DE69115105T2 - Chirale Katalysatoren für die Reduktion von Ketonen und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
Chirale Katalysatoren für die Reduktion von Ketonen und Verfahren zu ihrer Herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines chiralen Katalysators 1 durch Behandlung des 1,1- Diarylmethanols mit einem trisubstituierten Boroxin 4:
- Die Erfindung bezieht sich auch auf den neuen Katalysator 1, worin R eine aromatische Gruppe ist, entweder unsubstituiert oder substituiert, oder, wenn n 2 ist, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- Der durch das neue Verfahren dieser Erfindung hergestellte Katalysator ist nutzbar, um die Chiralität bei Reduktionen von Ketonen mit Boranen, wie Diboran, Boran-Dimethylsulfid oder Boran-THF, zu chiralen sekundären Alkoholen zu dirigieren, wie bei der Synthese eines chiralen Zwischenproduktes 10 in der Synthese des bekannten Carbonatdehydrase-Inhibitors 13, der bei der Behandlung von Augenhypertonie und Glaukom verwendbar ist.
- (S)-1,1-Diphenylprolinol, die Grundverbindung von Struktur 3, ist eine bekannte Verbindung und bereits nach einer Vielzahl von Verfahren dargestellt worden, die alle ein vollständig geschütztes Pyrrolidin einsetzen. Siehe zum Beispiel Enders et al., Org. Synth., Col. Vol. 5, 542-549; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 7925-7926; französisches Patent FR 3638M, 1965; Kapfhammer, et al., Horne-Seylers Zeit. Physiol. Chem., 1933, 223, 43-52; deutsches Patent DE 3609152A1, 1987; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5551-5553; J. Org. Chem. 1988, 53, 2861-2863; Enders et al., Bull. Soc. Chem. Belg., 1988, 97, 691-704. Diese Verfahren im Stand der Technik umfassen viele Stufen und relativ geringe Gesamtausbeuten.
- Zum Beispiel erbrachte die Herstellung von (S)-1,1- Diphenylprolinol nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren [Corey et. al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553] eine Gesamtausbeute von 30 - 40 % an dein Aminoalkohol aus (S)-Prolin. Das Verfahren erforderte mehrere Trennungen 25 Diphenylprolinol-Hydrochlorid (fest, gefällt aus Diethylether) und (S)-1,1-Diphenylprolinol (aus Wasser/Methanol umkristallisierter Feststoff)]. Die Grignard-Addition an N-(Benzyloxycarbonyl)-(S)- Prolinmethylester erforderte einen großen Überschuß (8 Äquivalente) von Phenylmagnesiumchclorid. Die anfängliche Addition unter Bildung des Zwischenprodukts 1,1- Diphenylprolinol-Oxazolidinon findet schnell bei 0 ºC statt. Die Addition von Phenylmagnesiumchlorid an das Oxazolidinon jedoch, die das gewünschte Produkt liefert, ist viel langsamer und benötigt 12 - 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Isolierung des Aminoalkohols aus dem großen Überschuß an Magnesiumsalzen war ebenfalls ein Problem und erforderte mehrere Extraktionen aus einem Magnesiumhydroxid-Gel. Das erhaltene Produkt hatte eine Enantiomerenreinheit von 99:1 (S:R) durch Kapillar-GC (DB- 23) des Mosher-Amid-Derivats.
- Die zur Herstellung von Struktur 1 (n=1, Ar=Ph, R=Me, R¹, R²=H) berichteten Methoden umfassen die Reaktion des entsprechenden Prolinols mit Methylboronsäure (1,1 Äquiv.:1) in Toluol bei 23 ºC im Beisein von 4-Å-Molekularsieben für 1,5 Stunden; oder 2) in Toluol unter Rückfluß für 3 Stunden unter Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates zur Wasserentfernung; beide gefolgt von Eindampfen des Lösungsmittels und Molekulardestillation (0,1 mm, 170 ºC) (Corey et al., J. Amer. Chem; Soc., 1987 109, 7925-7926). Ein alternatives, zur Herstellung von Struktur 1 (n=1, Ar=2-naphthyl, R=Me, R¹R²=H) berichtetes Verfahren umfaßte das Erhitzen einer Toluollösung des entsprechenden Prolinols und Methylboronsäure (1,2 Äuiv.) unter Rückfluß für 10 Stunden, wobei ein 4Å Molekularsiebe enthaltender Soxhlet-Extraktor verwendet wurde (Corey et al., Tetrahedron Lett., 1989 30, 6275 - 6278). Der Schlüssel zu diesen Arbeitsverfahren ist die irreversible Entfernung von zwei Molekülen Wasser, wodurch die Reaktion zur Vervollständigung getrieben wird. Chirale Reduktionen mit Oxazaborolidin, die nach diesen Verfahren hergestellt wurden, ergaben schwankende Ergebnisse in Bezug auf die Ausbeuten und die Enantiomerenreinheit der Reduktionsprodukte.
