CZ306596A3 - Process for preparing prototypes of renin inhibitors - Google Patents
Process for preparing prototypes of renin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306596A3 CZ306596A3 CZ963065A CZ306596A CZ306596A3 CZ 306596 A3 CZ306596 A3 CZ 306596A3 CZ 963065 A CZ963065 A CZ 963065A CZ 306596 A CZ306596 A CZ 306596A CZ 306596 A3 CZ306596 A3 CZ 306596A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález spadá do oboru biologické účinnosti vztahující se k enzymatickému a podobnému specifickému chemickému štěpení angiotensinogenu štěpením na angiotensin-I, potom na angiotensin-II, který, jak je dobře známo, váže receptory iniciující biologickou účinnost.The invention falls within the field of biological activity related to enzymatic and similar specific chemical cleavage of angiotensinogen by cleavage to angiotensin-I, then to angiotensin-II, which, as is well known, binds receptors initiating biological activity.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Je dlouho známo, že sloučeniny podobných chemických vlastností a obecné stereochemické konformace lze použít buď jako náhradu pro aktivátory k vytvoření positivních účinků nebo k blokování specifických receptorů, aby se preventivně bránilo negativním účinkům. V praxi i přes značné pokroky ve znalosti konformační struktury chemických sloučenin nejsou ani exaktní konformace jednotlivé sloučeniny, ani její chemická syntesa ani její biologické vlastnosti přesvědčivě předpověditelné. Sloučeniny předkládané podle vynálezu jsou důležitými meziprodukty pro přípravu prototypu inhibitorů reninu. Inhibitory reninu zabraňují tvorbě angiotensinu-II, silného vasokonstriktoru, a jsou proto silnými antihypertensními činidly. Základní působení reninu je, jak je uvedeno dále, takové,—že angiotensinogen se nejdříve štěpí za vzniku specifického fragmentu (angiotensin-I), potom se dále štěpí na druhý specifický fragment (angiotensin-II) , který váže příslušný receptor, čímž se iniciuje biologická účinnost:It has long been known that compounds of similar chemical properties and general stereochemical conformations can be used either as a substitute for activators to produce positive effects or to block specific receptors to prevent negative effects. In practice, despite the considerable advances in the knowledge of the conformational structure of chemical compounds, neither the exact conformation of a particular compound, nor its chemical synthesis nor its biological properties are convincingly predictable. The compounds of the present invention are important intermediates for the preparation of prototype renin inhibitors. Renin inhibitors prevent the formation of angiotensin-II, a potent vasoconstrictor, and are therefore potent antihypertensive agents. The basic action of renin, as described below, is that angiotensinogen is first cleaved to form a specific fragment (angiotensin-I), then further cleaved to a second specific fragment (angiotensin-II) that binds the respective receptor, thereby initiating biological activity:
-2renin-2renin
IAND
Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ileu-Val-Ileu-His▼ enzym přeměňující angiotensinAsp-Arg-Val-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ileu-Val-Ileu-His ▼ angiotensin converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-LeuAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
IAND
Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
A-II receptor -► biologická účinnostA-II receptor -► biological activity
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předložený vynález navrhuje novou stereoselektivní chemickou syntesu sloučenin obecného vzorce IThe present invention provides a new stereoselective chemical synthesis of compounds of formula (I)
I když předložený vynález popisuje specifické sloučeniny a jejich postupy přípravy, principy tohoto vynálezu jsóu stejněAlthough the present invention describes specific compounds and their preparation processes, the principles of the present invention are as well
-3aplikovatelné na podobné sloučeniny a postupy jejich přípravy a rozumí se samo sebou, že předložený vynález není omezen pouze na tyto sloučeniny a postupy jejich přípravy.It is understood that the present invention is not limited to these compounds and processes for their preparation.
Podstata vynálezu předpokládá hluboké znalosti stereospeciřické syntetické organické chemie. Tento obor se rychle rozvíjí a je třeba vynaložit mnoho času k udržení kroku s obecnými trendy, zvláště v oblasti spojené s aplikacemi v humánní medicíně.The present invention presupposes a deep knowledge of stereospecific synthetic organic chemistry. This field is developing rapidly and much time is needed to keep up with general trends, especially in the field of human medicine applications.
Přihlašovatel si není vědom žádného stavu techniky týkajícího se této specifické podstaty vynálezu zde popsané.The Applicant is not aware of any prior art relating to this specific nature of the invention described herein.
Základním rysem předloženého vynálezu je vývoj nových sloučenin vhodných jako prototypy pro inhibitory reninu. Dalším základním rysem je způsob přípravy těchto nových sloučenin novými chemickými postupy. Dodatečným rysem je nalézt praktická schémata syntesy pro přípravu těchto nových sloučenin. Dalším dodatečným rysem je . příprava těchto nových sloučenin tak stereoisomericky čistých, jak je to možné. Dalším rysem je charakteristika všech takto připravených sloučenin, jak je to nejvíce možné. Další rysy budou zřejmé odborníkům v daném oboru z následujícího popisu, patentových nároků a uvedených schémat a vzorců.An essential feature of the present invention is the development of novel compounds useful as prototypes for renin inhibitors. Another essential feature is the process for preparing these new compounds by new chemical processes. An additional feature is to find practical synthesis schemes for the preparation of these novel compounds. Another additional feature is. preparing these novel compounds as stereoisomerically pure as possible. Another feature is the characterization of all the compounds thus prepared as much as possible. Other features will be apparent to those skilled in the art from the following description, claims, and disclosed schemes and formulas.
Podstatou vynálezu je chemická sloučenina obecného vzorce IThe present invention provides a chemical compound of formula (I)
-4kde n znamená nulu až 3 včetně,-4where n means zero to 3 inclusive,
A znamenají buď oba atom vodíku nebo dohromady tvoří jednoduchou vazbu uhlík-dusík,And they are either hydrogen or together they form a single carbon-nitrogen bond,
Ri znamená atom vodíku nebo karboxyskupinu substituovanou uhlovodíkovým zbytkem, kde uhlovodíkový zbytek je vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku,R 1 represents a hydrogen atom or a carboxy group substituted by a hydrocarbon radical, wherein the hydrocarbon radical is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl or C 7 -C 10 aralkyl;
Rz a R3 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 and R3 are independently C1-C4alkyl,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituent alifatického charakteru,R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a substituent of an aliphatic nature,
Rs je vybráno ze skupiny zahrnující aromatické zbytky, substituované aromatické zbytky a heteroaromatické zbytky, substituované nebo nesubstituované cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny mající 3 až 8 atomů uhlíku, se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, a alkoxyderiváty, primární a sekundární amidy a alkylderiváty. Alkylovými deriváty primárních a sekundárních amidů jsou například primární a sekundární karbamoylalkylové skupiny. S výhodou je n rovno nule.R 5 is selected from the group consisting of aromatic radicals, substituted aromatic radicals and heteroaromatic radicals, substituted or unsubstituted cycloalkyl groups, cycloalkenyl groups having 3 to 8 carbon atoms, with substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy of 3 to 10 carbon atoms, and alkoxy derivatives , primary and secondary amides and alkyl derivatives. Alkyl derivatives of primary and secondary amides are, for example, primary and secondary carbamoylalkyl groups. Preferably n is zero.
Substituenty alifatického charakteru jsou například butyl, 2-morfolinoethyl nebo 2-karbamoyl-2-methylpropyl. Alkoxyderiváty jsou například alkoxyalkoxyskupiny, jako je 3-methoxypropyloxyskupina.Aliphatic substituents are, for example, butyl, 2-morpholinoethyl or 2-carbamoyl-2-methylpropyl. Alkoxy derivatives are, for example, alkoxyalkoxy groups such as 3-methoxypropyloxy.
Oba substituenty A mohou spolu dohromady tvořit jednoduchou vazbu uhlík-dusík. V jedné variantě Ri je s výhodou karboxyskupina substituovaná alkylovou skupinou a alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodnou sloučeninou je terč.butylester (1'S,2S,3R,3'R,5S)-5-[(3'-butylkarbamoyl) -1' hydroxybutyl-3-methyl'-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylovéThe two substituents A together may form a single carbon-nitrogen bond together. In one variation, R 1 is preferably a carboxy group substituted with an alkyl group and the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms. A preferred compound is (1'S, 2S, 3R, 3'R, 5S) -5 - [(3'-Butylcarbamoyl) -1 'hydroxybutyl-3-methyl'-2-phenylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
-5kyseliny. Další výhodnou sloučeninou je (1' S, 2S^ 3R, 3 ' R, 5S) 5-[(3'-butylkarbamoyl)-1'-hydroxybutyl]-3-methyl-2-fenylpyrrolidin.-5acids. Another preferred compound is (1'S, 2S, 3R, 3'R, 5S) 5 - [(3'-butylcarbamoyl) -1'-hydroxybutyl] -3-methyl-2-phenylpyrrolidine.
V druhé variantě je Ri s výhodou karboxyskupina substituovaná aralkylovou skupinou a aralkylová skupina má 7 až 10 atomů uhlíku. Výhodnou sloučeninou je benzylester (l'S,2S,3R,3'R,5S)-5-[(3'-butylkarbamoyl)-1'-hydroxybutyl]-3methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny.In a second variant, R 1 is preferably a carboxy group substituted with an aralkyl group and the aralkyl group has 7 to 10 carbon atoms. A preferred compound is (1'S, 2S, 3R, 3'R, 5S) -5 - [(3'-Butylcarbamoyl) -1'-hydroxybutyl] -3-methyl-2-phenylpyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester.
Oba substituenty A mohou být atomy vodíku, jestliže Ri je s výhodou karboxyskupina substituovaná alkylovou skupinou a alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodnou sloučeninou je butylamid (2R, 4S,5S,7R)-5-[[1,1-dimethylethoxy)-karbonyl]amino]-4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-fenyloktanové kyseliny. Další výhodnou sloučeninou je butylamid (2R,4S,5S,7R)-5-amino4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-fenyloktanové kyseliny.Both A substituents can be hydrogen atoms when R 1 is preferably a carboxy group substituted with an alkyl group and the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms. A preferred compound is (2R, 4S, 5S, 7R) -5 - [[1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-phenyloctanoic acid butylamide. Another preferred compound is (2R, 4S, 5S, 7R) -5-amino-4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-phenyloctanoic acid butylamide.
Dále jsou podstatou vynálezu způsoby přípravy první chemické sloučeniny obecného vzorce IThe invention further provides processes for the preparation of a first chemical compound of formula (I)
kde n znamená nulu až 3 včetně,where n is zero to 3 inclusive,
A znamenají buď oba atom vodíku nebo tvoří jednoduchou vazbu uhlík-dusík,And they are either hydrogen or they form a single carbon-nitrogen bond,
Ri znamená atom vodíku nebo karboxyskupinu substituovanou uhlovodíkovým zbytkem, kde uhlovodíkový zbytek je vybrán zeR 1 represents a hydrogen atom or a carboxy group substituted with a hydrocarbon radical, wherein the hydrocarbon radical is selected from
-6skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku,-6-C 1 -C 6 alkyl or C 7 -C 10 aralkyl;
Ri a R3 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R1 and R3 are independently C1-C4alkyl,
Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituent alifatického charakteru, jako je například butyl, 2-morfolinoethyl nebo 2-karbamoyl-2-methylpropyl,R a represents a C 1 -C 6 alkyl group or an aliphatic substituent such as butyl, 2-morpholinoethyl or 2-carbamoyl-2-methylpropyl,
Rs je vybráno ze skupiny zahrnující aromatické zbytky, substituované aromatické zbytky a heteroaromatické zbytky, substituované nebo nesubstituované cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny mající 3 až 8 atomů uhlíku, se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, a alkoxyderiváty, jako je 3-methoxypropyloxyskupina, primární a sekundární amidy a alkylderiváty. Tyto způsoby zahrnují stupeň vybraný ze skupiny zahrnující (a) hydrogenolysu druhé sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, kde obě A tvoří dohromady jednoduchou vazbu uhlík-dusík a Ri znamená karboxyskupinu .substituovanou alkylovou skupinou, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti Pd(OH)2/C, (b) hydrogenolysu třetí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, kde obě A tvoří jednoduchou vazbu uhlík-dusík a Ri znamená karboxyskupinu substituovanou aralkylovou skupinou, kde aralkylová skupina má 7 až 10 atomů uhlíku, v přítomnosti Pd(OH)2/C a dialkyldikarbonátu, kde obě alkylové skupiny jsou stejné a mají 1 až 6 atomů uhlíku, a (c) reakci čtvrté sloučeniny obecného vzorce IIR 5 is selected from the group consisting of aromatic radicals, substituted aromatic radicals and heteroaromatic radicals, substituted or unsubstituted cycloalkyl groups, cycloalkenyl groups having 3 to 8 carbon atoms, with substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy of 3 to 10 carbon atoms, and alkoxy derivatives such as 3-methoxypropyloxy, primary and secondary amides, and alkyl derivatives. These methods include a step selected from the group consisting of (a) hydrogenolysis of a second compound of the above formula wherein both A together form a single carbon-nitrogen bond and R 1 is a carboxy group substituted by an alkyl group wherein the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms in the presence Pd (OH) 2 / C, (b) hydrogenolysing a third compound of the above formula wherein both A forms a single carbon-nitrogen bond and R 1 is a carboxy group substituted with an aralkyl group wherein the aralkyl group has 7 to 10 carbon atoms in the presence of Pd ( OH) 2 / C and a dialkyl dicarbonate wherein both alkyl groups are the same and have 1 to 6 carbon atoms, and (c) reacting a fourth compound of formula II
R, (II)R, (II)
-Ίkde η znamená nulu až 3 včetně,-Ίwhere η means zero to 3 inclusive,
Rl znamená karboxyskupinu substituovanou uhlovodíkovým zbytkem, kde uhlovodíkový zbytek je vybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku,R1 is a carboxy group substituted by a hydrocarbon radical, wherein the hydrocarbon radical is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms or aralkyl of 7 to 10 carbon atoms,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s R^NHAlMe^, kde R< znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V obou obecných vzorcích n znamená s výhodou nulu. Výhodný způsob podle nároku 14 zahrnuje stupeň hydrogenolysy uvedené druhé sloučeniny. Další výhodný způsob zahrnuje stupeň hydrogenolysy uvedené třetí sloučeniny. Další výhodný způsob zahrnuje stupeň reakce uvedené čtvrté sloučeniny, kde ve výhodném stupni Ri znamená karboxyskupinu substituovanou alkylovou skupinou, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku. Alternativně může být Ri karboxyskupina substituovaná aralkylovou skupinou, kde aralkylová skupina má 7 až 10 atomů uhlíku.R @ 2 and R @ 3 are each independently C1 -C4 alkyl, R @ 1 N, NH2 Me @, wherein R @ 1 is C1 -C6 alkyl. In both formulas, n is preferably zero. A preferred method of claim 14 comprises the hydrogenolysis step of said second compound. Another preferred method comprises the hydrogenolysis step of said third compound. Another preferred method comprises the step of reacting said fourth compound, wherein in a preferred step R 1 is a carboxy group substituted with an alkyl group wherein the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms. Alternatively, R 1 may be a carboxy group substituted with an aralkyl group wherein the aralkyl group has 7 to 10 carbon atoms.
