CN1147810A

CN1147810A - 原型血管紧张肽原酶抑制剂的合成

Info

Publication number: CN1147810A
Application number: CN95192655A
Authority: CN
Inventors: S·汉尼西安
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1997-04-16
Also published as: FI963743A; AU2082395A; PL316677A1; HU9602892D0; FI963743A0; HUT74743A; EP0756590A1; CZ306596A3; IL113401A0; WO1995029150A1; JPH09512266A; CA2121898A1; ZA953187B

Abstract

具有如I通式的原型血管紧张肽原酶抑制剂，其中n为0-3，A要么都为氢原子，要么一起成为碳—氮单键，R₁是氢，或烃基羧基，其中烃基部分选自1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基，R₄是1至6个碳原子的烷基，或脂族取代基，如丁基，2-吗啉代乙基或2-氨基甲酰基-2-甲基丙基，R₅选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代的，具有3至8个碳原子的环烷基，环烯基，带有选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基，和烷氧基衍生物如3-甲氧基丙氧基，伯和仲酰胺，烷基衍生物的取代基，由新的多步合成制备。这类化合物对于生产药物如血管紧张肽原酶抑制剂和HIV-蛋白酶抑制剂是有价值的中间体。

Description

原型血管紧张肽原酶抑制剂的合成

本发明涉及生物活性领域，涉及将血管紧张肽原剪切为血管紧张肽I，然后为已知与受体接合产生生物活性的血管紧张肽-II的酶催化的和相似的特殊的化学的断裂。

很早就知道，使用化学性质和一般立体化学构象相似的化合物既可作为激活剂替代物产生正作用、也可阻断特定的受体防止负作用。实际上，尽管在化合物构象结构知识上已有很大进展，但无论具体化合物的确切构象，还是其化学合成，还是其生物性质，都不能确定地预测。在本发明中，预期的化合物对于生产原型血管紧张肽原酶抑制剂是重要的中间体。血管紧张肽原酶抑制剂预防一种有力的血管收缩剂-血管紧张肽-II的产生，因而是一种强有力的抗高血压剂。血管紧张肽原酶的基本作用如后所示，其中血管紧张肽原首先断裂产生特殊的片断(血管紧张肽I)，然后再断裂为第二种特殊片断(血管紧张肽II)，它与合适的受体接合产生生物活性：

本发明涉及如通式I化合物的新的立体选择性化学合成

尽管本发明将被描述为和特别地被归为其涉及上述化合物，且本发明的原理的其方法可同等地应用于相似化合物和方法，但相应地，也应理解本发明并不限于这类化合物和方法。背景和现有技术

本发明的背景是立体专一性合成有机化学，一个庞大并不断扩大的领域，其中跟上总的趋势的发展是一个长期的任务，尤其是涉及人体医用的领域。

申请人没有发现与本文所述特定主题相关的任何现有技术。

本发明的一个基本目标是开发适合作为原型血管紧张肽原酶抑制剂的新化合物。由新的化学方法合成所说的新化合物是一个相关的基本目标。一个次要的目标是设计实用的合成工艺以制备新化合物。进一步次要的目标是制备尽可能立体异构纯的新化合物。进一步的目标是尽可能地表征这样制备的所有化合物。从后面的说明书、权利要求书、以及附加的图解和附图将使其它目标变得对本专业熟练的技术人员显而易见。发明的说明书

在本发明一个大的方面涉及具有如下结构的化合物其中n为0-3，A可都为氢原子或可一起成为碳-氮单键，R₁是氢，或其中烃基部分选自由1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基的烃基羧基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基，R₄是1至6个碳原子的烷基或脂族取代基，R₅选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代的或未取代的环烷基，具有3至8个碳原子的环状烯基，其中取代基选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基和烷氧基衍生物，伯或仲酰胺和烷基衍生物。伯和仲酰胺的烷基衍生物是，例如，伯或仲氨基甲酰基烷基。优选地n等于0。

脂族取代基是，例如，丁基，2-吗啉代乙基或2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基。烷氧基衍生物是，例如，烷氧基烷氧基如3-甲氧基丙氧基。

两个A一起形成碳氮单键。在一个变体中，R₁优选地是烷基羧基，而烷基具有1至6个碳原子。一个优选的化合物是(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5-[(3′-丁基氨基甲酰基)-1′-羟基-丁基]-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。另一优选的化合物是(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5-[(3′-丁基氨基甲酰基)-1′-羟基丁基]-3-甲基-2-苯基吡咯烷。

在第二个变体中，R₁优选地是芳烷基羧基，而芳烷基具有7至10个碳原子。一个优选的化合物是(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5-[(3′-丁基氨基甲酰基)-1′-羟基丁基]-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯。

两个A皆可为氢，而R₁优选地为烷基羧基，而芳烷基具有1至7个碳原子。一个优选的化合物是(2R，4S，5S，7R)-5-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺。另一优选的化合物是(2R，4S，5S，7R)-5-氨基-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺。

在本发明另一个大的方面，涉及下式第一类化合物的制备方法

其中n等于0-3，A都可为氢原子或可形成碳-氮单键，R₁是氢，或烃基羧基，其中所说的烃基选自1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基，R₄是1至6个碳原子的烷基或脂肪族取代基，例如，丁基，2-吗啉代乙基或2-氨基甲酰基-2-甲基丙基，R₅选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代具有3至8个碳原子的环烷基，环烯基，其中取代基选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基和烷氧基衍生物如3-甲氧基丙氧基，伯和仲酰胺，烷基衍生物。该方法包括选自如下的一组步骤：(a)其中两个A一起形成碳-氮单键，R₁为其中所说的烷基具有1至6个碳原子的烷基羧基的上式第二化合物在Pd(OH)₂/C存在下氢解；(b)其中两个A一起形成碳-氮单键，R₁是其中所说的芳烷基具有7至10个碳原子的芳烷基羧基的上式第三化合物在Pd(0H)₂/C，和其中两个所说的重碳酸的烷基完全相同并具有1至6个碳原子的重碳酸二烷基酯的存在下氢解；和(c)用其中R₄为1至6个碳原子的烷基的R₄NHAlMe₂处理具有如下结构的第四化合物

