HUT74743A

HUT74743A - Synthesis of prototypes for renin inhibitors and new intermediates

Info

Publication number: HUT74743A
Application number: HU9602892A
Authority: HU
Inventors: Stephen Hanessian
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1997-02-28
Also published as: CA2121898A1; AU2082395A; IL113401A0; JPH09512266A; FI963743A0; CN1147810A; WO1995029150A1; PL316677A1; ZA953187B; FI963743A; EP0756590A1; CZ306596A3; HU9602892D0

Description

A jelen találmány területét az antitenzinogén hasadás útján angiotenzin I-é, majd angiotenzin ΙΙ-vé történő, enzimatikus és hasonló speciális bomlásával összefüggő biológiai aktivitás képezi, amely - mint ez jól ismert - biológiai aktivitást iniciáló receptorokkal kapcsolatos.

Régóta ismeretes az egymáshoz hasonló kémiai tulajdonságokkal és sztereokémiái konformációval rendelkező vegyületek felhasználása pozitív hatást kifejtő aktivátorok helyettesítésére vagy negatív hatások megakadályozása érdekében specifikus receptorok blokkolására. A kémiai vegyületek konformációs szerkezetére vonatkozó ismeretek területén elért jelentős haladás ellenére a gyakorlatban sem egy adott vegyület pontos konformációja, sem annak kémiai szintézise, sem biológiai tulajdonságai nem jósolhatok meg előre megbízható módon. A jelen találmány szerinti vegyületek

- inhibitor prototípusok gyártásának

A renin-inhibitorok meggátolják a renintermékei.

érszúkítő angiotenzin II termelését, ezért hatása mint ezt az alábbiakban bemutatjuk - abban áll, hogy az angiotenzinogént (angiotenzin I), majd egy második, olyan bomlástermékre hasítja le, amely a megfelelő receptorral egyesülve a biológiai aktivitást iniciálja.

• · ·

- 3 renin

Ψ

Asp-Arg-Val-Tyr-1leu-His- Pro-Phe-His-Leu-Val-Ileu-Val-Ileu-His-angiotenzin konvertáló enzim

Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Por-Phe-His-Leu

Φ

Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe

I

A-II receptor biológiai aktivitás

A jelen találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletú vegyületek sztereoszelektív kémiai szintézisére.

Bár a találmányt e vegyületek és előállítási eljárásuk kapcsán írjuk le, a jelen találmány elve hasonló vegyületekre és azok előállítási eljárására is alkalmazható, ezért a találmány nem korlátozódik csupán az (I) általános képletú vegyületekre és azok előállítására.

A találmány alapja és a technika állása

Az alap a sztereospecifikus szintetikus szerves kémia, egy nagytérjedelmú és állandóan bővülő tudomány-terület, amelyen teljes idejű elfoglaltságot jelent a lépéstartás az általános trendekkel, különösen az embergyógyászatban történő alkalmazás területén.

A bejelentőnek nincs tudomása arról, hogy a találmány • · ··· ···· ···· · • · tárgya területén bármilyen korábbi ismeretek lennének.

A találmány egyik fontos tárgya olyan új vegyületek kifejlesztése, amelyek renin inhibitorok prototípusaiként alkalmasak. Ezzel kapcsolatos fontos tárgya e vegyületek új kémiai eljárásokkal történő szintézise. Kiegészítő tárgya praktikus szintézismódszerek szolgáltatása az új vegyületek előállítására. További kiegészítő tárgya ezeknek az új vegyületeknek sztereokémiái tekintetben olyan tisztaságban történő előállítása, amennyire csak ez gyakorlatilag lehetséges. A találmány tárgya továbbá e vegyületek jellemzése amennyire ez csak lehetséges. A találmány további tárgyai a szakember számára az alábbi leírásból, igénypontokból, egyenletekből és ábrákból válnak nyilvánvalóvá.

A találmány leírása

A találmány tárgyát tág értelemben az (I) általános képletú vegyületek képezik, mely képletben n jelentése 0-tól 3-ig terjedő szám, előnyösen 0, az

A szubsztituensek mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttes jelentésük egyetlen szén-nitrogén kötés, R-L jelentése hidrogénatom vagy olyan hidrokarbil-karboxi-csoport, melyben a hidrokarbil-egység 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport, R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport ,

R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alifás jellegű szubsztituens, ···· • · · ··♦ ···

Rt^ jelentése aromás-, szubsztituált aromás-, heteroaromás-, szubsztituált vagy nem szubsztituált cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos, alkil-, 3-10 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-származék csoporttal, primer vagy szekunder amidokkal vagy alkil-származékokkal szubsztituált cikloalkilén-csoport. A primer és szekunder amidok alkil-származékai például primer és szekunder karmaboil-alkil-csoportok.

Alifás jellegű szubsztituensek például a butil-, 2morfolino-etil- vagy 2-karbanil-2-metil-propil-csoport.

Alkoxi-származékok például az alkoxi-alkoxi-csoport, mint a 3-metoxi-propiloxi-csoport.

A két A szubsztituens együttesen egyetlen szén-nitrogén kötést képezhet. Egy előnyös vegyület az (1'S,2S,3R,5S)-5-[(3'-butil-karbamoil)-1¹-hidroxi-butil]-3-metil-2-fenil-pirrolidin-1-karboxilsav-terc-butil-észter. Egy másik előnyös vegyület az (1’S,2S,3R,3'R,5S)-5-[(3'-butil-karbamoil)-1¹-hidroxi -butil] - 3-metil-2 -fenil-pírrólidin.

Egy második variáció esetében R-j_ jelentése előnyösen aralkil-karboxilcsoport és az aralkilcsoport 7-10 szénatomos. Egy előnyös vegyület az(1'S,2S,3R,3'R,5S)-5- [ (3¹-bútil-karbamoil)-1'-hidroxi-butil]-3-metil-2-fenil-pírrólidin-1-karboxilsav- benzil-észter.

Mindkét A szubsztituens hidrogénatom lehet abban az esetben, ha R^ jelentése előnyösen alkil-karboxi-csoport és az aralkilcsoport 1-7 szénatomos. Egy előnyös vegyület a (2R,4S,5S,7R)-5-{ [ (1,1-dimetil-etoxi)-karboni1] 6

-amino}-4-hidroxi-2,7-dimetil-8-feni1-oktánsav-bútilamid. Egy másik előnyös vegyület a (2R,4S,5S,7R)-5-amino-4-hidroxi-2,7-dimetil- 8 -fenil-oktanonsav-bútil-amid.

Egy másik tág értelemben a találmány tárgyát eljárások képezik egy első (I) általános képletü vegyület előállítására, mely képletben n jelentése 0-tól 3-ig terjedő szám, előnyösen 0, az

A szubsztituensek mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttes jelentésük egyetlen szén-nitrogén kötés,

jelentése hidrogénatom vagy olyan hidrokarbil-karboxi-csoport, melyben a hidrokarbil-egység 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alifás jellegű szubsztituens, mint például butil-, 2-morfolino-etil- vagy 2-karbamoil-2-metil-propil-csoport,

jelentése aromás-, szubsztituált aromás-, heteroaromás-, szubsztituált vagy nem szubsztituált cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos, alkil-, 3-10 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-származék csoporttal, primer vagy szekunder amidokkal vagy alkil-származékokkal szubsztituált cikloalkilén-csoport, mint 3-metoxi-propiloxi-csoport, primer vagy szekunder amidcsoport, alkil-származék csoport.