- Die europäische Patentschrift Nr. 0 305 180 beschreibt Katalysatoren und ihre Verwendung bei der Boran-Reduktion eines prochiralen Ketons zu einem optisch aktiven Alkohol, die entweder sind:
- (a) ein chirales 1,3,2-Oxazaborolidin der Formel:
- , in welchem
- R¹ Wasserstoff, niedrigeres Alkyl oder Aralkyl ist;
- R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
- R³ Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist;
- oder R² und R³, zusammengenommen mit dem Teil des Oxazaborolidin-Rings, an den sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
- R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind;
- oder R² und R&sup4;, zusammengenommen mit dem Teil des Oxazaborolidin-Ringes, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden und R&sup5; Wasserstoff ist;
- oder R², R³ und R&sup4; zusammengenommen mit dem Teil des Oxazaborolidin-Ringes, an den sie gebunden sind, zwei 5- gliedrige Ringe bilden, die cis-kondensiert an der CH-R³- Bindung sind, oder
- (b) ein chirales Tetrahydro-1,3,2-Oxazaborin der Formel: R&sup4;
- , in welchem:
- R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind;
- R&sup4; Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist;
- oder R² und R&sup4;, zusammengenommen mit dem Teil des Oxazaborin-Ringes, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
- R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind;
- oder R² una R&sup5;, zusammengenommen mit dem Teil des Oxazaborin-Rings, an den sie gebunden sind, einen 6- gliedrigen Ring bilden und R&sup6; Wasserstoff ist.
- Mit der vorliegenden Erfindung wird nun ein neues verbessertes Verfahren zur Herstellung des Diarylmethanols 3 zur Verfügung gestellt; ein neues verbesssertes Verfahren zur Herstellung des Oxazaborolidin- Katalysators, 1; und ein neuer verbesserter Katalysator.
- Das neue Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung des B- Methyloxazaborolidin-Katalysators (Vorstufe) umfaßt die Reaktion des Diarylmethanols mit einem Trimethylboroxin:
- Das Verfahren zur Herstellung von B-Methyloxazaborolidinen umfaßt die Reaktion von Trimethylboroxin (0,67 bis 1, Äquiv.) mit dem Diarylmethanol in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Xylol, Chlorbenzol oder dergleichen bei etwa 0 ºC bis 30 ºC für etwa 0,5 bis 4 Stunden, bis die Bildung des Zwischenprodukts 5 abgeschlossen ist. Danach wird die Lösung für etwa 1 bis 4 Stunden auf etwa 80 ºC bis 150 ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wird teilweise abgezogen, gefolgt von mehrmaligen Zugaben/Aufkonzentrierungen von Toluol oder Benzol, um die vollständige Entfernung von Wasser und dem Methylboronsäure-Nebenprodukt sicherzustellen.
- Die neue Zwischenverbindung dieser Erfindung hat die Strukturformel 5; worin n, Ar, R¹ und R² wie zuvor definiert sind. Es ist bevorzugt, daß n 1 ist, R¹ und R² Wasserstoff sind und daß Ar Phenyl ist.
- Das neue Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung des B- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Oxazaborolidin oder B-Aryl-Oxazaborolidin- Katalysators (Vorstufe) umfaßt das Reagierenlassen des Diarylmethanols mit einem Boroxin;
- worin R (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Butyl, (2) Phenyl, (3) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten aus (i) Halogen, wie Fluor oder Chlor, (ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (iii) CF&sub3; oder (iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist.
