JP2002193929A - ケトンの還元用キラル触媒とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本願発明は、Ｎ−カルボキシ無水物（２）をアリール金
属類と反応させ、１，１−ジアリールメタノール（３）
を製造し、続いて得られた（３）をボロキシ類（４）と
反応させることによる、構造式（１）のキラル触媒の簡
便な製造法に関する。 【化１２】 本願発明の触媒はケトンの第二級アルコールへの不斉還
元において優れたキラリティーを与え、有用性の高い化
合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、相当するＮ−カルボキシ無水物
２をアリール金属、特にフェニル金属、たとえばアリー
ルリチウム、アリール亜鉛、アリールセシウム、または
ハロゲン化アリールマグネシウム、特に塩化アリールマ
グネシウムで処理することを特徴とするジアリールメタ
ノール３、特に１，１−ジアリールプロリノールの新規
な製法に関する。

【化２】

【０００２】さらに、本発明は１，１−ジアリールメタ
ノール３を三置換ボロキシン４で処理することによるキ
ラル触媒１の製法に関する。

【化３】 さらに、本発明は新規触媒１（式中、Ｒは非置換または
置換芳香族基である）に関する。

【０００３】本発明の新規な方法により製造された触媒
は、眼の高血圧症および緑内障の治療に有用な既知の炭
酸脱水酵素阻害剤６の合成におけるキラル中間物５の合
成の場合のように、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフ
ィド、またはボラン−ＴＨＦのようなボラン類を用いて
ケトン還元のキラリティーをキラル第二級アルコールに
向けるのに有用である。

【化４】

【０００４】構造３の主要化合物である（Ｓ）−１，１
−ジフェニルプロリノールは既知化合物であり、種々の
方法で製造されてきており、すべて完全に保護したピロ
リジンを使う。たとえば、エンダース(Enders)等、オー
ガニック シンセシス(Org.Synth.)、コレクト ボリュ
ーム、５巻、第５４２〜５４９頁；コーリー(Corey)
等、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイ
エティー(J.Amer.Chem.Soc.)、第１０９巻、第７９２６
〜７９２７頁（１９８７年）；フランス特許ＦＲ３６３
８Ｍ（１９６５年）；カプハマー(Kapfhammer)等、ホッ
ペ−セイラーズ ツァイトシュリフト フュアー フィ
ジオロギシェ ケミー(Hoppe-Seylers Zeit.Physiol.Ch
em.)、第２２３巻、第４３〜５２頁（１９３３年）；ド
イツ特許ＤＥ３６０９１５２Ａ１（１９８７年）；コー
リー等、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソ
サイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、第１０９巻、第５５
５１〜５５５３頁（１９８７年）；ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.) 、第５３
巻、第２８６１〜２８６３頁（１９８８年）；エンダー
ス(Enders)等、ブレチン デス ソシエテス キミクエ
ス ベルギー(Bull.Soc.Chem.Belg.) 、第９７巻、第６
９１〜７０４頁（１９８８年）を参照のこと。これらの
従来の方法は多くの工程を含み、また全収率はかなり低
い。

【０００５】たとえば、文献〔コーリー(Corey) 等、ジ
ャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ
ー(J.Am.Chem.Soc.)、第１０９巻、第５５５１〜５５５
３頁（１９８７年）〕に記載の方法による（Ｓ）−１，
１−ジフェニルプロリノールの製造は、（Ｓ）−プロリ
ンからのアミノアルコールの全収率は３０〜４０％であ
った。この方法は多くの単離を必要とした〔Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（固体、市
販入手可能）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
（Ｓ）−プロリンメチルエステル（粘稠性油状物）、
（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロリノール塩酸塩（固
体、ジエチルエーテルから析出）、（Ｓ）−１，１−ジ
フェニルプロリノール（固体、水／メタノールで再結
晶）〕。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−
プロリンメチルエステルへのグリニヤール付加は、大過
剰（８当量）の塩化フェニルマグネシウムを必要とし
た。１，１−ジフェニルプロリノールオキサゾリジノン
中間物形成のための初期の付加は０℃で迅速に起る。し
かし、所望の生成物を与える上記オキサゾリジノンへの
塩化フェニルマグネシウムの付加は、はるかに遅く、室
温で１２〜１８時間を要する。大過剰のマグネシウム塩
からのアミノアルコールの単離も問題であり、水酸化マ
グネシウムゲルからの抽出を多数回必要とした。モシャ
ー(Mosher)アミド誘導体の毛管ガスクロマトグラフィー
（ＤＢ−２３）により、得られる生成物は９９：１
（Ｓ：Ｒ）の鏡像体純度をもっていた。

【化５】

【０００６】構造１（ｎ＝１、Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ＝Ｍｅ、
Ｒ^１、Ｒ^２＝Ｈ）の製造を報告した方法は、相当するプ
ロリノールとメチルボロン酸（１．１当量）との反応
を、１）トルエン中４Åのモレキュラーシーブの存在で
１．５時間；または２）水除去のためディーン−スター
ク(Dean-Stark)トラップを用いトルエン中還流下３時間
行うことを含む。両者とも次に溶剤を蒸留し、０．１m
m、１７０℃で分子蒸留する（コーリー(Corey) 等、ジ
ャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ
ー(J.Am.Chem.Soc.)、第１０９巻、第７９２５〜７９２
６頁（１９８７年））。構造１（ｎ＝１、Ａｒ＝２−ナ
フチル、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ^１、Ｒ^２＝Ｈ）の製造を報告した
別法は、相当するプロリノールとメチルボロン酸（１．
２当量）のトルエン溶液を、４Åモレキュラーシーブを
含むソクスレー抽出器を使い還流下１０時間加熱するこ
とである（コーリー(Corey) 等、テトラヘドロン レタ
ー(Tetrahedron Lett.) 、第３０巻、第６２７５〜６２
７８頁、（１９８９年））。この操作の秘訣は、水２分
子を不可逆的に除去し、反応を完結させることである。
これらの方法により製造したオキサザボロリジンを用い
るキラル還元は、還元生成物の収率および鏡像体純度に
関しては定まらない結果を与えた。

【０００７】本発明により、ジアリールメタノール３の
新規な改良された製法；オキサザボロリジン触媒１の新
規な改良された製法；および新規な改良された触媒が提
供される。

【０００８】ジアリールメタノール３の新規な製法は、
Ｎ−カルボキシ無水物２とアリールグリニヤール試薬と
の反応からなる。

【化６】 式中、ｎは１または２であり；Ｒ^１およびＲ^２は独立に
水素、Ｃ_１−３アルキル、またはＲ^１とＲ^２は一緒に結
合しＲ^１とＲ^２が結合している炭素と共にベンゾ基また
は二重結合を表わし；Ａｒは（１）２−ナフチル、
（２）フェニル、または（３）１個またはそれ以上の
（ｉ）フルオロまたはクロロのようなハロ、(ii)Ｃ
_１−４アルキル、(iii) ＣＦ_３、または(iv)Ｃ_１−４ア
ルコキシでメタ位および／またはパラ位が置換されたフ
ェニルである。

【０００９】フーラー(Fuller)等、バイオポリマー(Bio
polymers) 、第１５巻、第１８６９〜１８７１頁（１９
７６年）に記載されているように、（Ｓ）−プロリンの
ような相当するアミノ酸とホスゲン、ジホスゲン、また
はトリホスゲンとのＴＨＦ中での反応、ついでトリエチ
ルアミンを加え、生成トリエチルアミン塩酸塩を濾過し
除去することにより、９５％以上の収率でＮ−カルボキ
シ無水物２が合成される。Ｎ−カルボキシ無水物２をジ
アリールメタノール３に変換する新規な方法は、ハロゲ
ン化アリールマグネシウム、好ましくは塩化アリールマ
グネシウム、グリニヤール試薬とＮ−カルボキシ無水物
とをＴＨＦ、ジエチルエーテル、または１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル溶剤中で、好ましくはＴＨ
Ｆ中で約−２６〜１０℃で約２〜５時間反応させること
からなる。最大の収率と最小のラセミ化を得るために
は、Ｎ−カルボキシ無水物をグリニヤール試薬に徐々に
（約１リットル／時間）添加するのが好ましい。水性
酸、好ましくは希硫酸で約０〜２０℃で徐々に反応を止
め、硫酸塩を濾過で除き、少容量まで濃縮し、ジアリー
ルメタノール生成物３の硫酸塩を濾過で集めることによ
りジアリールメタノールを単離し、さらに水、および酢
酸エチルで洗い精製し、乾燥できる。

【００１０】Ｂ−メチルオキサザボロリジン触媒（前駆
物質）の製造のための本発明の新規な方法は、ジアリー
ルメタノールとトリメチルボロキシンとの反応からな
る。

【化７】 Ｂ−メチルオキサザボロリジンの製法は、トリメチルボ
ロキシン（０．６７〜１．０当量）とジアリールメタノ
ールとをトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼ
ンなどのような有機溶剤中約０〜３０℃で約０．５〜４
時間、中間物５の形成が完結するまで反応させることか
らなる。次に、溶液を約８０〜１５０℃に約１〜４時間
加熱する。溶剤を一部分蒸発させ、ついでトルエンまた
はベンゼンを何回も添加／濃縮し、水およびメチルボロ
ン酸副生物を完全に除去する。

【００１１】本発明の新規中間物は以下の構造式７であ
る。

【化８】 式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２は上記で定義した通りであ
る。ｎが１であり、Ｒ^１およびＲ^２が水素であり、Ａｒ
がフェニルであるのが好ましい。

【００１２】Ｂ−Ｃ_１−４アルキルオキサザボロリジン
またはＢ−アリールオキサザボロリジン触媒（前駆物
質）製造のための本発明の新規な方法は、ジアリールメ
タノールとボロキシンとの反応からなる。

【化９】 式中、Ｒは（１）Ｃ_２−４ アルキル、好ましくはメチ
ル、ブチル、（２）フェニル、（３）１個またはそれ以
上の（ｉ）フルオロ、またはクロロのようなハロ、(ii)
Ｃ_１−４ アルキル、(iii) ＣＦ_３ 、または(iv)Ｃ
_１−４ アルコキシで置換されたフェニルである。この
方法は、ボロキシン（０．３３当量）とジアリールメタ
ノールとをトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベン
ゼンなどのような有機溶剤中約０〜３０℃で約０．５〜
４時間反応させ、ついでディーン−スタークトラップ、
モレキュラーシーブ、または共沸蒸留を使って同時に水
を除去しながら、８０〜１５０℃で約１２〜２４時間反
応させることからなる。

【００１３】本発明の新規な触媒は次の構造式１であ
る。

【化１０】 式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ^１ 、Ｒ^２ は上記で定義した通りで
あり、Ｒは（１）フェニル、（２）１個またはそれ以上
の（ｉ）フルオロまたはクロロのようなハロ、(ii)Ｃ
_１−４ アルキル、(iii) ＣＦ_３ 、または(iv)Ｃ_１−４
アルコキシで置換されたフェニルである。ｎが１であ
り、Ｒ^１ およびＲ^２ が水素であり、Ａｒがフェニルで
あるのが好ましい。また、Ｒが４−フルオロまたは４−
Ｃ_１−４ アルキル、特に４−メチルで置換されたフェ
ニルであるのが好ましい。