其中n等于0-3，R₁是烃基羧基，其中所说的烃基选自由1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基。优选地在两个通式中n为零。权利要求14的一个优选方法包括所说的第二化合物氢解的步骤。另一优选的方法包括所说的第三化合物氢解的步骤。一个进一步优选的方法包括处理所说的第四化合物的步骤，其中在优选的步骤中，R₁是烷基羧基，所说的烷基具有1至6个碳原子。另外，R₁可以是芳烷基羧基，所说的芳烷基具有7至10个碳原子。附图和图解的简要说明

图解1指明了本发明的第一合成路线；优选实施方案的说明

本发明一些化合物的化学式描绘如下：

疏水区域结构 2a，R＝Boc；2b，Cbz

2c，R＝H

本发明第一和第二化合物的化学式描绘如下：

从(S)扁桃酸甲酯4到原料(2S，3R)-3-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯12，和(2S，3R)-3-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-吡咯14的合成路线的详细步骤如下：

12，R＝Boc，[α]_D-4.6°(c＝0.835)，mp＝74-75℃

13，R＝H，[α]_D-27°°(c＝1.055)，mp＝105-106℃

a)PhCH₂OCH₂Cl(Bom-Cl)，i-Pr₂EtN，CH₂Cl₂，100h，83％；

(b)i，DlBAL-H，甲基，-78℃，3.5h；ii，MeOH，-78℃，30min；iii

三苯正膦亚基乙酸甲酯20min，75％反式，6％顺式

(c)Me₂CuLi₂.3TMSCl，THF，-78℃，2H；

d)TMSBr，Ch₂Cl₂，-23℃至rt，72％对于步骤(c)和(d)；

e)i，0.5N NaOH，MeOH，0℃to rt 2h；ii 1N Hcl；iiiCH₂N₂-Et₂O，EtOAc，0℃，98％；

f)(PhO)₂P(O)N₃，DEAD，PPh₃，THf，0°to rt，16h，89％；

g)1，3-丙二醇，i-Pr₂EtN，MeOH，rt，18h，86％；

h)(Boc)₂O，i-Pr₂EtN，DMPA，CH₂Cl₂，rt，24h，99％；

i)iDlBAL-H，甲苯；-78℃，1h，；ii，MeOH，-78℃，20min，77％；

j)PPh₃，甲苯，16h.

此路线从扁桃酸甲酯4开始，其中羟基通过以83％的产率形成溴代(苄氧甲基)乙缩醛5而被保护。然后通过以75％的产率有效地插入反式双键，将碳链延长给出带有6％顺式异构体的反式-2-丁烯酸苯基酯6类似物，然后6甲基化给出未纯化的7，为94∶6的非对映异构体混合物，包括5％的去共轭产物，粗产率约96％。粗品7以72％产率(从6)环化为丙酯8，苯基甲基二氢呋喃酮。8通过以98％的产率水解并甲基比转化为当量的羟甲基酯9。9以89％的产率作为96∶4的非对映异构体混合物转化为当量的叠氮基酯10。10以一种方式以86％的产率环化为内酰胺11，甲基苯基吡咯烷酮，接着用羧基丁基酯保护氨基氢以99％的产率给出12。另一途径中，10以77％产率转化为当量叠氮基醛13，然后环化为亚胺，甲基苯基二氢H吡咯。

从12开始到(24，4S，5S，7R)-5-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺3a的合成路线的详细步骤在下面描绘。

2a，[α]_D-79.9°(c＝1.015) 3a，[α]_D-17.1°(c＝1.47)，mp83-84℃

a)，i，DlBAL-H，甲苯，-78℃，4h；ii，MeOH，-78℃，30min，72％；

b)CSA，MeOH，rt，1h，100％；

c)2-(三甲基甲硅烷氧基)呋喃，BF₃.Et₂O；CH₂Cl₂，-78℃，1h，苏式∶赤式＝6∶1，98％；

d)10％Pd-C，H₂(1atm)，EtOAc，rt，1h，93％；

e)i，(TMS)₂NLi，THF，-78℃，40min；ii，MeJ，-78℃，90min，-50℃，1h；iii，AcOH-THF，

67％；

f)BuNHAlMe₂，CH₂Cl₂，rt，7h，76％；

g)20％Pd(OH)₂；H₂；(56psi)，EtOH/EtOAc(2∶3)，rt，48h，73％.

此路线从保护的内酰胺12开始，其酰胺基-羰基段有效地还原为羟基至半胺15a，为端基异构体和旋转异构体混合物，产率72％。然后甲基化给出16a，为4个异构体的混合物，产率100％。此化合物用取代的呋喃有效地替代/置换甲氧基而处理，形成不饱和的内酯环，给出17a，产率98％，6∶1苏式∶赤式异构体比。纯赤式17a被结晶为旋转异构体混合物。17a被氢化饱和呋喃/内酯双键给出93％产率的18a，为两种旋转异构体的混合物。饱和的内酯环18a被甲基化，得到67％所需的单甲基19a，和15％的二甲基内酯。晶体19a被x-射线分析。内酯环通过形成丁基酰胺开环以76％的产率给出2a。然后吡咯烷环被氢解以73％的产率给出3a。

从14开始至3的合成路线的详细步骤描述如下：

2b，[α]_D-80°(c＝0.99) 3a，[α]_D-17.1°(c＝1.47)，mp83-84℃

a)i，PhCH₂C(O)Cl，甲苯，-78℃，1h；ii，2N HCl，-78℃ to rt；67％；

b)CSA，MeOH，rt，1h，89％：

c)2-(三甲基甲硅烷氧基)呋喃，BF₃.Et₂O；CH₂Cl₂，-78℃，2h，苏式∶赤式＝5∶1，78％；

d)5％Pd-C，H₂(1atm)，苯，rt，30min，90％；

e)i，(TMS)₂NLi，MeJ，THF，-78℃，40min；ii，饱和NaHCO₃，57％；

f)BuNHAlMe₂，CH₂Cl₂，rt，2h，52％；

g)(Boc)₂O，20％ Pd(OH)₂；H₂；(60psi)，EtOH/EtOAc(2∶3)，rt，72h，46％.