- Das Verfahren umfaßt die Reaktion eines Boroxins (0,33 Äquiv.) mit dem Diarylmethanol in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, xylol, Chlorbenzol oder dergleichen für etwa 0,5 bis 4 Stunden bei etwa 0 ºC bis 30 ºC, dann bei 80 ºC bis 150 ºC für etwa 12 bis 24 Stunden, bei gleichzeitiger Entfernung von Wasser mit einer Dean und-Stark-Falle, Molekularsieben oder azeotroper Destillation.
- Der neue Katalysator dieser Erfindung hat die Strukturformel 1;
- ,worin n, Ar, R¹ und R² sind, wie zuvor definiert, und R ist (1) Phenyl, (2) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten aus (i) Halogen, wie Fluor oder Chlor, (ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (iii) CF&sub3; oder (iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder (3), wenn n 2 ist, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- Es ist bevorzugt, daß n 1 ist, R¹ und R² Wasserstoff sind und daß Ar Phenyl ist. Es ist auch bevorzugt, daß R Phenyl, substituiert mit einer 4-Fluor- oder 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, ist.
- Ein weiterer neuer Katalysator dieser Erfindung hat die folgende Strukturformel:
- in im wesentlichen reiner Form, worin
- n 1 oder 2 ist;
- R ist 1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- 2) Phenyl,
- 3) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten aus:
- i) Halogen,
- ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- iii) CF&sub3; oder
- iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
- R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind, oder miteinander verbunden mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Benzogruppe oder eine Doppelbindung bilden;
- Ar 1) 2-Naphthyl,
- 2) Phenyl,
- 3) Phenyl, das in den Meta- und/oder Para-Stellungen mit einem oder mehreren Substituenten aus:
- i) Halogen,
- ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- iii) CF&sub3; oder
- iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist,
- mit der Ausnahme des (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4- propano-1,3,2-oxazaborolidin-Borankomplexes.
- Es ist bevorzugt, daß n 1 ist und R¹ und R² Wasserstoff sind. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß Ar Phenyl ist. Es ist weiterhin bevorzugt, daß R 4-Fluorphenyl oder 4- Methylphenyl ist.
- Ein weiterer neuer Katalysator dieser Erfindung hat die folgende Formel:
- , worin
- n 1 oder 2 ist;
- R ist 1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- 2) Phenyl,
- 3) Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten aus:
- i) Halogen,
- ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- iii) CF&sub3; oder
- iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
- R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind, oder miteinander verbunden mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Benzogruppe oder eine Doppelbindung bilden;
- Ar 1) 2-Naphthyl,
- 2) Phenyl,
- 3) Phenyl, das in den Meta- und/oder Para-Stellungen mit einem oder mehreren Substituenten aus:
- i) Halogen,
- ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- iii) CF&sub3; oder
- iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist.
- Es ist bevorzugt, daß n 1 ist und R¹ und R² Wasserstoff sind und daß Ar Phenyl ist. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß R 4-Fluorphenyl oder 4-Methylphenyl ist.