Dále je uveden stručný popis uvedených vzorců a schémat. Schéma 1 znázorňuje první syntetický postup podle vynálezu.A brief description of the formulas and schemes is given below. Scheme 1 shows a first synthetic process of the invention.
Popis výhodných provedení...Description of preferred embodiments ...
Chemické vzorce některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále.The chemical formulas of some of the compounds of the invention are shown below.
hydrofobní částhydrophobic portion
Chemické vzorce první a druhé sloučeniny jsou uvedeny dále:The chemical formulas of the first and second compounds are given below:
Detailní stupně syntetického postupu z (S)-methylmandelátu 4 na výchozí prekursory, a to terč.butylester (2S,3R)-3-methyl-5-oxo-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 12 a (2S,3R)3-methyl-2-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol 14, jsou následující:Detailed steps of the synthetic procedure from (S) -methylmandelate 4 to the starting precursors, (2S, 3R) -3-methyl-5-oxo-2-phenylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 12 and (2S, 3R) 3 -methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole 14 are as follows:
[a]d+85°(c=l,55) *- 5,R=Bom, [a] d+119° (c=1,24)[α] D + 85 ° (c = 1.55) * -5, R = Bom, [α] D + 119 ° (c = 1.24)
13,R=H,[α]ο-27°°(c=l,055),t.t.=105-106°C13, R = H, [α] D -27 ° (c = 1.055), mp = 105-106 ° C
-10a) PhCH2OCH2Cl (Bom-Cl) , iPr2EtN, CH2C12, 100 hodin, 83 %,-10a) PhCH 2 OCH 2 Cl (Bom-Cl), iPr 2 EtN, CH 2 Cl 2 , 100 hours, 83%,
b) 1) DIBAL-H, toluen, -78 °C, 3,5 hodiny, 2) MeOH, -78 °C, 30 minut, 3) methyltrifenylfosforanylidenacetát, teplota místnosti, 20 minut, 75 % trans, 6 % cis,b) 1) DIBAL-H, toluene, -78 ° C, 3.5 hours, 2) MeOH, -78 ° C, 30 minutes, 3) methyltriphenylphosphoranylideneacetate, room temperature, 20 minutes, 75% trans, 6% cis,
c) Me2CuLi2.3TMSC1, THE, -78 °C, 2 hodiny,c) Me 2 CuLi 2 .3TMSCl, THE, -78 ° C, 2 hours,
d) TMSBr, CH2C12, -23 °C až teplota místnosti, 72 % pro stupněd) TMSBr, CH 2 Cl 2 , -23 ° C to room temperature, 72% for steps
c) ad),c) and d),
e) 1) 0,5 N NaOH, MeOH, 0 °C až teplota místnosti, 2 hodiny, 2)e) 1) 0.5 N NaOH, MeOH, 0 ° C to room temperature, 2 hours, 2)
N HCI, 3) CH2N2-Et2O, EtOAc, 0 °C, 98 %,N HCl, 3) CH 2 N 2 -Et 2 O, EtOAc, 0 ° C, 98%,
f) (PhO) 2P (O) N3, DEAD, PPh.3, THF, 0 °C až teplota místnosti, 16 hodin, 8 9 %,f) (PhO) 2 P (O) N 3, DEAD, PPh 3, THF, 0 ° C to room temperature, 16 hours, 89%,
g) 1,3-propandiol, i?r2EtN, MeOH, teplota místnosti, 18 hodin, %,g) 1,3-propanediol, R 2 EtN, MeOH, room temperature, 18 hours,%,
h) (BOC)2O, iPr2EtN, DMPA, CH2C12, teplota místnosti, 24 hodin, %,h) (BOC) 2 O, iPr 2 EtN, DMPA, CH 2 Cl 2 , room temperature, 24 hours,%,
i) 1) DIBAL-H, toluen, -78 °C, 1 hodina, 2) MeOH, -78 °C, 20 minut, 77 %,i) 1) DIBAL-H, toluene, -78 ° C, 1 hour, 2) MeOH, -78 ° C, 20 minutes, 77%,
j) PPh.2, toluen, 16 hodin.j) PPh 2, toluene, 16 hours.
Tento stupeň vychází z methylmandelátu 4, ve kterém je hydroxylová skupina chráněna vytvořením brom (benzyloxymethyl)acetalu 5 v 83 % výtěžku. Uhlíkatý řetězec se potom prodlouží účinným vsunutím trans dvojné vazby za vzniku homologu fenyl-trans-2-butenové.kyseliny 6, ve výtěžku 75 % s 6 % cis isomeru. Sloučenina 6 se potom methyluje za vzniku nečištěné sloučeniny 7 jako směsi diastereoisomerů 94:6, včetně 5 % surového dekonjugovaného produktu ve výtěžku přibližně 96 %. Surová sloučenina 7 se cyklisuje na lakton 8, fenylmethyldihydrofuranon, ve výtěžku 72 % (ze sloučeniny 6) . Sloučenina 8 se převede na ekvivalentní hydroxymethylester 9 hydrolysou a methylací ve výtěžku 98 %. Sloučenina 9 se převede na ekvivalentní azidoester 10 ve výtěžku 89 % ve formě diastereoisomerní směsi 96:4. Sloučenina 10 se podle jednohoThis step starts from methylmandelate 4, in which the hydroxyl group is protected by the formation of bromo (benzyloxymethyl) acetal 5 in 83% yield. The carbon chain is then extended by effectively inserting the trans double bond to form a phenyl-trans-2-butenoic acid homolog 6, in a yield of 75% with 6% of the cis isomer. Compound 6 is then methylated to give unpurified compound 7 as a 94: 6 mixture of diastereoisomers, including 5% crude deconjugated product in about 96% yield. Crude compound 7 was cyclized to lactone 8, phenylmethyldihydrofuranone, in 72% yield (from compound 6). Compound 8 was converted to the equivalent hydroxymethyl ester 9 by hydrolysis and methylation in 98% yield. Compound 9 was converted to the equivalent azidoester 10 in 89% yield as a 96: 4 diastereoisomeric mixture. Compound 10 is in one
-11způsobu cyklisuje na laktam 11, methylfenylpyrrolidinon ve výtěžku 86 % s následným chráněním vodíku na aminoskupině karboxybutylesterem, čímž se získá sloučenina 12 ve výtěžku 99 %. Podle alternativního způsobu se sloučenina 10 převede na ekvivalentní azidoaldehyd 13 ve výtěžku 77 % a potom se cyklisuje na imin 14, methylfenyldihydro-H-pyrrol.The method was cyclized to lactam 11, methylphenylpyrrolidinone in 86% yield, followed by protection of the hydrogen at the amino group with a carboxybutyl ester to give 12 in 99% yield. In an alternative method, compound 10 is converted to equivalent azidoaldehyde 13 in 77% yield and then cyclized to imine 14, methylphenyldihydro-H-pyrrole.
Detailní stupně dalšího syntetického postupu vycházejícího ze sloučeniny 12 pro přípravu butylamidu (2R,45,5S,7R)-5[ [1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-hydroxy-2,7-dimetnyl-8fenyloktanové kyseliny 3a jsou znázorněny dále:The detailed steps of the further synthetic process starting from compound 12 for the preparation of (2R, 45,5S, 7R) -butyl amide -5 [[1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4-hydroxy-2,7-dimethynyl-8-phenyloctanoic acid 3a are Shown below:
17a, [<x]D-188° (c=1,55) t.t.150-151°C17a, [α] D -188 ° (c = 1.55) mp 150-151 ° C
- 18a,R=H, [a]d-49,6° (c=l,015)-18a, R = H, [α] D -49.6 ° (c = 1.015)
t.t.123-125°C e * 19a,R=Me,[a]p-31,7°(c=0,85)mp 123-125 ° C e * 19a, R = Me, [α] D -31.7 ° (c = 0.85)
t.t.143-144°Cmp 143-144 ° C
2a,[a]d-79,9°(c=l,015)[Α] D -79.9 ° (c = 1.015)
3a, [a)o-17,1° (c=l,47) t.t.83-84°C3a, [α] D -17.1 ° (c = 1.47) mp 83-84 ° C
a) 1) DIBAL-H, toluen, -78 °C, 4 hodiny, 2) MeOH, -78 °C, 30 minut, 72 %,a) 1) DIBAL-H, toluene, -78 ° C, 4 hours, 2) MeOH, -78 ° C, 30 minutes, 72%,
b) CSA, MeOH, teplota místnosti, 1 hodina, 100 %,b) CSA, MeOH, room temperature, 1 hour, 100%,
c) 2-(trimethylsilyloxy) furan, BF3.Et2O, CH2CI2, -78 °C, 1 hodina, threo:erythro=6:1, 98 %,c) 2- (trimethylsilyloxy) furan, BF 3 .Et 2 O, CH 2 Cl 2, -78 ° C, 1 hour, threo: erythro = 6: 1, 98%;
f) BuNHAlMe2, CH2CI2, teplota místnosti, 7 hodin, 76 %,f) BuNHA1Me2, CH2Cl2, room temperature, 7 hours, 76%,
g) 20 % Pd(OH)2, H2, (386 kPa) , EtOH/EtOAc (2:3), teplota místnosti, 48 hodin, 73 %.g) 20% Pd (OH) 2 , H 2 , (386 kPa), EtOH / EtOAc (2: 3), room temperature, 48 hours, 73%.
Tento postup vychází z chráněného laktamu 12, jehož amidokarbonylová skupina je účinně redukována na hyďroxylovouThis process starts from the protected lactam 12, whose amidocarbonyl group is effectively reduced to the hydroxyl
113skupinu, za vzniku hemiamirij rotamerů ve výtěžku 72 %.113%, yielding hemiamiri rotamers in 72% yield.
sloučeniny 16a ve formě smě’ Tato sloučenina se potom ne methoxyskupiny se substi nenasycený laktonový kruh a 98 % a v poměru isomerů sloučenina 17a se překrystaS 17 a se hydrogenuje nasycení: se sloučenina 18a ve formě s i dvou rotamerů ve výtěžku 93 %. Nasycený laktonový kruh 18čt^Jse methyluje a získá se 67 % požadovaného monomethylderivárui 19a a 15 % dimethyllaktonu. U krystalické sloučeniny 19a sJjiotom provede rentgenová analysa. Laktonový kruh se otevře ťraorbou butylamidu, cimz se získá sloučenina 2a ve výtěžku 7( hydrogenolysuje, čímž se zíslCompound 16a in the form of a mixture This compound is then nonmethoxy with a substrate of unsaturated lactone ring and 98% and in the isomer ratio of compound 17a is overlaid with 17 and hydrogenated with saturation: compound 18a in the form of two rotamers in 93% yield. The saturated lactone ring 18 is methylated to give 67% of the desired monomethyl derivative 19a and 15% dimethyl lactone. The crystalline compound 19a is subjected to X-ray analysis. The lactone ring is opened with t-butylamide to give compound 2a in 7 (hydrogenolysis) to give
Detailní stupně dalšíhoDetailed degrees next
15a ve formě směsi anomerů a Sn se potom methyluje za vzniku | čtyř isomerů ve výtěžku 100 %.15a in the form of a mixture of anomers and Sn is then methylated to give of the four isomers in 100% yield.
reagovat za účinného vytěsnění Rzaným furanem, čímž vznikne ská se sloučenina 17a ve výtěžku :eo:erythro=6:1. Čistá erythrojako směs rotamerů. Sloučenina ívojné vazby furan/lakton a získá |%. Potom se pyrrolidinový kruh |sloučenina 3a ve výtěžku 73 %. patetického postupu vycházejícího ze sloučeniny 14 za vzniku sloučeniny 3 jsou znázorněny dáie:reacted with effective displacement with Rz furan to give compound 17a in a yield: eo: erythro = 6: 1. Pure erythroit as a mixture of rotamers. The furan / lactone divalent bond compound yields |%. Then, the pyrrolidine ring of compound 3a was obtained in 73% yield. of the pathetic process starting from compound 14 to form compound 3, the following are shown:
15b, R=H *· 16b,R=Me15b, R = H * 16b, R = Me
17b,(a]D-168°(c=l,02) t. t.157-158°C17b, (α) D -168 ° (c = 1.02) mp 157-158 ° C
- 18b,R=H, [a] 0-52°(c=0,86) *- 19b, R=Me, [a] D-32° (c=0, 71)-18b, R = H, [α] 0-52 ° (c = 0.86) * -19b, R = Me, [α] D -32 ° (c = 0.71)
3a,[a]D-17,l°(c=l,47) t.t.83-84°C3a, [α] D -17.1 ° (c = 1.47) mp 83-84 ° C
a) 1) PhCH2C(O)Cl, toluen, -78 °C, 1 hodina, 2) 2 N HCl, -78 °C až teplota místnosti, 67 %,a) 1) PhCH 2 C (O) Cl, toluene, -78 ° C, 1 hour, 2) 2 N HCl, -78 ° C to room temperature, 67%,
b) CSA, MeOH, teplota místnosti, 1 hodina, 89 %,b) CSA, MeOH, room temperature, 1 hour, 89%,
c) 2-(trimethylsilyloxy)furan, BF3.Et2O, CH2C12, -78 °C, 2 hodiny, threo:erythro=5:1, 78 %,c) 2- (trimethylsilyloxy) furan, BF 3 .Et 2 O, CH 2 Cl 2 , -78 ° C, 2 hours, threo: erythro = 5: 1, 78%;
d) 5% Pd-C, H2 (0,1 MPa), benzen, teplota místnosti, 30 minut,d) 5% Pd-C, H 2 (0.1 MPa), benzene, room temperature, 30 minutes,
-1590 %,-1590%,
e) 1) (TMS)2NLi, MeJ, THF, -78 °C, 40 minut, 2) nasycený roztoke) 1) (TMS) 2 NLi, MeJ, THF, -78 ° C, 40 min, 2) saturated solution
NaHCOa, 57 %,NaHCOa, 57%,
f) BuNHAlMe2, CH2CI2, teplota místnosti, 2 hodiny, 52 %,f) BuNHAlMe 2 , CH 2 Cl 2, room temperature, 2 hours, 52%,
g) (Boc)20, 20 % Pd(OH)2, H2 (414 kPa) , EtOH/EtOAc (2:3), teplota místnosti, 72 hodin, 46 %.g) (Boc) 2 O, 20% Pd (OH) 2 , H 2 (414 kPa), EtOH / EtOAc (2: 3), room temperature, 72 hours, 46%.