此路线一般性地类似于图解2，从环化的亚胺14开始，而用羧基苄基而不是羧基丁基保护亚氨基氮，产生67％(从13)的15b，为端基异构体和旋转异构体的混合物。随后的步骤很相似地给出89％的16b，78％的17b，为5∶1苏式∶赤式异构体。纯的赤式17b以旋转异构体的混合物结晶。晶体17b被x-射线分析。连续给出90％的18b，56％的19b，52％的2b，它以46％的产率直接转化为3a。

实施例(S)-(苄氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯5：

往6.5g(39.9mmol)(S)-甲基在90ml无水THF的溶液中依次加入12.0ml(69mmol)i-Pr₂EtN，8.2ml(59.5mmol)苄基氯甲基醚和1.46g(3.95mmol)Bu₄NI。反应在室温搅拌过夜之后，加入4.0ml(23.0mmol)iPr₂EtN和2.7ml(19.65mmol)苄基氯甲基醚。反应在室温搅拌40 h，加入2.0ml(11.5mmol)iPr₂EtN和1.35ml(9.8mmol)烷基化剂，并在室温再搅拌44h。加入甲醇(1.5ml)消耗过量的烷基化剂。30min之后，反应物被分配于150ml水和250ml EtOAc中。有机层用0.5N HCl，pH7的磷酸缓冲液洗，然后用盐水洗，用MgSO₄干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，给出9.25g(83％)的酯5，为无色浆状物。[α]_D+119°(c1.24，CHCl₃)；IR(薄膜)1730，1445，1260，1200，1160，1040cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.50-7.27(m，10H，ArH)，5.25(s，1H，PhCHO)，4.92和4.84(AB quartet，2H，J＝7Hz，OCH₂O)，4.69and4.59(AB quartet，2H，J＝12Hz，OCH₂Ph)，3.7(s，3H，OCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ171.1，137.3，135.9，128.7，128.6，128.3，127.8，127.7，127.3，93.2，70.0，52.2；C₁₇H₁₉O₄的质量计算值287.128334，实测287.130.(2E，4R)-4-(苄氧基甲氧基)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯6：

往冷却的(-78℃)8.5g(29.7mmol)酯5在100ml无水甲苯的溶液中通过套管在30min内滴加冷的(-78℃)DIBAL-H(33ml，1M在甲苯中，33mmol)在无水甲苯(20ml)中的溶液。反应在-78℃再搅拌3h。滴加入甲醇(3.6ml，89mmol)，产生的溶液在-78℃搅拌30min。移走冷浴，反应被温热至室温。将三苯正膦亚基乙酸甲酯(15.0g，44.8mmol)加到反应混合物中，并搅拌20min。将铝配合物过滤，溶剂蒸发掉。加入乙醚，过滤不溶的PPh₃O和过量的试剂。溶剂被蒸发，剩余物通过柱色谱(硅胶，12％EtOAc/己烷)纯化，产生0.7g(6％2步)，顺式酯和8.5g(75％，2步)反式酯6，为无色浆状物；[α]_D+85°(C1.55，CHCl₃)；IR(薄膜)1710，1645，1440，1290，1260，1010cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.39-7.27(m，10H，ArH)，7.0(dd，1H，J＝5Hz，16Hz，CHCH＝)，

6.13(dd，1H，J＝2Hz，＝CHCO₂Me)，4.81 and 4.74(AB quartet，2H.J＝7Hz.OCH₂O)，4.64

and 4.56(AB quartet，2H，J＝12Hz.OCH₂Ph)，3.74(s，3H，OCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)

δ166.6，147.1，138.4，138.3，128.6，128.3，128.2，127.9，127,7，127.3，120.4，91.9，76.3，

69.7，51.5；C₁₉H₂₁O₄质量计算值313.143984，实测313.1433.(3R，4R)-4-(苄氧基甲氧基)-3-甲基-4-苯基丁酸甲酯(7)：

将甲基锂(116.6ml，1.4M乙醚溶液，163.2mmol)加到-78℃的15.54g(81.6mmol)CuI在400ml无水THF中的悬浮液中。混合物被温热至0℃，保持在此温度10min，然后再冷却至-78℃。此混合物用TMS-Cl(31ml，244.8mmol)处理，接着用不饱和酯6(8.49g，27.2mmol)的无水THF(40ml)溶液处理。反应在-78℃搅拌2h，然后用15ml1∶15％NH₄OH水溶液和饱和NH₄Cl水溶液猝灭。移走冷浴，反应物被温热至室温。然后加入10％NH₄OH(50ml)水溶液和乙醚(300ml)，将产生的混合物搅拌直到得到均匀的有机相和深蓝色水相。分开两相，有机相用水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩产生不能分开的7的混合物，为94∶6非对映异构体混合物和去共轭产物(¹HNMR证明为5％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.39-7.23(m，10H，ArH)，4.68 and 4.46(AB quartet，2H，J＝12Hz，OCH₂O)，4.67and4.58(AB quartet，2H，J＝7Hz，OCH₂Ph)，4.42(d，1H，J＝8Hz，PhCHO)，3.67(s，3H，OCH₃)，2.73(dd，1H，J＝5Hz，15Hz，one of CH₂CO₂CH₃)，2.42(m，1H，CHCH₃)，2.24(dd，1H，J＝9Hz，15Hz，一个CH₂CO₂CH₃)，0.83(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；质谱m/e329(M⁺+H).(4R，5R)-4-甲基-5-苯基二氢呋喃-乙-酮8：

往冷却的(-23℃)得自上式反应的未纯化的酯7(8.55g，理论产率26.1mmol)于26oml无水CH₂Cl₂的溶液中加入10.3ml(78.3mmol)TMS-Br，溶液被逐渐温热至室温过夜。反应用另外的CH₂Cl₂(100ml)稀释，用饱和的NaHCO₃(2×50ml)水溶液，水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。剩余物通过柱色谱(硅胶，24％EtOAc/己烷)纯化，产生3.45g(72％，2步)8，为晶状固体，mp53-54℃；[α]₃₆₅-4°(c0.88，CHCl₃)；IR(CHCl₃)1780，1280，1150，1005cm^-1；¹H(CDCl₃，300MHz)δ7.44-7.27(m，5H，ArH)，4.95(d，1H，J＝8Hz，PhCHO)，2.81(dd，1H，＝7Hz，17Hz，one of CH₂CO)，2.49(m，1H，CHCH₃)；2.3(dd，1H，J＝10Hz，17Hz，one of CH₂CO)，1.21(d，3H，J＝6Hz，CHCH₃)¹³C(CDCl₃，75MHz)δ176.0，137.8，128.6，125.8，88.0，39.7，37.1，16.3；C₁₁H₁₃O₂质量计算值177.091555，实测177.0909.(3R，4R)-4-羟基-3-甲基-4-苯基丁酸甲酯9：