Ezek az eljárások magukba foglalnak egy lépést, melynek során:

• · · ··· ···

a) egy második fenti általános képletú olyan vegyületet, melyben a két A szubsztituens együttesen egy egyetlen szénnitrogén kötést képez, és R-|_ jelentése olyan alkil-karboxi-csoport, melyben a nevezett alkilcsoport 1-6 szénatomos, Pd(0H)2/C jelenlétében hidrogénezünk;

b) egy harmadik fenti általános képletú olyan vegyületet, melyben a két A szubsztituens együttesen egy egyetlen szén-nitrogén kötést képez és R-]_ jelentése olyan aralkil-karboxi-csoport, melyben a nevezett aralkilcsoport 7-10 szénatomos, Pd(OH)₂/C jelenlétében és dialkil-dikarbonát jelenlétében, ahol a dikarbonát mindkét alkilcsoportja azonos és 1-6 szénatomja van, hidrogénezünk; vagy

c) valamely negyedik, (II) általános képletú vegyületet melynek képletében n jelentése 0 és 3 közötti szám, R-[_ jelentése olyan hidrokarbil-karboxi-csoport, melyben a nevezett hidrokarbil-csoport 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport, R₂ és R₂ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - R₄NHAlMe₂általános képletú - ahol R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vegyülettel kezelünk. n jelentése mindkét képletben előnyösen 0. Egy, a 3. igénypont szerinti előnyös eljárás a nevezett második vegyület hidrogénezési lépéséből áll. Egy másik előnyös eljárás a nevezett harmadik vegyület hidrogénezési lépéséből áll. Egy további előnyös eljárás a nevezett negyedik vegyület kezelési lépéséből áll, ahol egy

előnyös lépésben jelentése alkil-karboxi-csoport, ahol a nevezett alkilcsoport 1-6 szénatomos. Alternatív esetben R·^ jelentése 7-10 szénatomos aralkilcsoportot tartalmazó aralkil-karboxi-csoport.

Az ábrák és egyenletek rövid leírása

Az [1] reakcióvázlat egy, a találmány szerinti első szintézisút.

Az 1. ábra néhány, a találmány szerinti vegyület képletét tünteti fel.

Egy, a találmány szerinti első és második vegyület képletét a 2. ábra tünteti fel.

A 4 számú (S) metil-mandelátból kiinduló, a 12 számú (2S,3R)- 3-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-1-karboxilsav-terc-butil-észterhez és 14 számú (2S,3R)-3-metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol kiindulási elődvegyületekhez vezető szintézisút részletes lépéseit az [1] reakcióvázlat tünteti fel.

Ez az út a 4 metil-mandelátból indul ki, melyben a hidroxilcsoportot úgy védjük, hogy bróm-(benziloxi-metil)acetált képezünk 83 %-os kitermeléssel. A szénláncot azután egy transz-kettőskötés beiktatásával meghosszabbítva 75 %-os kitermeléssel a 6 fenil-transz-2-butenonsav homológot kapjuk meg 6 % cisz-izomer tartalommal. A 6 vegyületet ezután metileztük, és a diasztereoizomerek 94:6 arányú, szennyezett keverékét kaptuk meg, amely 5 % dekonjugált terméket tartalmaz, körülbelül 96 %-os nyers kitermeléssel. A 7 nyersterméket a 8 fenil-metil-dihidro-furanon laktonná ciklizáltuk (a 6 ···· vegyületre számított) 72 %-os kitermeléssel. A 8 vegyületet hidrolízissel és metilezéssel a megfelelő 9 hidroxi-metil-ész térré alakítottuk át 98 %-os kitermelés mellett. A 9 vegyületet a megfelelő 10 azido-észterré alakítottuk 96:4 arányú diasztereomer keverék alakjában 89 %-os kitermeléssel. A 10 vegyületet a 11 metil-fenil-pirrolidinon laktonná ciklizáljuk 86 %-os kitermeléssel, majd ezután az amino-hidrogénatomot karboxi-butil-észterrel védjük és 99 %-os kitermeléssel a 12 vegyületet kapjuk meg. Egy alternatív úton, a 10 vegyületet- az ekvivalens 13 vegyületté alakítottuk 77 % os kitermeléssel, majd a 14 metil-fenil-dihidro-H-pirroliminné ciklizáltuk.

A következőkben a 12 vegyületből kiinduló, ezt követő szintézis (2R,4S,5S,7R)-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-4-hidroxi-2,7-dimetil- 8 -fenil-oktanonsav-butil-amidhoz (3a) vezető lépéseit mutatjuk be a [2] reakcióvázlaton.

Ez a szintézisút a 12 védett laktámból indul ki, melynek amido-karbonil-csoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk az anomerek és rotamerek keverékéből álló 15a hemiaminális vegyületté 72 %-os kitermeléssel. Ezt azután a 16a vegyületté metileztük, ami négy izomer keveréke, 100 %-os kitermeléssel. Ezt a vegyületet azután a szubsztituált furánnal kezeltük a metoxicsoport helyettesítése/kicserélése végett, hogy a telítetlen laktongyúrűt tartalmazó 17a vegyülethez jussunk (kitermelés: 98 %), treo:eritro-izomer arány 6:1. A tiszta 17a eritro-izomert rotomer keverék formájában kristályosítottuk. A 17a vegyületet a furán/lakton kettőskötés telítésével hidro····

- 10 géneztük és 93 %-os kitermeléssel a 18a vegyűletet kaptuk meg két rotamer keveréke alakjában. A 18a vegyűlet telített laktongyűrújét metileztük, a kívánt monometilezett 19a vegyűletet 17 %-os kitermeléssel kaptuk meg, és 15 % dimetil-laktont kaptunk. A kristályos 19a vegyűletet Röntgensugár analízisnek vetettük alá. A laktongyúrút a butil-amin képzésével felnyitottuk és a 2a vegyűletet kaptuk meg 76 %-os kitermeléssel. Ezután a pirrolidin gyűrűt hidrogéneztük és a 3a vegyűletet kaptuk meg 73 %-os kitermeléssel.

Az ezt követő szintézisút részletes lépéseit a 14 vegyületből kiindulva a 3 képletü vegyületig a [3] reakcióvázlat tünteti fel.

Ez az út általában analóg a [2] reakcióvázlatéval, a 14 ciklizált iminből indul ki és az imino nitrogénatomot nem karboxi-butil-csoporttal, hanem karboxi-benzil-csoporttal védi, a 13 vegyületre számított 67 %-os 15b vegyűlet kitermelést kapunk anomerek és rotamerek keveréke alakjában. Az ezutáni lépések igen hasonlítanak, a 16b vegyűletet 89 %-os, a 17b vegyűletet 78 %-os kitermeléssel kapjuk meg, 5:1 treo: :eritro-izomer aránnyal. A tiszta 17b eritro-izomert rotamer elegy formájában kristályosítottuk. A kristályos 17b vegyűletet Röntgensugár analízisnek vetettük alá. A reakció folytatása során a 18b vegyűletet 90 %-os, a 19b vegyűletet 56 %-os, a 2b vegyűletet 52 %-os kitermeléssel kaptuk meg és azt 46 %-os kitermeléssel alakítottuk 3a vegyületté.

·· ···:

.’·· ·^;·* · ··· ♦ »·

Példák (S) -(Benzil-oxi-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter (5)

6,5 g (39,9 mmól) (S)-metil 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához egymás után 12,0 ml (69 mmól) diizopropil-etil-amint (i-Pr₂EtN), 8,2 ml (59,5 mmól) benzil-klór-metil-étert és 1,46 g (3,96 mmól) tetrabutil-ammónium-jodidot (Bu₄N-J) adtunk. A reakcióelegy éjszakán át, szobahőmérsékleten végzett keverése után ahhoz 4,0 ml (23,0 mmól) diizopropil-etil-amint és 2,7 ml (19,65 mmól) benzil-klór-metil-étert adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át kevertük és 2 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint, az alkilezőszer 1,35 ml-ét (9,8 mmól) adtuk, és azt szobahőmérsékleten további 44 órán át kevertük. Az alkilezőszer feleslegének elfogyasztása céljából 1,5 ml metanolt adtunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet 150 ml víz és 250 ml etil-acetát (EtOAc) elegyével kiráztuk. A szerves fázist 0,5 normál sósavval 7-es pH-jú foszfátpufferrel, majd nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradék oszlopkromatográfiával (szilikagél, 15 % etil-acetát tartalmú hexán) végzett tisztítása útján az 5 észter 9,25 gját kaptuk meg színtelen szirup alakjában (kitermelés: 83 %). [a]²g = + 119° (c = 1,24, CHCI3).

IR (vékony film) : 1730, 1445, 1260, 1200, 1160, 1040 cm'·'·. ¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz), δ:

7,50-7,27 (m, 10 H; ArH) , 5,25 (s, 1 H, PhCHO),

4,92 és 4,84 (AB kartet, 2 H, J = 7Hz, OCH₂O),

4,69 és 4,59 (AB kvartét, 2 H, J =12 Hz, OCH₂Ph),

....

• · «·

3,7 (s, 3 Η, OCH₃).