【００１４】

【実施例】融点はハッケ−ブチラー(Haake-Buchler) 融
点装置で測定し、未補正である。ＩＲスペクトルは、パ
ーキン−エルマー(Perkin-Elmer)１４２０（ＣＣｌ_４
中の溶液として）で、または４cm^−１分解能で操作する
分光器補機を使用し微結晶固体でニコレット(Nicolet)
６０ＳＸ ＦＴＩＲ分光器で記録した。ＮＭＲスペクト
ルは、重水素クロロホルムまたは重水素アセトニトリル
中でブルカー(Bruker)ＡＭ−２５０（ ^１Ｈ、
^１３Ｃ）、ＷＭ−２５０（ ^１Ｈ、^１１Ｂ、^１３Ｃ）、
またはＡＭ−４００（ ^１Ｈ、^１１Ｂ、^１３Ｃ）分光器
で記録した。^１Ｈ化学シフトは、残存クロロホルム
（７．２７ppm ）またはアセトニトリル（１．９３ppm
）の内部標準からppm で報告する。^１１Ｂ化学シフト
は、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０ppm ）の外部
標準からppm で報告する。^１３Ｃ化学シフトは、重水素
クロロホルム（７７．０ppm ）または重水素アセトニト
リル（１．３ppm）の中心ピークからppm で報告する。
比旋光度は、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)２４１
旋光計で測定した。比旋光度の濃度（ｃ）はｇ／１００
mlの単位で報告する。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
は、７６７３Ａオートサンプラー、スプリット方式イン
ゼクター、炎イオン化検出器を備えたヒューレット−パ
ッカード(Hewlett-Packard) ５８９０Ａガスクロマトグ
ラフで実施した。キャリヤーガスとしてヘリウムを使っ
た。次の毛管カラムを用いた：３０ｍ×０．３２mmＤＢ
−１（Ｊ＆Ｗ Associates）および３０ｍ×０．３２mm
ＤＢ−２３（Ｊ＆Ｗ Associates） 。高性能液体 クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、カラムＡ（２５０×
０．４６mm、デュポン ゾルバックス(Du Pont Zorbax)
ＲＸ）またはカラムＢ（２５０×０．４６mm、イー．メ
ルク キラスファー(E.Merck Chirasphere)）を使用
し、ヒューレット−パッカード(Hewlett-Packard) モジ
ュラー(Modular) １０５０ＨＰＬＣ（四次ポンプおよび
プログラミングできる可変波長検出器）で実施した。薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、次の溶剤系を使用
しＥＭ０．２５mmシリカゲル６０Ｆ ＨＰＴＬＣプレー
トで実施した：溶剤Ａ（４５：４５：９：１ヘキサン／
ジクロロメタン／イソプロパノール／２８％ＮＨ_４ Ｏ
Ｈ水溶液）；溶剤Ｂ（７：３ヘキサン／酢酸エチル）。
紫外線および／またはモリブデン酸アンモニウムセリウ
ムを噴霧しついで加熱することにより、目に見えるよう
にした。質量スペクトルは、化学イオン化（ＮＨ_３ ）
でＧＣ／ＭＳを使用し、またはＤＴＴ／ＤＴＥマトリッ
クスを用いるＦＡＢ／ＭＳを使用して、フィニガン(Fin
nigan)−ＭＡＴ ＴＳＱ ７０Ｂ質量分析計で得た。燃
焼分析は、我々の分析研究部門で実施した。

【００１５】乾燥Ｎ_２ 雰囲気下で反応を実施した。必
要なときは、Ｅｔ_３ Ｎ、ＴＨＦ、トルエンは３オング
ストロームまたは４オングストロームのモレキュラーシ
ーブで乾燥した。残存水含量はカール フィッシャー(K
arl Fisher) （ＫＦ）滴定で測定した。（Ｓ）−プロリ
ンは味の素から、（Ｒ）−プロリンはタナベ ＵＳＡイ
ンコーポレイテッド(Tanabe USA,Inc.) から、ホスゲン
（トルエン中１．９３Ｍ）はフルカ(Fluka) から得た。
塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）はボウルダ
ー サイアンティフィック(Boulder Scientific)から得
た。他のグリニヤール試薬は、アルドリッチ(Aldrich)
から得るか、または相当する臭化アリールから合成し
た。トリメチルボロキシン、ｎ−ブチルボロン酸はアル
ドリッチ(Aldrich) から得た。水除去のためディーン−
スタークトラップを使用し、相当するアリールボロン酸
のトルエン溶液を３〜４時間加熱還流し、ついで溶剤を
蒸発させることにより、トリアリールボロキシンを合成
した。（Ｒ）−ＭＴＰＡ（アルドリッチ）を塩化オキサ
リル（１．２当量）、触媒ＤＭＦ（０．０５当量）を使
用しジクロロメタン中２０〜２５℃で４時間で酸塩化物
に変え、次にクーゲルロール(Kugelrohr) 蒸留（４５
℃、０．１mBar) した。

【００１６】実施例１ 工程Ａ：（Ｓ）−テトラヒドロ〔１Ｈ，３Ｈ〕ピロロ
〔１，２−ｃ〕オキサゾール−１，３−ジオンの製造。 メカニカルスターラー、窒素導入管、１リットル滴下漏
斗、テフロン（登録商標）被覆熱電対プローブを備え、
乾燥ＴＨＦ（１．１５リットル）を含む５リットルの三
つ口フラスコに、（Ｓ）−プロリン（１１５ｇ、１．０
０モル）を入れた。よく撹拌し冷却（１５〜２０℃）し
たこの懸濁液に、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３
Ｍ、６２２ml、１．２０モル）を内温を１５〜２０℃に
維持して、０．５〜１．０時間で加えた。（注意：ホス
ゲンは険悪な毒物である。ホスゲンを使う全ての操作
は、良い換気のフードを行う必要がある。過剰のホスゲ
ンは冷水性塩基で分解する必要がある。）ホスゲンの添
加完了後、混合物を３０〜４０℃に加温し、０．５時間
熟成した。この間、プロリンがホスゲンと反応するにつ
れ混合物は均一となり、中間物Ｎ−カルバモイルクロリ
ドを与えた。均一になったら、反応混合物を３０〜３５
℃でさらに０．５時間熟成し、ついで１５〜２０℃に冷
却した。内温を１５〜２０℃に保ちながら、反応混合物
を約１５０ml容量に減圧濃縮した（１０００mBarから５
０mBarまで）。（注意：塩化水素（１モル）と過剰のホ
スゲン（２００ミリモル）が蒸留中に除去される。適当
なトラップの使用、および真空ポンプのフードへの排気
が必要である。）この点で、^１ＨＮＭＲにより反応を検
定できる：（約３０μｌをＣＤＣｌ_３ ０．６mlに溶
解）δ１１．５〜１０．０（幅広、一重線、１Ｈ、ＣＯ
_２ Ｈ）、７．３〜７．１（多重線、トルエン）、４．
６２（二重二重線、０．４Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）、
４．５０（二重二重線、０．６Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性
体）、３．９〜３．５（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ
_２ ）、２．５〜１．８（多重線、４Ｈ、Ｃ３−Ｈ_２ 、
Ｃ４−Ｈ_２ ）。〔スペクトルはプロリンＮ−カルバモ
イルクロリド、酸塩化物に相当するδ４．９（二重二重
線、０．４Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）および４．７（二
重二重線、０．６Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）での共鳴を
含むべきではない。〕残留物を乾燥ＴＨＦ（１．１５リ
ットル）に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した。よく撹
拌し、内温を０〜５℃に保ちながら、乾燥Ｅｔ_３ Ｎ
（１０６ｇ、１．０５モル）を１５分で加えた。添加終
了後、混合物を０〜５℃で０．５時間熟成し、次に囲っ
たメディウムフリット半融ガラス漏斗で濾過した。生成
Ｅｔ_３ Ｎ・ＨＣｌ塊りをＴＨＦ（３×２００ml）で洗
浄した。濾液とＴＨＦ洗液を合わせ、ＴＨＦ（約１．７
５リットル）中に生成物（約０．９５〜１．０モル）を
含む溶液を得、これをさらに精製することなくそのまま
直ちに使った。

【００１７】分析のため、ＴＨＦ溶液の一部分を減圧
（２０℃、５０mBar）で濃縮し、生成白色固体を減圧
（２０℃、０．０１mBar）で一夜乾燥した：mp５１〜５
２℃；ＩＲ（ＣＣｌ_４ ）：２９８０、１８４５、１７
８０、１３５０、９５０、９２０cm^−１；^１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３ ）δ４．３４（二重二重線、Ｊ＝７．
４、８．７Hz、１Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、３．７２〜３．６８
（多重線、１Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２ ）、３．３２〜３．１８
（多重線、１Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２ ）、２．４〜１．８（多
重線、４Ｈ、Ｃ３−Ｈ_２ 、Ｃ４−Ｈ_２ ）；^１３ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３ ）δ１６８．９（Ｃ３）、１５４．９
（Ｃ１）、６３．１（Ｃ３ａ）、４６．５（Ｃ６）、２
７．６（Ｃ４）、２６．９（Ｃ５）。 元素分析．Ｃ_６ Ｈ_７ ＮＯ_３ として計算値： Ｃ、５１．０６；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．９３。 実測値： Ｃ、５１．２３；Ｈ、４．８４；Ｎ、９．６５。

【００１８】工程Ｂ：（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２
−ピロリジンメタノールの製造。 メカニカルスターラー、窒素導入管、工程Ａからの生成
物のＴＨＦ溶液を含む２リットルの滴下漏斗、テフロン
被覆熱電対プローブを備えた５リットルの三つ口フラス
コに、塩化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２．０
Ｍ、１．５リットル、３．０モル）を入れた。このグリ
ニヤール試薬を−１５℃に冷却した。内温を−１０〜−
１５℃に保ちながら、工程Ａからの生成物のＴＨＦ溶液
（約０．９５〜１．０モル）を１時間で加えた。添加完
了後、混合物を−１５℃で３時間、０℃で１時間熟成し
た。内温を２０℃以下に保ちながら、予め冷却した（０
℃）２ＭＨ_２ ＳＯ_４ 水溶液（２．０リットル、４．０
モル）を含む１２リットルのメカニカルスターラーで撹
拌したフラスコ内にこの反応混合物を０．５〜１．０時
間で加えることにより反応を停止した。この間、ＭｇＳ
Ｏ_４ の濃厚な白色沈殿が生成した。混合物を０℃で１
時間撹拌し、３リットルのメディウムフリット半融ガラ
ス漏斗で濾過した。ＭｇＳＯ_４ の塊りを残存生成物が
含まなくなるまでＴＨＦ（３×１．０リットル）で洗浄
した。濾液とＴＨＦ洗液を合わせ、常圧で２．０リット
ル容量まで濃縮した。（注意：過剰のＰｈＭｇＣｌの失
活中生成するベンゼン（約８２ｇ）が濃縮中除去され
る。）生成物の硫酸塩、Ｐｈ_２ＣＯ、Ｐｈ_３ ＣＯＨが
濃縮中析出する。混合物を０〜５℃に冷却し、１時間熟
成し、濾過した。この塊りをＨ_２ Ｏ（２×２００ml）
で洗浄し過剰のＨ_２ ＳＯ _４ を除き、酢酸エチル（３×
３５０ml）で洗浄しＰｈ_２ ＣＯ、Ｐｈ_３ ＣＯＨを除去
した。この塊りを減圧（４０℃、５０mBar）で乾燥し、
生成物の硫酸塩を白色固体として２２１ｇ（プロリンか
ら７３％収率）得た：mp２７５〜２９０℃（分解）。 元素分析．Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_２ Ｏ_６ Ｓとして計算値： Ｃ、６７．５２；Ｈ、６．６７；Ｎ、４．６３ 実測値： Ｃ、６７．７５；Ｈ、６．６７；Ｎ、４．５１。