- Die Schmelzpunkte wurden auf einer Haake-Buchler- Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. IR- Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer 1420 (als Lösungen in CCl&sub4;) oder einem Nicolet 60SX FTIR-Spektrometer von mikrokristallinen Feststoffen unter Verwendung eines Spectrascope-Zusatzes bei 4 cm&supmin;¹ Auflösung gefahren. NMR Spektren wurden in Deuterochloroform oder Deuteroacetonitril auf einem Bruker AM-250-(¹H, ¹³C) aufgenommen, einem WM-250-¹H, ¹¹B, ¹³C) oder einem AM-400- (¹H, ¹¹B, ¹³C) Spektrometer. Die chemischen Verschiebungen von ¹H sind in ppm angegeben, bezogen auf einen internen Standard an Restchloroform (7,27 ppm) oder -acetonitril (1.93 ppm). Die chemischen Verschiebungen von ¹¹B sind in ppm bezogen auf eine externe Referenz von Bortrifluorid- Etherat (0,0 ppm) angegeben. Die chemischen Verschiebungen von ¹³C sind in ppm angegeben, bezogen auf den Mittel-Peak von Deuterochloroform (77.0 ppm) oder Deuteroacetonitril (1,3 ppm). Die spezifischen Rotationen wurden auf einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter bestimmt. Die Konzentrationen (c) für die spezifischen Rotationen sind in Einheiten von g/100 ml angegeben. Die analytische Gaschromatographie (GC) wurde auf einem Hewlett-Packard 5890A Gaschromatographen durchgeführt, der mit einem 7673A Auto-Sampler, einem Injektor mit getrennten Einspritzöffnungen ("split-mode injector") und einem Flammen-Ionisationsdetektor ausgerüstet war, mit Helium als Trägergas. Die folgenden Kapillarsäulen wurden verwendet: 30 m mal 0,32 mm DB-1 (J&W Associates) und 30 m mal 0,32 mm DM-23 (J&W Associates). Die analytische Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde auf einem Hewlett-Packard Modular 1050 HPLC (quaternär gepumpt und programmierbarer Detektor mit variabler Wellenlänge) mit Säule A: 250 x 0,46 mm Dupont Zorbax RX oder Säule B: 250 x 0,46 mm E. Merck Chirasphere durchgeführt. Die analytische Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde auf EM 0,25 mm Silicagel 60F HPTLC-Platten mit den folgenden Lösungsmittel-Systemen durchgeführt:
- Lösungsmittel A (45:45:9:1
- Hexan/Dichlormethan/Isopropanol/28%ige wäßrige NH&sub4;OH);
- Lösungsmittel B (7:3 Hexan/EtOAc). Das Sichtbarmachen wurde mit UV-Licht und/oder durch Ansprühen mit wäßrigem Cer- Ammonium-Molybdat und anschließendem Erwärmen bewerkstelligt. Die Massenspektren wurden auf einem Finnigan-MAT TSQ 70B Massenspektrometer erhalten, entweder mit GC/MS mit chemischer Ionisierung (NH&sub3;) oder mit FAB/MS mit einer DTT/DTE-Matrix. Die Verbrennungsanalysen erhielten wir im Hause von unserer analytischen Forschungsabteilung.
- Die Reaktionen wurden unter einer Atmosphäre aus trockenem N&sub2; ausgeführt. Et&sub3;N, THF und Toluol wurden wie erforderlich über 3 Å oder 4 Å Molekularsieb getrocknet. Der Restwassergehalt wurde durch Karl-Fischer (KF)-Titration bestimmt. (S)-Prolin wurde von Ajinomoto bezogen, (R)- Prolin von Tanabe U.S.A., Inc. Phosgen (1,93 m in Toluol) wurde von Fluka bezogen. Phenylmagnesiumchlorid (2 m in THF) wurde von Boulder Scientific bezogen. Andere Grignard- Reagentien wurden entweder von Aldrich bezogen oder aus dem entsprechenden Arylbromid dargestellt. Trimethylboroxin und n-Butylboronsäure wurden von Aldrich bezogen.
- Triarylboroxine wurden aus den entsprechenden Arylboronsäuren durch Erhitzen einer Toluol-Lösung unter Rückfluß für 3 - 4 Stunden mit einer Dean-und-Stark-Falle zur Wasserentfernung und nachfolgendem Eindampfen des Lösungsmittels erhalten. (R)-MTPA (Aldrich) wurde mit Oxalylchlorid (1,2 Äquiv.) und katalytischem DMF (0,05 Äquiv.) in Dichlormethan bei 20 - 25 ºC über 4 Stunden und nachfolgender Kugelrohrdestillation (45 ºC, 0,1 mbar) in das Säurechlorid umgewandelt.