¹³C (CDC1₃, 75 MHz) , δ :

171,1, 137,3, 135,9, 128,7, 128,6, 128,3, 127,8,

127,7, 127,3, 93,2, 70,0, 52,2.

A ^17^1904 képlet alapján talált molekulatömeg: számított: 287,128334;

mért: 287,130.

(2E,4R)-4 -(Benzil-oxi-metoxi)-4-fenil-bút-2-én-sav-metil-észer (6)

Az 5 észter 8,5 g-jának (29,7 mmól) -78°C-ra hűtött 100 ml toluollal készült oldatához -78°C-ra hűtött, 20 ml vízmentes toluollal készített 33 ml (33 mmól) DIBAL-H oldatát (ΙΜ-os toluolos oldat) adtuk cseppenként 30 perc alatt. A reakcióelegyet -78°C-on még 3 óráig kevertük. Cseppenként metanolt adtunk hozzá és a kapott oldatot -78°C-on 30 percig kevertük. A hútőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 15,0 g (44,8 mmól) trifenilfoszfor-anilidént adtunk és azt 20 percig kevertük. Az alumínium komplexet szűrtük és az oldószert elpárologtattuk. Étert adtunk hozzá és az oldhatatlan trifenil-foszfitot és a reagens feleslegét leszűrtük. Az oldószert elpárologtattuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 12 % etil-acetát tartalmú hexán) tisztítottuk. Két lépésben 0,7 g (6 %) 6-cisz-észtert és két lépésben 8,5 g (75 %) 6 - transz-észtert kaptunk színtelen szirup alakjában.

[cd ²g = + 85° (c = 1,55, CHC1₃) .

···· • · ···· ···· • « • ···

IR	(vékony film): 1710,	1645,	1440, 1290, 1260,	1010	cm ¹.
!_Η-	NMR (CDC1₃, 300 MHz)	, δ:
	7,39-7,27 (m,	10 H;	ArH), 7,0 (dd, 1 H	, 16	Hz,
	CHCH=), 6,13	(dd, 1	H, J = 2 Hz, =CHCO	₂Me),	4,81	és
	4,74 (AB kart	et, 2 H, J = 7Hz, OCH₂O),	4,64	és 4	,56
	(AB kvartét,	2 H, J	=12 Hz, OCH₂Ph), 3	, 74 (	s, 3	H,
	och₃).
¹³C	(CDC1₃ , 75 MHz) , <5 :
	166,6, 147,1,	138,4,	128,6, 128,3, 128	,2, 127,9,
	127,7, 127,3,	120,4,	91,9, 76,3, 69,7,	51,5

A C₁₉H₂₁O₄ képlet alapján talált molekulatömeg:

számított: 313,143984;

mért: 313,1433.

(3R, 4R)-4 -(Benzil-oxi-metoxi)-3 -metil-4-fenil-vaj sav-metil-észter (7)

116,6 ml (163,2 mmól) 1,4M éteres metil-lítium oldatot 15,54 g (81,6 mmól) réz-jodid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78°C-os szuszpenziójához adtunk. Az elegyet 0°C-ra melegítettük, ezen a hőmérsékleten tartottuk 10 percig, majd újra -78°C-ra hútöttük. A reakcióelegyet 31 ml (244,8 mmól) TMS-Cl-lel, majd 8,49 g (27,2 mmól) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 6 telítetlen észter oldatával kezeltük. A reakcióelegyet -78°C-on 2 órán át kevertük, majd ezután 15 ml 1:15 %-os vizes ammónium-hidroxid és telített vizes ammónium-klorid oldattal hútöttük. A hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre

hagytuk melegedni. Ezután 50 ml 10 %-os vizes ammónium-hidroxid oldatot és 300 ml étert adtunk hozzá és addig kevertük, amíg egy homogén szerves fázist és egy sötétkék színú vizes fázist kaptunk. A két fázist elválasztottuk és a szerves fázist vízzel, nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A 7 vegyület szét nem választható 94:6 arányú diasztereomer elegyét kaptuk meg és a dekonjugált terméket (ennek mennyisége az ¹H-NMR szerint 5 % volt) .

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,39-7,23	(m, 10	H,	; ArH)	, 4,46	(AB	kvartét, 2 H,
J = 12	Hz,	och₂o)		4,67	és 4,58	(AB	kvartét, 2 H,
J = 7	Hz ,	OCH₂Ph)	/	4,42	(d, 1 H	, J	= 8 Hz,
PhCHO)	, 3,	67 (s,	3	H, OCH₃), 2,	73 (	dd, 1 H, J =

Hz, 15 Hz a CH₂CO₂CH₃ csoportok egyike), 2,42 (m,

H, CHCH₃), 2,24 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 15 Hz, a CH₂CO₂CH₃ csoportok egyike), 0,83 (d, 3 H,

J = 7 Hz, CHCH₃).

Tömegspektrum (m/e): 329 (M⁺+H).

(4R,5R)-4-Metil-5-fenil-dihidrofurán-2-on (8)

A fenti reakcióban nyert (elméleti kitermelés), nem tisztított 7 észter 8,55 g-jához (26,1 mmól) 260 ml vízmentes metilén-kloridos, -23°C-ra hűtött oldatához 10,3 ml (78,3 mmól) TMS-Br-ot adunk és az oldatot éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A reakcióelegyet több (100 ml) metilén-kloriddal hígítottuk, 2x50 ml telített, vizes • · · · · nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, 24 % etil-acetát tartalmú hexán) és 3,45 g 8 vegyületet kaptunk a két lépésre számított 72 %-os kitermeléssel.

Op.: 53-54°C (kristályos szilárd anyag).

[a]₃₆₅: -4° (c = 0,88, CHC1₃).

IR (CHC1₃): 1780, 1280, 1150, 1005 cm'¹.

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,44-7,27 (m, 5 H; ArH) , 4,95 (d, 1 H, J = 8 Hz,

PhCHO), 2,81 (dd, 1 H, J = 7Hz, 17 Hz, az egyik CH₂CO csoport), 2,49 (m, 1 H, CHCH₃), 2,3

(dd,	1 H,	J =	10 Hz,	17 Hz,	az egyik CH₂CO	csoport,
1,21	(d, 3	H,	J = 6	Hz, CHCH	₃) ·
¹³C (CDC1₃, 75	MHz) ,	S :
176 ,	0, 137	,8,	128,6,	125,8,	88,0, 39,7, 37,	1, 16,3.

A C_11H13O₂ képlet alapján talált pontos molekulatömeg: számított: 177,091555 ;

mért: 177,0909 .

(3R,4R)-4-Hidroxi-3-metil-4-fenil-vajsav-metil-észter (9)

2,43 g (13,8 mmól) 8 lakton 40 ml metanollal készült 0°C-ra hűtött oldatához 41 ml 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük fel és 2 órán át kevertük. A metanolt vákuumban eltávolítottuk és a maradékot vízzel 140 ml-re hígítottuk. A reakcióelegyet lehűtöttük és a pH-t sósavoldattal

- re adtunk hozzá es melegedni. 3x200 ml

normál vizes állítottuk be. Szilárd nátrium-kloridot az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban és éterben diazometánnal metileztük. Az oldószer eltávolítása után 2,82 g 9 észtert kaptunk (kitermelés: 98 %) , melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.

IR (vékony film): 3600-3260, 1740, 1725, 1460, 1170, 1020 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), ő:

7,37-7,27 (m, 5 H, ArH), 4,43 (d, 1 H, J = 7 Hz,

PhCHOH), 3,66 (s, 3 H, OCH₃), 2,63 (dd, 1 H, J =

Hz, 15 Hz, az egyik CH₂CO₂CH₃ csoport, 2,38 (széles s, 1 H, OH), 2,36 (m, 1 H, (CHCH3), 2,26 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 15 Hz, az egyik CH₂CO₂CH₃csoport), 0,85 (d, 3 H, J = 7 Hz, CHCH₃).

Tömegspektrum (m/e): 209 (M⁺+H).

3R,4R) -4-Azido-3-metil-4-fenil-va-isav-metil-észter (10)

5,33 g (20,3 mmól) trifenil-foszfint adtunk 2,82 g (13,56 mmól) 9 hidroxi-észter 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához és az elegyet 0°C-ra hűtöttük. Cseppenként DEAD-t, majd cseppenként (PhO)₂P(O)N₃-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A tetrahidrofuránt eltávolítottuk és a maradékot

oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, 12 % etilacetát tartalmú hexán). 2,8 g 10 azido-észtert kaptunk 96:4 arányú diasztereomer elegy alakjában (kitermelés: 89 %).