【００１９】硫酸塩の一部分を次のようにして遊離塩基
に変えた：２０℃のＴＨＦ（５０ml）と２ＭＮａＯＨ水
溶液（５０ml、１００ミリモル）のメカニカルスターラ
ーで撹拌した溶液に、硫酸塩（１５．１ｇ、５０．０ミ
リモル）を加えた。固体がすべて溶解するまで、混合物
を２０℃で撹拌し、次にトルエン（２００ml）で希釈し
た。２相混合物をメディウムフリット半融ガラス漏斗で
濾過し、分配し、有機層をＨ_２ Ｏ（２５ml）で洗浄し
た。有機層を減圧（５０℃、１mBar）濃縮し、無色油状
物質として生成物１２．５ｇ（９９％収率）を得、これ
は放置すると結晶化した。ヘキサンから再結晶し分析試
料をつくった：mp７９〜７９．５℃〔文献mp７６．５〜
７７．５℃（Ｈ_２ Ｏ／ＭｅＯＨ）；mp８０〜８２℃
（ＥｔＯＨ）〕；ＩＲ（ＣＣｌ_４ ）３６００〜３３０
０（幅広）、３１７０、３１４０、２９８０、２７９
０、１４９０、１４５０、１４００、１１７０cm^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ７．７〜７．５（多重
線、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４〜７．１（多重線、６
Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．６５（一重線、１Ｈ、ＯＨ）、
４．３（三重線、Ｊ＝７．４Hz、１Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、
３．１〜２．９（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２ ）、１．
９〜１．５（多重線、５Ｈ、Ｃ３−Ｈ_２ 、Ｃ４−
Ｈ_２、ＮＨ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ１４
８．２１、１４５．４１（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２８．
２４、１２７．９８（Ｃ３’、Ｃ３”、Ｃ５’、Ｃ
５”）、１２６．４６、１２６．３６（Ｃ４’、Ｃ
４”）、１２５．８８、１２５．５５（Ｃ２’、Ｃ
２”、Ｃ６’、Ｃ６”）、７７．１（Ｃα）、６４．４
１（Ｃ２）、４６．６８（Ｃ５）、２６．３０（Ｃ
３）、２５．５１（Ｃ４）；ＧＣ／ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕^＋
ｍ／ｚ２５４．１；ＴＬＣ（溶剤Ａ）Ｒｆ＝０．３
２；〔α〕^２１５８９ −５４．３°（ｃ＝０．２６
１、ＭｅＯＨ）〔文献〔α〕^２４５８９ −５８．８°
（ｃ＝３．０、ＭｅＯＨ）〕。 元素分析．Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯとして計算値： Ｃ、８０．６０；Ｈ、７．５０；Ｎ、５．５３ 実測値： Ｃ、８０．８０；Ｈ、７．６４；Ｎ、５．４９。

【００２０】キラル定量法：ＴＨＦ（１ml）中の工程Ｂ
の生成物（硫酸塩）（３０mg、１００μmol ）のメカニ
カルスターラーで撹拌した懸濁液に１．０ＭＮａＯＨ水
溶液（２１０μｌ、２１０μmol ）を加えた。固体がす
べて溶解するまで（約１５分）混合物を撹拌し、次に
（Ｒ）−ＭＴＰＡ酸塩化物（２７mg、１０７μmol ）を
加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（溶剤
Ｂ）により反応を監視できる：工程Ｂ生成物（Ｒｆ＝
０．０５）、（Ｒ，Ｒ）−誘導体（Ｒｆ＝０．７８）、
（Ｒ，Ｓ）−誘導体（Ｒｆ＝０．７１）。反応完結後、
混合物をヘキサン（９ml) で希釈し、遠心分離し、上部
有機層をベーカー(Baker) シリカＳＰＥ（１ｇ）カラム
（予めヘキサンで洗浄した）に通し溶出した。カラムを
さらに８：２（ｖ／ｖ）ヘキサン／ＴＨＦ（５ml）で溶
出した。合せた溶出液をＧＣ（ＤＢ−２３、２５０℃）
で分析し、（Ｒ，Ｒ）−誘導体（１９．１分）０．３％
と（Ｒ，Ｓ）−誘導体（２０．７分）９９．７％を検出
し、またはＨＰＬＣ（ゾルバックス(Zorbax)Si, ９：１
ヘキサン／ＴＨＦ、２１０nm）で分析し、（Ｒ，Ｒ）−
誘導体（ｋ’＝１．２１）０．３％と（Ｒ，Ｓ）−誘導
体（ｋ’＝１．６６）９９．７％を検出した。

【００２１】実質的に実施例１の工程Ｂに記載した操作
を用い、ただし塩化フェニルマグネシウムの代りに表Ｉ
に示したグリニヤール試薬の等モル量を使用して、表Ｉ
に記載のジアリールメタノールが製造される。

【表１】 （１）生成物は油状物質である。これは塩酸塩に変え、
再結晶し、遊離塩基に変換することにより精製した。収
率と施光度は精製品のものである。 （２）塩酸塩の融点。 （３）生成物は油状物質である。これはシリカゲルで液
体クロマトグラフィーにより精製した。収率と施光度は
精製品のものである。

【００２２】実施例１２ （Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノー
ル−ボラン錯体の製造。 メカニカルスターラー、窒素導入管、テフロン被覆熱電
対プローブを備えた２５０mlの三つ口フラスコに、乾燥
トルエン（１００ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生
成物（２０．７ｇ、８１．７ミリモル）の溶液を入れ
た。２０℃のこの撹拌溶液に、注射器でボラン−ジメチ
ルスルフィド（１０Ｍ、１０．０ml、１００ミリモル）
を５分で添加した。ボランは発熱反応（内温は２０℃か
ら３２℃に上昇）で直ちに反応し、濃白色沈殿を生じ
た。撹拌を続け、混合物を１時間で室温（２０℃）に冷
却した。混合物を濾過し、生成物の塊りを乾燥トルエン
（２５ml）で洗浄した。生成物を一定重量となるまで減
圧（２０℃、燥した。白色結晶性固体の収量１５．７ｇ
（７２％収率）。mp１３０〜１３２℃（分解）；^１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ７．７〜７．１（多重線、１０
Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．１５（一重線、１Ｈ、−ＯＨ）、
４．５（幅広、１Ｈ、−ＮＨ）、４．２（多重線、１
Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、３．２５（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２
）、２．６（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、２．３（多
重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、１．８５（多重線、１Ｈ、Ｃ
３−Ｈ）、１．６（多重線、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、２．１
〜０．７（幅広、３Ｈ、ＢＨ_３ ）；^１３ＣＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３ ）δ１４５．８、１４４．５（Ｃ１’、Ｃ
１”）、１２９．１、１２８．２（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ
３”、Ｃ５”）、１２７．４、１２７．０（Ｃ４’、Ｃ
４”）、１２５．２、１２５．１（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ
２”、Ｃ６”）、７６．５（Ｃα）、６９．６（Ｃ
２）、５５．６（Ｃ５）、２０．６（Ｃ４）、１９．９
（Ｃ３）： 元素分析．Ｃ_１７Ｈ_２２ＢＮＯとして計算値： Ｃ、７６．４６；Ｈ、８．２４；Ｎ、５．２５ 実測値： Ｃ、７６．５４；Ｈ、８．１６；Ｎ、５．１８

【００２３】実施例１３ （Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニ
ル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕
オキサザボロールの製造。 メカニカルスターラー、窒素導入管、テフロン被覆熱電
対を備えた３リットルの三つ口フラスコに、実施例１工
程Ｂの生成物の硫酸塩（８９．１ｇ、２９５ミリモ
ル）、ＴＨＦ（３００ml）、２ＭＮａＯＨ水溶液（３０
０ml）を入れた。固体がすべて溶解するまで（約０．５
時間）、混合物を２０〜２５℃で撹拌した。トルエン
（１．２リットル）を加え、混合物をさらに０．５時間
撹拌し、メディウムフリット半融ガラス漏斗で濾過し、
分配した。上（生成物）層を水（１５０ml）で洗浄し、
約５００mlの容量まで１気圧で濃縮した。トルエン溶液
を２０〜２５℃に冷却し、トリメチルボロキシン（２
４．７ｇ、１９７ミリモル）を入れた。混合物の温度は
約５℃上昇し、中間物５の白色沈殿が生成した。混合物
を２０〜２５℃で０．５時間熟成し、次に１〜２時間加
熱還流した。トルエン（５００ml）を加え、混合物を約
３００ml容量まで１気圧で濃縮した。トルエンの添加、
ついで濃縮を２回くり返し、水と過剰のメチルボロン酸
（トリメチルボロキシンとして）を完全に除去した。触
媒の適性は毛管ＧＣ：〔（ＤＢ−１、２００℃）原料
（５．５分）１％以下、生成物（４．９分）９９％以
上〕、および^１ＨＮＭＲ：〔（ＣＤＣｌ_３ ）原料δ
４．３（三重線）なし、トリメチルボロキシンδ０．４
５（一重線）なし、中間物５δ０．３５〜０．５０（多
重線、Ｂ−ＣＨ _３、一重線）なし、および１または水付
加生成物δ−０．２５（幅広、Ｂ−ＣＨ _３）なし〕によ
り決定した。オキサザボロリジンのトルエン溶液（約
１．０Ｍ）を、湿気から保護したＮ_２ 雰囲気下に貯蔵
し、ボランによるケトンのエナンチオ選択的還元の触媒
としてそのまま使った。