Tento postup je obecně analogický postupu podle schématuThis procedure is generally analogous to the scheme
2, přičemž se vychází z cyklisovaného iminu 14 a chránění dusíku v iminoskupině se provede spíše karboxybenzylovou skupinou než karboxybutylovou skupinou , přičemž se získá sloučenina 15b ve formě směsi anomerů a rotamerů ve výtěžku 67 % (ze sloučeniny 13). Potom jsou stupně velmi podobné, přičemž se získá sloučenina 16b ve výtěžku 89 % a sloučenina 17b ve výtěžku 78 % v poměru isomerů threo:erythro=5:1. Čistá sloučenina 17b vykrystaluje jako směs rotamerů. Krystalická sloučenina 17b se podrobí rentgenové analyse. Dalším pokračováním se získá 90 % sloučeniny 18b, 56 % sloučeniny 19b, 52 % sloučeniny 2b, která se přímo převede na sloučeninu 3a ve výtěžku 46 %.2, starting from cyclized imine 14 and protecting the nitrogen in the imino group with a carboxybenzyl group rather than a carboxybutyl group to give compound 15b as a mixture of anomers and rotamers in 67% yield (from compound 13). Then the steps are very similar, yielding compound 16b in 89% yield and compound 17b in 78% yield in a threo: erythro = 5: 1 isomer ratio. The pure compound 17b crystallizes as a mixture of rotamers. Crystalline compound 17b is subjected to X-ray analysis. Further purification afforded 90% of compound 18b, 56% of compound 19b, 52% of compound 2b, which was directly converted to compound 3a in a yield of 46%.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Methylester (S)-(benzyloxymethoxy)-fenyloctové kyseliny 5:(S) - (Benzyloxymethoxy) -phenylacetic acid methyl ester 5:
K roztoku 6,5 g (39,9 mmol) (S)-methylderivátu v 90 ml bezvodého THF se postupně přidá 12,0 ml (69 mmol) i-Pr2EtN, 8,2 ml (59,5 mmol) benzylchlormethyletheru a 1,46 g (3,95 mmol) BU4N-I-. Potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá 4,0 ml (23,0 mmol) i-Pr2EtN a 2,7 ml (19,65 mmol) benzylchlormethyletheru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 hodin, načež se přidá 2,0 ml (11,5 mmol) i-Pr2EtN a 1,35 ml (9,8 mmol) alkylačního činidla a směsTo a solution of 6.5 g (39.9 mmol) of (S) -methyl derivative in 90 mL of anhydrous THF was added sequentially 12.0 mL (69 mmol) of i-Pr 2 EtN, 8.2 mL (59.5 mmol) of benzyl chloromethyl ether and 1.46 g (3.95 mmol) of BU4N-I-. Then the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. 4.0 ml (23.0 mmol) of i-Pr 2 EtN and 2.7 ml (19.65 mmol) of benzyl chloromethyl ether are then added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 40 hours, then 2.0 mL (11.5 mmol) of i-Pr 2 EtN and 1.35 mL (9.8 mmol) of the alkylating agent were added and
-16se míchá dalších 44 hodin při teplotě místnosti. Aby se spotřeboval nadbytek alkylačního činidla, přidá se methanol (1,5 ml). Po 30 minutách se reakční směs rozdělí, mezi 150 ml vody a 250 ml EtOAc. Organická vrstva se promyje 0,5 N HC1, fosfátovým pufrem pH 7, potom roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Čištěním zbytku chromatografií na koloně (silikagel, 15 % EtOAc/hexany) se získá 9,25 g (83 %) esteru 5 ve formě bezbarvého sirupu. [a]D + 119 0 (c 1,24, CHC13) , IČ (tenký film) 1730, 1445, 1260, 1200, 1160, 1040 cm\ Á NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,50-7,27 (m, 10 H, ArH), 5,25 (s, 1H, PhCHO) , 4,92 a 4,84 (AB kvartet, ' 2H, J=7 Hz, OCH2O) , 4,69 a 4,59 (AB kvartet, 2H, J=12 Hz, OCHzPh) , 3,7 (s, 3H, OCH3) , l3C(CDC13, 75 MHz) δ 171, 1, 137,3, 135, 9, 128,7, 128,6, 128,3, 127,8, 127,7, 127,3, 93,2, 70,0, 52,2, přesná hmotnost vypočteno pro C1-H19O4 287, 128334, nalezenoThe mixture was stirred for an additional 44 hours at room temperature. Methanol (1.5 mL) was added to consume excess alkylating agent. After 30 minutes, the reaction mixture was partitioned between 150 mL of water and 250 mL of EtOAc. The organic layer was washed with 0.5 N HCl, pH 7 phosphate buffer, then brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, 15% EtOAc / hexanes) afforded 9.25 g (83%) of ester 5 as a colorless syrup. [ α ] D + 119 O (c 1.24, CHCl 3), IR (thin film) 1730, 1445, 1260, 1200, 1160, 1040 cm -1 40 NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 7.50-7, 27 (m, 10H, ArH), 5.25 (s, 1H, PhCHO), 4.92 and 4.84 (AB quartet, 1 H, J = 7 Hz, OCH 2 O), 4.69 and 4.59 (AB quartet, 2H, J = 12 Hz, OCH 2 Ph), 3.7 (s, 3H, OCH 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 171, 1, 137.3, 135, 9, 128.7, 128.6, 128.3, 127.8, 127.7, 127.3, 93.2, 70.0, 52.2, exact mass calculated for C1-H19O4 287, 128334, found
287,130.287.130.
Methylester (2Ξ,4R)-4-benzyloxymethoxy)-4-fenyl-2-butenové kyseliny 6:(2Ξ, 4R) -4-Benzyloxymethoxy) -4-phenyl-2-butenoic acid methyl ester 6:
K ochlazenému (-78 °C) roztoku 8,5 g (29,7 mmol) esteru 5 ve 100 ml bezvodého toluenu se přidá po kapkách injekční stříkačkou chlazený (-78 °C) roztok DIBAL-H (33 ml, 1 M v toluenu, 33 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C další 3 hodiny. Potom se po kapkách přidá methanol (3,5 ml, 89 mmol) a vzniklý roztok se míchá při.-teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá methyltrifenylfosforanylidenacetát (15,0 g, 44,8 mmol) a směs se míchá po dobu 20 minut. Komplex hliníku se odfiltruje a rozpouštědlo seTo a cooled (-78 ° C) solution of 8.5 g (29.7 mmol) of ester 5 in 100 mL of anhydrous toluene was added dropwise a cooled (-78 ° C) solution of DIBAL-H (33 mL, 1 M in syringe). toluene, 33 mmol) in anhydrous toluene (20 mL) over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for an additional 3 hours. Methanol (3.5 mL, 89 mmol) was then added dropwise and the resulting solution was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Remove the cooling bath and allow the reaction mixture to warm to room temperature. To the reaction mixture was added methyltriphenylphosphoranylidene acetate (15.0 g, 44.8 mmol) and the mixture was stirred for 20 minutes. The aluminum complex was filtered off and the solvent was removed
-17odpaří. Přidá se ehter a nerozpustný PPI13O a nadbytek reakčního činidla se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně (silikagel, 12 % EtOAc/hexany), čímž se získá 0,7 g (6 % pro dva stupně) cis esteru a 8,5 g (75 % pro dva stupně) trans esteru 6 ve formě bezbarvého sirupu. [a]D + 85° (c 1,55, CHCI3) , IČ (tenký film) 1710, 1645, 1440, 1290,-17 evaporate. Ether and insoluble PPI 13 O were added and excess reagent was filtered off. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 12% EtOAc / hexanes) to give 0.7 g (6% for two steps) of the cis ester and 8.5 g (75% for two steps) of the trans ester 6 in the form of a colorless syrup. [ α ] D + 85 ° (c 1.55, CHCl 3), IR (thin film) 1710, 1645, 1440, 1290,
1260, 1010 cm'1, XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,39-7,27 (m, 10H,1260, 1010 cm -1 X H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 7.39-7.27 (m, 10H,
ArH) , 7,0 (dd, 1H, J=5 Hz, 16 Hz, CHCH=) , 6,13 (dd, 1H, J=2ArH), 7.0 (dd, 1H, J = 5Hz, 16Hz, CHCH =), 6.13 (dd, 1H, J = 2)
Hz, =CHCO2Me) , 4,81 a 4,74 (AB kvartet, 2H, J=7 Hz, OCH2O),4,64 a 4,56 (AB kvartet, 2H, J=12 Hz, OCH2Ph) , 3,74 (s, 3H, OCřía) , 13C(CDC13, 75 MHz) 5 166, 6, 147,1, 138,4, 138,3, 128,6, 128,3, 128,2, 127,9, 127,7, 127,3, 120,4, 91,9, 76,3, 69, 7, 51, 5, přesná hmotnost vypočteno pro C19H21O4 313,143984, nalezenoHz, = CHCO 2 Me), 4.81 and 4.74 (AB quartet, 2H, J = 7 Hz, OCH 2 O), 4.64 and 4.56 (AB quartet, 2H, J = 12 Hz, OCH 2 Ph), 3.74 (s, 3H, OCl 2), 13 C (CDCl 3 , 75 MHz) δ 166, 6, 147.1, 138.4, 138.3, 128.6, 128.3, 128 , 2, 127.9, 127.7, 127.3, 120.4, 91.9, 76.3, 69, 7, 51, 5, exact mass calculated for C19H21O4 313.143984, found
313,1433.313.1433.
Methylester (3R, 4R)-4-(benzyloxymethoxy)-3-methyl-4-fenylbutanové kyseliny 7:(3R, 4R) -4- (Benzyloxymethoxy) -3-methyl-4-phenylbutanoic acid methyl ester 7:
K suspensi 15,54 g (81,6 mmol) Cul ve 400 ml bezvodého THF se pří teplotě -78 °C přidá methyllithium (116,6 ml, 1,4 M v etheru, 163,2 mmol). Směs se ohřeje na 0 °C, udržuje se na této teplotě po dobu 10 minut a potom se znovu ochladí na -78 °C. Ke směsi se přidá TMS-C1 (31 ml, 244,8 mmol) a potom roztok nenasyceného esteru 6 (8,49 g, 27,2 mmol) v bezvodém THF (40 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a potom se propláchne 15 ml 1:15 % vodného NH4OH a nasyceným vodným roztokem NH4CI. Chladicí lázeň ...se . .odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá 10% vodný NH4OH (50 ml) a ether (300 ml) a vzniklá směs se míchá až se získá homogenní organická fáze a temně modrá vodná fáze. Tyto dvě vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje vodou,To a suspension of 15.54 g (81.6 mmol) of CuI in 400 mL of anhydrous THF at -78 ° C was added methyllithium (116.6 mL, 1.4 M in ether, 163.2 mmol). The mixture is warmed to 0 ° C, maintained at this temperature for 10 minutes, and then recooled to -78 ° C. TMS-C1 (31 mL, 244.8 mmol) was added followed by a solution of unsaturated ester 6 (8.49 g, 27.2 mmol) in anhydrous THF (40 mL). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then washed with 15 mL of 1:15% aqueous NH 4 OH and saturated aqueous NH 4 Cl. Cooling bath ... se. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Then, 10% aqueous NH 4 OH (50 mL) and ether (300 mL) were added and the resulting mixture was stirred until a homogeneous organic phase and a deep blue aqueous phase were obtained. The two layers are separated, the organic phase is washed with water,
-18roztokem chloridu · sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá nerozdělitelná směs sloučeniny 7 ve formě 94:6 diastereomerní směsi a dekonjugovaný produkt (5 % podle XH NMR). 2H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,39-7,23 (m, 10H, ArH), 4,68 a 4,46 (AB kvartet, 2H, J=12 Hz, OCTLO) , 4,67 a 4,58 (AB kvartet, 2H, J=7 Hz, OCífePh) , 4,42 (d, 1H, J=8 Hz, PhCHO) ,· -18roztokem chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated, to afford an inseparable mixture of 7 as a 94: 6 diastereomeric mixture and the deconjugated product (5% X by H NMR). 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 7.39-7.23 (m, 10H, ArH), 4.68 and 4.46 (AB quartet, 2H, J = 12 Hz, OCTLO), 4.67 and 4.58 (AB quartet, 2H, J = 7 Hz, OCl 2 Ph), 4.42 (d, 1H, J = 8 Hz, PhCHO),
3,67 (s, 3H, OCft), 2,73 (dd, 1H, J=5 Hz, 15 Hz, jeden z3.67 (s, 3H, OCft), 2.73 (dd, 1H, J = 5Hz, 15Hz, one of
CH2CO2CH3) , 2,42 (m, 1H, CHCH3) , 2,24 (dd, 1H, J=9 Hz, 15 Hz, $CH 2 CO 2 CH 3 ), 2.42 (m, 1H, CHCH 3 ), 2.24 (dd, 1H, J = 9Hz, 15Hz, $)
jeden z ΟΗ2ΟΟ2ΟΗ3) , 0,83 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH3) , hmotnostní spektrum m/e 329 (Μ + H).one of ΟΗ 2 ΟΟ 2 ΟΗ 3 ), 0.83 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH 3), mass spectrum m / e 329 (Μ + H).