往冷却的(0℃)2.43g(13.8mmol)内酯8的甲醇(40ml)溶液中加入41ml 0.5N NaOH水溶液。反应被温热至室温并搅拌2h。真空除去甲醇，残余物用水稀释至140ml。反应混合物被冷却，pH值用1N HCl水溶液调节至4。加入固体NaCl，混合物温热至室温。用EtOAc(200ml×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。残余物溶于EtOAc中。并用重氮甲烷在乙醚中甲基化。蒸发溶剂得到2.82g(98％)羟基酯9，不经进一步纯化用于下一步，IR(薄膜)3600-3260，1740，1725，1460，1170，1020cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300 MHz)δ7.37-7.27(m，5H，ArH)，4.43(d，1H，J＝7Hz，PhCHOH)，3.66(s，3H，OCH₃)，2.63(dd，1H，J＝5Hz，15Hz，one of CH₂CO₂CH₃)，2.38(br，s.1H，OH)，2.36(m，1H，CHCH₃)，2.26(dd，1H，J＝8Hz，15Hz，one of CH₂CO₂CH₃)，0.85(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；质谱m/e209(M⁺+H).(3R，4R)-4-叠氮基-3-甲基-4-苯基丁酸甲酯10：

将三苯膦(5.33g，20.3mmol)加到2.82g(13.56mmol)羟基酯9在70ml无水THF的溶液中，并冷却至0℃。滴加DEAD，接着滴加(PhO)₂P(O)N₃。反应逐渐温热至室温过夜。除去THF，残余物通过柱色谱(硅胶，12％EtOAc/己烷)纯化，产生2.8g(89％)叠氮基酯10，为96∶4非对映异构混合物，[α]_D-164°(c1.27，CHCl₃)；IR(薄膜)2100，1740，1450，1250，1165cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.42-7.26(m，5H，ArH)，4.48(d，1H，J＝6Hz，PhCHN₃)，3.65(s，3H，OCH₃)2.37(m，2H，CHCH₃，one ofCH₂CO₂CH₃)，2.09(dd，1H，J＝10Hz，17Hz one of CH₂CO₂CH₃)，0.99(d，3H，J＝6Hz，CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ172.6，137.9，128.5，128.1，127.1，10.2，51.4，37.9，36.0，15.6；C₁₂H₁₆N₃O₂质量计算值234.124252，实测234.125.(4R，5S)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-酮11：

在室温下，往2.5g(10.73mmol)叠氮基酯10的甲醇(55ml)溶液中依次加入14ml(80.48mmol)i-Pr₂EtN和5.39ml(53.65 mmol)1，3-丙二硫醇，并搅拌48h。真空除去甲醇残余物用EtOAc稀释。用0.5N NaOH水溶液(80ml×2)，水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，首先25％EtOAc/己烷，然后20％丙酮/CHCl₃)纯化。产生1.62g(86％)内酰胺11，为无色固体，

mp105-106℃；[α]_D-27°(c1.055，CHCl₃)；IR(CHCl₃)3460，1710，1450，1340cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.4-7.17(m，5H，ArH)，6.12(br，s，1H，NH)，4.79(d，1H，J＝8Hz，PhCHN)，2.86(m，1H，CHCH₃)，2.53(dd，1H，J＝8Hz，17Hz，one of CH₂CO)，2.13(dd，1H，J＝8Hz，17Hz，one of CH₂CO)，0.66(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ178.1，138.6，128.4，127.7，126.5，61.5，37.6，34.2，16.2；C₁₁H₁₃NO质量计算值175.09972，实测175.10029.(2S，3R)-3-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯12：

往1.37g(7.83mmol)内酰胺11的无水CH₂Cl₂(32ml)溶液中依次加入3.76g(17.2mmol)重碳酸二叔丁酯的CH₂Cl₂溶液，3.4ml(19.58mmol)i-PrEtN和96mg(0.78mmol)DMAP，并在室温搅拌24h。在反应最后，开始的无色反应混合物变为深棕色。真空除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，30％EtOAc/己烷)纯化，产生2.12g(99％)化合物12，为无色固体，

mp74-75℃；[α]_D-4.6°(c0.835，CHCl₃)；IR(CHCl₃)1780，1740，1720，1460，1340，1150cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.38-7.10(m，5H，ArH)，5.10(d，1H，J＝8Hz PhCHN)，2.75(m，1H，CHCH₃)，2.58(dd，1H，J＝8Hz，17Hz，one of CH₂CO)，2.37(dd，1H，J＝12Hz，17Hz，one of CH₂CO)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，0.69(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C CDCl₃，75MHz)δ174.3，149.3，137.0，128.3，127.6，126.2，82.5，65.5，38.8，30.8，27.5，15.7；C₁₆H₂₁NO₃质量计算值275.15213，实测275.15394.(2S，3R，5R，5S)-5-羟基-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯15a：

往冷却的(-78℃)1.1g(4mmol)化合物12在10ml无水甲苯的溶液中滴加DIBAL-H(4.4ml，在甲苯中1M，4.4mmol)，并搅拌4h。加入甲醇(1.5ml)，反应混合物在-78℃搅拌30min。反应混合物被温热至室温，加入50ml乙醚和1滴水。铝配合物被过滤，溶剂被蒸发。残余物通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，产生800mg15a，为端基异构体和旋转异构体的混合物，240mg原料。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.33-7.2(m，16H，4×ArH)，7.02(m，4H，4×ArH)，5.94，5.82 and5.83-5.56(m，4H，4×CHOH)，4.89，4.82，4.74(3×d，4H，J＝8Hz，PhCHN)，4.47，3.74，3.52and3.21(4×br，s，4H，4×OH，2.98-2.86and2.56-2.40(2×m，4H，4×CHCH₃)，2.33-1.64(m，8Hz，4×CH₂CHOH)，1.2 and 1.18(2×s，36H，4×C(CH₃)₃)，0.64 and 0.63(2×d，12H J＝7Hz，4×CH₂CH₃)；质谱m/e 260(M⁺-OH).(2S，3R，5R，5S)-5-甲氧基-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯16a：