【００２４】分析のため、トルエン溶液の一部分（１
０．０ml）を減圧（５０℃、０．００１mBar）濃縮し、
白色固体として生成物２．７７ｇを得た：mp７９〜８１
℃（文献mp７４〜８７℃）；ＩＲ（ＣＣｌ_４ ）２９６
０、２８８０、１４４０、１３３０、１３１０、１２３
５、１０００cm^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 中０．
２Ｍ）δ７．６５〜７．１５（多重線、１０Ｈ、Ａｒ−
Ｈ）、４．４（二重二重線、Ｊ＝５．８、１０．０Hz、
１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．４５〜３．３０（多重線、１
Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．１５〜３．００（多重線、１Ｈ、
Ｃ６−Ｈ）、１．９０〜１．５５（多重線、３Ｈ、Ｃ４
−Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２ ）、０．９５〜０．７５（多重線、
１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、０．４０（一重線、３Ｈ、ＢＣＨ_３
）；^１１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 中０．２Ｍ）δ３４．
３；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 中０．２Ｍ）δ１４
７．６、１４４．０（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２８．２、
１２７．７（Ｃ３’、Ｃ３”、Ｃ５’、Ｃ５”）、１２
７．１、１２６．６（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２６．３、
１２６．２（Ｃ２’、Ｃ２”、Ｃ６’、Ｃ６”）、８
７．８（Ｃ３）、７２．７（Ｃ３ａ）、４２．９（Ｃ
６）、３０．２（Ｃ４）、２６．４（Ｃ５）、−５．６
（幅広、Ｂ−ＣＨ_３ ）；ＦＡＢ／ＭＳ（ＤＴＴ／ＤＴ
Ｅマトリックス）：〔Ｍ＋Ｈ〕^＋ ｍ／ｚ２７８．１。
同位体クラスターは１個のホウ素の存在と一致する。 元素分析．Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮＯとして計算値： Ｃ、７８．００；Ｈ、７．２７；Ｎ、５．０５ 実施値： Ｃ、７７．８１；Ｈ、７．３７；Ｎ、４．９１

【００２５】実施例１４ 中間物５の製造。 ２０℃の乾燥トルエン（２０ml）中の実施例１工程Ｂの
遊離塩基生成物（５．０６ｇ、２０．０ミリモル）のマ
グネチックスターラーで撹拌した溶液に、トリメチルボ
ロキシン（１．６７ｇ、１３．３ミリモル）を加えた。
反応は発熱反応で、温度は３３℃に上昇した。溶液を２
０℃に冷却し、この温度で１時間熟成した。生成固体を
濾過で単離した。固体を減圧（４５℃、０．１mBar）乾
燥し、中間物５６．０７ｇ（９０％収率）を得た。酢酸
エチルから再結晶し分析試料を製造した：mp１４７〜１
４８℃；ＩＲ（固体）３４３５、３２７０、３０６６〜
２８８５、１５９６、１４９２、１４４７、１３８４、
１３０２、１２４７、１１４１、１０４６、１０３０、
１０１５、１００６、７６２、７５２、７１７、７０１
cm^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ ＣＮ、主ジアステレオマ
ー）δ７．６６（多重線、２Ｈ、ｏ−Ａｒ−Ｈ）、７．
４７（多重線、２Ｈ、ｏ−Ａｒ−Ｈ）、７．３〜７．１
（重なる多重線、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．３７（一重
線、１Ｈ、Ｂ−ＯＨ）、５．１３（幅広、１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、４．６８（二重三重線、Ｊ＝１１．１、６．５、
１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．３９（多重線、１Ｈ、Ｃ６−
Ｈ）、２．９９（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９〜
１．７（重なる多重線、３Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２、Ｃ４−
Ｈ）、１．４４（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、０．０９
（一重線、３Ｈ、−ＯＢ（ＯＨ）ＣＨ_３ ）、−０．４
９（一重線、３Ｈ、Ｂ１−ＣＨ_３ ）；^１１ＢＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３ 、主ジアステレオマー）δ３０．４（−
ＯＢ（ＯＨ）ＣＨ_３ ）、７．８（Ｂ１）；^１３ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤ_３ ＣＮ、主ジアステレオマー）δ１４８．
４、１４７．９（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２９．０、１２
８．８（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ３”、Ｃ５”）、１２７．
７、１２７．２（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２６．８、１２
６．１（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ２”、Ｃ６”）、８３．６
（Ｃ３）、６８．６（Ｃ３ａ）、４５．６（Ｃ６）、２
８．７（Ｃ４）、２４．６（Ｃ５）、７．０（著しく幅
広、Ｂ１−ＣＨ_３ ）、−０．２（著しく幅広、−ＯＢ
（ＯＨ）ＣＨ_３ ）；ＦＡＢ／ＭＳ（ＤＴＴ／ＤＴＥマ
トリックス）：〔Ｍ＋Ｈ〕^＋ ｍ／ｚ３３８．２。同位
体クラスターは２個のホウ素の存在と一致する。 元素分析．Ｃ_１９Ｈ_２５Ｂ_２ ＮＯ_３ として計算値： Ｃ、６７．７１；Ｈ、７．４８；Ｎ、４．１６ 実測値： Ｃ、６７．５９；Ｈ、７．４７；Ｎ、４．１５。

【００２６】実質的に実施例１３に記載した操作を使用
し、但し、ジフェニルメタノールの代りに表IIに記載し
たジアリールメタノールの相当する量を使用して、表II
に記載したＢ−メチルオキサザボロリジンを製造した。

【表２】 （１）ベンゼン中での反応。

【００２７】実施例２５ （Ｓ）−テトラヒドロ−１−ｎ−ブチル−３，３−ジフ
ェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，
２〕オキサザボロールの製造。 トルエン（２００ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生
成物（２０．１ｇ、７９．４ミリモル）およびトリ−ｎ
−ブチルボロキシン（６．６６ｇ、２６．５ミリモル）
の溶液を２０〜２５℃で０．５時間熟成し、ついでディ
ーン−スタークトラップを水除去のために使用し、１６
時間加熱還流した。溶液を１気圧で約７０ml容量に濃縮
した。触媒の適性は、毛管ＧＣ：〔（ＤＢ−１、２００
℃）、トリ−ｎ−ブチルボロキシン（１．３分）０．１
％以下、原料（５．７分）１％以下、生成物（９．７
分）９８％以上〕、および^１ＨＮＭＲ：〔（ＣＤＣｌ_３
）、原料δ４．２５（三重線）なし〕で決定した。７
０mlの最終容量に基づき、オキサザボロリジンの濃度は
１．１３Ｍと計算された。このトルエン溶液を、湿気か
ら保護したＮ_２ 雰囲気下に貯蔵し、ボランによるケト
ンのエナンチオ選択的還元の触媒としてそのまま使用し
た。

【００２８】分析のため、トルエン溶液の一部分（５．
００ml）を減圧（５０℃、０．００１mBar）濃縮し、無
色油状物質として生成物１．８０ｇを得た：ＩＲ（ＣＣ
ｌ_４）３０６０、３０２０、２９６０、２９３０、２８
８０、１４８０、１４４０、１２４０、１０００c
m^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 中０．２Ｍ）δ７．６
５〜７．４５（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５〜
７．０５（多重線、８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．３５（二重
二重線、Ｊ＝５．６、９．９Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、
３．４５〜３．３０（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．
１５〜３．００（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９０
〜１．２５（多重線、７Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２ 、
Ｃ２’−Ｈ_２ 、Ｃ３’−Ｈ_２ ）、１．０５〜１．７０
（多重線、６Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ１’−Ｈ_２ 、Ｃ４’−
Ｈ_３ ）；^１１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３４．３；
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 中０．２Ｍ）δ１４７．
８、１４４．１（Ｃ１”、Ｃ１''' ）、１２８．１、１
２７．７（Ｃ３”、Ｃ３''' 、Ｃ５”、Ｃ５''' ）、１
２７．１、１２６．５（Ｃ４”、Ｃ４''' ）、１２６．
２２、１２６．１６（Ｃ２”、Ｃ２''' 、Ｃ６”、Ｃ
６''' ）、８７．４（Ｃ３）、７３．１（Ｃ３ａ）、４
２．８（Ｃ６）、３０．２（Ｃ４）、２６．９（Ｃ
２’）、２６．５（Ｃ５）、２５．７（Ｃ３’）、１
４．０（Ｃ４’）。 元素分析．Ｃ_２１Ｈ_２６ＢＮＯとして計算値： Ｃ、７９．０１；Ｈ、８．２１；Ｎ，４．３９ 実測値： Ｃ、７８．５８；Ｈ、８．３７；Ｎ，４．３７

【００２９】実施例２６ （Ｓ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサ
ザボロールの製造。 トルエン（１００ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生
成物（１０．３ｇ、４０．７ミリモル）およびトリフェ
ニルボロキシン（４．２５ｇ、１３．６ミリモル）の溶
液を２０〜２５℃で０．５時間熟成し、ついで水除去の
ためディーン−スタークトラップを使用して１６時間加
熱還流した。溶液を１気圧で４７ml容量に濃縮した。触
媒の適性は、毛管ＧＣ：〔（ＤＢ−１、１６０℃で３
分、次に１０℃／分で３００℃に上昇）、ベンゾフェノ
ン（２．６分）０．１％以下、原料（７．５分）１％以
下、トリフェニルボロキシン（１０．８分）１％以下、
オキサザボロリジン生成物（１４．２分）９８％以上〕
および^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ）原料δ４．２５（三
重線）なし〕により決定した。４７mlの最終容量に基づ
き、オキサザボロリジン生成物の濃度は０．８７Ｍと計
算された。このトルエン溶液を湿気から保護したＮ_２
雰囲気下に貯蔵し、ボランによるケトンのエナンチオ選
択的還元の触媒としてそのまま使用した。

【００３０】分析のため、トルエン溶液の一部分（５．
００ml）を減圧（５０℃、０．００１mBar）で濃縮し、
無色ガラス状物質として生成物１．４８ｇを得た：ＩＲ
（ＣＣｌ_４ ）３０６０、３０２０、２９６０、２８７
０、１５９５、１４４５、１３００、１０００cm^−１；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 中０．２Ｍ）δ８．０５〜
７．９５（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７０〜７．
６０（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５〜７．１５
（多重線、１１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．６５（二重二重
線、Ｊ＝５．５、９．７Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．
７０〜３．５５（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．４５
〜３．３０（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、２．０５〜
１．７５（多重線、３Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ５−Ｈ_２ ）、
１．０５〜０．９０（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）；^１１
ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ３０．８； ^１３ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３ 中０．２Ｍ）δ１４７．４、１４３．８
（Ｃ１”、Ｃ１''' ）、１３４．６（Ｃ２’、Ｃ
６’）、１３０．３（Ｃ４’）、１２８．２、１２７．
７７（Ｃ３”、Ｃ３''' 、Ｃ５”、Ｃ５''' ）、１２
７．８５（Ｃ３’、Ｃ５’）、１２７．２、１２６．７
（Ｃ４”、Ｃ４''' ）、１２６．４１、１２６．３５
（Ｃ２”、Ｃ２''' 、Ｃ６”、Ｃ６''' ）、８７．７
（Ｃ３）、７４．４（Ｃ３ａ）、４３．８（Ｃ６）、３
０．０（Ｃ４）、２７．６（Ｃ５）。 元素分析．Ｃ_２３Ｈ_２２ＢＮＯとして計算値： Ｃ、８１．４３；Ｈ、６．５４；Ｎ、４．１３ 実測値： Ｃ、８１．３５；Ｈ、６．５６；Ｎ、４．１２。