(4R,5R)-4-methyl-5-fenyldihydrofuran-2-on 8:(4R, 5R) -4-Methyl-5-phenyldihydrofuran-2-one 8:
K ochlazenému roztoku (-23 °C) nečištěného esteru 7 podle výše uvedenéno příkladu (8,55 g, teoretický výtěžek, 26,1 mmol) v 260 mí bezvodého CH2CI2 se přidá 10,3 ml (78,3 mmol) TMS-Br a roztek se přes noc postupně nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí dalším CH2CI2 (100 ml) , promyje se nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 50 ml), vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na koloně .-(silikagel, 24 % EtOAc/nexany), čímž se získá 3,45 g (72 % pro dva stupně) sloučeniny 8 ve formě krystalické pevné látky, teploty tání 53 až 54 °C, [a] 365 To a cooled solution (-23 ° C) of unpurified ester 7 according to the above example (8.55 g, theoretical yield, 26.1 mmol) in 260 mL of anhydrous CH 2 Cl 2 was added 10.3 mL (78.3 mmol) of TMS-Br. and the solution was gradually allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with additional CH 2 Cl 2 (100 mL), washed with saturated aqueous NaHCO 3 (2 x 50 mL), water, brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography .- (silica gel, 24% EtOAc / Nexan) to yield 3.45 g (72% for two steps) of compound 8 as a crystalline solid, mp 53-54 ° C, [ ] 365
-19125, 8, 88,0, 39, 7, 37,1, 16, 3, přesríá hmotnost vypočteno pro-19125, 8, 88.0, 39, 7, 37.1, 16, 3, overweight calculated for
C11H13O2 177,091555, nalezeno 177, 0909.C11H13O2 177.091555, found 177, 0909.
Methylester (3R, 4R)-4-hydroxy-3-methyl-4-fenylbutanové kyseliny 9:(3R, 4R) -4-Hydroxy-3-methyl-4-phenylbutanoic acid methyl ester 9:
K ochlazenému (0 °C) roztoku 2,43 g (13,8 mmol) laktonu 8 v methanolu (40 ml) se přidá 41 ml 0,5 N vodného NaOH. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí na 140 ml vodou. Reakční směs se ochladí a hodnota pH se upraví na 4 použitím 1 N vodné HC1. Přidá se pevný NaCl a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se extrahuje EtOAc (200 ml x 3) . Spojená organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rozpustí v EtOAc a methyluje se diazomethanem v etheru. Odpařením rozpouštědla se získá 2,82 g (98 %) hydroxyesteru 9, který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění, IČ (tenký film) 3600-3260, 1740, 1725, 1460, 1170, 1020 cm'1, NMR (CDCI3, 300 MHz), 5 7,37-7,27 (m, 5H, ArH) ,To a cooled (0 ° C) solution of 2.43 g (13.8 mmol) of lactone 8 in methanol (40 mL) was added 41 mL of 0.5 N aqueous NaOH. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The methanol was removed under reduced pressure and the residue was diluted to 140 mL with water. The reaction mixture was cooled and the pH was adjusted to 4 using 1 N aqueous HCl. Solid NaCl was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. It was then extracted with EtOAc (200 mL x 3). The combined organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated. The residue was dissolved in EtOAc and methylated with diazomethane in ether. Evaporation of the solvent gave 2.82 g (98%) of hydroxyester 9, which was used in the next step without further purification. IR (thin film) 3600-3260, 1740, 1725, 1460, 1170, 1020 cm -1 , NMR (CDCl 3). (300 MHz), δ 7.37-7.27 (m, 5H, ArH),
4,43 (d, IH, J=7 Hz, PhCHOH) , 3,66 (s, 3H, OCHs) , 2,63 (dd, IH, J=5 Hz, 15 Hz, jeden z CH2CO2CH3) , 2,38 (široký s, IH, OH),4.43 (d, 1H, J = 7Hz, PhCHOH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 2.63 (dd, 1H, J = 5Hz, 15Hz, one of CH2CO2CH3), 2, 38 (broad s, 1H, OH),
2,36 (m, IH, CHCH3) , 2,26 (dd, IH, J=8 Hz, 15 Hz, jeden z2.36 (m, 1H, CHCH 3), 2.26 (dd, 1H, J = 8 Hz, 15 Hz, one of
CH2CO2CH3) , 0,85 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH3) , hmotnostní spektrum m/eCH 2 CO 2 CH 3), 0.85 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH 3), mass spectrum m / e
209 (M+ + H).209 (M @ + + H).
Methylester (3R, 4R)-4-azido-3-methyl-4-fenylbutanové kyseliny 10:(3R, 4R) -4-Azido-3-methyl-4-phenyl-butanoic acid methyl ester 10:
K roztoku 2,82 g (13,56 mmol) hydroxyesteru 9 v 70 ml bezvodého THF se přidá trifenylfosfin (5,33 g, 20,3, mmol) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá DEAD a opět po kapkáchTo a solution of 2.82 g (13.56 mmol) of hydroxyester 9 in 70 mL of anhydrous THF was added triphenylphosphine (5.33 g, 20.3 mmol) and cooled to 0 ° C. DEAD is added dropwise and again dropwise
-20se přidá (PhO)2P(O) Nj. Reakční směs se přes noc postupně nechá ohřát na teplotu místnosti. THF se odstraní a zbytek se čistí chromatografii na koloně (silikagel, 12 % EtOAc/hexany), čímž se získá 2,8 g (89 %) azidoěsteru 10 ve formě 96:4 diastereomerní směsi, [α]ο -164 ° (c 1,27, CHCI3) , IČ (tenký film) 2100, 1740, 1450, 1250, 1165 cm*1, XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,42-7,26 (m, 5H, ArH) , 4,48 (d, 1H, J=6 Hz, PhCHN3) , 3,65 (s, 3H, CHCft) , 2,37 (m, 2H, CHCH3, jeden z CH2CO2CH3) , 2,09 (dd, 1H, J=10 Hz, 17 Hz, jeden z CH2CO2CH3) , 0,99 (d, 3H, J=6 Hz, CHCH3) , “C (CDCI3, 75 MHz) 5 172,6, 137, 9, 128,5, 128,1, 127,1, 102,0, 51,4, 37,9, 36,0, 15,6, přesná hmotnost vypočteno pro C12H16N3O2 234,124252, nalezeno 234,125.- (PhO) 2P (O) Nj is added. The reaction mixture was gradually allowed to warm to room temperature overnight. The THF was removed and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 12% EtOAc / hexanes) to give 2.8 g (89%) of azidoester 10 as a 96: 4 diastereomeric mixture, [ α ] D -164 ° (c) 1.27, CHCl 3); IR (thin film) 2100, 1740, 1450, 1250, 1165 cm -1 X H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42-7.26 (m, 5H, Ar) 4.48 (d, 1H, J = 6 Hz, PhCHN 3 ), 3.65 (s, 3H, CHCl 3), 2.37 (m, 2H, CHCH 3 , one of CH 2 CO 2 CH 3), 2.09 (dd, 1H, J = 10 Hz, 17 Hz, one of CH 2 CO 2 CH 3), 0.99 (d, 3H, J = 6 Hz, CHCH 3), C (CDCl 3, 75 MHz) δ 172.6, 137, 9, 128, 5, 128.1, 127.1, 102.0, 51.4, 37.9, 36.0, 15.6, exact mass calculated for C 12 H 16 N 3 O 2 234.124252, found 234.125.
(4R,5S)-4-methyl-5-fenylpyrrolidin-2-on 11:(4R, 5S) -4-Methyl-5-phenyl-pyrrolidin-2-one 11:
K roztoku 2,5 g (10,73 mmol) azidoesteru 10 v methanolu (55 ml) se při teplotě místnosti postupně přidá 14 ml (80,48 mmol) i-Pr?EtN a 5,39 ml (53,65 mmol) 1,3-propandithiolu a směs se míchá po dobu 43 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí EtOAc. Směs se promyje 0,5 N vodným NaOH (80 ml x 2), vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se čistí chromatografii na koloně (silikagel, 25 % EtOAc/hexany nejdříve a potom 20% aceton/CHCL·) , čímž se získá 1,62 g (86 %) laktamu 11 ve formě bezbarvé pevné látky teploty tání 105 až 106 °C, [a]D -27 0 (c 1, 055, CHCI3) IČ (CHCI3) 3460, 1710, 1450, 1340 cm'1, XHTo a solution of 2.5 g (10.73 mmol) of azidoester 10 in methanol (55 mL) at room temperature was sequentially added 14 mL (80.48 mmol) of i-Pr 2 EtN and 5.39 mL (53.65 mmol). 1,3-propanedithiol and the mixture was stirred for 43 hours. The methanol was removed under reduced pressure and the residue was diluted with EtOAc. The mixture was washed with 0.5 N aqueous NaOH (80 mL x 2), water, brine, dried (MgSO 4) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 25% EtOAc / hexanes first and then 20% acetone / CHCL ·) to give 1.62 g (86%) of lactam 11 as a colorless solid, mp 105-106 ° C [a] D -27 0 (c 1, 055, CHCl3) IR (CHCl3) 3460, 1710, 1450, 1340 cm -1 X H
NMR(CDC13, 300 MHz) δ 7,4-7,17 (m, 5H, Artf) , 6,12 (široký s,NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 7.4-7.17 (m, 5H, Artf), 6.12 (broad s,
1H, Ntf) , 4,79 (d, 1H, J=8 Hz, PhCHN), 2,86 (m, 1H, CHCH3) , 2,53 (dd, 1H, J=8 Hz, 17 Hz, jeden z CH2CO) , 2,13 (dd, 1H, J=8 Hz, 17 Hz jeden z CH2CO) , 0,66 (d, 3H, J=7 Hz, CHCft) , 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 178,1, 138,6, 128,4, 127, 7, 126, 5, 61, 5,1H, Ntf), 4.79 (d, 1H, J = 8Hz, PhCHN), 2.86 (m, 1H, CHCH3), 2.53 (dd, 1H, J = 8Hz, 17Hz, one of CH 2 CO), 2.13 (dd, 1H, J = 8 Hz, 17 Hz one of CH 2 CO), 0.66 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCl 3), 13 C NMR (CDCl 3, 75 MHz) δ 178 , 1, 138.6, 128.4, 127.7, 126, 5, 61, 5,
-2137, 6, 34,2, 16,2, přesná hmotnost vypočteno pro C11H13NO-2137, 6, 34.2, 16.2, exact mass calculated for C 11 H 13 NO
175,09972, nalezeno 175,10029.175.09972, found 175.10029.
Terč.butylester (2S,3R)-3-methyl-5-oxo-2-fenylpyrrolidin-1karboxylové kyseliny 12:(2S, 3R) -3-Methyl-5-oxo-2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 12:
K roztoku 1,37 g (7,83 mmol) laktamu 11 v bezvodém CH2C12 (32 ml) se postupně přidá roztok 3,76 g (17,2 mmol) diterc.butyldikarbonátu v CH2CI2 (5 ml), 3,4 ml (19,58 mmol) i-PrzEtN a 96 mg (0,78 mmol) DMAP a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Zpočátku bezbarvá reakční směs se zbarví temně hnědě ke konci reakce. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně (silikagel, 30 % EtOAc/hexany) , čímž se získá 2,12 g (99 %) sloučeniny 12 ve formě bezbarvé pevné látky, teploty tání 74 až 75 °C, -4,6 0 (c 0, 835, CHCI3) , IČ (CHCI3) 1780, 1740,To a solution of 1.37 g (7.83 mmol) of lactam 11 in anhydrous CH 2 Cl 2 (32 mL) was gradually added a solution of 3.76 g (17.2 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in CH 2 Cl 2 (5 mL), 3.4 mL (19.58 mmol) i-PrzEtN and 96 mg (0.78 mmol) DMAP and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The initially colorless reaction mixture turned dark brown towards the end of the reaction. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 30% EtOAc / hexanes) to give 2.12 g (99%) of 12 as a colorless solid, mp 74-75 ° C, -4.6 ° (c 0.88, CHCl 3), IR (CHCl 3) 1780, 1740,
1720, 1460, 1340, 1150 cm'1, lH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,38-7,10 (m, 5H, ArH), 5,10 (d, 1H, J=8 Hz PhCHN) , 2,75 (m, 1H, CHCHa) ,1720, 1460, 1340, 1150 cm -1 . 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.38-7.10 (m, 5H, ArH), 5.10 (d, 1H, J = 8 Hz PhCHN) 2.75 (m, 1H, CH CH 3),
hmotnost vypočteno pro C16H21NO3 275,15213, nalezeno 275, 15394.mass calculated for C 16 H 21 NO 3 275.15213, found 275, 15394.
Terč.butylester (2S,3R,5R,5S)-5-hydroxy-3-methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 15a:(2S, 3R, 5R, 5S) -5-Hydroxy-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 15a:
K ochlazenému (-78 °C) roztoku 1,1 g (4 mmol) sloučeniny 12 v 10 ml bezvodého toluenu se po kapkách přidá DIBAL-H (4,4 ml, 1 M v toluenu, 4,4 mmol) a směs se míchá po dobu 4 hodin.To a cooled (-78 ° C) solution of 1.1 g (4 mmol) of compound 12 in 10 mL of anhydrous toluene was added DIBAL-H (4.4 mL, 1 M in toluene, 4.4 mmol) dropwise. Stir for 4 hours.
iand
Přidá se methanol (1,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotěMethanol (1.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at temperature
-22-78 °C po dobu 30 minut. Reakčni směs se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 50 ml etheru a kapka vody. Komplex hliníku se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně (silikagel, 20 % EtOAc/hexany), čímž se získá 800 mg (72 %) sloučeniny 15a ve formě směsi nanomerů a rotamerů a 240 mg výchozí sloučeniny. lH NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7, 33-7,2 (m, 16H, 4 x ArH), 7,02 (m, 4H, 4 x ArH), 5, 94, 5,82 a 5,83-5,56 (m, 4H, 4 x CHOH) , 4,89, 4,74 (3 x d, 4H, J=8 Hz, PhCHN), 4,47, 3,74, 3,52 a 3,21 (4 x široký s, 4H, 4 x OH), 2,98-2,86 a 2,56-2, 40 (2 x m, 4H, 4 x CHCH3) , 2,33-1, 64 (m, 8-22-78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and 50 mL of ether and a drop of water were added. The aluminum complex was filtered off and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 20% EtOAc / hexanes) to give 800 mg (72%) of 15a as a mixture of nanomers and rotamers and 240 mg of the starting compound. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7, 33-7.2 (m, 16H, 4 × ArH), 7.02 (m, 4H, 4 × ArH), δ, 94, 5.82 and 5, 83-5.56 (m, 4H, 4 * CHOH), 4.89, 4.74 (3 * d, 4H, J = 8 Hz, PhCHN), 4.47, 3.74, 3.52 and 3, 21 (4 x wide, 4H, 4 x OH), 2.98-2.86 and 2.56-2, 40 (2 x m, 4H, 4 x CHCH3), 2.33-1.64 (m, 8
H, 4 x CH2CHOH) , 1,2 a 1,18 (2 x s, 36H, 4 x C .,0½) 3) , 0,64 a 0,63 (2 x d, 12H, J=7 Hz, 4 x CH2CH3) , hmotnostní spektrum m/e 260 (M* - OH) .H, 4 x CH2CHOH), 1.2 and 1.18 (2 xs, 36H, 4 x C, O) 3), 0.64 and 0.63 (2 xd, 12H, J = 7 Hz, 4 x CH 2 CH 3), mass spectrum m / e 260 (M + - OH).