往745mg(2.69mmol)半胺15a在20ml甲醇的溶液中加入31mg(0.133mmol)CSA，并在室温搅拌1h。加入Et₃N(10滴)，减压除去甲醇。残余物通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，产生780mg(100％)16a，为四种异构体的端基异构体和旋转异构体混合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.33-7.21(m，12H，4×ArH)，7.02 and 7.0(2×d，J＝8Hz4×ArH)，5.42 and 5.202×d，2H，J＝5Hz，2×CHOCH₃)，5.26(br，s，2H，2×CHOCH，4.92(br，s，2H，2×PhCHN)，4.88 and4.78(2×d，2H，J＝8Hz，2×PhCHN)，3.54，3.48 and 3.43(3×s，12H，4×OCH₃)，2.93-1.63(m，12H，4×CHCH₃ and 4×CH₂CHOHCH₃)，1.44 and 1.08(2×s，36H，4×C(CH₃)₃)，0.67，0.59 and 0.57(3×d，12H，J＝7Hz，4×CHCH₃)；质谱m/e290(M⁺-H).(2S，2′S，3R，5S)-3-甲基-5-氧代-(5′-氧代-2′，5′-二氢呋喃-2-基)-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯17a：

往冷却的(-78℃)740mg(2.54mmol)16a在26ml无水CH₂Cl₂的溶液中依次加入0.64ml(3.81mmol)2-(三甲基甲硅烷氧基)-呋喃和0.19ml(1.52mmol)BF₃·Et₂O，溶液被搅拌1h。反应混合物用10ml 2N HCl水溶液猝灭，并温热至室温。混合物用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩产生860mg(98％)，6∶1(由¹HNMR确定)苏式∶赤式异构体。通过从30％EtOAc/己烷分级结晶，得到纯苏式异构体17a，为旋转异构体混合物，

mp150-151℃；[α]_D-188°(c1.115，CHCl₃)；IR(CHCl₃)1755，1685，1450，1370，1165，1085cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.68 and 7.58(2×dd，2H，J＝2Hz，2×OCHCH＝)，7.31-7.17(m，6H，2×ArH)，7.0 and 6.97(2×d，4H，J＝7Hz，2×ArH)，6.24and 6.08(2×dd，2H，J＝2Hz，6Hz，2×CH-CHCO)，5.55(dt，1H，J＝2Hz，4Hz，CHO)，5.40(dt，1H，J＝2Hz，3Hz，CHO)，4.88 and 4.71(2×d，2H，J＝8Hz，2×PhCHN)，4.66(dt，1H，J＝3Hz，4Hz，CHN)，4.62(m，1H，CHN)，2.77 and 2.35(2×m，2H，CHCH₃)，2.05-1.83(m，2H，CH₂CHN)，1.76(dd，1H，J＝8Hz，13Hz，one of CH₂CHN)，1.60(dd，1H，J＝7Hz，13Hz，one of CH₂CHN)，1.44 and 1.02(2×s，18H，2×C(CH₃)₃)，0.55 and 0.53(2×d，6H，J＝7Hz，2×CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ173.1，154.8，154.7，141.2，127.8，126.7，126.3，120.3，84.7，79.7，66.7，58.0，36.1，32.5，27.5，15.3；C₂₀H₂₆NO₄质量计算值344.18619，实测344.1867.(2S，2′S，3R，5S)-3-甲基-5-(5′-氧代-四氢呋喃-2′-基)-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯18a：

往250mg(0.73mmol)17a在3ml EtOAc的溶液中加入30mg10％Pd/C，混合物在H₂气氛中搅拌1h。催化剂通过硅藻土垫滤除，将溶剂蒸发产生230mg(93％)18a，为两个旋转异构体混合物，

mp123-125℃；[α]_D-49.6°(1.015，CHCl₃)；IR(CHCl₃)1760，1675，1400，1350，1150cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.31 and 7.21(m，6H，2×ArH)，7.0(d，4H，J＝8Hz，2×ArH)，4.80(dt，2H，J＝3Hz，7Hz，2×CHO)，4.91 and 4.76(2×d，2H，J＝8Hz，2×PhCHN)，4.53(dd，1H，J＝3Hz，7Hz，CHN)，4.41(t，1H，J＝7Hz，CHN)，2.86(m1 H，CHCH₃)，2.68-2.22(m，4H，CH₂，CH₂CO)，1.96-1.90(m，2H，CH₂CHN)，2.86-1.79(m，7H，CHCH₃，CH₂CH₂CO，CH₂CHN)，1.42 and 1.05(2×s，18H，2×C(CH₃)₃)，0.58 and 0.56(2×d，6H，J＝7Hz，2×CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ177.0，155.3，141.5，127.7，126.5，126.2，82.4，79.4，67.0，58.7，35.9，33.4 28.3，27.5，24.6，15.4；C₂₀H₂₈NO₄质量计算值

346.20184，实测346.20230.(2S，2′S，3R，4′R，5S)-3-甲基-5-(4′-甲基-5′-氧代-四氢呋喃-2-基)-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯19a：

在3min内通过套管往冷却的(-78℃)(TMS)₂NLi溶液(0.27ml，在THF中1M，0.27mmol)中加入18a(85mg，0.25mmol)在1ml无水THF中的溶液，将溶液搅拌40min。加入MeI(0.16ml，2.5mmol)，将溶液在-78℃搅拌90min，然后将反应混合物温热至-50℃，并再搅拌1h。反应混合物用AcOH(0.15ml)在0.4ml无水THF中的溶液猝灭，温热至室温，然后用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。通过柱色谱(硅胶，25％EtOAc/己烷)纯化，给出14mg(15％)二甲基化的内酯和59mg(67％)-甲基化产物19a，为旋转异构体混合物，