【００３１】実質上実施例２６に記載した操作を使用
し、但しトリフェニルボロキシンの代りに表III に記載
したトリアリールボロキシンの相当する量を使用して、
表IIIに記載したＢ−アリールオキサザボロリジンを製
造した。

【表３】

【００３２】実施例３３ （Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニ
ル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕
オキサザボロール−ボラン錯体の製造。 ２０℃の実施例１３に記載したオキサザボロリジン（ト
ルエン中１．２８Ｍ）（２０．０ml、２５．６ミリモ
ル）のメカニカルスターラーで撹拌した溶液に、ボラン
−ジメチルスルフィド（１０Ｍ、５．０ml、５０ミリモ
ル）を添加した。ジメチルスルフィド除去のためＮ_２
で掃引しながら、溶液を２０℃で１２時間撹拌した。濃
い白色混合物を濾過し、生成物の塊りを乾燥トルエン
（１０ml）で洗浄した。生成物を減圧（２０℃、０．０
１mBar）乾燥し、白色結晶性固体６．０４ｇ（８１％収
率）を得た。mp１２２〜１３０℃（分解）；^１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３ ）δ７．６（多重線、２Ｈ、Ａｒ−
Ｈ）、７．１５〜７．４０（多重線、８Ｈ、Ａｒ−
Ｈ）、４．６５（三重線、Ｊ＝７．９Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ
−Ｈ）、３．４（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．２
（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９（多重線、２Ｈ、
Ｃ５−Ｈ_２ ）、１．７（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、
１．３（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、２．１〜０．８
（著しく幅広、３Ｈ、ＢＨ_３）、０．７８（一重線、３
Ｈ、Ｂ−ＣＨ_３ ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）δ１
４４．６、１４３．５（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２８．
３、１２８．２（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ３”、Ｃ５”）、
１２７．４、１２７．１（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２５．
４、１２５．０（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ２”、Ｃ６”）、
９０．６（Ｃ３）、７６．２（Ｃ３ａ）、５７．７（Ｃ
６）、３１．４（Ｃ４）、２５．０（Ｃ５）。 元素分析．Ｃ_１８Ｈ_２３Ｂ_２ ＮＯとして計算値： Ｃ、７４．２９；Ｈ、７．９７；Ｎ、４．８１ 実測値： Ｃ、７４．３４；Ｈ、８．００；Ｎ、４．６９

【００３３】次の反応計画を実施例３４に記載する。こ
れは特に９を１０に還元する工程Ｅでオキサザボロリジ
ン触媒の有用性を例示するためのものである。

【化１１】

【００３４】実施例３４ （Ｓ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４−（２−メチル
プロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａおよび工程Ｂ：３−（２−チエニルチオ）プロパ
ン酸（７）の製造。 温度計、窒素入口、メカニカルスターラー、滴下漏斗を
備えた２リットルの三つ口丸底フラスコに、チオフェン
（６４ml、７９９ミリモル；注意：悪臭）およびモレキ
ュラーシーブで乾燥したＴＨＦ（４００ml、残存水≦１
２０μg ／ml）を入れた。この溶液を０〜５℃に冷却
し、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（４７０ml、７５１ミ
リモル）を温度を２０℃以下に保つような速度で添加し
た。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、直ちに次の
工程に使用した。冷却した反応混合物（０〜５℃）に、
温度を２０℃以下に保ちながら硫黄（２４ｇ、７５０ミ
リモル）を少量ずつ添加した。０〜５℃でさらに２．０
時間撹拌し、その後窒素でパージした水（３００ml）
を、温度を１８℃以下に保つような速度で添加した。硫
黄の添加は著しく発熱的であった。（注意：２−メルカ
プトチオフェンおよびその陰イオン（６）は相当するジ
スルフィドに空気酸化され得る。したがって、６の溶液
は脱酸素し窒素雰囲気下に貯蔵しなければならない）。
６の溶液に水を添加すると、固体が最初に生成するが最
後には溶解する。６の溶液の全塩基を滴定した。滴定に
もとづき、チオフェンから６の収率は９８％であった。

【００３５】滴下漏斗、温度計、窒素掃引、オーバヘッ
ドメカニカルスターラーを備えた１リットルの三つ口丸
底フラスコで、窒素パージした水（８５ml）中の炭酸カ
リウム（４６．５ｇ、３３７ミリモル）の溶液を調製し
た。この溶液に固体３−ブロモプロピオン酸（１１６
ｇ、７３６ミリモル）を発泡（ＣＯ_２ 発生）を制御す
るような速度で添加した。透明溶液が得られるまで、混
合物を撹拌した。炭酸カリウムの溶解中温度は２３℃か
ら５０℃に上昇した（注意：添加中発泡が起る）。６の
溶液を１０℃に冷却し、３−ブロモプロピオン酸カリウ
ム水溶液を温度を０〜５℃に保つような速度で添加し
た。反応混合物を常温で２４時間撹拌した。層を分離
し、水層をトルエン（１００mlずつ）で２回洗浄し、中
性有機不純物を除去した。水層を１０℃に冷却し、トル
エン（３００ml）と共に撹拌し、温度を１４℃以下に保
ってＨＣｌ水溶液（１２５ml、６Ｎ）を加えた（pH１以
下）。有機層を分離し、水層をさらにトルエン（３００
ml）で抽出した。有機層を合せ、減圧下共沸蒸留的に５
００mlの容量、残存水含量≦２．５mg／mlにまで乾燥し
た。溶液を０〜５℃で一夜貯蔵した。少量の当該カルボ
ン酸を単離し、そのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩と
して特性評価を行った：mp１１０〜１１２℃；ＩＲ（Ｃ
ＨＣｌ_３ ）：３４００〜２３００（幅広、強い、Ｏ
Ｈ）、２９８０（中等）、２６３０（中等）、２２００
（弱い）、１６３５（中等）、１５８０（幅広、強いｃ
＝０）、１４８０（弱い）、１３９０（強い）、１３０
０（中等）、１２７０（中等）、９９０（弱い）、９３
０（弱い）、８５０（弱い）；^１ＨＮＭＲ：δ８．３６
（幅広、一重線、ＮＨ_３ ^＋）、７．２９（二重線、Ｊ＝
５．４Hz、Ｈ５´）、７．０７（二重線、Ｊ＝３．５H
z、Ｈ３’）、６．９３（二重二重線、Ｊ＝５．４、
３．５Hz、Ｈ４´）、２．９９（多重線、Ｃ２Ｈ
_２ ）、２．４３（多重線、Ｃ３Ｈ_２ ）、１．２７（一
重線、Ｃ（ＣＨ_３ ）_３ ）；^１３ＣＮＭＲ：δ１７７．
９（Ｃ１）、１３４．５（Ｃ２’）、１３３．５、１２
９．０、１２７．４（Ｃ３’、Ｃ４’、Ｃ５’）、５
０．６（Ｃ（ＣＨ_３ ）_３ ）、３８．４、３５．６（Ｃ
２、Ｃ３）、２７．８（Ｃ（ＣＨ_３ ）_３ ）。 元素分析．Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_２ Ｓ_２ として計算値： Ｃ、５０．５４；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３６ 実測値： Ｃ、５０．５３；Ｈ、７．１２；Ｎ、５．２７。

【００３６】工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン（８）の製造。 オーバヘッドメカニカルスターラー、温度計、滴下漏
斗、還流冷却器、酸蒸気スクラバーを通し排気する窒素
バブラーを備えた２リットルの三つ口丸底フラスコに７
（１３０．７ｇ、６９５ミリモル）のトルエン溶液を入
れた。反応混合物を２０℃の初期温度にし、７の撹拌溶
液にトリフルオロ酢酸無水物（１６１ｇ、７６５ミリモ
ル）を５分で添加した。反応混合物を３５〜３８℃に加
熱し、約１．５時間撹拌した。次に反応混合物を２５℃
以下に保って水（５００ml）に徐々に添加した。pHプロ
ーブを容器内に入れ、混合物を５０％ＮａＯＨ（１２３
ｇ、１．５３モル）でpH７．０まで滴定した。層を分離
し、水相をトルエン（２００ml）で１回抽出した。合せ
た有機抽出液を減圧（４３mBar）で２００ml容量に濃縮
し、次の工程（酸化）のため酢酸エチルで１．２リット
ルに希釈した。少試料をクロマトグラフィーにかけ、次
のデータを得た：Ｒｆ＝０．２９（８５：１５ヘキサ
ン：酢酸エチル）。mp６１〜６２℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３
）：３１２０（弱い）、３０９０（弱い）、３０１０
（中等）、２９３０（弱い）、１６６０（強い、ｃ＝
０）、１５００（中等）、１３９０（強い）、１３１５
（弱い）、１２８０（弱い）、１２６５（中等）、１１
９０（弱い）、１０３５（弱い）、８９０（弱い）；^１
ＨＮＭＲ：δ７．４２（二重線、Ｊ＝５．４Hz、Ｈ
_２ ）、６．９８（二重線、Ｊ＝５．４Hz、Ｈ_３ ）、
３．３３（多重線、Ｃ５Ｈ_２ ）、２．８２（多重線、
Ｃ６Ｈ_２ ）；^１３ＣＮＭＲ：δ１８８．９（Ｃ４）、
１５０．９、１３５．０（Ｃ３ａ、Ｃ７ａ）、１２６．
１、１２１．８（Ｃ２、Ｃ３）、３８．１（Ｃ６）、３
０．０（Ｃ５）。 元素分析．Ｃ_７ Ｈ_６ ＯＳ_２ として計算値： Ｃ、４９．３９；Ｈ、３．５５；Ｓ、３７．６６ 実測値： Ｃ、４９．５６；Ｈ、３．５８；Ｓ、３７．６８。