Terč.butylester (2S,3R,5R,5S)-5-methoxy-3-methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 16a:(2S, 3R, 5R, 5S) -5-Methoxy-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 16a:
K roztoku 745 mg (2,69 mmol) hemiaminalu 15a ve 20 ml methanolu se přidá 31 mg (0,133 mmol) OSA a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se Et3N (10 kapek) a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na koloně (silikagel, 20 % EtOAc/hexany) , čímž se získá 780 mg (100 %) sloučeniny 16a ve formě anomerní a rotamerní směsi čtyř isomerů, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 7,337,21 (m, 12H, 4 x ArH) , 7,02 a 7,0 (2 x d, J=8 Hz, 4 x ArH) , 5,42 a 5,20 (2 x d, 2H, J=5 Hz, 2 x CHCOCH3) , 5,26 (široký s, 2H, 2 x CHOCH), 4,92 (široký s, 2H, 2 x PhCHN), 4,88 a 4,78 (2 x d, 2H, J=8 Hz, 2 x PhCHN), 3, 54, 3, 48 a 3,43 (3 x s, 12H, -4 x OCHa), 2, 93-1, 63 (m, 12H, 4 x CHCH3 a 4 x CH2CHOHCH3) , 1,44 aTo a solution of hemiaminal 15a (745 mg, 2.69 mmol) in methanol (20 mL) was added OSA (31 mg, 0.133 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Et 3 N (10 drops) was added and methanol was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 20% EtOAc / hexanes) to give 780 mg (100%) of 16a as an anomeric and rotamer mixture of four isomers, 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz), δ 7,337,21 (m, 12H, 4 * ArH), 7.02 and 7.0 (2 * d, J = 8 Hz, 4 * ArH), 5.42 and 5.20 (2 * d, 2H, J = 5 Hz, 2) x CHCOCH 3), 5.26 (broad s, 2H, 2 x CHOCH), 4.92 (broad s, 2H, 2 x PhCHN), 4.88 and 4.78 (2 xd, 2H, J = 8 Hz, 2 x PhCHN), 3, 54, 3, 48 and 3.43 (3 xs, 12H, -4 x OCHa), 2.93-1.63 (m, 12H, 4 x CHCH 3 and 4 x CH 2 CHOHCH 3), 1,44 a
I, 08 (2 x s, 36H, 4 x C (CHa) 3) , 0, 67, 0,59 a 0,57 (3 x d, 12H, J=7 Hz, 4 x CHCH3) , hmotnostní spektrum m/e 290 (M+ - H) .I, 08 (2 xs, 36H, 4 x C (CHa) 3), 0, 67, 0.59 and 0.57 (3 xd, 12H, J = 7 Hz, 4 x CHCH 3), mass spectrum m / e 290 (M & lt ; + & gt ; - H).
-23Terc.butylester (2S,2'S,3R,5S)-3-methyl-5-oxo-(5'-oxo-2', 5'-dihydrofuran-2-yl)-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 17a:(2S, 2'S, 3R, 5S) -3-Methyl-5-oxo- (5'-oxo-2 ', 5'-dihydrofuran-2-yl) -2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid-23-tert-butyl ester 17a :
K ochlazenému roztoku (-78 °C) 740 mg (2,54 mmol) sloučeniny 16a ve 26 ml bezvodého CH2C12 se postupně přidá 0,64 ml (3,81 mmol) 2-(trimethylsilyloxy)-furanu a 0,19 ml (1,52 mmol) BF3Et2O a roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se propláchne 10 ml 2 N vodné HCl a ohřeje se na teplotu místnosti. Směs se potom zředí EtOAc, promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 860 mg (98 %) směsi 6:1 (podle XH NMR) threo:erythro isomerů. Čistý threoisomer 17a se získá jako směs rotamerů frakční krystalisací z 30 % EtOAc/hexany, teploty tání 150 až 151 °C, [a]D -188 0 (c 1,115, CHC13) , IČ (CHCls) 1755,To a cooled solution (-78 ° C) of 740 mg (2.54 mmol) of compound 16a in 26 mL of anhydrous CH 2 Cl 2 was added sequentially 0.64 mL (3.81 mmol) of 2- (trimethylsilyloxy) furan and 0.30 mL (3.71 mmol) of aq. 19 mL (1.52 mmol) of BF 3 Et 2 O was added and the solution was stirred for 1 hour. The reaction mixture was washed with 10 mL of 2 N aqueous HCl and warmed to room temperature. The mixture was then diluted with EtOAc, washed with water, brine, dried (MgSO 4) and concentrated. There were obtained 860 mg (98%) of 6: 1 (by X H NMR) of threo: erythro isomers. Threoisomer Pure 17a was obtained as a mixture of rotamers by fractional recrystallization from 30% EtOAc / hexanes, mp 150-151 ° C, [a] D -188 0 (c 1.115, CHC13) IR (CHC) 1755
1685, 1450, 1370, 1165, 1085 cm1, XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,68 a 7,58 (2 x dd, 2H, J=2 Hz, 2 x OCHCH=) , 7,31-7,17 (m, 6H, 2 x ArH), 7,0 a 6,97 (2 x d, 4H, J=7 Hz, 2 x Ar#), 6,24 a 6,08 (2 x dd, 2K, J=2 Hz, 6 Hz, 2 x CH-CHCO) , 5,55 (dt, IH, J=2 Hz, 4 Hz, CHO) , 5,40 (dt, IH, J=2 Hz, 3 Hz, CHO) , 4,88 a 4,71 (2 x d, 2H, J=8 Kz, 2 x PhCHN), 4,66 (dt, IH, J=3 Hz, 4 Hz, CHN),1685, 1450, 1370, 1165, 1085 cm -1 X H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 7.68 and 7.58 (2x dd, 2H, J = 2Hz, 2 x OCHCH =), 7.31 -7.17 (m, 6H, 2 × ArH), 7.0 and 6.97 (2 × d, 4H, J = 7 Hz, 2 × Ar #), 6.24 and 6.08 (2 × dd, 2K, J = 2Hz, 6Hz, 2 x CH-CHCO), 5.55 (dt, 1H, J = 2Hz, 4Hz, CHO), 5.40 (dt, IH, J = 2Hz, 3) Hz, CHO), 4.88 and 4.71 (2 xd, 2H, J = 8 Kz, 2 x PhCHN), 4.66 (dt, 1H, J = 3 Hz, 4 Hz, CHN),
4,62 (m, IH, CHN), 2,77 a 2,35 (2 x m, 2H, CHCH3) , 2,05-1,83 (m, 2H, CH2CHN) , 1,76 (dd, IH, J=8 Hz, 13 Hz, jeden z CEfeCHN), 1,60 (dd, IH, J=7 Hz, 13 Hz, jeden z CfízCHN) , 1,44 a 1,02 (2 x s, 18H, 2 x C(CH3)3), 0,55 a 0,53 (2 x d, 6H, J=7 Hz, 2 x CHCft) , 13C (CDCla, 75 MHz) 5 173,1, 154, 8, 154, 7, 141,2, 127,8, 126,7, 126, 3, 120,3, 84, 7, 79, 7, 66,7, 58,0, .36, 1, 32, 5, 27, 5,4.62 (m, 1H, CHN), 2.77 and 2.35 (2 * m, 2H, CHCH3), 2.05-1.83 (m, 2H, CH2CHN), 1.76 (dd, IH, J = 8 Hz, 13 Hz, one of CEphenCHN), 1.60 (dd, IH, J = 7 Hz, 13 Hz, one of CfizCHN), 1.44 and 1.02 (2 xs, 18H, 2 x C) (CH 3 ) 3 ), 0.55 and 0.53 (2 xd, 6H, J = 7 Hz, 2 x CHCl 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 173.1, 154, 8, 154, 7 , 141.2, 127.8, 126.7, 126, 3, 120.3, 84, 7, 79, 7, 66.7, 58.0, .36, 1, 32, 5, 27, 5,
15,3, přesná hmotnost vypočteno pro C20H26NO4 344, 18619, nalezeno 344,1867.15.3, exact mass calculated for C 20 H 26 NO 4 344, 18619, found 344.1867.
Terč.butylester (2S, 2' S,3R,5S)-3-methyl-5-(5'-oxotetráhydro-24furan-2'-yl)-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 18a:(2S, 2'S, 3R, 5S) -3-Methyl-5- (5'-oxo-tetrahydro-24-furan-2'-yl) -2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 18a:
K roztoku 250 mg (0,73 mmol) sloučeniny 17a ve 3 ml EtOAc se přidá 30 mg 10 % Pd/C a směs se míchá v atmosféře vodíku po dobu 1 hodiny. Katalysátor se odfiltruje přes sloupec celitu a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 230 mg (93 %) sloučeniny 18a ve formě směsi dvou rotamerů, teploty tání 123 až 125 °C, [a]D -49, 6 0 (c 1,015, CHCla) , IČ (CHC13) 1760, 1675, 1400, 1350, 1150 cm'1, Έ NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,31 a 7,21 (m, 6H, 2 xTo a solution of Compound 17a (250 mg, 0.73 mmol) in EtOAc (3 mL) was added 10% Pd / C (30 mg) and the mixture was stirred under H 2 for 1 h. The catalyst was filtered off through a pad of celite and the solvent evaporated to give 230 mg (93%) of 18a as a mixture of two rotamers, mp 123-125 ° C, [a] D -49 6 0 (c 1.015, CHCl?) IR (CHCl3) 1760, 1675, 1400, 1350, 1150 cm -1 , 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 7.31 and 7.21 (m, 6H, 2 x
Artf) , 7,0 (d, 4H, J=8 Hz, 2 x Ar#), 4,80 (dt, 2H, J=3 Hz, 7 Hz, 2 x ZHO] , 4,91 a 4,76 (2 x d, 2H, J=8 Hz, 2 x PhCHN), 4,53 (dd, 1H, J=3 Hz, 7 Hz, CHN), 4,41 (t, 1H, J=7 Hz, CHN), 2,86 (m, 1H, CHCHs) , 2,68-2,22 (m, 4H, CH2CH2CO) , 1, 96-1, 90 (m, 2H, CH2CHN) ,Artf), 7.0 (d, 4H, J = 8 Hz, 2 x Ar #), 4.80 (dt, 2H, J = 3 Hz, 7 Hz, 2 x ZHO), 4.91 and 4.76 (2 xd, 2H, J = 8Hz, 2 x PhCHN), 4.53 (dd, 1H, J = 3Hz, 7Hz, CHN), 4.41 (t, 1H, J = 7Hz, CHN) 2.86 (m, 1H, CHCH 3), 2.68-2.22 (m, 4H, CH 2 CH 2 CO), 1.96-1.90 (m, 2H, CH 2 CHN),
2, 86-1,79 (m, 7H, CHCH3, ZH2ZH2ZZ), CH2CHN) , 1,42 a 1,05 (2 x s,2, 86-1,79 (m, 7H, CHCH 3, ZH2ZH2ZZ), CH 2 CHN), 1.42 and 1.05 (2 x s,
18H, 2 x C(CH3)3), 0,58 a 0,56 (2 x d, 6H, J=7 Hz, 2 x CHCH3) , 13C (CDCI3, 75 MHz) 5 177, 0, 155,3, 141,5, 127,7, 126,5, 126, 2,18H, 2 x C (CH 3 ) 3 ), 0.58 and 0.56 (2 x d, 6H, J = 7 Hz, 2 x CHCH 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 177, 0, 155, 3, 141.5, 127.7, 126.5, 126, 2,
82,4, 79,4, 67, 0, 58,7, 35, 9, 33, 4, 28,3, 27,5, 24,6, 15, 4, přesná hmotnost vypočteno pro C20H2aNO4 346, 20184, nalezeno 346,20230.82.4, 79.4, 67, 0, 58.7, 35, 9, 33, 4, 28.3, 27.5, 24.6, 15, 4, exact mass calculated for C 20 H 2a NO 4 346, 20184, found 346.20230.