mp143-144℃；[α]_D-31.7°(c 0.85，CHCl₃)；IR(CHCl₃)1750，1680，1440，1355，1150，1000cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.31，7.18(m，6H，2×ArH)，7.0and 6.98(2×d，4H，J＝7Hz，2×ArH)，4.91 and 4.73(2×d，2H，J＝8Hz，1×PhCHN)，4.65(dt，1H，J＝4Hz，7Hz，CHO)，4.59(dt，1H，J＝4Hz，8Hz，CHO)，4.5(dd，1H，J＝4Hz，8Hz，CHN)，4.32(t，1H，J＝8Hz，CHN)，2.94-2.62(m，5H，2×CHCH₃CO，one ofOCHCH₂CHCH₃)，2.62-2.29(m，1H，one of OCHCH₂)，2.03-1.81(m，5H，3×one ofCH₂CHN，2×one of the OCHCH₂)，1.70(dd，1H，J＝6Hz，13Hz，one of CH₂N)，1.31 and1.27(2×d，6H，J＝7Hz，CHCH₃CO)，1.39 and 1.03(2×s，18H，2×C(CH₃)₃)，0.54 and0.57(2×d，6H，J＝7Hz，2×CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ180.2，155.6，141.7，128.0，127.8，126.6，126.4，80.8，79.6，67.2，59.3，35.9，35.1，34.2，33.7，33.3，32.7，28.0，27.6，16.0，15.5；C₂₁H₃₀NO₄质量计算值360.2175，实测-360.2159.(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5-(3′-丁基氨基甲酰基-1′-羟基丁基)-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2a：

往56mg(0.156mmol)19a在0.9ml无水CH₂Cl₂的溶液中加入BuNHAlMe₂(0.28ml，在CH₂Cl₂中0.67M，0.23mmol)并在室温搅拌7h。反应混合物并冷至0℃，用2ml 1N HCl水溶液猝灭，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，10％丙酮/CHCl₃)纯化，给出51mg(76％)酰胺2a，为浆状物。

[α]_D-79.9°(c1.015 CHCl₃)；IR(CHCl₃)3480，3500-3300，1665，1465，1415，1155cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.30-7.19(m，3H，ArH)，6.98(d，2H，J＝7Hz，ArH)，6.0(br，t，1H，J＝5Hz，NH)，4.78(d，1H J＝6Hz，OH)，4.71(d，1H，J＝8Hz，PhCHN)，4.12(t，1H，J＝8Hz，CHN)，3.50(m，1H，CHOH)，3.35-3.15(m，2H，CH₂NH)，2.74-2.49(m，2H，CHCH₃，CHCH₃CO)，1.94-1.70(m，3H)，1.54-1.21(m，5H)，1.17(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃CO)，1.06(s，9H，C(CH₃)₃，0.93(t，3H，J＝7Hz，CH₂CH₃)，0.55(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ176.1，158.0，141.0，127.8，126.6，80.3，74.5，63.4，40.9，38.9，37.1，35.7，32.9，31.7，27.7，20.0 18.5，15.0，13.7；质谱m/e433(M⁺+H).(2R，4S，5S，7R)-5-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺3a：

往40mg(0.93mmol)酰胺2a在1ml 40％EtOH/EtOAc的溶液中加入10mg Pearlmen′s催化剂(20％Pd(OH)₂/C)，悬浮液在56psi H₂压下搅拌2天。滤去催化剂，溶剂被蒸发。剩余物用PTLC(10％丙酮/CHCl₃)纯化，给出4mg原料和29mg(73％)的3，

mp83-84℃；[α]_D-17.1°(c1.47 CHCl₃)，IR(CHCl₃)；3460，3400-3300，1710，1660，1500，1370，1170cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.29-7.15(m，5H，ArH)，5.82(br，s，CH₂NH)，4.75(d，1H，J＝8Hz，NHBoc)，3.72-3.61(m，2H，CHOH，CHNHBoc)，3.33-3.17(m，2H，CH₂N)，2.86(dd，1H，J＝5Hz，one of PhCH₂)，2.55(m，1H，CHCH₃CO)，2.26(dd，1H，J＝9Hz，13Hz，one of PhCH₂)，1.80(m，1H，CHCH₃)，1.68(t，2H，J＝6Hz)，1.55-1.23(m，6H)，1.47(s，9H，C(CH₃)₃)，1.20(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃CO)，0.93(t，3H，J＝7Hz CH₂CH₃)，0.87(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ176.8，156.4，141.1，129.1，127.9，125.6.79.1，70.1，52.1，42.6，40.0，39.1，38.4，37.6，31.9，31.6，28.3，19.9，19.8，17.0，13.6；质谱m/e 435(M⁺+H).(3R，4S)-4-叠氮基-3-甲基-4-苯基丁醛13：

在15min内，往冷却的(-78℃)820g(3.52mmol)化合物10在35ml无水甲苯的溶液中通过套管滴加DIBAL-H(3.9ml，在甲苯中1M，3.9mmol)，再搅拌45min。加入甲醇(0.43ml，10.6mmol)，反应混合物在-78℃搅拌20min。将反应混合物温热至室温，加入乙醚和一滴水。将铝配合物过滤，溶剂被蒸发。剩余物通过柱色谱(硅胶，1％Et₃N，14％EtOAc，85％己烷)纯化，产生550mg(77％)的13，

[α]_D-205°(c1.33，CHCl₃)；IR(薄膜)2100，1730，1450，1245cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.66(s，1H，CHO)，7.4-7.26(m，5H，ArH)，4.46(d，1H，J＝7Hz，PhCHN₃)，2.48(m，2H，CHCH₃，one of CH₂CHO)，2.22(dd，1H，J＝9Hz，18Hzone of CH₂CHO)，1.02(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ200.9，137，7，128.7，128.3，128.2，70.4，47.4，33.9，16.1；质谱m/e103(M⁺).(2S，3R)-3-甲基-2-苯基-4-二氢-2H-吡咯14：

将三苯膦(750mg，2.86mmol)加到527mg(2.6mmol)叠氮基醛13在36ml无水甲苯的溶液中，并搅拌16h，反应通过检查判断完成。上述物质被用于下一步。(2S，3R，5R，5S)-5-羟基-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄基酯15b：

在-78℃，往上述亚胺在甲苯中的溶液中加入氯代甲酸苄基酯(0.37ml，2.6mmol)并搅拌1h。反应通过加入2N HCl水溶液猝灭，温热至室温。反应混合物用EtOAc稀释，用不饱和盐水，和盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。剩余物通过柱色谱(硅胶，1％Et₃N，29％EtOAc，70％己烷)纯化，产生541mg(67％，2步)半胺15a，为端基异构体和旋转异构体混合物，