【００３７】工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジオキ
シド（９）の製造。 オーバヘッドメカニカルスターラー、２５０mlの等圧滴
下漏斗、熱電対プローブを備えた５リットルの三つ口丸
底フラスコに、ケトン８の酢酸エチル／トルエン溶液
（５：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／トルエン１．２リット
ル中の１１８ｇ、７６５ミリモル）を入れた。混合物を
撹拌し、水（３５ml）を加えて有機相を飽和した。水
（３５ml）に溶解したタングステン酸ナトリウム二水和
物（１１．７ｇ、７７ミリモル）の溶液を添加した（注
意：発熱前数分の誘導期がある）。混合物を３５℃に加
熱し、過酸化水素（３０％、２５０ml、２．４３モル）
を４５分で加えた。反応温度を５５〜５８℃に上げ、は
じめは冷却し次に加熱し５５〜５８℃に保った。ＨＰＬ
Ｃ：〔カラムＡ（１ml／分、５０：５０ ０．０１ＭＨ
_３ ＰＯ_４ 水溶液：ＣＨ_３ ＣＮ、２４０mm）Ｒｔ
（８）６．１８分、（９）４．０７分〕により反応が完
結したと判断されるまで、反応温度を５５〜５８℃に保
った。反応が完結したら、混合物を０〜５℃に冷却し、
亜硫酸ナトリウム水溶液（水７００mlに溶解したＮａ_２
ＳＯ_３ ２０５ｇ、１．６３モル）を徐々に添加して過
剰の過酸化水素を分解した。反応混合物の温度を２０℃
以下に保った。反応混合物が酸性ヨウ素デンプン紙に対
し過酸化物負となったとき、層を分離した。上部有機層
を減圧下４５℃の浴温で４００ml容量まで濃縮した。ヘ
キサン（４００ml）を約１０分で加え、バッチを１時間
熟成した。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、窒素掃
引下減圧で６０℃で一定重量となるまで乾燥した。粗製
ケトスルホン９の収量は１１３ｇ（３−ブロモプロピオ
ン酸から７６％収率）であった。次に、以下の操作によ
り粗製ケトスルホンをメタノールで再結晶した。粗製ケ
トスルホン（１１３ｇ）を無水メタノール（３リット
ル）に５５〜６０℃で溶解した。溶液を４０℃に冷却
し、カルゴン(Calgon)ＡＤＰカーボン１０ｇを加えた。
混合物を４０℃で最短４時間熟成した。次に、バッチを
４０℃でスーパーセル(Super Cel) のよく洗浄したパッ
ドに通し熱濾過した。濾過物の塊りを４０℃のメタノー
ル（２×５００ml）で洗浄し、濾液を合わせた。バッチ
を減圧下５００ml容量まで濃縮し、０〜５℃で４時間熟
成した。濃縮中結晶化が起った。バッチを濾過し、７５
mlの冷メタノールで洗浄し、窒素下乾燥吸引し、窒素掃
引下８０℃で１２時間減圧（１００Torr）乾燥した。回
収収量は１００ｇ（８９％収率）であり、外部標準に対
しＨＰＬＣにより９９．６wt％と定量された。

【００３８】Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン）。mp１
２１〜１２１．５℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３ ）：３１２０
（弱い）、３１００（弱い）、３０２０（中等）、１６
９０（強い、ｃ＝０）、１５００（弱い）、１４１０
（中等）、１３９０（中等）、１３３０（強い、ＳＯ_２
）、１３１０（中等）、１２８５（中等）、１２６０
（中等）、１１９０（強い）、１１５５（強い、ＳＯ_２
）、１１３０（中等）、１０９０（中等）、８６０
（強い）、８２０（弱い）；^１ＨＮＭＲ：δ７．６０
（二重線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ_２ ）、７．５０（二重
線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ_３）、３．７６（多重線、Ｃ５Ｈ
_２ ）、３．３６（多重線、Ｃ６Ｈ_２ ）；^１３ＣＮＭ
Ｒ：δ１８６．３（Ｃ４）、１４７．２（Ｃ３ａ）、１
３９．３（Ｃ７ａ）、１３０．２（Ｃ２）、１２６．３
（Ｃ３）、５２．８（Ｃ６）、３７．０（Ｃ５）；ＭＳ
（ＥＩ、７０ev）：２０２（Ｍ^＋ 、３５）、１７４
（３８）、１３８（１５）、１１０（１００）、８４
（３０）、８２（２５）。 元素分析．Ｃ_７ Ｈ_６ Ｏ_３ Ｓ_２ として計算値： Ｃ、４１．５７；Ｈ、２．９９；Ｓ、３１．７０ 実測値： Ｃ、４１．４９；Ｈ、３．０２；Ｓ、３１．６０。

【００３９】工程Ｅ：（Ｒ）−（＋）−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オー
ル−７，７−ジオキシド（１０）の製造。 ケトスルホン９（５０．０ｇ、０．２４７モル）を４オ
ングストロームモレキュラーシーブ（２０ｇ）上でＴＨ
Ｆ（７００ml）に溶解し、ときどき振とうし、残存水含
量を４０μg ／ml以下にした（約２時間）。メカニカル
スターラー、窒素導入管、５００mlの滴下漏斗、テフロ
ン被覆熱電対プローブを備えた２リットルの三つ口丸底
フラスコに、９（モレキュラーシーブからデカンテーシ
ョンして）を入れた。この溶液にオキサザボロリジン触
媒（Ｒ＝ＣＨ_３ 、Ａｒ＝Ｃ_６ Ｈ _５）（０．８６Ｍトル
エン溶液１４．４ml）を加えた。生成溶液を−１５℃に
冷却した。別の容器で、ボラン−ジメチルスルフィド
（１７．３ml）を乾燥ＴＨＦ（２９７ml；残存水４０μ
g ／ml以下）に溶解した。このボラン−ジメチルスルフ
ィド溶液を滴下漏斗に入れ、内温を−１５℃に保つ速度
でケトンスルホン／触媒溶液に添加した（約３０分）。
すべてのボランを添加後、反応混合物を３０分熟成し
た。この間、容易に撹拌できる沈殿が通常生成する。温
度を−１０℃に保ってメタノール１０mlを注意深く添加
して反応を停止した（注意：初期のメタノール添加後水
素が発生するまでにかなりの誘導期（１〜２分）があっ
た）。水素の発生が止った後、メタノール（３６５ml）
を加えた。反応停止中、反応混合物は均一となる。メタ
ノールの添加終了後、反応混合物を２０℃に加温し、１
２時間撹拌した。生成溶液を常圧で約１２５mlに濃縮し
た。メタノール（３７５ml）を加え、生成溶液を常圧で
１２５mlに濃縮し、残存揮発性ホウ素化学種を除去し
た。

【００４０】アンバーリスト(Amberlyst) １５樹脂（５
６ｇ、１００ml乾燥品）をメタノール（１００ml）に懸
濁した。（注意：外部冷却しないとスラリーに約４０℃
に発熱し、水分を含むと初期容量の約１．５倍に膨脹す
る）。スラリーを２．５×３０cmカラムに入れ、メタノ
ール中の水酸化アンモニウム（６vol ％、約１Ｍ）１リ
ットルで、溶出液が塩基性（水で１：１に希釈したとき
pH約１１）となるまで溶出した。初期のかっ色溶出液は
捨てた。カラムをメタノール（約５００ml）で、溶出液
が中性となるまで溶出した。（Ｒ）−ヒドロキシスルホ
ン（約５０ｇ）および（Ｓ）−ジフェニルプロリノール
（３．１３ｇ）のメタノール溶液を、スーパーセル(Sup
er Cel) のパッドで濾過した。この塊りをメタノール
（２×５０ml）で洗浄し、合せた濾液をメタノールで５
００mlの容量（１０ml／ｇ）にした。濾過したメタノー
ル溶液をアンバーリスト(Amberlyst) １５（ＮＨ_４ ^＋）
を含むカラムに通し３．８ml／分で溶出し、３８ml画分
を合せた。カラムをメタノール（３８０ml）で洗浄し、
すべての生成物ヒドロキシスルホンを除去した。次に、
カラムを９４：６（ｖ／ｖ）メタノール／１５Ｍアンモ
ニア水溶液（４００ml）で溶出し、ジフェニルプロリノ
ールを溶出した。（Ｒ）−ヒドロキシスルホン（０．４
％以下のジフェニルプロリノールが混合した９５：５
Ｒ：Ｓ、４９ｇ（９８％収率））を含む画分３〜２１を
合せ、濃縮した（この物質のヘキサン／酢酸エチルから
の再結晶は、一層低い鏡像対純度となるに過ぎない）。
ＴＨＦ（５００ml）を加え、ついで２５０mlへの濃縮を
２回くり返した。ＴＨＦを添加し、次の反応に使用する
ため合計容量５００ml中の１０の溶液をつくった。
（Ｓ）−ジフェニルプロリノール（＜１：９９ Ｒ：
Ｓ、３．０ｇ）を含む画分２９〜３３を合せ、濃縮し、
結晶性固体を得た。カラムの進行はＨＰＬＣで監視でき
る：カラムＡ（１ml／分、６０：４０ ０．０１ＭＫＨ
_２ ＰＯ_４ 水溶液：ＣＨ_３ＣＮ）Ｒｔ（９）４．７８分
（２４０nm）、（１０）３．３０分（２４０nm）、（ジ
フェニルプロリノール）５．６０分（２１０nm）。少量
の試料をクロマトグラフィーし特性評価データを得た：
Ｒｆ＝０．０７（６０：４０ヘキサン：酢酸エチル）。
〔α〕^２１５８９ ＝＋１６．４°（Ｃ０．２１０、Ｍ
ｅＯＨ）。mp８９〜９０℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ_３ ）：３
６００（弱い、ＯＨ）、３５５０〜３４００（幅広、弱
い、ＯＨ）、３１１０（弱い）、３０１０（中等）、２
９４０（弱い）、１５２０（弱い）、１４００（中
等）、１３０５（強い、ＳＯ_２ ）、１２８５（強
い）、１１８０（弱い）、１１４５（強い、ＳＯ
_２ ）、１１２５（強い）、１１００（弱い）、１１６
０（中等）、１１４０（中等）、９７０（弱い）、９１
５（弱い）、８９０（弱い）、８４５（弱い）、８２５
（中等）；^１ＨＮＭＲ：δ７．５９（二重線、Ｊ＝５．
１Hz、Ｈ２）、７．１２（二重線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ
３）、４．９１（二重二重二重線、Ｊ＝１０．０、５．
９、１．５Hz、Ｈ４）、３．６２（多重線、Ｈ６）、
３．３１（多重線、Ｈ６）、２．７５（多重線、Ｈ
５）、２．５５（多重線、Ｈ５、ＯＨ）；^１３ＣＮＭ
Ｒ：δ１４４．９（Ｃ３ａ）、１３５．９（Ｃ７ａ）、
１３０．５（Ｃ２）、１２７．０（Ｃ３）、６３．５
（Ｃ４）、４９．１（Ｃ６）、３１．０（Ｃ５）。 元素分析．Ｃ_７ Ｈ_８ Ｏ_３ Ｓ_２ として計算値： Ｃ、４１．１６；Ｈ、３．９５；Ｓ、３１．３９ 実測値： Ｃ、４１．２３；Ｈ、３．９３；Ｓ、３１．２４。

【００４１】キラル定量：乾燥ジクロロメタン（２ml）
中のアルコール１０（２０mg）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（１２mg、１．０当量）、トリエチルアミ
ン（１４ml、１０mg、３．０当量）、（Ｒ）−（＋）−
α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢
酸クロリド（モシャー(Mosher)酸塩化物、２７mg、２１
ml、１．１当量、ゼネラル・オブ・エックスペリメンタ
ル・セクシュン参照）を添加した。混合物を１〜５時間
撹拌し、ＴＬＣで判定（ＥＭＳｉ−６０、６：４ヘキサ
ン／酢酸エチル、Ｒｆアルコール１０＝０．１０、Ｒｆ
エステル＝０．６０）。反応混合物をヘキサン（８ml）
で希釈し、遠心分離（５分）した。生成透明黄色溶液を
ベーカー(Baker) シリカＳＰＥ（１ｇ）カラム（予めヘ
キサン５mlで洗浄した）に通し溶出した。初期溶出液を
捨て、６：４ヘキサン／酢酸エチル（１０ml）で溶出
し、合せた。後者の溶出液を毛管ＧＣでカラムＡで分析
した：（１５psi 、２００℃、等温）Ｒｔ（Ｒ，Ｒ）−
モシャー(Mosher)エステル（主成分）、１０．０分；
（Ｒ，Ｓ）−モシャー(Mosher)エステル（少量）、１
０．４分。鏡像体純度：＞９５：５。