Terč.butylester (2S,2'S,3R,4'R,5S)~3-methyl-5-(4'-methyl-5'oxotetrahydrofuran-2-yl)-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 19a:(2S, 2'S, 3R, 4'R, 5S) -3-Methyl-5- (4'-methyl-5'-oxotetrahydrofuran-2-yl) -2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 19a:
K ochlazenému (-78 °C) roztoku (TMS)2NLi (0,27 ml, 1 M v THF, 0,27 mmol) se přidá roztok sloučeniny 18a (85 mg, 0,25 mmol) ~ v...1.. ml bezvodého THF pomocí injekční stříkačky během 3 minut a roztok se potom míchá po dobu 40 minut. Přidá se Mel (0,16 ml, 2,5 mmol) a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 90 minut, načež se reakční směs ohřeje na -50 °C a míchá se další 1 hodinu. Reakční směs se propláchne roztokem AcOHTo the cooled (-78 ° C) solution (TMS) 2 NLi (0.27 mL, 1 M in THF, 0.27 mmol) was added a solution of compound 18a (85 mg, 0.25 mmol) at rt. ml of anhydrous THF by syringe over 3 minutes and the solution is then stirred for 40 minutes. Mel (0.16 mL, 2.5 mmol) was added and the solution was stirred at -78 ° C for 90 minutes, then the reaction mixture was warmed to -50 ° C and stirred for an additional 1 hour. The reaction mixture was washed with AcOH solution
-25(0,15 ml) v 0,4 ml bezvodého THF a nechá se ohřát na teplotu místnosti, potom se zředí EtOAc, promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Čištěním zbytku chromatograficky na koloně (silikagel, 25 %-25 (0.15 mL) in 0.4 mL of anhydrous THF and allowed to warm to room temperature, then diluted with EtOAc, washed with water, brine, dried (MgSO 4) and concentrated. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, 25%
EtOAc/hexany) se získá 14 mg (15 %) dimethylovaného laktonu a 59 mg (67 %) monomethylovaného produktu 19a ve formě směsi rotamerů, teploty tání 143 až 144 °C, [aJD -31,7 0 (c 0,85,EtOAc / hexanes) afforded 14 mg (15%) of dimethylated lactone and 59 mg (67%) of product monomethylovaného 19a as a mixture of rotamers, mp 143-144 ° C, [J D -31.7 0 (c 0, 85,
CHClj), IČ (CHC13) 1750, 1680, 1440, 1355, 1150, 1000 cm“1, :ΗCHCl 3 ), IR (CHCl 3 ) 1750, 1680, 1440, 1355, 1150, 1000 cm -1 , ::
NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,31-7,18 (m, 6H, 2 x ArH), 7,0 a 6,98 (2 x d, 4H, J=7 Hz, 2 x ArH), 4,91 a 4,73 (2 x d, 2H, J=8 Hz, 1 x PhCHN) , 4,65 (dt, 1H, J=4 Hz, 7 Hz, CHO), 4,59 (dt, 1H, J=4NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.31-7.18 (m, 6H, 2 × ArH), 7.0 and 6.98 (2 × d , 4H, J = 7 Hz, 2 × ArH), 4, 91 and 4.73 (2 × d, 2H, J = 8 Hz, 1 × PhCHN), 4.65 (dt, 1 H, J = 4 Hz, 7 Hz, CHO), 4.59 (dt, 1 H, J = 4
Hz, 8 Hz, CHO), 4,5 (dd, 1H, J=4 Hz, 8 Hz, CHN), 4,32 (t, 1H,Hz, 8 Hz, CHO), 4.5 (dd, 1 H, J = 4 Hz, 8 Hz, CHN), 4.32 (t, 1 H,
J=8 Hz, CHN), 2,94-2,62 (m, 5H, 2 x CHCH3CO, jeden zJ = 8 Hz, CHN), 2.94-2.62 (m, 5H, 2 x CHCH 3 CO, one of
OCHCH2CHCH3) , 2, 62-2,29 (m, 1H, jeden z OCHCH2) , 2,03-1,81 (m,OCHCH 2 CHCH 3), 2.62-2.29 (m, 1H, one of OCHCH 2), 2.03-1.81 (m,
5H, 3 x jeden z CH2CHN, 2 x jeden z OCHCH2) , 1,70 (dd, 1H, J=65H, 3 x one of CH2CHN, 2 x one of OCHCH2), 1.70 (dd, 1H, J = 6
Hz, 13 Hz, jeden z CH2N) , 1,31 a 1,27 (2 x d, 6H, J=7 Hz,Hz, 13 Hz, one of CH 2 N), 1.31 and 1.27 (2 x d, 6H, J = 7 Hz,
CHCH3CO) , 1,39 a 1,03 (2 x s, 18H, 2 x C(CH3)3), 0,54 a 0,57 (2 x d, 6H, J=7 Hz, 2 x CHCH3) , 13C (CDCI3, 75 MHz) δ igoz2, 155,6, 141,7, 128,0, 127,8, 126, 6, 126, 4, 80, 8, 79, 6, 67,2, 59,3,CHCH 3 CO), 1.39 and 1.03 (2 x s, 18H, 2 x C (CH 3 ) 3 ), 0.54 and 0.57 (2 x d, 6H, J = 7 Hz, 2 x CHCH 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ igo z 2, 155.6, 141.7, 128.0, 127.8, 126, 6, 126, 4, 80, 8, 79, 6, 67.2, 59, 3,
35, 9, 35, 1, 34,2, 33,7, 33,3, 32,7, 28,0, 27, 6, 16, 0, 15,5, přesná hmotnost vypočteno pro C21H30NO4 360, 2175, nalezeno35, 9, 35, 1, 34.2, 33.7, 33.3, 32.7, 28.0, 27, 6, 16, 0, 15.5, exact mass calculated for C21H30NO4 360, 2175, found
360,2159.360.2159.
Terč.butylester (1' S, 2S, 3R, 3 Ή, 5S) -5 - (3'butylkarbamoyl-1' hydroxybutyl)-3-methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 2a:(1'S, 2S, 3R, 3R, 5S) -5- (3'-Butylcarbamoyl-1 'hydroxybutyl) -3-methyl-2-phenylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2a:
K roztoku 56 mg (0,156 mmol) sloučeniny 19a v 0,9 ml bezvodého CH2CI2 se přidá BuNHAlMe2 (0,28 ml, 0,67 M v CH2CI2, 0,23 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C a propláchne se 2 ml 1 NTo a solution of 56 mg (0.156 mmol) of 19a in 0.9 mL of anhydrous CH 2 Cl 2 was added BuNHAlMe 2 (0.28 mL, 0.67 M in CH 2 Cl 2, 0.23 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours . The reaction mixture was cooled to 0 ° C and rinsed with 2 mL of 1 N
-26vodné HCl, potom se zředí EtOAc, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí. Čištěním zbytku chromatografii na koloně (silikagel, 10 % aceton/CHCl3) se získá 51 mg (76 %) amidu 2a ve formě sirupu. [a] D -79,9 ° (c 1,015, CHC13) , IČ (CHCI3) 3480, 3500-3300, 1665, 1465, 1415,-26 aqueous HCl, then diluted with EtOAc, washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, 10% acetone / CHCl 3 ) gave 51 mg (76%) of amide 2a as a syrup. [A] D -79.9 ° (c 1.015, CHC1 3) IR (CHCl3) 3480, 3500-3300, 1665, 1465, 1415,
1155 cm'1, ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,30-7,19 (m, 3H, ArH),1155 cm -1, Χ Η NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.19 (m, 3H, Ar)
6,98 (d, 2H J=7 Hz, ArH), 6,0 (široký t, IH, J=5 Hz, NH) , 4,78 (d, IH, J=6 Hz, OH), 4,71 (d, IH, J=8 Hz, PhCHN), 4,12 (t, IH, J=8 Hz, CHN), 3,50 (m, IH, CHOH), 3,35-3,15 (m, 2H, CHzNH), 2,74-2,49 (m, 2H, CHCH3, CHCH3CO) , 1,94-1,70 (m, 3H) , 1,54-1,21 (m, 5H) , 1,17 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH3CO) , 1,06 (s, 9H, C(CH3)3),6.98 (d, 2H, J = 7 Hz, ArH), 6.0 (broad t, 1H, J = 5 Hz, NH), 4.78 (d, 1H, J = 6 Hz, OH), 4, 71 (d, 1H, J = 8Hz, PhCHN), 4.12 (t, 1H, J = 8Hz, CHN), 3.50 (m, 1H, CHOH), 3.35-3.15 (m 2H, CH 2 NH), 2.74-2.49 (m, 2H, CHCH 3 , CHCH 3 CO), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.54-1.21 (m, 5H) ), 1.17 (d, 3H, J = 7Hz, CH 3 CO), 1.06 (s, 9H, C (CH3) 3)
0,93 (t, 3H, J=7 Hz, CHzCHz) , 0,55 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH3) , 13C0.93 (t, 3H, J = 7 Hz, CHzCHz), 0.55 (d, 3H, J = 7Hz, CH CH 3), 13 C
NMR(CDC13, 75 MHz) δ 176, 1, 158,0, 141,0, 127, 8, 126, 8, 80, 3,NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 176, 1, 158.0, 141.0, 127, 8, 126, 8, 80, 3,
74.5, 63, 4, 40, 9, 38,9, 37, 1, 35,7, 32,9, 31,7, 27,7, 20,0,74.5, 63, 4, 40, 9, 38.9, 37, 1, 35.7, 32.9, 31.7, 27.7, 20.0,
18.5, 15,0, 13,7, hmotnostní spektrum m/e 433 (M+ + H) .18.5, 15.0, 13.7; mass spectrum m / e 433 (M + H).
Butylamid (2R,4S,5S,7R)-5-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino] -4-hydroxy-2 , 7-dimethyl-8-fenyloktanové kyseliny 3a:(2R, 4S, 5S, 7R) -5 - [[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-phenyloctanoic acid butylamide 3a:
K roztoku 40 mg (0,93 mmol) amidu 2a v 1 ml 40% EtOH/EtOAc se přidá 10 mg Pearlmenova katalysátoru (20% Pd(OH)z/C) a suspense se míchá za tlaku vodíku 38 6 kPa po dobu 2 dnů. Katalysátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Čištěním zbytku pomocí PTLC (10 % aceton/CHCl3) se získají 4 mg výchozí sloučeniny a 29 mg (73 %) sloučeniny 3, teploty tání 83 až 84 °C, [a]D -17,1 0 (c 1,47, CHC13) , IČ (CHCI3) 3460, 3400-3300,To a solution of 40 mg (0.93 mmol) of amide 2a in 1 mL of 40% EtOH / EtOAc was added 10 mg of Pearlmen catalyst (20% Pd (OH) 2 / C) and the suspension was stirred under 50 psi of hydrogen for 2 hours. days. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated. Purification of the residue by PTLC (10% acetone / CHCl3) afforded 4 mg of the starting compound and 29 mg (73%) of compound 3, melting point 83-84 ° C, [a] D -17.1 0 (c 1.47 , CHCl3), IR (CHCl3) 3460, 3400-3300,
1710, 1660, 1500, 1370, 1170 cm'1 *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1710, 1660, 1500, 1370, 1170 cm -1 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ
7,29-7,15 (m, 5H, ArH), 5,82 (široký s, CH2NH) , 4,75 (d, IH,7.29-7.15 (m, 5H, ArH), 5.82 (broad s, CH2 NH), 4.75 (d, 1H,
J=8 Hz, NHBoc), 3,72-3,61 (m, 2H, CHOH, CHNHBoc) , 3,33-3,17 (m, 2HZ CHzN) , 2,86 (dd, IH, J=5 Hz, jeden z PhCHz) , 2,55, (m, IH, CHCH3CO), 2,26 (dd, IH, J=9 Hz, 13 Hz, jeden z PhCHz) , 1,80 (m,J = 8 Hz, NHBoc), 3.72-3.61 (m, 2H, CHOH, CHNHBoc), 3.33-3.17 (m, 2H from CH 2 N), 2.86 (dd, 1H, J = 5 Hz, one of PhCH 2), 2.55 (m, 1H, CHCH 3 CO), 2.26 (dd, 1H, J = 9 Hz, 13 Hz, one of PhCH 2), 1.80 (m,
-271H, CHCH3), 1,68 (t, 2H, J=6 Hz), 1,55-1, 23 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H, C(CH3)3), 1,20 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH3CO) , 0,93 (t, 3H, J=7-271H, CHCH 3), 1.68 (t, 2H, J = 6Hz), 1.55-1.23 (m, 6H), 1.47 (s, 9H, C (CH 3) 3 ), 1, 20 (d, 3H, J = 7Hz, CHCH3CO), 0.93 (t, 3H, J = 7)
Hz, CH2CH3), 0,87 (d, 3H, J=7 Hz, CHCHa) , 13C (CDCI3, 75 MHz) δ 176, 8, 156,4, 141, 1, 129, 1, 127,9, 125, 6, 79, 1, 70, 1, 52, 1, 42, 6, 40,0, 39, 1, 38,4, 37,6, 31,9, 31,6, 28,3, 19,9, 19, 8, 17,0, 13,6, hmotnostní spektrum m/e 435 (M+ + H) .Hz, CH 2 CH 3), 0.87 (d, 3H, J = 7 Hz, CH CH 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 176, 8, 156.4, 141, 1, 129, 1, 127.9, 125, 6, 79, 1, 70, 1, 52, 1, 42, 6, 40.0, 39, 1, 38.4, 37.6, 31.9, 31.6, 28.3, 19, 9, 19, 8, 17.0, 13.6, mass spectrum m / e 435 (M + + H).
(3R,4S)-4-azido-3-methyl-4-fenylbutyraldehyd 13:(3R, 4S) -4-Azido-3-methyl-4-phenylbutyraldehyde 13:
K chlazenému (-78 °C) roztoku 820 mg (3,52 mmol) sloučeniny 10 ve 35 ml bezvodého toluenu se přidá po kapkách DIBAL-H (3,9 ml, 1 M v toluenu, 3,9 mmol) pomocí injekční stříkačky během 15 minut a reakční směs se míchá dalších 45 minut. Přidá se methanol (0,43 ml, 10,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 minut. Potom se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se ether a kapka vody. Hliníkový komplex se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografíčky na koloně (silikagel, 1 % Et3N, 14 % EtCAc, 85 % hexanů) a získá se- 550 mg (77 %) sloučeniny 13, [a]D -205 0 (c 1,33, CHCI3) , IČ (tenký film)To a cooled (-78 ° C) solution of 820 mg (3.52 mmol) of 10 in 35 mL of anhydrous toluene was added dropwise DIBAL-H (3.9 mL, 1 M in toluene, 3.9 mmol) via syringe. The reaction mixture was stirred for an additional 45 minutes. Methanol (0.43 mL, 10.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and ether and a drop of water were added. The aluminum complex was filtered off and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 1% Et3N, 14% EtCAc, 85% hexanes) to give SE- 550 mg (77%) of Compound 13 [?] D -205 0 (c 1.33, CHCl3) IR (thin film)
2100, 1730, 1450, 1245 cm'1, XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,66 (s, 1H, CHO), 7,4-7,26 (m, 5H, ArH)., 4,46 (d, 1H, J=7 Hz, PhCHN3) , 2,48 (m, 2H, CHCH3, jeden z CH2CHO) , 2,22 (dd, 1H, J=9 Hz, 18 Hz, jeden z CH2CHO) , 1,02 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH3) , 13C (CDCI3, 75 MHz) 5 200,9, 137,7, 128,7, 128,3, 128,2, 70,4, 47,4, 33,9,2100, 1730, 1450, 1245 cm -1 X H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.66 (s, 1H, CHO), 7.4 to 7.26 (m, 5H, Ar-H). 4 46 (d, 1H, J = 7Hz, PhCHN 3), 2.48 (m, 2H, CHCH3, one of CH2CHO), 2.22 (dd, 1H, J = 9Hz, 18Hz, one of CH2CHO 1.02 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 200.9, 137.7, 128.7, 128.3, 128.2, 70.4 , 47.4, 33.9,
16,1, hmotnostní spektrum m/e 103 (M*) .16.1, mass spectrum m / e 103 (M +).