- Ein 5-l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaßrohr, 1-l-Zugabetrichter und Teflon -beschichtetem Thermomeßelement ausgerüstet war und trockenes THF (1,15 l) enthielt, wurde mit (S)-Prolin (115 g, 1,00 mol) beschickt. Zu der gutgerührten, gekühlten (15 - 20 ºC) Suspension wurde über einen Zeitraum von 0,5 - 1,0 Stunden eine Lösung aus Phosgen in Toluol (1,93 m, 622 ml, 1,20 mol) zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 15 - 20 ºC gehalten wurde. Vorsicht: Phosgen ist ein heimtückisches Gift. Alle Handhabungen mit Phosgen sollten in einem Abzug mit guter Entlüftung durchgeführt werden. Alles überschüssige Phosgen sollte in kalter wäßriger Base zersetzt werden. Nach vollständiger Phosgenzugabe wurde die Mischung auf 30 - 40 ºC erwärmt und für 0,5 Stunden gealtert. Während dieser Zeit wurde die Mischung homogen, da das Prolin mit Phosgen zu dem Zwischenprodukt N- Carbamoylchlorid reagierte. Nachdem sie homogen war, wurde die Mischung weitere 0,5 Stunden bei 30 - 35 ºC gealtert, dann auf 15 - 20 ºC abgekühlt. Während die Innentemperatur bei 15 - 20 ºC gehalten wurde, wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum (1000 herunter bis auf 50 mbar) bis auf ein Volumen von etwa 150 ml aufkonzentriert. Vorsicht: es werden während der Destillation Chlorwasserstoff (1 mol) und überschüssiges Phosgen (200 mmol) entfernt. Die Verwendung geeigneter Fallen und eine Entlüftung der Vakuumpumpe in den Abzug ist erforderlich. Die Reaktion kann an diesem Punkt mit ¹H-NMR untersucht werden: (etwa 30 µl aufgelöst in 0,6 ml CDCl&sub3;) δ 11,5 - 10,0 (br s, 1 H, CO&sub2;H), 7,3 - 7,1 (m, Toluol), 4,62 (dd, 0,4 H, C2-H- Rotamer), 4,50 (dd, 0,6 H, C2-H Rotamer), 3,9 - 3,5 (m, 2 H, C5-H&sub2;), 2,5 - 1,8 (m, 4 H, C3-H&sub2;, C4-H&sub2;). [Das Spektrum sollte keine Resonanzen bei δ 4,9 (dd, 0,4 H, C2-H Rotamer) und 4,7 (dd, 0,6 H, C2-H Rotamer)aufweisen, zugehörig zu Prolin N-Carbamoylchlorid, Säurechlorid.] Der Rückstand wurde in trockenem THF (1,15 l) aufgenommen und die Lösusng auf 0 - 5 ºC abgekühlt. Unter gutem Durchmischen wurde über 15 Minuten trockenes Et&sub3;N (106 g, 1,05 mol) zugegeben, während die Innentemperatur bei 0 - 5 ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 0,5 Stunden bei 0 - 5 ºC gealtert, dann durch eine eingeschlossene mittlere Sinterglas-Fritte abgefiltert. Der erhaltene Kuchen aus Et&sub3;N HCl wurde mit THF (3 x 200 ml) gewaschen. Filtrat und Wasch-THF wurden zusammengetan und ergaben eine Produkt(etwa 0,95 - 1,0 Mol)-enthaltende Lösung in THF (etwa 1,75 l), die unmittelbar "wie sie ist" ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Zur Analyse wurde ein Teil der THF-Lösung im Vakuum aufkonzentriert (20 ºC, 50 mbar) und der erhaltene weiße Feststoff im Vakuum (20 ºC, 0,01 mbar) über Nacht getrocknet: Schmp. 51 - 52 ºC; IR (CCl&sub4;): 2980, 1845, 1780, 1350, 950, 920 cm &supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,34 (dd, J = 7,4; 8,7 Hz, 1 H, C2-H), 3,72 - 3, 68 (m, 1 H, C5-H&sub2;),3,32 - 3,18 (m, 1 H, C5-H&sub2;), 2,4 - 1,8 (m, 4 H, C3-H&sub2;, C4-H&sub2;); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 168,9 (C3), 154,9 (Cl), 63,1 (C3a), 46,5 (C6), 27,6 (C4), 26,9 (C5).
- Analyse, berechnet für C&sub6;H&sub7;NO&sub3;:
- C, 51,06; H, 4,96; N, 9,93.
- gefunden: C, 51,23; H, 4,84; N, 9,65.