【００４２】工程Ｆおよび工程Ｇ：（Ｓ）−５，６−ジ
ヒドロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−アミン−７，７−ジオ
キシド（１２）の製造。 メカニカルスターラー、窒素導入管、５００mlの滴下漏
斗、テフロン被覆熱電対プローブを備えた３リットルの
三つ口フラスコに、キシレン／軽鉱油中のナトリウムア
セチリドのスラリー（アルドリッチ(Aldrich) 、１８％
スラリー、７１．９ｇ、０．２７０モル）を入れ、ＴＨ
Ｆ４００mlとよく混合した。乾燥ＴＨＦ（５００ml、上
記参照；残存水含量は１００μg ／ml以下であるべきで
ある）に溶解した。ヒドロキシスルホン１０（５０．０
ｇ、０．２４５モル）を滴下漏斗に入れた。溶液を１５
℃に冷却し、１０の溶液を約５分でナトリウムアセチリ
ドに添加した。（注意：ナトリウムアセチリドは水分に
敏感で、水の添加によりアセチレンを発生する）。生成
懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。この間、ナトリウム
アセチリドの細かいスラリーは、容易に撹拌できる粗い
結晶性のヒドロキシスルホンのナトリウム塩に変換し
た。（１ml試料を除去し、これをＴＨＦ１ml中の過剰の
トルエンスルホニルクロリド（４５mg、０．２４ミリモ
ル）に加え、ＴＬＣで監視することにより脱プロトンを
監視できる：６０：４０ヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆ：
ヒドロキシスルホン１０、０．０７；トシラート１１、
０．３７）。生成スラリーを−１５℃に冷却した。トル
エンスルホニルクロリド（５１．３ｇ、０．２６９モ
ル）をＴＨＦ２５０mlに溶解し、滴下漏斗に入れた。内
温を−１０℃以下に保つ速度で、トルエンスルホニルク
ロリド／ＴＨＦ溶液をナトリウム塩に添加した（約１０
分）。生成混合物を−１０℃で２時間熟成した。トシル
化はＴＬＣで追跡できる。（６０：４０ヘキサン：酢酸
エチル；Ｒｆ：トシラート１１、０．３７；ヒドロキシ
スルホン１０、０．０７）。この間、ヒドロキシスルホ
ンのナトリウム塩は溶解し、反応混合物は通常暗緑色に
変った。（注意：トシラート１１は水中で容易にラセミ
１０に加水分解するから、単離してはならない）。乾燥
イソブチルアミン（残存水１００μg ／ml以下、２５０
ｇ、３４０ml、３．４３モル）を５分で加えた。生成混
合物を２０℃に加温し、１４時間熟成した。（この反応
をＴＬＣで監視した：６０：４０ヘキサン：酢酸エチ
ル；Ｒｆ：トシラート１１、０．３７；アミン１２、
０．２５）。生成混合物を−１５℃に冷却し、内温を５
℃またはそれ以下に保つ速度で、塩酸水溶液（２Ｎ、
１．５４リットル）を加えた（約３０分）。得られたpH
は約２．５であった。溶液を約１．６リットルに濃縮
し、大部分（９０％）のＴＨＦを除去し、酢酸イソプロ
ピル（２×６００ml）で抽出した。水相を０℃に冷却
し、内温を５℃以下に保つ速度でＮａＯＨ（５Ｎ、１２
０ml）を加えた（約５分）。得られたpHは約１０で、Ｎ
ａＯＨの添加で反応混合物は濁った。生成混合物を酢酸
イソプロピル（６００ml）で２回抽出した。有機層を合
せ、約１２０mlに濃縮した。イソプロパノール（６００
ml）を添加し、混合物を１００mlに濃縮した。第２のフ
ラッシュを行い、酢酸イソプロピルを除去した。（イソ
プロパノールへのアミン１２の溶解度：−２０℃で２．
５mg／ml；０℃で７．３mg／ml；２０℃で２８．３mg／
ml；４５℃で１５１mg／ml）。イソプロパノールを添加
し容量を約１リットルにし、生成溶液を５５〜６０℃に
加温し、カルゴン(Calgon)ＡＤＰ（５ｇ）脱色炭を加え
た。混合物を５０℃で４時間撹拌した。生成混合物を５
０℃で予め洗浄したスーパーセル(Super Cel) を通し濾
過した。濾液を０．８６リットル（１４ml／ｇアミン）
に濃縮し、徐々に室温に冷却した。生成懸濁液を０℃に
冷却し、２時間熟成した。懸濁物を濾過し、０℃のイソ
プロパノール１５０mlで２回洗浄し、４５℃で１２時間
減圧乾燥しアミン１２（Ｒ＝２−メチルプロピル）を灰
白色結晶として４７ｇ（７３％収率）得た。

【００４３】１２に対するデータ：Ｒｆ＝０．２５（６
０：４０ヘキサン：酢酸エチル）。 〔α〕^２２５８９ ＝−８．６８°（Ｃ０．３１６、Ｍ
ｅＯＨ）。mp８６〜８６．５℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ
_３ ）：３１１０（弱い）、３０１０（中等）、２９６
０（中等）、２９５０（肩）、２９００（弱い）、２８
７０（弱い）、２８３０（弱い）、１５２０（弱い）、
１４６０（中等）、１４００（中等）、１３６５（弱
い）、１３０５（強い、ＳＯ_２ ）、１２８０（中
等）、１１４０（強い、ＳＯ_２ ）、１０９０（中
等）、１０５５（弱い）、８９０（弱い）、８５０（弱
い）、８３０（弱い）。^１ＨＮＭＲ：δ７．５３（二重
線、Ｊ＝５．０Hz、Ｈ２）、７．０８（二重線、Ｊ＝
５．０Hz、Ｈ３）、３．９１（二重二重線、Ｊ＝６．
３、４．１Hz、Ｈ４）、３．６８（二重二重二重線、Ｊ
＝１３．６、９．８、２．８Hz、Ｈ６）、３．２７（二
重二重二重線、Ｊ＝９．３、８．８、２．６Hz、Ｈ
６）、２．５５（多重線、Ｃ５Ｈ２、Ｃ１’Ｈ２）、
１．６８（９本線、Ｊ＝６．６Hz）、０．９２（二重
線、Ｊ＝６．８Hz）。^１３ＣＮＭＲ：δ１４６．０（Ｃ
３ａ）、１３５．６（Ｃ７ａ）、１２９．７（Ｃ２）、
１２７．１（Ｃ３）、５５．０（Ｃ１’）、５２．６
（Ｃ４）、４９．６（Ｃ６）、２８．８（Ｃ２’）、２
７．８（Ｃ５）、２０．６、２０．５（２×ＣＨ
_３ ）。 元素分析．Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＯ_２ Ｓ_２ として計算値： Ｃ、５０．９４；Ｈ、６．６１；Ｎ、５．４０；Ｓ、２４．７２ 実測値： Ｃ、５１．００；Ｈ、６．６４；Ｎ、５．３０；Ｓ、２４．５０。

【００４４】キラル定量：乾燥酢酸エチル（１ml）中の
アミン１２（１０mg）にトリフルオロ酢酸無水物（２０
ml）を添加した。混合物を１〜５分撹拌し、ＴＬＣで判
定した（ＥＭＳｉ−６０、６：４ヘキサン／酢酸エチ
ル、Ｒｆ：アミン１２、０．３０；アミド、０．５
０）。反応混合物を濃縮乾固し、次にＴＨＦ（２ml）で
希釈した。生成澄明黄色溶液をベーカー(Baker) 第四級
アミンＳＰＥ（１ｇ）カラム（予めイソプロパノール５
mlで洗浄した）に通し溶出した。溶出液を合せ、８８：
１１：１ヘキサン／ＴＨＦ／イソプロパノール（２０m
l）で溶出し、合せた。溶出液を標準相ＨＰＬＣ（２５
０nm）で分析した：カラムＢ（２．０ml／分、８８：１
１：１ヘキサン／ＴＨＦ／イソプロパノール、等温）：
Ｒｔ：（Ｒ）−ＴＦＡ−１２、１０．５６分；（Ｓ）−
ＴＦＡ−１２、１２．８２分。鏡像体純度＞９９：１。