(2S,3R)-3-methyl-2-fenyl-4-dihydro-2H-pyrrol 14:(2S, 3R) -3-Methyl-2-phenyl-4-dihydro-2H-pyrrole 14:
K roztoku 527 mg (2,6 mmol) azidoaldehydu 13 v 36 ml bezvodého toluenu se přidá trifenylfosfin (750 mg, 2,86 mmol) aTo a solution of 527 mg (2.6 mmol) of azidoaldehyde 13 in 36 mL of anhydrous toluene was added triphenylphosphine (750 mg, 2.86 mmol) and
-28směs se míchá po dobu 16 hodin, až je reakce podle zkoušení považována za skončenou. Sloučenina se použije v následujícím stupni.The mixture was stirred for 16 hours until the reaction was judged to be complete by testing. The compound was used in the next step.
Benzylester (2S,3R,5R,5S)-5-hydroxy-3-methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 15b:(2S, 3R, 5R, 5S) -5-Hydroxy-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester 15b:
K výše uvedenému roztoku iminu v toluenu se při teplotě -78 °C přidá benzylchlorformiát (0,37 ml, 2,6 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se propláchne přidáním 2 N vodné HCI a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí EtOAc, promyje se nenasyceným roztokem chloridu sodného, a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně (silikagel, 1 % Et3N, 29 % EtOAc, 70 % hexanů) , přičemž se získá 541 mg (67 % pro dva stupně) hemiaminalu 15a ve formě anomerní a rotamerní směsi, XH NMR (CDCls, 300 MHz) 5 7,4-7,16 (m, 18H, 2 x ArH) , 7,37-7,02 (m, 13H, 2 x ArH), 6,9-6,87 (m, 2H, 2 x ArH), 6,80 (d, 2H, J=7 Hz, 2 x ArH), 5,86 a 5,77 (2 x d, 2H, J=6 Hz, 2 x CHOH) , 5,68 (t, 2H, J=7 Hz, 2 x CHOH) , 5,21 a 5,12, 5,08 a 4,98 (2 x AB kvartet, 4H, J=13 Hz, 2 x COzC/fePh) , 5,22 a 5,11, 5,07 a 4,93 (2 x AB kvartet, 4H, J=13 Hz, 2 x ΟΟςΟΗςΡΙλ) , 4,98 a 4,96 (2 x d, 2H, J=9 Hz, 2 x PhCHN), 4,95 a 4,88 (2 x d, 2H, J=8 Hz,To the above solution of imine in toluene was added benzyl chloroformate (0.37 mL, 2.6 mmol) at -78 ° C and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was washed with 2 N aqueous HCl and allowed to warm to room temperature. Then, the reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with an unsaturated sodium chloride solution, and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 1% Et 3 N, 29% EtOAc, 70% hexanes) to give 541 mg (67% for two steps) of the hemiaminal 15a as an anomeric and rotameric mixture X H NMR (CDCl , 300 MHz) δ 7.4-7.16 (m, 18H, 2 × ArH), 7.37-7.02 (m, 13H, 2 × ArH), 6.9-6.87 (m, 2H) 2 x ArH), 6.80 (d, 2H, J = 7 Hz, 2 x ArH), 5.86 and 5.77 (2 xd, 2H, J = 6 Hz, 2 x CHOH), 5.68 (t, 2H, J = 7 Hz, 2 x CHOH), 5.21 and 5.12, 5.08 and 4.98 (2 x AB quartet, 4H, J = 13 Hz, 2 x CO2 / FePh), 5.22 and 5.11, 5.07 and 4.93 (2 x AB quartet, 4H, J = 13 Hz, 2 x artςΟΗςΡΙλ), 4.98 and 4.96 (2 xd, 2H, J = 9 Hz) , 2 x PhCHN), 4.95 and 4.88 (2 xd, 2H, J = 8 Hz,
PhCHN), 4, 38, 4, 0, 3,52 a 3,26 (4 x široký s, 4H, 4 x OH), 2,96 a 2,51 (2 x m, 4H, CHCH3) , 2,30, 1,73 a 1, 99-1,75 (3 x m, 8H, 4 x CH2CHOH) , 0, 65, 0, 64 a 0,63 (3 x d, 12H, J=7 Hz, 4 x CHCH3), hmotnostní spektrum (m/e) 310 (M+ - H) .PhCHN), 4, 38, 4, 0, 3.52 and 3.26 (4 x wide s, 4H, 4 x OH), 2.96 and 2.51 (2 x m, 4H, CHCH 3 ), 2, 30, 1.73 and 1.99-1.75 (3 × m, 8H, 4 × CH 2 CHOH), 0, 65, 0, 64, and 0.63 (3 × d, 12H, J = 7 Hz, 4 × CHCH 3) Mass Spectrum (m / e) 310 (M + -H).
Benzylester (2S,3R,5R,5S)-5-methoxy-3-methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 16b:(2S, 3R, 5R, 5S) -5-Methoxy-3-methyl-2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester 16b:
-29• K roztoku 540 mg (1,74 mmol) hemiaminalu 15b v 9 ml methanolu se přidá 18 mg (0,078 mmol) CSA a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se EtíN (10 kapek) a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně (silikagel, 20 % EtOAc/hexany), přičemž se získá 502 mg (89 %) sloučeniny 16b ve formě směsi anomerů a rotamerů, XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,37-6, 98 (m, 36H, 4 x ArH), 6,82 a 6, 6 (2 x d, 4H, J=7 Hz, 4 x ArH), 5,46 a 5,30 (2 x d, 2H, J=5 Hz, CHOCH3) , 5,34 (široký s,To a solution of 540 mg (1.74 mmol) of hemiaminal 15b in 9 mL of methanol was added 18 mg (0.078 mmol) of CSA and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethine (10 drops) was added and methanol was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 20% EtOAc / hexanes) to give 502 mg (89%) of Compound 16b as a mixture of anomers and rotamers, X H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,37-6, 98 (m, 36H, 4 * ArH), 6.82 and 6.6 (2 * d, 4H, J = 7 Hz, 4 * ArH), 5.46 and 5.30 (2 * d, 2H, J = 5) Hz, CHOCH3), 5.34 (broad s,
0,68 a 0,61 (2 x d, 12H, J=7 Hz, 4 x CHCH3) , hmotnostní spektrum m/e 324 (M+ - H).0.68 and 0.61 (2 × d, 12H, J = 7 Hz, 4 × CHCH 3), mass spectrum m / e 324 (M + - H).
Benzylester (2S,2'S,3R,5S)-3-methyl-5-oxo-5'-oxo-2',5'-dihydrofuran-2-yl)-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 17b:(2S, 2'S, 3R, 5S) -3-Methyl-5-oxo-5'-oxo-2 ', 5'-dihydrofuran-2-yl) -2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester 17b:
K chlazenému (-78 °C) roztoku 500 mg (1,54 mmol) sloučeniny 16b v 15 ml bezvodého CH2CI2 se postupně přidá 0,38 ml (2,31 mmol) 2-(trimethylsilyloxy)-furanu a 0,11 ml (0,92 mmol) BF3.Et2O a roztok se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se propláchne 5 ml 2 N vodné HCl a ohřeje se na teplotu místnosti. Směs se zředí EtOAc, promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 452 mg (78 %) směsi 5:1 (podle XH NMR) threo:erythro isomerů. Čistý threoisomer 17b se získá ve formě směsi rotamerů frakční krystalisací ze směsi EtOAc/hexany a má teplotu tání 157 až 158 °C, [a]D -168 0 (c 1,02, CHCI3) , IČ (tenký film) 1750, 1690, 1390, 1330, 1010 cm*1, ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δTo a cooled (-78 ° C) solution of 500 mg (1.54 mmol) of 16b in 15 mL of anhydrous CH 2 Cl 2 was added sequentially 0.38 mL (2.31 mmol) of 2- (trimethylsilyloxy) furan and 0.11 mL ( 0.92 mmol) of BF 3 .Et 2 O and the solution was stirred for 2 hours. The reaction mixture was washed with 5 mL of 2 N aqueous HCl and warmed to room temperature. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water, brine, dried (MgSO 4) and concentrated. There were obtained 452 mg (78%) of a 5: 1 (by X H NMR) of threo: erythro isomers. Threoisomer Pure 17b was obtained as a mixture of rotamers by fractional recrystallization from EtOAc / hexanes, mp 157-158 ° C, [a] D -168 0 (c 1.02, CHCl 3); IR (thin film) 1750, 1690 , 1390, 1330, 1010 cm -1, Χ Η NMR (CDCl3, 300 MHz) δ
-307,67 (dd, 2H, J=2 Hz, 6 Hz, 2 x OCHCH=) , 7,41-6,94 (m, 16H, 2 x ArH), 6,6 (d, 4H, J=7 Hz, 2 x ArH), 6,08 (dd, 2H, J=2 Hz, 2 x CH=CHCO) , 5,48 (dt, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 2 x CHO), 5,16 a 5,07,-307.67 (dd, 2H, J = 2Hz, 6Hz, 2 * OCHCH =), 7.41-6.94 (m, 16H, 2 * ArH), 6.6 (d, 4H, J = 7 Hz, 2 x ArH), 6.08 (dd, 2H, J = 2 Hz, 2 x CH = CHCO), 5.48 (dt, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 2 x CHO), 5 , 16 and 5.07,
4,89 a 4,75 (2 x AB kvartet, 4H, J=13 Hz, 2 x CO2CH2Ph) , 4,93 a 4,84 (2 x d, 2H, J=8 Hz, 2 x PhCHN), 4,71 (dd, 2H, J=2 Hz, 54.89 and 4.75 (2 x AB quartet, 4H, J = 13 Hz, 2 x CO 2 CH 2 Ph), 4.93 and 4.84 (2 x d, 2H, J = 8 Hz, 2 x PhCHN 4.71 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5
Hz, 2 x CHN), 2,74 a 2,45 (2 x m, 2H, 2 x CHCH3) , 1,92-1,61 (m, 4H, 2 x CHzCHN) , 0,55 a 0,53 (2 x d, 6H, J=7 Hz, 2 x CHCHa) , 13C (CDCla, 75 MHz) 5 173,0, 154, 4, 140, 3, 135,7, 128, 6, 128,3, 128,2, 128,0, 127,5, 127,2, 127,1, 127,0, 126, 1, 120, 8, 66, 9,Hz, 2 x CHN), 2.74 and 2.45 (2 xm, 2H, 2 x CH 3), 1.92 to 1.61 (m, 4H, 2 x CHzCHN), 0.55 and 0.53 (2 xd, 6H, J = 7 Hz, 2 x CHCH 3), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 173.0, 154, 4, 140, 3, 135.7, 128, 6, 128.3, 128 , 2, 128.0, 127.5, 127.2, 127.1, 127.0, 126, 1, 120, 8, 66, 9,
66.4, 58,6, 36,3, 32,2, 15,2, přesná hmotnost vypočteno pro C23H23NO4 378,170534, nalezeno 378,1681.66.4, 58.6, 36.3, 32.2, 15.2, exact mass calculated for C 23 H 23 NO 4 378.170534, found 378.1681.
Benzylester (2S,2' S,3R,4S)-3-methyl-5-(5'-oxotetrahydrofuran2'-yl)-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 18b:(2S, 2'S, 3R, 4S) -3-Methyl-5- (5'-oxo-tetrahydro-furan-2'-yl) -2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester 18b:
K roztoku 210 mg (0,56 mmol) sloučeniny 17b ve 4 ml benzenu se přidá 20 mg 5 % Pt/C a směs se míchá v atmosféře vodíku po deru I hodiny. Katalysátor se odfiltruje přes sloupec celitu a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 190 mg (90 %) rotamerní směsi sloučeniny 18b ve formě sirupu, [a]D -52 0 (c 0,86, CHCI3) IČ (tenký film) 1780, 1700, 1400, 1340, 1160 cm'1, XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,33-6, 96 (m, 16H, 2 x ArH), 6,66 (d, 4H, J=7 Hz, 2 x ArH), 5,1 (AB kvartet, 2H, J=12 Hz, CO2CH2Ph) , 4,97 (d, IH, J=8 Hz, PhCHN), 4, 90-4, 68 (m, 5H, 2 x OCH, PhCHN, CO2CH2Ph), 4,58 (m, IH, CHN), 4,48 (t, IH, J=7 Hz, CHN), 2-88-1, 83 (m, 14H) , 0,58 a 0,57 (2 x d, 6H, J=7 Hz, CHCH3) , 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 176, 9, 156,0, 140, 6, 135, 8, 128,2, 128,0, 127, 4, 127,3, 126, 9, 126,2, 81,8, 66, 9, 66,6, 59,3, 36, 3, 32,9,To a solution of compound 17b (210 mg, 0.56 mmol) in benzene (4 mL) was added 5% Pt / C (20 mg) and the mixture was stirred under hydrogen for 1 hour. The catalyst was filtered off through a pad of celite and the solvent was evaporated. 190 mg (90%) rotameric mixture of 18b as a syrup, [a] D -52 0 (c 0.86, CHCl 3) IR (thin film) 1780, 1700, 1400, 1340, 1160 cm -1, X 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.33-6, 96 (m, 16H, 2 × ArH), 6.66 (d, 4H, J = 7Hz, 2 × ArH), 5.1 (AB quartet) , 2H, J = 12 Hz, CO2CH 2 Ph), 4.97 (d, IH, J = 8Hz, PhCHN), 4, 90-4, 68 (m, 5H, 2 x OCH, PhCHN, CO 2 CH 2 Ph), 4.58 (m, 1H, CHN), 4.48 (t, 1H, J = 7Hz, CHN), 2-88-1, 83 (m, 14H), 0.58 and 0, 57 (2 × d, 6H, J = 7 Hz, CHCH 3), 13 C NMR (CDCl 3, 75 MHz) δ 176, 9, 156.0, 140, 6, 135, 8, 128.2, 128.0, 127 , 4, 127.3, 126, 9, 126.2, 81.8, 66, 9, 66.6, 59.3, 36, 3, 32.9,
28.5, 24, 7, 15, 5, přesná hmotnost vypočteno pro C23H2sNO4 λ28.5, 24, 7, 15, 5, exact mass calculated for C 2 3 H 2 NO 4 λ
380,186184, nalezeno 380,1822.380.186184, found 380.1822.