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.4-7.16(m，18H，2×ArH)，7.37-7.02(m，18H，2×ArH)，6.9-6.87(m2H，2×ArH)，6.80(d，2H，J＝7Hz，2×ArH)，5.86 and 5.77(2×d，2H，J＝6Hz，5Hz，2×CHOH)，5.68(t，2H，J＝7Hz，2×CHOH)，5.21 and 5.12；5.08 and4.98(2×AB quartet，4H，J＝13Hz，2×CO₂CH₂Ph)，5.22 and 5.11；5.07 and 4.93(2×AB quartet，4H，J＝13Hz，2×CO₂CH₂Ph)，4.98 and 4.96(2×d，2H，J＝9Hz，2×PhCHN)，4.95 and 4.88(2×d，2H，J＝8Hz，PhCHN)，4.38，4.0，3.52 and 3.26(4×br，s，4H，4×OH)，2.96 and 2.51(2×m，4H，CHCH₃)，2.30，1.73 and 1.99-1.75(3×m，8H，4×CH₂CHOH)，0.65，0.64 and 0.63(3×d，12H，J＝7Hz，4×CHCH₃)；质谱(m/e)310(M⁺-H).(2S，3R，5R，5S)-5-甲氧基-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯16b：

往540mg(1.74mmol)半胺15b在9ml甲醇的溶液中加入18mg(0.078mmol)CSA，在室温搅拌1h。加入Et₃N(10滴)，减压除去甲醇。剩余物通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，产生502mg(89％)16b，为端基异构体和旋转异构体的混合物，

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.37-6.98(m，36H，4×ArH)6.82 and 6.6(2×d，4H，J＝7Hz，4×ArH)，5.46 and 5.30(2×d，2H，J＝5Hz，CHOCH₃)，5.34(br，s，2H，2×CHOCH₃)，5.18 and 5.08；5.02 and 4.82(2×AB quartet，8H，J＝13Hz，4×CO₂CH₂Ph)，4.96 and 4.91(2×d，4H，J＝7Hz，4×PhCHN)，3.56(br，s，3H，OCH₃)，3.52，3.50 and 3.53(3×s，9H，3×OCH₃)，2.99-1.66(m，12H，4×CHCH₃，4×CH₂CHOCH₃)，0.68 and 0.61(2×d，12H，J＝7Hz，4×CHCH₃)；质谱m/e324(M⁺-H).(2S，2′S，3R，5S)-3-甲基-5-氧代-5′-氧代-2′，5′-二氢呋喃-2-基)-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯17b：

往冷却的(-78℃)500mg(1.54mmol)16b在15ml无水CH₂Cl₂的溶液中依次加入0.38ml(2.31mmol)2-(三甲基甲硅烷氧基)呋喃和0.11ml(0.92mmol)BF₃·Et₂O，溶液被搅拌2h。反应混合物用5ml 2N HCl水溶液猝灭，温热至室温。混合物用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩产生452mg(78％)5∶1(由¹HNMR确定)苏式∶赤式异构体。纯苏式异构体17b通过从EtOAc/己烷中分级结晶得到，为旋转异构体混合物，

mp157-158℃；[α]_D-168°(c1.02，CHCl₃)；IR(薄膜)1750，1690，1390，1330，1010cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ7.67(dd，2H，J＝2Hz，6Hz，2×OCHCH＝)，7.41-6.94(m，16H，2×ArH)，6.6(d，4H，J＝7Hz，2×ArH)，6.08(dd，2H，J＝2Hz，2×CH＝CHCO)，5.48(dt，2H，J＝2Hz，5Hz，2×CHO)，5.16 and 5.07；4.89 and 4.75(2×ABquartet，4H，J＝13Hz，2×CO₂CH₂Ph)，4.93 and 4.84(2×d，2H，J＝8Hz，2×PhCHN)，4.71(dd，2H，J＝2Hz，5Hz，2×CHN)，2.74 and 2.45(2×m，2H，2×CHCH₃)，192-1.61(m，4H，2×CH₂CHN)，0.55 and 0.53(2×d，6H，J＝7Hz，2×CHCH₃)；¹³C(CDCl₃，75MHz)δ173.0，154.4，140.3，135.7，128.6，128.3，128.2，128.0，127.5，127.2，127.1，127.0，126.1，120.8，66.9，66.4，58.6，36.3，32.2，15.2；C₂₃H₂₃NO₄质量计算值378.170534，实测378.1681.(2S，2′S，3R，4S)-3-甲基-5-(5′-氧代-四氢呋喃-2′-基)-2-苯基吡咯烷-1-甲基苄酯18b：

往210mg(0.56mmol)17b在4ml苯的溶液中加入20mg 5％Pt/C，混合物在H₂气中搅拌1h。通过硅藻土垫过滤催化剂，溶剂被蒸发，产生190mg(90％)的18b旋转异构体混合物，为浆状物，

[α]_D-52°(0.86，CHCl₃)；IR(薄膜)1780，1700，1400，1340，1160cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ7.33-6.96(m，16H，2×ArH)，6.66(d，4H，J＝7Hz，2×ArH)，5.1(AB quartet，2H，J＝12Hz，CO₂ClH₂Ph)，4.97(d，1H，J＝8Hz，PhCHN)，490-4.68(m，5H，2×OCH，PhCHN，CO₂CH₂Ph)，4.58(m，1H，CHN)，4.48(t，1H，J＝7Hz，CHN)，2.88-1.83(m，14H)，0.58 and 0.57(2×d，6H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ176.9，156.0，140.6，135.8，128.2，128.0，127.4，127.3，126.9，126.2，81.8，66.9，66.6，59.3，36.3，32.9，28.5，24.7，15.5；C₂₃H₂₆NO₄质量计算值380.186184，实测380.1822.(2S，2′S，3R，4′R，5S)-3-甲基-5-(4′-甲基-5′-氧代-四氢呋喃-2′-基)-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯19b：

往冷却的(-78℃)(TMS)₂NLi(0.24ml，在己烷中1M，0.24mmol)在0.24ml无水THF的溶液中加入MeI(0.14ml，2.19mmol)，接着加入18b(79mg，0.21mmol)在1ml无水THF的溶液，溶液被搅拌40min。反应混合物用饱和的NaHCO₃水溶液猝灭，温热至室温，然后用EtOAc稀释，用水，盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。剩余物通过柱色谱(硅胶，35％EtOAc/己烷)纯化，给出45mg(56％)单甲基化的产物19b，为旋转异构体的混合物，