- Ein 5-l-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaßrohr, 2-l-Tropftrichter, der die THF-Lösung des Produkts aus Schritt A enthielt, und Teflon -beschichtetem Thermomeßelement, wurde mit einer Lösung aus Phenylmagnesiumchlorid in THF (2,0 m, 1,5 1, 3,0 mol) beschickt. Das Grignard-Reagenz wurde auf -15 ºC gekühlt. Die THF-Lösung des Produkts aus Schritt A (ungefähr 0,95 - 1,0 Mol) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, während die Innentemperatur auf -10 bis - 15 ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 3 Stunden bei -15 ºC und 1 Stunde bei ºC gealtert. Die Reaktion wurde in einen mechanisch gerührten 12-l-Kolben, der eine vorgekühlte (0 ºC) Lösung von 2 in wäßriger H&sub2;SO&sub4; (2,0 l, 4,0 mol) enthielt, über einen Zeitraum von 0,5 bis 1,0 Stunden abgeschreckt, wobei die Innentemperatur unter 20 ºC gehalten wurde. Während des Abschreckens bildete sich ein dicker weißer Niederschlag aus MgSO&sub4;. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 ºC gerührt und durch einen 3-1-Glasfiltertrichter mit mittlerer Sinterglas-Fritte abgefiltert. Der MgSO&sub4;-Kuchen wurde mit THF (3 x 1,0 l) frei von restlichem Produkt gewaschen. Filtrat und Wasch-THF wurden zusammengenommen und bei Atmosphärendruck auf ein Volumen von 2,0 l konzentriert. Vorsicht: Während des Konzentrierens wird Benzol (etwa 82 g), das sich während des Abschreckens von überschüssigem PhMgCl gebildet hat, entfernt. Das Produkt in Form seines Sulfatsalzes, Ph&sub2;CO und Ph&sub3;COH fallen während des Konzentrierens aus. Die Mischung wurde auf 0 - 5 ºC abgekühlt, 1 Stunde gealtert und filtriert. Der Kuchen wurde mit H&sub2;O (2 x 200 ml) gewaschen, um überschüssige H&sub2;SO&sub4; zu entfernen, und mit EtOAc (3 x 350 ml), um das Ph&sub2;CO und Ph&sub3;COH zu entfernen. Der Kuchen wurde im Vakuum (40 ºC, 50 mbar) getrocknet, was 221 g (73 % vom Prolin) des Sulfatsalzes des Produktes in Form eines weißen Feststoffs ergab: Schmp. 275 - 290 ºC (Zers.)
- Analyse, berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub6;S:
- C, 67,52; H, 6,67; N, 4,63.
- gefunden: C, 67,75; H, 6,67; N, 4,51.
- Ein Teil des Sulfatsalzes wurde wie folgt in die freie Base umgewandelt: zu einer mechanisch gerührten Lösung von THF (50 ml) und 2 in wäßriger NaOH (50 ml, 100 mmol) bei 20 ºC wurde das Sulfatsalz (15,1 g, 50,0 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20 ºC gerührt bis alle Feststoffe aufgelöst waren und wurde dann mit Toluol (200 ml) verdünnt. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde durch einen Glasfiltertrichter mit mittlerer Sinterglas-Fritte abfiltriert, getrennt und die organische Schicht mit H&sub2;O (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum (50 ºC, 1 mbar) aufkonzentriert und ergab 12,5 g (99 % Ausbeute) des Produkts als ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Hexan hergestellt: Schmp. 79 - 79,5 ºC [Lit. Schmp. 76,5 - 77,5 ºC (H&sub2;O/MeOH); Schmp. 80 -82 ºC (EtOH)]; IR (CCl&sub4;) 3600 - 3300 (br), 3170, 3140, 2980, 2790, 1490, 1450, 1400, 1170 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,7 - 7,5 (m, 4 H, Ar-H), 7/4 - 7,1 (m, 6 H, Ar-H), 4,65 (s, 1 H, O-H), 4,3 (t, J = 7,4 Hz, 1 H, C2-H), 3,1.- 2,9 (m, 2 H, CS-H&sub2;), 1,9 - 1,5 (m, 5 H, C3-H&sub2;, C4-H&sub2;&sub1; N-H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 148,21, 145,41 (Cl', Cl"), 128,24, 127,98 (C3', C3', C5', C5"), 126,46, 126,36 (C4', C4"), 125,88, 125,55 (C2', C2", C6', C6"), 77,1 (Cα), 64,41 (C2), 46,68 (C5), 26,30 (C3), 25,51 (C4); GC/MS: [M+H]&spplus; bei m/z 254,1; DSC (Lösungsmittel A) Rf = 0,32; [α] &sub9; -54,3º (c = 0,261, MeOH) [Lit. [α] &sub9; -58,8º (c = 3,0, MeOH)].
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO:
- C, 80,60; H, 7,50; N, 5,53.
- gefunden: C, 80,80; H, 7,64; N, 5,49.