[a] _D = -164° (c - 1,27, CHC1₃).

IR (vékony film): 2100, 1740, 1450, 1250, 1165 cm^-1.

^’H-NMR (CDCI3, 300 MHz), δ:

7,42-7,26 (m,	5 H, ArH), 4,48	(d, 1	H, J = 6 Hz,
PhCHN₃), 3,65	(s, 3 Η, OCH₃),	2,37	(m, 2 H, (CHCH³,
az egyik CH₃	CC>2CH₃ csoport) ,	2,09	(dd, 1 H, J = 10

Hz, 17 Hz, az egyik CH2CO2CH3 csoport), 0,99 (d, 3

H, J = 6 Hz, CHCH₃).

¹³C (CDC1₃, 75 MHz), δ:

172,6, 137,9, 128,5, 128,1, 127,1, 102, 51,4, 37,9,

36,0, 15,6.

A C₁₂ ^Hi6N3°2 képlet alapján talált molekulatömeg:

számított: 234,124252;

talált: 234,125.

(4R,5S)-4-Metil-5-fenil-pirrolidin-2-on (11)

A 10 azido-észter 2,5 g-jának (10,73 mmól) 55 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten egymás után 14 ml (80,48 mmól) diizopropil-etil-amint (i-Pr₂Etn) és 5,39 ml (53,65 mmól) 1,3-propán-ditiolt adtunk és az elegyet 48 órán át kevertük. A metanolt vákuumban eltávolítottuk és a maradékot etil-acetáttal hígítottuk. 2x80 ml 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A • · · · ·

- 18 maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, kezdetben 25 % etil-acetát tartalmú hexán, majd 20 aceton tartalmú kloroform).

1,62 g 11 laktámot kaptunk színtelen szilárd anyag alakjában (kitermelés: 86 %).

Op. : 105-106°C.

[«]_D = -	27° (c = 1,055,	chci₃).
IR (CHC1	₃) : 3460 , 1710,	1450, 1340	cm l.
¹H-NMR (	CDC1₃, 300 MHz),	, δ:
	7,4-7,17 (m,	5 H, ArH),	6,12 (széles s,	1 Η, NH) ,
	4,79 (d, 1	H, J = 8 Hz, PhCHN), 2,86	(m, 1 H,
	CHCH₃), 2,53	(dd, 1 H, J	= 8 Hz, 17 Hz,	az egyik
	0Η₃0Ο csoport)	i , 2,13 (dd,	1 H, J = 8 Hz,	17 Hz, az
	egyik CH₂CO	csoport),	0,66 (d, 3 H,	J = 7 Hz,
	chch₃) .
¹³C-NMR	(CDC1₃, 75 MHz),	, δ:
	178,1, 138,6,	128,4, 127,	7, 126,5, 61,5,	37,6, 34,2,

16,2.

A C-j^H^NO képlet alapján talált pontos molekulatömeg: számított: 175,09972;

talált: 175,10029.

(2S,3R)-3-Metil-5-oxo-2-fenil-pírrólidin-1-karboxilsav-tere-butil-észter (12)

1,37 g (7,83 mmól) 11 laktám 32 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához egymás után hozzáadtuk a terc-butil-dikarbonát 3,76 g-jának (17,2 mmól) 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát, 3,4 ml (19,58 mmól) diizopropil-etil-amint és • · ·’ mg (0,78 mmól) DMAP-t és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük. A kezdetben színtelen reakcióelegy a reakció végére sötétbarna színűvé vált. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, % etil-acetát·' tartalmú hexán) tisztítottuk. 2,12 g 12 vegyűletet kaptunk színtelen szilárd anyag alakjában (kitermelés: 99 %).

Op.: 74-75°C.

[o]_D = -4,6° (c = 0,835, CHC1₃).

IR (CHC1₃): 1780, 1740, 1720, 1460, 1340, 1150 erű¹.

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,38-7,10 (m, 5 H, ArH) , 5,10 (d, 1 H,	J = 8 Hz,
PhCHN	, 2	,75 (m,	1 H, CHCH₃), 2,58 (dd,	1 H,
J = 8	Hz	, 17 Hz	, az egyik CH₂CO csoport), 2,37	(dd,
1 H,	J =	12 Hz,	17 Hz, az egyik CH₂CO	csoport),
1,27	(s,	9 H, C	(CH₃)₃), 0,69 (d, 3 H,	J = 7 Hz,
chch₃	) ·
¹³c-nmr (cdci₃,	75	MHz) ,	δ .
174,3	l	149,3,	137,0, 128,3, 127,6,	126,2,	82,5,

65,5, 38,8, 30,8, 27,5, 15,7.

A C]_gH₂]_NO₃ képlet alapján a pontos molekulatömeg:

számított: 275,15213;

talált: 275,15394.

(2S,3R,5R,5S)-5-Hidroxi-3-metil- 2 -fenil-pírrólidin-1-karboxilsav-terc-butil-észter (15a)

1,1 g (4 mmól) 12 vegyűlet 10 ml vízmentes toluollal ·· ·· ·· ; . · » « · · ·· · készült, -78°C-ra hűtött oldatához 4,4 ml (4,4 mmól) 1M toluolos DIBAL-H oldatot adtunk cseppenként és az elegyet 4 órán át kevertük. 1,5 ml metanolt adtunk hozzá és a reakcióelegyet -78°C-on 30 percig kevertük. Szobahőmérsékletre melegítettük fel és 50 ml étert és egy csepp vizet adtunk hozzá. Az alumínium komplexet leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 20 %

etil-acetát	tartalmú	hexán)	tisztítottuk.	800	mg 15a
vegyületet	kaptunk	nanomerek	és rotamerek	alakj ában
(kitermelés:	72 %) .

cdci₃,	300 MHz),	δ :
7,33-	7,2	(m,	16 H, 4xArH),	7,02	(m, 4	H, 4xArH),
5,94,	5,82	és 5	,83-5,56 (m,	4 H,	4xCH0H	), 4,89, 4,82,
4,74	(3xd,	4 H,	J = 8 Hz, PhCHN),	4,47,	3,74, 3,52 és
3,21	(4xszéles	s, 4 H, 4xOH,	2,98	-2,86	és 2,56-2,40
(2xm,	4 H,	4xCHCH₃), 2,33-1,	64 (m	, 8 Hz	, 4xCH₂CHOH),

1,2 és 1,18 (2xs, 36 H, 4xC(CH₃)₃), 0,64 és 0,63 (2xd, 12 H, J = 7 Hz, 4xCH₂CH₃).

Tömegspektrum (m/e): 260 (M⁺+0H).

(2S,3R,5R,5S)-5-Metoxi-3-metil-2 -fenil-pírrólidin-1-karboxilsav-terc-butil-észter (16a)

A 15a hemiaminális vegyület 745 mg-jának (2,69 mmól) 20 ml metanollal készített oldatához 31 mg (0,133 mmól) CSA-t adtunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. 10 csepp trietil-amint adtunk hozzá és a metanolt vákuumban eltávolítottuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk ····

- 21 (szilikagél, 20 % etil-acetát tartalmú hexán). 780 mg 16a

vegyületet kaptunk	négy izomer	anomer	és rotamer elegye
alakjában (kitermelés	: : 100 %) .
¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz),ö:
7,33-7,21 (	m, 12 Η, 4xArH	) , 7,02	és 7,0	(2xd, J =	8
Hz, 4xArH),	5,42 és 5,20	(2xd, 2	H, J =	5 Hz,
2xCHOCH₃),	5,26 (széles s	, 2 H,	2XCH0CH	) , 4,92
(széles s,	2 H, 2xPhCHN),	4,88 és 4,78	(2xd, 2 H,	J
8 Hz, 2xPhCHN), 3,54,	3,48 és	3,43	(3xs, 12	H,
4xOCH₃),	2,93-1,63 (m	, 12	H,	4xCHCH₃	és
4xCH₂CH0HCH	g) , 1,44 és 1,	08 (2xs	, 36 H,	4xC(CH₃)₃)	f
0,67, 0,59	és 0,57 (3xd,	12 H, J	= 7 Hz	, 4xCHCH₃).