[α]_D-32°(c1.43，CHCl₃)；IR(薄膜)1755，1675，1440，1390，1225cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ7.39-6.95(m，16H，2×ArH)，6.65(d，4H，J＝7Hz，2×ArH)，5.07 and 4.82(2×AB quartet，4H，J＝12Hz，2×CO₂CH₂Ph)，4.97 and 4.87(2×d，2H，J＝8Hz，2×PhCHN)，4.71 and 4.62(2×m，2H，2×CHO)，4.53(dd，1H，J＝5Hz，CHN)，4.4(t，1H，J＝7Hz，CHN)，2.9-1.7(m，12H)，1.27 and 1.18(2× d，6HJ×CHCH₃CO)，0.57 and 0.55(2×d，6H，J＝7Hz，2×CHCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ179.9，156.1，140.6，135.8，128.2，128.0，127.4，126.8，126.1，80.0，66.9，66.6，59.8，36.1 33.6，33.5，33.1，15.9，15.4；C₂₄H₂₈NO₄质量计算值394.201834，实测394.20260.(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5-(3′-丁基氨基甲酰基)-1′-羟基丁基)-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯2b：

往45mg(0.11mmol)10b在0.5ml无水CH₂Cl₂的溶液中加入BuNHAlMe₂(0.33ml，在CH₂Cl₂中0.67M，0.22mmol)，在室温搅拌2h。反应混合物被冷却至0℃，并用2ml 1N HCl水溶液猝灭，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩。剩余物通过PTLC(10％丙酮/CHCl₃)纯化，给出22mg(52％)酰胺2b，为浆状物，

[α]_D-80.0°(c0.99，CHCl₃)；IR(薄膜)3500-3300，1710，1670，1550，1410，1340cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ7，4-6.96(m，8H，ArH)，6.63(d，2H，J＝7Hz，ArH)，5.9(br，s，1H，NH)，4.85(d，1H，J＝7Hz，PhCHN)，4.89(ABquartet，2H，J＝13Hz，CO₂CH₂Ph)，4.63(br，s，1H，OH)，4.17(dt，1H，J＝2Hz，9Hz，CHN)，3.56(dt，1H，J＝2Hz，9Hz，CHOH)，3.36-3.17(m，2H，CH₂NH)，2.75-2.51(m，2H，CHCH₃，CHCH₃CO)，1.96-1.72(m，3H)，1.55-1.23(m，5H)，1.19(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃CO)，0.93(t，3H，J＝7Hz，CH₂CH₃)，0.57(d，3H，J＝7Hz，CHCH₃)；¹³C(CDCl₃)，75MHz)δ176.0，158.3，140.2，135.8，128.1，128.0，127.4，127.0，126.9，126.3，74.3，67.2，66.2，64.0，40.6，38.9，37.1，20.0，18.4，14.9，13.6；C₂₈H₃₉N₂O₄质量计算值467.290983，实测467.2925.(2R，4S，5S，7R)-5-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺3a：

往15mg(0.023mmol)酰胺2b和28mg(0.129mmol)碳酸二叔丁基酯在0.5ml，40ml 40％MeOH/EtOAc中的混合物中加入15mg Pearlman′s催化剂(20％Pd(OH)₂/C)，悬浮液在60psi H₂压下搅拌3天。滤出催化剂，将溶剂蒸发。剩余物用PTLC(10％丙酮/CHCl₃)纯化，6.4mg(46％)从酰胺2a的氢解得到的与样品完全相同的3a。

本专业熟练的技术人员将认识到这些优选的所述细节的方法可进行实质的变化，修饰，改变，替换和取代，不影响或改变所述方案的功能。尽管本发明的方案已在上面描述，但不限于此，在不脱离本发明所要求和叙述的精神，性质和范围的限度内，从本发明衍生物的各种修饰和变化对本专业熟练的技术人员是显而易见的。

Claims

1、一种制备具有通式I的第一化合物的方法

其中n为0-3，A或都为氢原子，或一起为单碳-氮单键，R₁是氢，或烃基羧基，其中烃基部分选自1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基，R₄是1至6个碳原子的烷基，或脂族取代基，如丁基，2-吗啉代乙基或2-氨基甲酰基-2-甲基丙基，R₅选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代的具有3至8个碳原子的环烷基，环烯基，其中取代基选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基，和烷氧基衍生物如3-甲氧基丙氧基，伯和仲酰胺，烷基衍生物，该方法包括选自如下之一的步骤

(a)在Pd(OH)₂/C存在下，氢解上式的第二化合物，其中两个A一起形成碳-氮单键，而R₁是其中的烷基具有1至6个碳原子的烷基羧基；

(b)在Pd(OH)₂/C和其中两个重碳酸酯烷基完全相同并具有1至6个碳原子的重碳酸二烷基酯存在下，氢解上式的第三化合物，其中两个A一起形成单碳氮键，而R₁是其中的芳烷基具有7至10个碳原子的芳烷基羧基；

(c)用其中R₄是1至6个碳原子的烷基的R₄NHAlMe₂处理具有如下结构的第四化合物，其中n为0-3，R1是烃基羧基，其中所说的烃基选自由1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基。

2、权利要求1的方法，其中在两个通式中n为零。

3、权利要求2的方法，其中包含氢解所说的第二化合物的步骤。

4、权利要求1的方法，包含氢解所说的第三化合物的步骤。

5、权利要求1的方法，包含处理所说的第四化合物的步骤。

6、权利要求5的方法，其中R₁是烷基羧基，所说的烷基具有1至6个碳原子。

7、权利要求5的方法，其中R₁是芳烷基羧基，所说的芳烷基具有7至10个碳原子。

8、具有如下结构的化合物

其中n为0-3，R₁是烃基羧基，其中所说的烃基选自1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R₂和R₃独立地为1至4个碳原子的烷基，而R₅选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代的，具有3至8个碳原子的环烷基，环烯基，其中取代基选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基，3至10个碳原子的烷氧基衍生物烷氧基、如3-甲氧基-丙氧基，伯和仲酰胺和烷基衍生物，或其盐。

9、根据权利要求8的化合物，它具有如下通式

10、根据权利要求8的化合物，它具有如下通式