７
＜副成分＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．０３−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．０４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１３．２Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３１．５、３２．８、３３．１、４５．２、７８．１、１２６．３、１２８．２（２Ｃ）、１２８．６（２Ｃ）、１４０．４、１９９．７

参考例４
（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート

室温下、実施例１に記載された方法と同様の操作により製造した（４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（１０１．５ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．８ｍＬ）および２０％水酸化パラジウム（３０．５ｍｇ）を混合した。水素雰囲気下、混合物を室温で４０時間攪拌した。セライトパッドを用いて反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣とアセトニトリル（１．８ｍＬ）を混合し、室温下、混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１６７μＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温下、混合物を１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜１／３で溶出）により精製し、表題化合物（１００．７ｍｇ）を得た。収率８０％。^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、ロータマー（側鎖配座異性体）の存在が認められた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．５０（９Ｈ，ｓ）、２．１４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２７−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．４６−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２７．９、２８．５、４６．０、４６．２、６２．４、６４．５、８０．３、１２７．１、１２７．９、１２８．６、１３７．９、１５７．０
ＩＲ（液膜法）３４３５、２９７６、１６９０、１４０５、１１７２、１１３０ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_２３ＮＯ_３Ｎａ：３００．１５７０、ｆｏｕｎｄ：３００．１５７９
［α］_Ｄ ^２５＋２７．６（ｃ１．１，メタノール）

参考例５
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸

室温下、参考例４により製造した（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（２５．３ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３６４μＬ）と混合した。そこへ、室温下、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（５１．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルを用いて混合物を３回抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を、亜リン酸・二水和物（４２．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（４８．５μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３４２μＬ）および水（１１４μＬ）と混合物し、そこへ、室温下、亜塩素酸ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、８０％）を添加した。室温下、混合物を１時間攪拌した後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３で溶出）により精製し、表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。収率６５％。^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲ分光分析の結果、ロータマーの存在が認められた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．３１（６．３Ｈ，ｓ）、１．４０（２．７Ｈ，ｓ）、１．９９−２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６８−３．８０（１Ｈ，ｍ）、４．３７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１−７．２５（５Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２７．４、２８．３、２８．４、４５．７、４６．１、４７．０、４７．９、６３．４、６４．０、８０．３、８０．５、１２７．５、１２７．６、１２７．８、１２７．９、１２８．４、１３６．３、１３６．４、１５３．７、１５４．５、１７４．９、１７６．４
ＩＲ（液膜法）２９７８、１７０４、１４１６、１１７０、１１３５、７５７、６９９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４Ｎａ：３１４．１３６３、ｆｏｕｎｄ：３１４．１３７３
［α］_Ｄ ^２４＋８８．６（ｃ１．１，クロロホルム）

生成物をジアゾメタンと処理することによりメチルエステルへ変換し、メチルエステルの比旋光度を文献（テトラへドロン、２００２年、第５８巻、１０４７５−１０４８４頁）に記載された値（［α］_Ｄ ^２０＋９１（ｃ１．５，クロロホルム））と比較することで、生成物の絶対配置を決定した。
［α］_Ｄ ^２０＋８８（ｃ１．０，クロロホルム）

参考例６
（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸

室温下、参考例４により製造した（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（６５．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．９５ｍＬ）と混合した。そこへ、室温下、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（１３２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルを用いて混合物を３回抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタン（０．９５ｍＬ）に溶解し、そこへ、室温下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（１０．７μＬ）を添加した。室温下、混合物を４時間攪拌した後、反応混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を、亜リン酸・二水和物（１１０．９ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１２５．９μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７１３μＬ）および水（２３７μＬ）と混合物し、そこへ、室温下、亜塩素酸ナトリウム（５３．６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、８０％）を添加した。室温下、混合物を１時間攪拌した後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３で溶出）により精製し、表題化合物（４４．３ｍｇ）を得た。収率６４％。

分光分析の結果は、文献（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００４年、第６９巻、４９８４−４９９０頁）に記載された値と合致した。

参考例７
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート

参考例１に記載された方法と同様の操作により製造した（４Ｓ，５Ｓ）−５−ニトロ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート（１８．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２８ｍＬ）および２０％水酸化パラジウム（２．０ｍｇ）を混合した。水素雰囲気下、混合物を室温で６時間攪拌した。セライトパッドを用いて反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣とアセトニトリル（０．２８ｍＬ）を混合し、室温下、混合物にジイソプロピルエチルアミン（３７．５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）とベンジルオキシカルボニルクロリド（１９．７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温下、混合物を１時間攪拌した後、反応混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルにて３回抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜１／３で溶出）により精製し、表題化合物（２０．５ｍｇ）を得た。収率８３％。