-31Benzylester (2S,2'S,3R,4'R,5S)-3-methyl-5-(4'-methyl-5'-oxotetrahydrofuran-2'-yl)-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 19b:(2S, 2'S, 3R, 4'R, 5S) -3-Methyl-5- (4'-methyl-5'-oxo-tetrahydro-furan-2'-yl) -2-phenyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester 19b:
K ochlazenému (-78 °C) roztoku (TMSHLi (0,24 ml, 1 M v hexanech, 0,24 mmol) v 0,24 ml bezvodého THF se přidá Mel (0,14 ml, 2,19 mmol) a potom roztok sloučeniny 18b (79 mg, 0,21 mmol) v 1 ml bezvodého THF a roztok se míchá po dobu 40 minut. Reakční směs se propláchne nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nechá se ohřát na teplotu místnosti, načež se zředí EtOAc, promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Čištěním zbytku chromatografií na koloně (silikagel, 35 % EtOAc/hexany) se získá 46 mg (56 %) monomethylovaného produktu 19b ve formě směsi rotamerů, [a]D -32 0 (c 1,43, CHC13) IČ (tenký film) 1775, 1675, 1440, 1390,To a cooled (-78 ° C) solution (TMSHLi (0.24 mL, 1 M in hexanes, 0.24 mmol) in 0.24 mL anhydrous THF was added Mel (0.14 mL, 2.19 mmol) then solution of 18b (79 mg, 0.21 mmol) in 1 mL of anhydrous THF and stirred for 40 minutes, rinsing the reaction mixture with saturated aqueous NaHCO 3 and allowing to warm to room temperature, then diluting with EtOAc, washing Purification of the residue by column chromatography (silica gel, 35% EtOAc / hexanes) gave 46 mg (56%) of the monomethylated product 19b as a mixture of rotamers, [ a ] D -32 0 (c 1.43, CHCl3) IR (thin film) 1775, 1675, 1440, 1390,
1,27 a 1,18 (2 x d, 6H, 2 x CHCH3CO) , 0,57 a 0,55 (2 x d, 6H,1.27 and 1.18 (2 x d, 6H, 2 x CHCH 3 CO), 0.57 and 0.55 (2 x d, 6H,
J=7 Hz, 2 x CHCH3), 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 179, 9, 156, 1, 140, 6, 135,8, 128,2, 128,0, 127,4, 126,8, 126, 1, 80,0, 66, 9, 66, 6, 59, 8, 36, 1, 33, 6, 33, 5, 33, 1, 15, 9, 15, 4, přesná hmotnost vypočteno pro C24H2aNO4 394,201834, nalezeno 394, 20260.J = 7 Hz, 2 x CHCH 3), 13 C NMR (CDCl 3, 75 MHz) δ 179, 9, 156, 1, 140, 6, 135.8, 128.2, 128.0, 127.4, 126, 8, 126, 1, 80.0, 66, 9, 66, 6, 59, 8, 36, 1, 33, 6, 33, 5, 33, 1, 15, 9, 15, 4, exact mass calculated for C 24 H 2 aNO4 394.201834, found 394, the 20,260th
Benzylester (1' S, 2S,3R,3'R,5S)-5-(3'-butylkarbamoyl)-1'-hydroxybutyl)-3-methyl-2-fenylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny 2b:(1'S, 2S, 3R, 3'R, 5S) -5- (3'-Butylcarbamoyl) -1'-hydroxybutyl) -3-methyl-2-phenylpyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester 2b:
-32K roztoku 45 mg (0,11 mmol) sloučeniny 19b v 0,5 ml bezvodého CH2C12 se přidá BuNHAlMe2 (0,33 ml, 0,67 M v CH2C12, 0,22 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladí na 0 °C a propláchne se 2 ml 1 N vodné HC1, načež se zředí EtAOc, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí PTLC (10 % aceton/CHCL·) . Získá se 22 mg (52 %) amidu 2b ve formě sirupu, [a]D -80, 0 0 (c 0,99, CHCI3) , IČ (tenký film) 3500-3300, 1710, 1670, 1550, 1410, 1340 cm'1, Έ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,4-6,96 (m, 8H, ArH), 6,63 (d, 2H, J=7 Hz, ArH), 5,9 (široký s, 1H, NH) , 4,85 (d, 1H, J=7 Hz, PhCHN), 4,89 (AB kvartet, 2H, J=13 Hz, CO2CH2Ph) , 4,63 (široký s, 1H, OH),-32K solution of 45 mg (0.11 mmol) of 19b in 0.5 mL of anhydrous CH 2 C1 2 was added BuNHAlMe 2 (0.33 mL, 0.67 M in CH 2 C1 2, 0.22 mmol) and the reaction the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was cooled to 0 ° C and rinsed with 2 mL of 1 N aqueous HCl, diluted with EtAOc, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by PTLC (10% acetone / CHCl 3). To give 22 mg (52%) of the amide 2b as a syrup, [a] D -80, 0 0 (c 0.99, CHCl 3); IR (thin film) 3500-3300, 1710, 1670, 1550, 1410, 1340 cm -1 , Έ NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.4-6.96 (m, 8H, ArH), 6.63 (d, 2H, J = 7 Hz, ArH), 5.9 (broad s , 1H, NH), 4.85 (d, 1H, J = 7Hz, PhCHN), 4.89 (AB quartet, 2H, J = 13 Hz, CO 2 CH 2 Ph), 4.63 (br s, 1H, OH)
4,17 (dt, 1H, J=2 Hz, 9 Hz, CHN), 3,56 (dt, 1H, J=2 Hz, 9 Hz, CHOH) , 3,36-3,17 (m, 2H, CHzNH) , 2,75-2,51 (m, 2H, CHCH3, CHCHaCO) , 1,96-1,72 (m, 3H) , 1,55-1,23 (m, 5H) , 1, 19 (d, 3H,4.17 (dt, 1H, J = 2Hz, 9Hz, CHN), 3.56 (dt, 1H, J = 2Hz, 9Hz, CHOH), 3.36-3.17 (m, 2H, CH 2 NH), 2.75-2.51 (m, 2H, CHCH 3 , CHCH 3 CO), 1.96-1.72 (m, 3H), 1.55-1.23 (m, 5H), 1.19 (d, 3H,
J=7 Hz, CHCH3CO) , 0,93 (t, 3H, J=7 Hz, CH2CH3) , 0,57 (d, 3H, J=7J = 7Hz, CH 3 CO), 0.93 (t, 3H, J = 7Hz, CH 2 CH 3), 0.57 (d, 3H, J = 7
Hz, CHCHa), 13C (CDCI3, 75 MHz) δ 176,o, 158,3 140,2, 135,8,Hz, CHCH α), 13 C (CDCl 3, 75 MHz) δ 176, δ , 158.3 140.2, 135.8,
128,1, 128,0, 127,4, 127,0, 126,9, 126,3, 74,3, 67,2, 66,2,128.1, 128.0, 127.4, 127.0, 126.9, 126.3, 74.3, 67.2, 66.2,
64,0, 40,6, 38,9, 37,1, 20,0, 18,4, 14,9, 13,6, přesná hmotnost vypočteno pro C2aH39N2O<i 467,290983, nalezeno 467,2925.64.0, 40.6, 38.9, 37.1, 20.0, 18.4, 14.9, 13.6, exact mass calculated for C 2 H 3 N 3 O 2 467.290983, found 467.2925.
Butylamid (2R, 4S, 5S, 7R) -5- [ [1,1-dimethylethoxy) karbonyl]amino] 4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-fenyloktanové kyseliny 3a:(2R, 4S, 5S, 7R) -5 - [[1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] 4-hydroxy-2,7-dimethyl-8-phenyloctanoic acid butylamide 3a:
Ke směsi 15 mg (0,023 mmol) amidu 2b a 28 mg (0,129 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v 0,5 ml 40 % MeOH/EtOAc se přidá 15 mg Pearlmanova katalysátoru (20... % Pd(OH)2/C) a suspense se míchá za tlaku vodíku 414 kPa po dobu 3 dnů. Katalysátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí za použití PTLC (10 % aceton/CHCl3) a získá se 6,4 mg (46 %) sloučeninyTo a mixture of 15 mg (0.023 mmol) of amide 2b and 28 mg (0.129 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 0.5 mL of 40% MeOH / EtOAc was added 15 mg of Pearlman catalyst (20% Pd (OH) 2 /). C) and the suspension is stirred under 50 psi of hydrogen for 3 days. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated. The residue was purified using PTLC (10% acetone / CHCl 3 ) to give 6.4 mg (46%) of the compound.
-333a, která je identická- se sloučeninou získanou hydrogenolysou amidu 2a.-333a, which is identical to the compound obtained by hydrogenolysis of amide 2a.
Budou-li odborníci v daném oboru realisovat tato výhodná provedení, je jasné, že se tato mohou měnit, modifikovat, alternovat a nahrazovat, aniž by došlo ovlivnění funkce nebo k modifikování těchto provedení. Ačkoliv je zde vynález popsán těmito detaily a postupy, není vynález omezen jenom na ně a odborníkům v daném oboru je zřejmé, že lze provést řadu modifikací a obměn, aniž by došlo k odchýlení se od ducha, podstaty a rozsahu předloženého vynálezu.If those skilled in the art realize these preferred embodiments, it will be understood that they may be varied, modified, alternated, and replaced without affecting or modifying the function. Although the invention is described herein by these details and procedures, the invention is not limited to them and it will be apparent to those skilled in the art that numerous modifications and variations can be made without departing from the spirit, nature, and scope of the present invention.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Sloučeniny připravené podle vynálezu jsou cennými meziprodukty pro přípravu farmaceutických látek, jako jsou inhibitory reninu a inhibitory HlV-proteasy.The compounds prepared according to the invention are valuable intermediates for the preparation of pharmaceutical agents such as renin inhibitors and HIV protease inhibitors.
3&6<Γ-?63 & 6 <Γ- 6 6
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA002121898A CA2121898A1 (en) | 1994-04-21 | 1994-04-21 | Synthesis of prototypes for renin inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ306596A3 true CZ306596A3 (en) | 1997-01-15 |
Family
ID=4153433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ963065A CZ306596A3 (en) | 1994-04-21 | 1995-04-12 | Process for preparing prototypes of renin inhibitors |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0756590A1 (en) |
JP (1) | JPH09512266A (en) |
CN (1) | CN1147810A (en) |
AU (1) | AU2082395A (en) |
CA (1) | CA2121898A1 (en) |
CZ (1) | CZ306596A3 (en) |
FI (1) | FI963743A (en) |
HU (1) | HUT74743A (en) |
IL (1) | IL113401A0 (en) |
PL (1) | PL316677A1 (en) |
WO (1) | WO1995029150A1 (en) |
ZA (1) | ZA953187B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10205862A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Bayer Cropscience Ag | DELTA 1 Pyrrolines |
GB0511686D0 (en) * | 2005-06-08 | 2005-07-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN109422664B (en) * | 2017-08-23 | 2022-02-18 | 中国科学院福建物质结构研究所 | Interferon regulator and its prepn and use |
-
1994
- 1994-04-21 CA CA002121898A patent/CA2121898A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-04-12 AU AU20823/95A patent/AU2082395A/en not_active Abandoned
- 1995-04-12 CN CN95192655A patent/CN1147810A/en active Pending
- 1995-04-12 PL PL95316677A patent/PL316677A1/en unknown
- 1995-04-12 HU HU9602892A patent/HUT74743A/en unknown
- 1995-04-12 EP EP95913311A patent/EP0756590A1/en not_active Withdrawn
- 1995-04-12 JP JP7527500A patent/JPH09512266A/en active Pending
- 1995-04-12 WO PCT/IB1995/000257 patent/WO1995029150A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-12 CZ CZ963065A patent/CZ306596A3/en unknown
- 1995-04-17 IL IL11340195A patent/IL113401A0/en unknown
- 1995-04-20 ZA ZA953187A patent/ZA953187B/en unknown
-
1996
- 1996-09-20 FI FI963743A patent/FI963743A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9602892D0 (en) | 1996-12-30 |
JPH09512266A (en) | 1997-12-09 |
CA2121898A1 (en) | 1995-10-22 |
AU2082395A (en) | 1995-11-16 |
PL316677A1 (en) | 1997-02-03 |
CN1147810A (en) | 1997-04-16 |
ZA953187B (en) | 1995-10-23 |
WO1995029150A1 (en) | 1995-11-02 |
IL113401A0 (en) | 1995-07-31 |
EP0756590A1 (en) | 1997-02-05 |
HUT74743A (en) | 1997-02-28 |
FI963743A0 (en) | 1996-09-20 |
FI963743A (en) | 1996-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5756817A (en) | O-carbamoyl-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same | |
JP5792139B2 (en) | 3-Alkyl-5- (4-alkyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl) pyrrolidin-2-one derivatives as synthetic intermediates for renin inhibitors | |
JP2010523523A (en) | New method | |
JP5947724B2 (en) | New inhibitors of cyclophilin and their use | |
JP6665193B2 (en) | Methods and intermediates for preparing NEP inhibitors | |
JP3507124B2 (en) | Method for producing benzylidene derivative | |
OA12804A (en) | Processes for the preparation of combrestastatin | |
CZ306596A3 (en) | Process for preparing prototypes of renin inhibitors | |
JP2009509990A (en) | Synthesis of renin inhibitors, including cycloaddition reactions | |
JP2787602B2 (en) | Isoxazoline derivative | |
HU181742B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives | |
KR100205767B1 (en) | Stereoselective preparation method of azetidinone | |
JP5134834B2 (en) | Process for producing 5,5-disubstituted-3-pyrrolin-2-one derivatives | |
CN113660932B (en) | Phenyl derivatives having pendant alkyl and alkenyl extensions and pharmaceutical compositions comprising the same | |
EP0801642B1 (en) | Novel sulfamate compound containing n-substituted carbamoyl group and method for preparing the same | |
HU222843B1 (en) | Nalpha-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids and process for production them | |
MXPA96003967A (en) | Synthesis of prototypes for ren inhibitors | |
JP2004300036A (en) | beta-ALANINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME | |
JP2023039639A (en) | Synthetic method for benzoxazine | |
JPH0899966A (en) | Production of 2-acyliminothiazoline compounds having substituents at 3-positions, respectively | |
IE45983B1 (en) | Azido-, amino- and protected aminoazetidinylacetic acid derivatives | |
DE3248673A1 (en) | NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
JPWO2002030893A1 (en) | Production method of raw material compound for producing antibacterial compound and intermediate thereof | |
JPH05213852A (en) | Azoxy group-containing compound | |
HU185492B (en) | Process for producing new azetidinyl-butanoates |