Tömegspektrum (m/e): 290 (M⁺-H).

(2S,2'S,3R,5S)~3-Metil-5-oxo-(5¹-oxo-2' ,5'-dihidro-furán-2 -il) - 2 - feni1-pírrólidin-1-karboxilsav-tere-bútil-észtér (17a)

740 mg (2,54 mmól) 16a vegyület 26 ml vízmentes metilénkloriddal készült, -78°C-ra hűtött oldatához egymás után 0,64 ml (3,81 mmól) 2 -(trimetil-sziloxi)-furánt és 0,19 ml (1,52 mmól) bőr-trífluorid etil-étert (BF₃.Et2O) adtunk és az oldatot 1 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 10 ml 2 normál vizes sósavat adtunk és azt szobahőmérsékletre melegítettük. Etil-acetáttal hígítottuk, vízzel, nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. 860 mg 6:1 arányú (¹H-NMR vizsgálattal meghatározva) treo:eritro izomerelegyet kaptunk (kitermelés: 98 %). A tiszta 17a treo-izomert rotamer-keverék alakjában 30 % etil-acetát tartalmú hexánból ···· · ·· ···· ···· • · · · · · · • · · · · · · ······ · • · ······· · ··· végzett átkristályosítással kaptuk meg.

Op.: 150-151°C.

[a]_D = -188 ⁰ (c = 1,115, CHC1₃).

IR (CHC1₃): 1755, 1685, 1450, 1370, 1165, 1085 cm'¹.

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,68 és 7,58 (2xdd, 2 H, J = 2 Hz, 2xOCHCH=), 7,31-7,17 (m, 6 H, 2xArH), 7,0 és 6,97 (2xd, 4 H,

J = 7 Hz, 2xArH), 6,24 és 6,08 (2xdd, 2 H, J = 2 Hz, 6 Hz, 2xCHCHCO), 5,55 (dt, 1 H, J = 2 Hz, 4 Hz, CHO), 5,40 (dt, 1 H, J = 2 Hz, 3 Hz, CHO), 4,88 és 4,71 (2xd, 2 H, J = 8 Hz, 2xPhCHN), 4,66 (dt, 1 H, J = 3 Hz, 4 Hz, CHN), 4,62 (m, 1H, CHN), 2,77 és 2,35 (2xm, 2 H, CHCH₃), 2,05-1,83 (m, 2 H,

CH₂CHN), 1,76 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 13 Hz, az egyik CH₂CHN csoport), 1,60 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 13 Hz, az egyik CH₂CHN csoport), 1,44 és 1,02 (2xs, 18 H, 2xC(CH₃)₃), 0,55 és 0,53 (2xd, 6 H, J =

Hz, 2xCHCH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃, 75 MHz), δ:

173,1, 154,8, 154,7, 141,2, 127,8, 126,7, 126,3,

120.3, 84,7, 79,7, 66,7, 58,0, 36,1, 32,5, 27,5,

15.3.

A C₂₀H₂gNO₄ képlet alapján a pontos molekulatömeg: számított: 344,18619;

talált: 344,1867.

• · · · • ·

- 23 (2S,2'S,3R,5S)-3-Metil-5-(5¹-oxo-tetrahidro-furán-2¹ -il)-2-fenil-pírrólidin-l-karboxilsav-tere-buti1-észter (18a)

250 mg (0,73 mmól) 17a vegyület 3 ml etil-acetáttal készített oldatához 30 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adtunk és a reakcióelegyet hidrogénatmoszféra alatt 1 órán át kevertük. A katalizátort leszűrtük egy celit ágyon és az oldószert elpárologtattuk. 230 mg 18a vegyületet kaptunk két rotamer elegye alakjában (kitermelés: 93 %).

Op. : 123-125°C.

[a]_D = -49,6° (c = 1,015, CHC1₃).

IR (CHC1₃): 1760, 1675, 1400, 1350, 1150 cm^-1.

•'H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,31 és 7,21 (m, 6 H, 2xArH), 7,0 (d, 4 H, J =

Hz, 2xArH), 4,80 (dt, 2 H, J = 3 Hz, 7 Hz,

2xCHO), 4,91 és 4,76 (2xd, 2 H, J = 8 Hz, 2xPhCHN),

4,53 (dd, 1 H, J = 3 Hz, 7 Hz, CHN), 4,41 (t, 1 H,

J = 7 Hz, CHN), 2,86-1,79 (m, 7 H, CHCH₃), 2,68-2,22 (m, 4 H, CH₂CH₂CO), 1,96-1,90 (m, 2 H, (CH₂CHN),

2,86-1,79 (m, 7 H, CHCH₃CH₂CHN)	, 1,42 és 1,05
(2xs, 18 H, 2xC(CH₃)₃, 0,58 és	0,56 (2xd, 6 H,	J =
7 Hz, 2xCHCH₃).
¹³C-NMR (CDC1₃, 75 MHz), δ:
177,0, 155,3, 141,5, 127,7,	126,5, 126,2,	82,4

79,4, 67,0, 587,7 35,9, 28,3, 27,5, 24,6, 15,4.

• · · · •··· · ·· ···· • · · · · · • · ··· ····

A C₂o^h26^no4 képlet alapján a pontos molekulatömeg: számított: 346,20184;

talált: 346,20230.

2S,2'S,3R,4'R,5S)-3-Metil-5-(4'-metil-5¹-oxo-tetrahidrofurán-2 -il)-2 -fenil-pírrólidin-1-karboxilsav-tere-butil-észter (19a)

0,27 ml (0,27 mmól) TMS)₂NLi 1M tetrahidrofurános oldatához hozzáadtuk a 18a vegyület 85 mg-jának ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát 3 perc oldatot 40 percig kevertük. 0,16 ml (2,5 mmól) (0,25 mmól) 1 alatt és az metil-jodidot adtunk hozzá és az oldatot -78°C-on 90 percig kevertük. Ezután a reakcióelegyet -50°C-ra melegítettük és további 1 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 0,4 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,15 ml ecetsavat (AcOH) adtunk és azt szobahőmérsékletre engedtük melegedni, majd etil-acetáttal hígítottuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradék oszlopkromatografálása útján (szilikagél, 25 % etil-acetát tartalmú hexán) 14 mg dimetilezett laktont (kitermelés:: 15 %) és 59 mg 19a monometilezett terméket kaptunk (kitermelés: 67 %) rotamer-elegy alakjában.

Op.: 143-144°C.

[a]_D = -31,7° (c = 0,85, CHC1₃).

IR	(CHC1₃): 1750, 1680,	1440,	1355,	1150, 1000 cm¹.
	-NMR (CDC1₃ 300 MHz),	ö :
	7,31-7,18 (m,	6 H,	2XARH)	, 7,0 és 6,98 (2xd, 4 H, J

• · · ·

Hz, 2xArH), 4,91 és 4,73 (2xd, 2 H, J = 8 Hz,

lxPhCHN),	4	,65 (dt, 1 H, J	= 4	Hz,	7 Hz, CHO)	/
4,59 (dt,	1	H, J = 4 Hz, 8	Hz,	CHO)	, 4,5 (dd,	1 H,
J = 4 Hz,	8	Hz, CHN), 4,32	(t,	1 H,	J = 8 Hz,	CHN) ,

2,94-2,62 (m, 5 H, 2xCHCH₃CO, az egyik

OCHCH₂CHCH₃ csoport), 2,62-2,29 (m, 1 H, az egyik OCHCH₂ csoport), 2,03-1,81 (m, 5 H,

3x az egyik CH₂CHN csoport, 2x az egyik OCHCH₂csoport), 1,70 (dd, 1 H, J = 6 Hz, 13 Hz, az egyik CH₂N csoport), 1,31 és 1,27 (2xd, 6 H, J = 7 Hz, CHCH₃CO), 1,39 és 1,03 (2xs, 18 H, 2xC(CH₃)₃),

0,54 és 0,57 (2xd, 6 H, J = 7 Hz, 2xCHCH₃).

¹³c-nmr (cdci₃,	75 MHz),	δ:
180,2,	155,6,	141,7, 128,0,	127,8,	126,6, 126,4,
80,8,	79,6, 67,	2,	59,3, 35,9,	35,1,	34,2, 33,7, 33,3
32,7,	28,0, 27,	6,	16,0, 15,5.