ＩＲ（液膜法）３３２８、１７１９、１５３２、１２３１、９８２、６９９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_２３ＮＯ_５Ｎａ：３９２．１４６８、ｆｏｕｎｄ：３９２．１４７７
［α］_Ｄ ^２５＋４０．２（ｃ０．３２，メタノール）
＜主成分＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．００（１Ｈ，ｓ）、３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．４２−４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、７．０８−７．４０（１０Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２１．１、３７．０、４１．８、５０．７、６４．３、６６．７、９０．７、１２７．３、１２７．４（２Ｃ）、１２７．８（２Ｃ）、１２８．０、１２８．４（２Ｃ）、１２８．９（２Ｃ）、１３６．２、１４０．３、１５５．６、１６９．５
＜副成分＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．４０（１Ｈ，ｓ）、３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８−７．４０（１０Ｈ，ｍ）

参考例８
（５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−フェニルへプテ−２−ノエート

参考例７により製造した（４Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート（２４．４ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６９ｍＬ）と混合し、混合物を０℃に冷却した。そこへ、炭酸カリウム（１９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルにて３回抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエン（０．６９ｍＬ）と混合し、室温下、混合物にエチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（Ｗｉｔｔｉｇ試薬）を添加した。混合物を１１０℃に加熱して４時間攪拌し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜１／１で溶出）により精製し、表題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。収率６８％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．５７−２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、３．９４−４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６０−４．７２（１Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝６．８Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２０−７．４０（８Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１４．２、３４．８、４５．２、５５．８、６０．２、６３．６、６７．０、１２３．３、１２７．４、１２８．０（２Ｃ）、１２８．２、１２８．４（２Ｃ）、１２８．５（２Ｃ）、１２８．８（２Ｃ）、１３６．３、１３９．０、１４６．０、１５６．６、１６６．３
ＩＲ（液膜法）３３４２、２９３８、１７１４、１５３０、１２６８、１０４５、７００ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２７ＮＯ_５Ｎａ：４２０．１７８１、ｆｏｕｎｄ：４２０．１７６４
［α］_Ｄ ^２６＋５０．４（ｃ０．６７，メタノール）

参考例９
（５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−１−エチル７−メチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−フェニルへプテ−２−エン−ジオエート

室温下、参考例８により製造した（５Ｓ，６Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−フェニルへプテ−２−ノエート（１２．８ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．３３ｍＬ）と混合した。そこへ、室温下、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（１８．７ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルを用いて混合物を３回抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を、亜リン酸・二水和物（１５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１７．７μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５１μＬ）および水（８３μＬ）と混合物し、そこへ、室温下、亜塩素酸ナトリウム（７．６ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ、８０％）を添加した。室温下、混合物を１時間攪拌した後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタン（１．０ｍＬ）と混合し、混合物を０℃に冷却した後、過剰のジアゾメタン／エーテル溶液を添加した。混合物を１時間攪拌し、酢酸と混合した後、酢酸エチルにて３回抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾去した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜１／１で溶出）により精製し、表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。収率５０％。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３，６９（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６９−４．７８（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝６．８Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２４−７．４０（８Ｈ，ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１４．２、３４．０、４６．７、５２．４、５７．６、６０．２、６７．３、１２３．８、１２７．８、１２８．０（２Ｃ）、１２８．２（２Ｃ）、１２８．３、１２８．６（２Ｃ）、１２８．７、１２８．９（２Ｃ）、１３６．０、１３７．５、１４５．３、１５６．３、１６６．３、１７１．３
ＩＲ（液膜法）３３４０、２９２７、１７１６、１５０７、１２０９、１０４３、６９９ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２７ＮＯ_６Ｎａ：４４８．１７３１、ｆｏｕｎｄ：４４８．１７４１
［α］_Ｄ ^２０＋３７．６（ｃ０．３１，クロロホルム）

参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ジヒドロキシ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン−２−イルカーバメート

実施例１２で得た化合物（６１．６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）とメタノール（０．７７ｍＬ）とを混合し、そこへ、室温下、２０％水酸化パラジウム（１８ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した後、アルゴン雰囲気下、混合物へ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物へメタノール（０．７７ｍＬ）と炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とを添加し、０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物に、０℃下、水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間攪拌した。得られた混合物とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）とを混合し、酢酸エチルを用いて有機物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／６〜１／２で溶出）により精製し、表題化合物３４ｍｇを得た。収率５１％。^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、ロータマーの存在が認められた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１９．２Ｈｚ）、２．１２−２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．３７−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．８５−３．９６（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝６．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）
ＩＲ（液膜法）３３７１、２９７８、１６９３、１５１９、１１６８、１０５８ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４Ｎａ：３７２．１３９３、ｆｏｕｎｄ：３７２．１３９４
［α］_Ｄ ^２１ −２８．５（ｃ０．３４，クロロホルム）