- Chiralitätstest: zu einer magnetisch gerührten Suspension von Schritt-B-Produkt (Sulfatsalz) (30 mg, 100 µmol) in THF (1 ml) wurde 1,0 in wässr. NaOH (210 µl, 210 µmol) gegeben. Die Mischung wurde gerührt bis aller Feststoff gelöst war (etwa 15 Minuten), dann wurde (R)-MTPA Säurechland (27 mg, 107 µmol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 20 ºC gerührt. Die Reaktion kann mit DSC überwacht werden (Lösungsmittel B), Schritt-B-Produkt (Rf = 0,05), (R,R)- Derivat (Rf = 0,78), (R,S)-Derivat (Rf = 0,71). Nach Beendigung wurde die Mischung in Hexan verdünnt (9 ml), zentrifugiert, und die obere, organische Schicht wurde durch eine (vorher mit Hexan gewaschene) Baker SPE Silicasäule (1 g) eluiert. Die Säule wurde mit weiteren 8:2 (v/v) Hexan/THF (5 ml) eluiert. Das zusammengenommene Eluat wurde entweder mit GC (DB-23, 250 ºC) analysiert, wobei 0,3 % des (R,R)-Derivats (19,1 min) und 99,7 % des (R,S)- Derivates (20,7 min) detektiert wurden; oder mit HPLC (Zorbax Si, 9:1 Hexan/THF, 210 nm), wobei 0,3 % des (R,R)- Derivates (k' = 1,21) und 99,7 % des (R,S)-Derivats (k' = 1,66) detektiert wurden.
- Bei Anwendung des Verfahrens, im wesentlichen wie in Beispiel 1, Schritt B, beschrieben, jedoch indem man in Ersatz für das darin verwendete Phenylmagnesiumchlorid eine äquimolekulare Menge des in Tabelle 1 abgebildeten Grignard-Reagenz' einsetzt, werden die Diarylmethanole, die auch in Tabelle 1 beschrieben sind, erzeugt. Tabelle I Beispiel 2-naphthyl
- (1) Das Produkt ist ein Öl. Es wurde durch Überführen in sein HCl-Salz, Umkristallisieren und Umwandeln in die freie Base gereinigt. Ausbeute und Rotation sind die des gereinigten öligen Produkts.
- (2) Schmelzpunkt des HCl-Salzes.
- (3) Das Produkt ist ein Öl. Es wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf Silicagel gereinigt. Ausbeute und Rotation sind die des gereinigten ölförmigen Produkts.
- Ein mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaßrohr und Teflon -beschichtetem Thermomeßelement ausgerüsteter 250- ml-Dreihalskolben wurde mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt B, (20,7 g, 81,7 mmol) als freier Base in trockenem Toluol (100 ml) beschickt. Zu der bei 20 ºC gerührten Lösung wurde Boran-Methylsulfid (10 m, 10,0 ml, 100 mmol) über 5 Minuten mit einer Spritze zugegeben. Das Boran reagierte sofort in einer exothermen Reaktion (was die Innentemperatur von 20 ºC auf 32 ºC brachte) unter Bildung eines dicken weißen Niederschlags. Unter ständigem Rühren wurde die Mischung innerhalb einer Zeitspanne von 1 Stunde auf Raumtemperatur (20 ºC) abkühlen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und der Produktkuchen mit trockenem Toluol (25 ml) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum (20 ºC, 0,01 mbar) auf konstantes Gewicht getrocknet. Ausbeute 15,7 g (72 %) eines weißen kristallinen Feststoffs. Schmelzpunkt 130 - 132 ºC (Zers.) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,7 - 7,1 (m, 10 H, Ar-H), 5,15 (s, 1 H, -OH), 4,5 (br, 1 H, -NH), 4,2 (m, 1 H, C2-H), 3,25 (m, 2 H, C5-H&sub2;), 2,6 (m, 1 H, C4-H), 2,3 (m, 1 H, C4-H), 1,85 (m, 1 H, C3-H), 1,6 (m, 1 H, C3-H), 2,1 - 0,7 (br, 3 H, BH&sub3;) ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 145,8, 144,5 (Cl', Cl"), 129,1, 128,2 (C3', C5', C3", C5"), 127,4, 127,0 (C4', C4"), 125,2, 125,1 (C2', C6', C2", C6"), 76,5 (Cα), 69,6 (C2), 55,6 (C5), 20,6 (C4), 19,9 (C3).
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BNO:
- C, 76,46; H, 8,24; N, 5,25.
- gefunden: C, 76,54; H, 8,16; N, 5,18.