A C₂₁H₃₀NO₄ képlet alapján a pontos molekulatömeg: talált: 360,2159.

(l'S,2S,3R,3',5S)-5-(3¹-Bútil-karbamoil-1¹-hidroxi-butil)-3-metil-2-fenil-pirrolidin-l-karboxilsav-terc-butil-észter (2a)

A 19a vegyület 56 mg-jának (0,156 mmól) 0,9 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 0,28 ml (0,23 mmól), 0,6M metilén-kloridos BuNHAlMe₂ oldatot adtunk és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át kevertük. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük, 1 ml 1 normál vizes sósavat adtunk hozzá, etil-acetáttal hígítottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostunk, ···· ···· « · · nátrium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradék oszlopkromatográf iával végzett tisztítása útján (szilikagél, 10 aceton tartalmú kloroform) 51 mg 2a vegyületet kaptunk szirup alakjában (kitermelés: 76 %) .

[θ'] _D = 79,9° (c = 1,015, CHC1₃).

IR (CHC1₃): 3480, 3500-3300, 1665, 1465, 1415, 1155 cm^-1.

¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz), δ:

7,30-7,19	(m, 3 H, ArH), 6,98 (d, 2 H, J = 7 Hz,
ArH), 6,0	(széles	t, 1 H, J = 5 Hz,	NH) ,	4,78 (d,
1 H, J = 6	Hz, OH)	, 4,71 (d, 1 H, J	= 8 1	Hz, PhCHN),
4,12 (t, 1	H, J =	8 Hz, CHN), 3,50	(m, 1	H, CHOH),
3,35-3,15	(m, 2 H,	CH₂NH), 2,74-2,49 (m,	2 H,

CHCH₃, CHCH₃CO), 1,94-1,70 (m, 3 Η), 1,54-1,21 (m, 5 Η), 1,17 (d, 3 H, J = 7 Hz, CHCH3CO), 1,06 (s, 9 H, C(CH₃)₃, 0,93 (t, 3 H, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 0,55 (d, 3 H, J = 7 Hz, CHCH3) .

¹³C-NMR (CDCI3, 75 MHz), δ:

176,1, 158,0, 141,0, 127,8, 126,6, 80,3, 74,5, 63,4,

40,9, 38,9, 37,1, 35,7, 32,9, 31,7, 27,7, 20,0,

18,5, 15,0, 13,7.

Tömegspektrum (m/e): 433 (M⁺+H).

2R,4S,5S,7R)-5-{Γ(1,1-dimetil-etoxi)-karboni1]-amino}-4-hidroxi-2,7-dimetil-8-fenil-oktánsav-butilamid (3a)

A 2a amid 40 mg-jának (0,93 mmól) 1 ml 40 % etilalkoholt tartalmazó etil-acetátos oldatához 10 mg Pearlmen katalizátort (20 % Pd(OH)₂-t tartalmazó szénhordozós katalizátor) adtunk és ···· · ·· ···· ···· • · · · · · · • · · · · · · ······ · • · ······· · ··· a szuszpenziót 3,8 atm. hidrogénnyomás alatt 2 napig kevertük. A katalizátort leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk. A maradék PTLC-vel végzett (10 % aceton tartalmú kloroform) tisztítása 4 mg kiindulási anyagot és 29 mg 3 vegyületet eredményezett (kitermelés: 73 %).

Op.: 83-84°C.

[a]_D = -17,1° (c = 1,47, CHC1₃).

IR (CHC1₃): 3460, 3400-3300, 1710, 1660, 1500, 1370, 1170 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,29-7,15 (m, 5 H, ArH) , 5,82 (széles s, CH₂NH),

4,75 (d, 1 H, J = 8 Hz, NHBoc), 3,73-3,61 (m, 2 H, CHOH, CHNHBoc), 3,33-3,17 (m, 2 H, CH₂N), 2,86 (dd, 1 H, J = 5 Hz, az egyik PhCH₂ csoport), 2,55 (m, 1 H, CHCH₃CO), 2,26 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 13 Hz, az egyik

PhCH₂	csoport)	, 1,80 (m, 1 H, CHCH₃), 1,68 (t	, 2 H,
J =	6 Hz) ,	1,55-1,23 (m, 6 Η), 1,47 (s,	9 H,
c(ch₃)	3), 1,20	(d, 3 H, J = 7 Hz, CHCHCO), 0,	93 (t,
3 H,	J = 7 Hz, CH₂CH₃), 0,87 (d, 3 H, J =	7 Hz,
chch₃)	•
¹³c-nmr (cdci₃,	75 MHz),	δ:
176,8,	156,4,	141,1, 129,1, 127,9, 125,6,	79,1,
70,1,	52,1,	42,6, 40,0, 39,1, 38,4, 37,6,	31,9,

31,6, 28,3, 19,9, 19,8, 17,0, 13,6.

Tömegspektrum (m/e): 435 (M⁺+H).

(3R,4S)-4-Azido-3-metil-4-fenil-butiraldehid (13)

A 10 vegyület 820 mg-jának (3,52 mmól) 35 ml vízmentes • ·

toluollal készített -78°C-ra hűtött oldatához 3,9 ml (3,9 mmól) 1M toluolos DIBAL-H-t adtunk cseppenként 15 perc alatt és az elegyet további 45 percig kevertük. 0,43 ml (10,6 mmól) metanolt adtunk hozzá és a reakcióelegyet -78°C-on 20 percig kevertük, szobahőmérsékletre hagytuk melegedni és étert, valamint egy csepp vizet adtunk hozzá. Az alumínium komplexet leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk. A maradékot oszlopkromatográf iával tisztítottuk (szilikagél, 1 % trietilamin, 14 % etil-acetát, 85 % hexán). 550 mg 13 vegyületet kaptunk (kitermelés: 77 %) .

[a]_D = -205° (c = 1,33, CHC1₃).

IR (vékony film): 2100, 1730, 1450, 1245 cm^-1.

H-NMR (CDC1₃,	3 00 MHz) ,	δ :
9,66	(s, 1 H,	CHO), 7,	,4-7,26	(m, 5 H,	ArH), 4,46 (d,
1 H,	J = 7 Hz,	PhCHN₃)	, 2,48	(m, 2 H,	CHCH₃, az egyik
CH₂CHO csoport	), 2,22	(dd, 1	H, J = 9	Hz, 18 Hz, az

egyik CH₂CH0 csoport), 1,02 (d, 3 H, J = 7 Hz, CHCH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃), 75 MHz), δ:

200,9, 137,7, 128,7, 128,3, 128,2, 70,4, 47,4, 33,9,

16,1.

Tömegspektrum (m/e): 103 (M⁺).

(2S, 3R) -l-Metil-C-fenil^-dihidro^H-pirrol (14)

A 13 azido-aldehid 36 ml vízmentes toluolban oldott 527 mg-jához (2,6 mmól) 750 mg (2,86 mmól) trifenil-foszfint adtunk és az elegyet 16 órán át kevertük, amikoris a reakció a ···· · ·· ···· • · · · · · • · ·«····· · vizsgálat szerint befejeződött. A következő lépésben ezt az oldatot használtuk.

(2S,3R,5R,5S)-5-Hidroxi-3-metil-2-fenil-pirrolidin-1-karboxilsav-benzil-észter (15b)

Az imin fenti toluolos oldatához -78°C-on 1 óra alatt 0,37 ml (2,6 mmól) benzil-kloroformátot adtunk és az oldatot 1 órán át kevertük. A reakciót 2 normál vizes sósav hozzáadásával leállítottuk és az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Etil-acetáttal hígítottuk, telítetlen nátrium-klorid oldattal mostuk, majd telített nátrium-klorid oldattal magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, 1 % trietil-amin, 29 % etil-acetát, 70 % hexán). 541 mg 15a hemiaminális vegyületet kaptunk anomer-rotamer elegy alakjában (kitermelés: 67 % a két lépésben).