参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−イルカーバメート

参考例１０で得た化合物（１７．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２００μＬ）とを混合し、混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物へ塩化メタンスルホニル（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。０℃下、得られた混合物とベンジルアミン（２００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）とを混合し、混合物を室温で１２時間攪拌した。得られた混合物とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）とを混合し、酢酸エチルで有機物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９〜１／３で溶出）により精製し、表題化合物７．５ｍｇを得た。収率３５％。^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、ロータマーの存在が認められた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．２９（９Ｈ，ｓ）、１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．９７−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．５８−２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４６−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_ｄ＝６．８Ｈｚ，Ｊ_ｔ＝１０．０Ｈｚ）、７．１０−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（液膜法）３３７３、２９３２、１６８５、１５２０、１１７０ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｎａ：４４３．１９１７、ｆｏｕｎｄ：４４３．１９１５
［α］_Ｄ ^２２ −３．０（ｃ０．４６，メタノール）

本発明は、それ自身が医薬、農薬などの生理活性物質として用いられ得るのみならず、他の生理活性物質の有用な化学中間体となり得る光学活性体５−ニトロ−４−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの、効率的な製造方法を提供する。

Claims

式（１）

（式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい鎖式炭化水素基、置換基を有していてもよい環式炭化水素基、置換基を有していてもよいヘテロ原子含有鎖式炭化水素基、または置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。）
で示される化合物と、式（２）

で示される化合物とを、光学活性２級アミンの存在下に反応させる、式（３）

（式中、Ｒ¹は上記と同義を表し、＊は不斉中心を表す。）
で示される光学活性化合物の製造方法であって、
前記光学活性２級アミンが式（６）

（式中、Ｒ²は、それぞれ独立して、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基を表し、該芳香族基または該ヘテロ芳香族基に含まれる水素原子の１〜３個は、それぞれ独立して、
炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基（ここで、該アルキル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状の、アルケニル基（ここで、該アルケニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状の、アルキニル基（ここで、該アルキニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数６〜１４の芳香族基；
炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基；
ハロゲン原子；
トリフルオロメチル基；
ニトロ基；
シアノ基；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニル基（ここで、該アルコキシカルボニル基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルキルカルボニルアミノ基（ここで、該アルキルカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；および、
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、該アルコキシカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素原子、炭素数１〜１２の鎖状のもしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、または式（７）

（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の鎖状のもしくは炭素数３〜１０の環状のアルキル基、またはフェニル基を表す。）
で示されるシリル基を表す。）
で示される２−置換ピロリジンである、式（３）で示される光学活性化合物の製造方法。
炭素数１〜４のアルコール溶媒の存在下に反応させる、請求項１に記載される製造方法。
酸の存在下に反応させる、請求項１または２に記載される製造方法。
Ｘが式（７）で示されるシリル基であって、Ｒ³およびＲ⁴がともにメチル基であり、Ｒ²がフェニル基（ここで、該フェニル基に含まれる１〜３の水素原子は、炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
式（１）

（式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい鎖式炭化水素基、置換基を有していてもよい環式炭化水素基、置換基を有していてもよいヘテロ原子含有鎖式炭化水素基、または置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。）
で示される化合物と、式（２）

で示される化合物とを、光学活性２級アミンの存在下に反応させて得られる式（３）

（式中、Ｒ¹は前述と同義を表し、＊は不斉中心を表す。）
で示される化合物に、塩基を作用させる、式（４）

（式中、Ｒ¹は前述と同義を表す。）
または式（５）

（式中、Ｒ¹は前述と同義を表す。）
で示される光学活性化合物の製造方法であって、
前記光学活性２級アミンが式（６）

（式中、Ｒ²は、それぞれ独立して、炭素数６〜１４の芳香族基または炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基を表し、該芳香族基または該ヘテロ芳香族基に含まれる水素原子の１〜３個は、それぞれ独立して、
炭素数１〜１２の鎖状の、もしくは炭素数３〜１２の環状の、アルキル基（ここで、該アルキル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数４〜１２の環状の、アルケニル基（ここで、該アルケニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１２の鎖状の、もしくは炭素数７〜１２の環状の、アルキニル基（ここで、該アルキニル基に含まれるメチレンの１〜３組は、酸素原子もしくは硫黄原子で置換されていてもよい。）；
炭素数６〜１４の芳香族基；
炭素数３〜１３のヘテロ芳香族基；
ハロゲン原子；
トリフルオロメチル基；
ニトロ基；
シアノ基；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニル基（ここで、該アルコキシカルボニル基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルキルカルボニルアミノ基（ここで、該アルキルカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）；および、
炭素数２〜１３の鎖状の、もしくは炭素数４〜１３の環状の、アルコキシカルボニルアミノ基（ここで、該アルコキシカルボニルアミノ基に含まれる水素原子の１〜３個は、フェニル基で置換されていてもよい。）
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素原子、炭素数１〜１２の鎖状のもしくは炭素数３〜１２の環状のアルキル基、または式（７）

（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の鎖状のもしくは炭素数３〜１０の環状のアルキル基、またはフェニル基を表す。）
で示されるシリル基を表す。）
で示される２−置換ピロリジンである式（４）または式（５）で示される光学活性化合物の製造方法。
塩基がアルカリ金属の炭酸水素塩である、請求項５に記載される製造方法。