【００４５】工程Ｈ：（Ｓ）−（＋）−５，６−ジヒド
ロ−４−（２−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド−塩酸塩半水和物（１３）の製造。 メカニカルスターラー、窒素入口、隔膜を備えた１リッ
トルの丸底フラスコに発煙硫酸（Ｈ_２ ＳＯ_４ 中１２〜
２０％ＳＯ_３ 、１２５ml）を入れた。（注意：発煙硫
酸は極度に腐食性である）。この溶液を−１５℃に冷却
し、温度を０℃以下に保つ速度でアミン１２（Ｒ＝２−
メチルプロピル）（２５ｇ、９６．４ミリモル）を少量
ずつ添加した。（注意：添加は発熱的である）。生成溶
液を５〜８℃で２時間撹拌後、塩化チオニル（３７５m
l、６１１ｇ、５．１４モル）を加え、混合物を３時間
還流した。塩化チオニルを蒸留で除去し、生成油状物質
を０℃に冷却した。メカニカルスターラー、２５０mlの
等圧滴下漏斗（含有液の表面下に達する底につけたテフ
ロン管をもつ）、窒素入口を備えた５リットル丸底フラ
スコに、濃アンモニア水（８００ml）、ＴＨＦ（８００
ml）を入れ、−１５℃に冷却した。滴下漏斗に上記塩化
スルホニルの硫酸溶液を入れた。温度を０℃以下に保つ
速度で硫酸溶液をアンモニア混合物に徐々に（表面下
に）添加した（約１時間）。（注意：強酸の強塩基への
添加は発熱的で、溶液のはねが起り得る）。添加完了
後、生成混合物を０℃で３０分撹拌した。得られたpHは
１０であった。生成懸濁物を濾過し、濾過物の塊りをＴ
ＨＦ（６００ml）で２回洗浄し、濾液を濃縮しＴＨＦを
除去し、酢酸エチル（６００ml）で２回抽出した。有機
層を合せ、３７５mlに濃縮し、よく撹拌し、濃塩酸（１
２ml、１４５ミリモル）を徐々に加えた。混合物を減圧
で４５℃（浴温）で濃縮し水を除き、必要なときは酢酸
エチルで交換し、約３５０ml容量で水含量０．１mg／ml
以下の溶液を得た。結晶化混合物を冷却し、常温で一夜
撹拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル２床容量で洗
浄した。白色固体を４５℃で減圧下乾燥し１３（Ｒ＝２
−メチルプロピル）の塩酸塩２６ｇを得た。次のように
してこの塩を水から再結晶できた：１３の塩酸塩（２５
ｇ、７３ミリモル）を９０℃で水（５０ml）に溶解し
た。混合物をよく撹拌し、活性炭（ダルコ(Darco) Ｋ
Ｂ、２．５ｇ）を熱混合物に加えた。２時間撹拌後、混
合物を洗浄したスーパーセル(Super Cel) の床を通し熱
濾過（８５〜９０℃）し、濾過物の塊りを沸騰水１０ml
で洗浄した。合せた濾液と洗液を徐々に４０〜５０℃に
冷却し結晶化が起るまで４０〜５０℃に保った。結晶化
が起った後５５℃で１時間撹拌後、混合物を３℃に冷却
し、１時間熟成した。生成混合物を濾過し、濾過物の塊
りを冷水（１０ml）で洗浄した。生成物を窒素掃引下４
５℃で減圧乾燥し、１３（Ｒ＝２−メチルプロピル）の
塩酸塩２１ｇ（７１％収率）を得た。この順序はＨＰＬ
Ｃで監視できる：カラムＡ（１ml／分、５５：４５
０．０１ＭＫ_２ ＨＰＯ_４ 水溶液：ＣＨ_３ ＣＮ、２４
０nm）Ｒｔ：スルホン酸、２．３７分；（１３）、６．
３４分；（１２）、８．５４分；３環式副生物、１０．
１７分。〔α〕^２５５８９ ＝＋４９°（Ｃ０．５０、
ＭｅＯＨ）。mp２２２℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３
３５０（弱い、ＮＨ）、２９５０（強い）、２８００〜
２３００（弱い、ＮＨ_２ ^＋）、１６２０（弱い）、１５
９０（弱い）、１５４０（中等）、１４６６（弱い）、
１４２０（弱い）、１４００（弱い）、１３５０（強
い、ＳＯ_２ ）、１３４０（強い、ＳＯ_２ ）、１３００
（強い、ＳＯ_２ ）、１１６０（強い、ＳＯ_２ ）、１１
４５（強い、ＳＯ_２）、１０５０（中等）、１０２０
（中等）、９１０（弱い）、８８０（中等）、７４０
（中等）、７００（中等）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６ ）：δ９．８２（幅広、一重線、Ｃ４ＮＨ_２ ^＋）、
８．２０（一重線、ＳＯ_２ ＮＨ_２ ）、８．１６（一重
線、Ｃ３Ｈ）、４．８０（幅広、一重線、Ｃ４Ｈ）、
３．９４（多重線、Ｃ６Ｈ_２ ）、３．８３（一重線、
Ｈ_２ Ｏ）、２．８２（多重線、Ｃ５Ｈ _２ 、Ｃ１’Ｈ_２
）、２．１５（七重線、Ｊ＝６．６Hz、Ｃ２’Ｈ）、
０．９８（二重線、Ｊ＝６．６Hz、ＣＨ_３ ）、０．９
６（二重線、Ｊ＝６．６Hz、ＣＨ _３ ）。^１３ＣＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ）：δ１４９．４（Ｃ２）、１４
１．８（Ｃ７ａ）、１３７．５（Ｃ３ａ）、１２９．８
（Ｃ３）、５１．２（Ｃ６）、５０．９（Ｃ４）、４
８．３（Ｃ１’）、２５．５（Ｃ２’）、２３．７（Ｃ
５）、２０．３、２０．０（２×ＣＨ_３ ）。ＨＲＭＳ
（遊離塩基、ＥＩ、９０eV）。Ｃ_１１Ｈ_１８Ｎ_２ Ｏ_４
Ｓ_２ という計算値：３３８．０４２９。実測値：３３
８．０４３０。 元素分析．Ｃ_１１Ｈ_１９ＣｌＮ_２ Ｏ_４ Ｓ_３ ・０．５Ｈ_２ Ｏとして計算値： Ｃ、３４．４１；Ｈ、５．２５；Ｎ、７．３０；Ｓ、２５．０５； Ｃｌ、９．２３ 実測値： Ｃ、３４．５５；Ｈ、５．２０；Ｎ、７．２１；Ｓ、２４．８９； Ｃｌ、９．５０。

【００４６】実施例３４工程Ｅに実質上記載した操作を
使用し、但し、ケトン基質９および使用したオキサザボ
ロリジンの代りに、表IVに記載したケトンおよびオキサ
ザボロリジンを使用して、表に示した鏡像体比で相当す
る第二級アルコールを製造した。

【表４】

【００４７】実施例３５ （Ｒ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール−７，７−ジオ
キシド（１０）の製造。 乾燥ＴＨＦ（１４ml）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジ
オキシド（９）（１．００ｇ、４．９４ミリモル）のマ
グネチックスターラーで撹拌した溶液に、実施例１２か
らの（Ｓ）−ジフェニルプロリノール−ボラン錯体（１
３２mg、０．４９４ミリモル）を添加した。溶液を−１
５℃に冷却し、内温を−１５℃に保つ速度で、乾燥ＴＨ
Ｆ（６．８ml）中のボラン−ジメチルスルフィドの溶液
（１０Ｍ、０．４ml、４．０ミリモル）を加えた。溶液
を−１５℃で１時間、ついで２２℃で６時間撹拌した。
実施例３４工程Ｅに記載の方法で生成物を単離した。精
製生成物の鏡像体比は９５：５であった。

【００４８】実施例３６ （Ｒ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール−７，７−ジオ
キシド（１０）の製造。 乾燥ＴＨＦ（１４ml）中の５，６−ジヒドロ−４−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジオ
キシド（９）（１．００ｇ、４．９４ミリモル）のマグ
ネチックスターラーで撹拌した溶液に、実施例３３から
の（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェ
ニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，
２〕オキサザボロール−ボラン錯体（１４４mg、０．４
９４ミリモル）を添加した。溶液を−１５℃に冷却し、
内温を−１５℃に保つ速度で乾燥ＴＨＦ（６．８ml）中
のボラン−ジメチルスルフィド（１０Ｍ、０．４ml、
４．０ミリモル）溶液を加えた。溶液を−１５℃で１時
間撹拌した。実施例３４工程Ｅに記載の方法で生成物を
単離した。精製生成物の鏡像体比は９９：１であった。

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【手続補正書】

【提出日】平成１３年１１月１３日（２００１．１１．
１３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２５】実施例１４ 中間物７の製造。 ２０℃の乾燥トルエン（２０ml）中の実施例１工程Ｂの
遊離塩基生成物（５．０６ｇ、２０．０ミリモル）のマ
グネチックスターラーで撹拌した溶液に、トリメチルボ
ロキシン（１．６７ｇ、１３．３ミリモル）を加えた。
反応は発熱反応で、温度は３３℃に上昇した。溶液を２
０℃に冷却し、この温度で１時間熟成した。生成固体を
濾過で単離した。固体を減圧（４５℃、０．１mBar）乾
燥し、中間物７ ６．０７ｇ（９０％収率）を得た。酢
酸エチルから再結晶し分析試料を製造した：mp１４７〜
１４８℃；ＩＲ（固体）３４３５、３２７０、３０６６
〜２８８５、１５９６、１４９２、１４４７、１３８
４、１３０２、１２４７、１１４１、１０４６、１０３
０、１０１５、１００６、７６２、７５２、７１７、７
０１cm^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ ＣＮ、主ジアステレ
オマー）δ７．６６（多重線、２Ｈ、ｏ−Ａｒ−Ｈ）、
７．４７（多重線、２Ｈ、ｏ−Ａｒ−Ｈ）、７．３〜
７．１（重なる多重線、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．３７
（一重線、１Ｈ、Ｂ−ＯＨ）、５．１３（幅広、１Ｈ、
ＮＨ）、４．６８（二重三重線、Ｊ＝１１．１、６．
５、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．３９（多重線、１Ｈ、Ｃ
６−Ｈ）、２．９９（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．
９〜１．７（重なる多重線、３Ｈ、Ｃ５−Ｈ２、Ｃ４−
Ｈ）、１．４４（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、０．０９
（一重線、３Ｈ、−ＯＢ（ＯＨ）ＣＨ_３ ）、−０．４
９（一重線、３Ｈ、Ｂ１−ＣＨ_３）；^１１ＢＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３ 、主ジアステレオマー）δ３０．４（−ＯＢ
（ＯＨ）ＣＨ_３ ）、７．８（Ｂ１）；^１３ＣＮＭＲ
（ＣＤ_３ ＣＮ、主ジアステレオマー）δ１４８．４、
１４７．９（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２９．０、１２８．
８（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ３”、Ｃ５”）、１２７．７、
１２７．２（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２６．８、１２６．
１（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ２”、Ｃ６”）、８３．６（Ｃ
３）、６８．６（Ｃ３ａ）、４５．６（Ｃ６）、２８．
７（Ｃ４）、２４．６（Ｃ５）、７．０（著しく幅広、
Ｂ１−ＣＨ_３ ）、−０．２（著しく幅広、−ＯＢ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ_３ ）；ＦＡＢ／ＭＳ（ＤＴＴ／ＤＴＥマトリ
ックス）：〔Ｍ＋Ｈ〕^＋ ｍ／ｚ３３８．２。同位体ク
ラスターは２個のホウ素の存在と一致する。 元素分析．Ｃ_１９Ｈ_２５Ｂ_２ ＮＯ_３ として計算値： Ｃ、６７．７１；Ｈ、７．４８；Ｎ、４．１６ 実測値： Ｃ、６７．５９；Ｈ、７．４７；Ｎ、４．１５。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トッド ケー．ジョーンズ アメリカ合衆国，08817 ニュージャーシ ィ，エジソン，ハナ ロード 99−ビー (72)発明者 ディヴィッド ジェー．マスレ アメリカ合衆国，08817 ニュージャーシ ィ，エジソン，リーディング ロード 19 −ジー (72)発明者 リンドン シー．クサヴィエ アメリカ合衆国，08817 ニュージャーシ ィ，エジソン，ウッドブリッジ アヴェニ ュー 2339，アパートメント ビー１ Ｆターム(参考） 4C069 AA06 BB08 BB15 4C071 AA01 BB01 CC22 DD12 EE13 FF25 HH13 HH17 KK01 KK11 4H048 AA01 AB84 VA20 VA32 VA75 VB10

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 （式中、ｎは１または２であり；Ｒ^１ およびＲ^２ は独
   立に水素、Ｃ_１−３ アルキル、またはＲ^１とＲ^２ は一
   緒に結合しＲ^１とＲ^２が結合している炭素と共にベンゾ
   基または二重結合を形成し；Ａｒは１）２−ナフチル、
   ２）フェニル、３）１個またはそれ以上のｉ）ハロ、i
   i) Ｃ_１−４アルキル、iii)ＣＦ_３、またはiv) Ｃ
   _１−４アルコキシで３位または４位が置換されたフェニ
   ルである）の化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２が水素であり、ｎが１で
   あり、Ａｒがフェニルである請求項１記載の化合物。