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,4-7,16 (m, 18 H, 2xArH), 7,37-7,02 (m, 18 H,

2xArH), 6,9-6,87 (m, 2 H, 2xArH), 6,80 (d, 2 H, J = 7 Hz, 2xArH), 5,86 és 5,77 (2xd, 2 H, J = 6 Hz, 5 Hz, 2xCH0H), 5,68 (t, 2 H, J = 7 Hz, CHOH), 5,21 és

5,12; 5,08 és	4,98 (2xAB kvartét, 4 H, J =	13 Hz,
2xCO₂CH₂Ph)	/	5,	22 és 5,11; 5,07 és 4	,93 (2xAE
kvartét, 4	H,	J	= 13 Hz, 2xCO₂CH₂Ph)	, 4,98	és
4,96 (2xd,	2	H,	J = 9 Hz, 2xPhCHN),	4,95 és	4,88
(2xd, 2 H,	J	= 8	Hz, PhCHN), 4,38, 4,	0, 3,52	és 3,26
(4x széles	s,	4	H, 4xOH), 2,96 és 2,	51 (2xm	, 4 H,

····

CHCH₃), 2,30, 1,73 és 1,99-1,75 (3xm, 8 H,

4xCH₂CHOH), 0,65, 0,64 és 0,63 (3xd, 12 H, J = 7 Hz,

4xCHCH₃).

Tömegspektrum (m/e): 310 (M⁺-H).

(2S,3R,5R,5S) -5-Metoxi-3 -metil-2-fenil-pirrolidin-l-karboxilsav-benzil-észter (16b)

A 15b hemiaminális vegyület 540 mg-jának (1,74 mmól) 9 ml metanollal készült oldatához 18 mg (0,078 mmól) CSA-t adtunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. 10 csepp trietil-amint adtunk hozzá és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, 20 % etil-acetát tartalmú hexán). 502 mg 16b vegyületet kaptunk anomer és rotamer elegy alakjában (kitermelés: 89 %).

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), ö:

7,37-6,98 (m, 36 H, 4xArH), 6,82 és 6,6 (2xd, 4 H,

J = 7 Hz, 4xArH), 5,46 és 5,30 (2xd, 2 H, J = 5 Hz,

CHOCH₃), 5,34 (széles s, 2 H, 2xCHOCH₃), 5,18 és 5,08; 5,02 és 4,82 (2xAB kvertet, 8 H, J = 13 Hz, 4xCO₂CH₂Ph), 4,96 és 4,91 (2xd, 4 H, J = 7 Hz, 4xPhcHN), 3,56 (széles s, 3 H, OCH₃), 3,52, 3,50 és

3,53 (3xs, 9 H, 3xOCH₃), 2,99-1,66 (m, 12 H,

4xCHCH₃,4xCH₂CHOCH₃), 0,68 és 0,61 (2xd, 12 H, J =

Hz, 4xCHCH₃).

Tömegspektrum (m/e): 324 (M⁺-H).

···· ···· ···· • · ·

2S,2'S,3R,5S)-3-metil-5-οχο-5¹-oxi-2¹,5'-dihidro-furán-2-il)-2-fenil-pirrolidin-1-karboxilsav-benzil-észtér (17b)

A 16b vegyület 500 mg-jának vízmentes metilén-kloriddal készült, (1,54 mmól) 15 ml

-78°C-ra lehűtött oldatához egymás után 0,38 ml (2,31 mmól)

2-(trimetil-sziloxi)-furánt és 0,11 ml (0,92 mmól) bór-trifluorid-etil

-étert (BF₃.Et₂O) adtunk és az oldatot 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 5 ml 2 normál vizes sósavoldatot adtunk és az szobahőmérsékletre melegítettük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítottuk, vízzel, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, megnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. 452

mg 5:1 arányú

(^H-NMR-rel meghatározva) treo:eritro izomerele-

gyet kaptunk (kitermelés: 78 %). A tiszta 17b treo-izomert, mint rotamer keveréket etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítás útján kaptuk meg.

Op.: 157-158°C.

[cd _D = 168° (c

= 1,02, CHC1₃).

IR (vékony film): 1750, 1690, 1390, 1330, 1010 cm^-1 ¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,67	(dd, 2 H, J = 2 Hz, 6 Hz, 2xOCHCH=), 7,41-6,94
(m,	16 H, 2xArH), 6,6 (d, 4 H, J = 7 Hz, 2xArH),
6,08	(dd, 2 H, J = 2 Hz, 2xCH=CHC0), 5,48 (dt, 2 H,

J = 2 Hz, 5 Hz, 2xCH0), 5,16 és 5,07; 4,89 és 4,75 (2xAB kvartét, 4 H, J = 13 Hz, 2xCO₂CH₂Ph), 4,93 és

4,84	(2xd, 2 H, J = 8 Hz, 2xPhCHN), 4,71 (dd, 2 H,

J = 2 Hz, 5 Hz, 2xCHN), 2,74 és 2,45 (2xm, 2 H,

2xCHCH₃), 1,92-1,61 (m, 4 H, 2xCH₂CHN), 0,55 és 0,53 ···· ···· ····

(2xd, 6 H, J	= 7 Hz,	2xCHCH₃).
¹³C-NMR (CDC1₃, 75 MHz)	, δ:
173,0, 154,4,	140,3,	135,7, 128,6,, 128,3,	128,2,
128,0, 127,5,	127,2,	127,1, 127,0, 126,1,	120,8,

66,9, 66,4, 58,6, 36,3, 32,2, 15,2.

A C₂₃H₂₃NO₄ képlet alapján a pontos molekulatömeg: számított: 378,170534;

talált: 378,1681.

(2S,2'S,3R,4S)-3-Metil-5-(5¹-oxo-tetrahidrofurán-2¹-il)-2-fenil-pírrólidin-l-karboxilsav-benzil-észtér (18b)

A 17b vegyület 210 mg-jának (0,56 mmól) 4 ml benzollal készített oldatához 20 mg 5 % palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátort adtunk és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt 1 órán át kevertük. A katalizátort cellit párnán keresztül leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk. 190 mg 18b vegyület rotamer-elegyet kaptunk szirup alakjában.

[a]_D = 52° (c = 0,86, CHC1₃) .

IR (vékony film): 1780, 1700, 1400, 1340,	1160 cm 1.
¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:
7,33-6,96 (m, 1 H, 2xArH), 6,66	(d, 4 H, J = 7 Hz,

2xArH), 5,1 (AB kvartét, 2 H, J = 12 Hz, CO₂ClH₂Ph),

4,97 (d, 1 H, J = 8 Hz, PhCHN), 4,90-4,68 (m, 5 H,

5xOCH, PhCHN, CO₂CH₂Ph), 4,58 (m, 1 H, CHN), 4,48 (t, 1 H, J = 7 Hz, CHN), 2,88-1,83 (m, 14 Η), 0,58 és 0,57 (2xd, 6 H, J = 7 Hz, CHCH₃).

• · ·· · ·· ···· • ·· · · · • · ······· · ¹³C-NMR (CDC1₃, 75 MHz), δ:

176.9, 156,0, 140,6, 135,8, 128,8, 128,0 127,4,

127,3, 126,9, 126,2, 81,8, 66,9, 66,6, 59,3, 36,3,

32.9, 28,5, 24,7, 15,5.

A C23^H26^NO4 képlet alapján a pontos molekulatömeg: számított: 380,186184;

talált: 380,1822.

(2S, 2¹S,3R,4¹R,5S)-3-Metil-5-(4'-metil-5¹-oxo-tetrahidro-furán-2'-il)-2-fenil-Dirrolidin-l-karboxilsav-benzil-észer (19b)

0,24 ml (0,24 mmól) 0,24 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1M hexános, -78°C-ra hűtött (TMS)2NL1 oldathoz 0,14 ml (2,19 mmól) metil-jodidot adtunk, majd a 18b vegyület 79 mgjának (0,21 mmól) 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatá,t és az oldatot 40 percig kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adtunk és azt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd etil-acetáttal hígítottuk, vízzel, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradék oszlopkromatográfiával végzett (szilikagél, 35 % etil-acetát tartalmú hexán) tisztítása után 46 mg mono-metilezett 19b vegyületet kaptunk rotamer-elegy alakjában (kitermelés: 56 %) . [a]_D = -32° (c = 1,43, CHC1₃).

IR (vékony film): 1755, 1675, 1440, 1390, 1225 cm^-1.

¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,39-6,95 (m, 16 H, 2xArH), 6,65 (d, 4 H, J = 7 Hz, 2xArH), 5,07 és 4,82 (2xAB kvartét, 4 H, J = 12 Hz, • · ·· ·· ·«·· ····

2xC0₂CH₂Ph),	4,	97 és	4,87 (2xd, 2 H, J	=	8 Hz,
2xPhCHN), 4,	71 é	s 4,62	(2xm, 2 H,	2xCH0),	4,53	(dd,
1 H, J = 5	Hz,	CHN) ,	4,4 (t, 1	H, J =7	Hz,	CHN) ,
2,9-1,7 (m,	12	H) ,	1,27 és	1,18 (2xd,	6 H,
JxCHCH₃CO) ,	0,57	és 0,	55 (2xd, 6	H, J = 7	Hz,

2xCHCH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃, 75 MHz), δ:

179,9, 156,1, 140,6, 135,8, 128,2, 128,0, 127,4,

126,8, 126,1, 80,0, 66,9, 66,6, 59,8, 36,1, 33,6,

33,5, 33,1, 15,9, 15,4.

A C24H28NO4 képlet alapján a pontos molekulatömeg: számított: 394,201834;

talált: 394,20260.

l'S,2S,3R,3'R,5S)-5-(3'-Bútil-karbamoil)-1¹-hidroxi-bútil)-3 -metil-2 -fenil-pírrólidin-l-karboxilsav-benzil-észter (2b) mg (0,11 mmól) 19b vegyület 0,5 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához 0,33 ml (0,22 mmól) 0,67M metilén-kloridos BuNHAlMe2t adtunk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet 0°C-ra lehűtöttük és 2 ml 1 normál, vizes sósavat adtunk hozzá, ezután etil-acetáttal hígítottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradék PTLC-vel végzett tisztítása útján (10 % aceton tartalmú kloroform) 22 mg 2b amidot kaptunk (kitermelés: 52 %) szirup alakjában.

[a]_D = -80,0° (c = 0,99, CHC1₃) .

IR (vékony film): 3500-3300, 1710, 1670, 1550, 1410, 0340 cm^-1. ¹H-NMR (CDC1₃, 300 MHz), δ:

7,4-6,96 (m, 8 H, ArH), 6,63 (d, 2 H, J = 7 Hz,

ArH), 5,9 (széles s, 1 Η, NH) , 4,85 (d, 1 H, J =7

Hz, PhCHN), 4,89 (AB kvartét, 2 H, J = 13 Hz,

CO₂CH₂Ph), 4,63 (széles s, 1 H, OH), 4,17 (dt, 1H,

J = 2 Hz, 9 Hz, CHN) , 3,56 (dt, 1 H, J = 2 Hz, 9Hz,

CHOH), 3,36-3,17 (m, 2 H, CH₂NH), 2,75-2,51(m,

CHCH₃, CHCH₃CO), 1,96-1,72 (m, 3 Η), 1,55-1,23 (m, 5 Η), 1,19 (d, 3 H, J = 7 Hz, CHCH₃CO), 0,93 (t,

H, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 1,57 (d, 3 H, J = 7 Hz, CHCH₃).

¹³C (CDC1₃, 75 MHz), δ:

176,0, 158,3, 140,2, 135,8, 128,1, 128,0, 127,4, 127,0, 126,9, 126,3, 74,3, 67,2, 66,2, 64,0, 40,6,

38,9, 37,1, 20,0, 18,4, 14,9, 13,6.

A C₂₈H₃₉N₂O₄ képlet alapján a pontos molekulatömeg:

számított: 467,290983;

talált: 467,2925.

2R,4S,5S,7R)-5-{ [(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil] -amino)-4 -hidroxi-2,7-dimetil-8-fenil-oktánsav-butil-amid (3a)

A 2b amid 15 mg-jának (0,023 mmól) és 28 mg (0,129 mmól) 0,5 ml azonos oldószerben oldott di-terc-butil-dikarbonátnak 39,5 ml 40 % metil-alkohol tartalmú etil-acetátban oldott keverékéhez 15 mg Pearlman katalizátort (20 % Pd(OH)₂ tartalmú szénhordozós katalizátor) adtunk és a szuszpenziót 4,1 atm.

- 36 hidrogénnyomáson 3 napig kevertük. A katalizátort leszűrtük és az oldószert elpárologtattuk. A maradék PTLC-vel végzett tisztítása útján (10 % aceton tartalmú kloroform) 6,4 mg 3a vegyületet kaptunk (kitermelés: 46 %), ami azonos volt a 2a amid hidrogénezésével kapott termékkel.

Mint ezt szakember felismeri, a leírt előnyös részletek és eljárások jelentős mértékben variálhatók, módosíthatók, változtathatók és helyettesíthetők anélkül, hogy a leírt kiviteli alakok és foganatosítási módok funkcióját ez befolyásolná vagy módosítaná. Bár a fentiekben a találmány kiviteli alakjait, foganatosítási módjait leírtuk, szakember számára nyilvánvaló, hogy azokon számos módosítás és variáció hajtható végre anélkül, hogy eltérnénk az igénypontok és a leírás szellemétől, természetétől és céljától.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás egy első, (I) általános képletú vegyület előállítására, mely képletben n jelentése 0-tól 3-ig terjedő szám (3-mat is beleértve),

A szubsztituensek mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy azok együttesen egy egyetlen szén-nitrogén kötést képeznek, jelentése hidrogénatom vagy olyan hidrokarbil-karboxi-csoport, ahol a hidrokarbil-egység 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport ,

R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alifás jellegű szubsztituens, mint például butil-, 2-morfolino-etil- vagy 2-karbamoil-2-metil-propil-csoport,

R₅ jelentése aromás-, szubsztituált aromás-, heteroaromás-, szubsztituált vagy nem szubsztituált cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkéncsoport, melynek alkil-, 3-10 szénatomos alkoxi-származék szubsztituensei, mint 3-metoxi-propoxi-, primer vagy szekunder amid, alkilszármazék szubsztituensei vannak, azzal jellemezve, hogy

a) valamely olyan fenti általános képletú, második vegyületet, melynek képletében a két A szubsztituens együttesen egy egyetlen szén-nitrogén kötést képez, és R-^ jelentése 1-6 szénatomos ·» '·· ···· • · * «·· • « *>« alkilcsoportot tartalmazó alkil-karboxi-csoport, szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; vagy

b) valamely olyan fenti képletü harmadik vegyületet, melynek képletében a két A szubsztituens együttesen egy egyetlen szén-nitrogén kötést képez és R₄ jelentése 7-10 szénatomos aralkil-csoportot tartalmazó aralkil-karboxi-csoport, szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor és olyan dialkil-dikarbonát jelenlétében hidrogénezünk, melynek mindkét alkilcsoportja azonos és 1-6 szénatomot tartalmaz; vagy

c) valamely (II) általános képletü negyedik vegyületet melynek képletében n jelentése 0-tól 3-ig terjedő szám (3-mat is beleértve), Rj_ jelentése hidrokarbil-karboxi-csoport, ahol a nevezett hidrokarbil-csoport 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport, az R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - R^NHAlMe₂ általános képletü vegyülettel - ahol R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - kezelünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol mindkét képletben n jelentése 0.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nevezett második vegyületet hidrogénezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, • · ·· ···*·· · ·* »·· ·*»· 4 *··

- 39 hogy a nevezett harmadik vegyűletet hidrogénezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nevezett negyedik vegyűletet kezeljük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletü második vegyűletet hidrogénezünk, melyben az R-l alkil-karboxi-csoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletü harmadik vegyűletet hidrogénezünk, melyben az R-j_ aralkil-karboxi-csoport 7-10 szénatomos aralkilcsoportot tartalmaz.
8. A (II) általános képletú vegyűlet vagy annak sója, azzal jellemezve, hogy képletében n jelentése 0-tól 3-ig terjedő szám (3-mat is beleértve), jelentése olyan hidrokarbil-karboxi-csoport, melyben a nevezett hidrokarbil-csoport 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport, az R₂ és R₃ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R₅ jelentése aromás, szubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált cikloalkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkéncsoport, ahol a szubsztituensek 3-10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportok, az alkoxi-származékok alkoxicsoportja 3-10 szénatomos, mint a 3-metoxi-propil-oxi-csoport, primer vagy

- 40 szekunder amidcsoport vagy ezek alkil-származéka.
9. A 8. igénypont szerinti (2d) képletú vegyület.
10. A 8. igénypont szerinti (2e) képletú vegyület.