- Ein mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaßrohr und Teflon -beschichtetem Thermoelement ausgerüsteter 3-1- Dreihalskolben wurde mit dein Sulfatsalz des Produkts von Beispiel 1, Schritt B (89,1 g, 295 mmol), THF (300 ml) und 2 in wäßr. NaOH (300 ml) beschickt. Die Mischung wurde bei 20 - 25 ºC gerührt bis sich aller Feststoff gelöst hatte (etwa 0,5 Std.). Es wurde Toluol (1,2 1) zugegeben und die Mischung weitere 0,5 Stunden gerührt, durch einen Sinterglastrichter mit mittlerer Fritte gefiltert und aufgetrennt. Die obere (Produkt-)Schicht wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen und auf ein Volumen von etwa 500 ml aufkonzentriert (1 atm). Die Toluol-Lösung wurde auf 20 25 ºC gekühlt und mit Trimethylboroxin (24,7 g, 197 mmol) versetzt. Die Temperatur der Mischung stieg um etwa 5 ºC, und ein weißer Niederschlag von Zwischenprodukt 5 bildete sich. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei 20 - 25 ºC gealtert, dann unter Rückfluß 1 - 2 Stunden erhitzt. Es wurde Toluol (500 ml) zugegeben und die Mischung auf ein Volumen von etwa 300 ml aufkonzentriert (1 atm). Die Toluolzugabe mit anschließendem Aufkonzentrieren wurde zweimal wiederholt, um sicherzugehen, daß Wasser und überschüssige Methylboronsäure (als Trimethylboroxin) vollständig entfernt wurden. Die Eignung des Katalysators wurde sowohl bestimmt durch Kapillar-GC: (DB-1, 200 ºC) < 1 % Ausgangsmaterial (5,5 min), > 99 % Produkt (4,9 min), als auch durch ¹H-NMR: (CDCl&sub3;) kein Ausgangsmaterial δ 4,3 (t), Trimethylboroxin δ 0,45 (s), Zwischenprodukt 5 δ 0,35 bis - 0,50 (mehrfache B-CH&sub3;-Singuletts) , und/oder Wasser- Additionsprodukt δ -0,25 (br, B-CH&sub3;). Die Toluol-Lösung des Oxazaborolidins (etwa 1,0 m), unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt und vor Feuchtigkeit geschützt, wurde "wie sie ist" als Katalysator für die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit Boran verwendet.
- Zur Analyse wurde ein Teil der Toluol-Lösung (10,0 ml) im Vakuum (50 ºC, 0,001 mbar) aufkonzentriert und ergab 2,77 g Produkt als einen weißen Feststoff: Schmp. 79 - 81 ºC [Lit. Schmp. 74 - 87 ºC]; IR (CCl&sub4;) 2960, 2880, 1440, 1330, 1310, 1235, 1000 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (0,2 m in CDCl&sub3;) δ 7,65 - 7,15 (m, 10 H, Ar-H), 4,4 (dd, J = 5,8, 10,0 Hz, 1 H, C3a-H), 3,45 - 3,30 (m, 1 H, C6-H), 3,15 - 3,00 (m, 1 H, C6-H), 1,90 - 1,55 (m, 3 H, C4-H, C5-H&sub2;), 0,95 - 0,75 (m, 1 H, C4-H), 0,40 (s, 3 H, BCH&sub3;); ¹¹B-NMR (0,2 m in CDCl&sub3;) δ 34,3; ¹³C- NMR (0,2 m in CDCl&sub3;) δ 147,6, 144,0 (Cl', Cl"), 128,2, 127,7 (C3', C3", C5', C5"), 127,1, 126,6 (C4', C4"), 126,3, 126,2 (C2', C2", C6', C6"), 87,8 (C3), 72,7 (C3a), 42,9 (C6), 30,2 (C4), 26,4 (C5), -5,6 (br, B-CH&sub3;). FAB/MS (DTT/DTE-Matrix): [M+H]&spplus; bei m/z 278,1. Die isotopen Cluster sind konsistent mit der Gegenwart von einem Bor.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;BNO:
- C, 78,00; H, 7,27; N, 5,05.
- gefunden: C. 77,81; H, 7,37; N, 4,91.
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung des Produkts in Form von freier Base von Beispiel 1, Schritt B (5,06 g, 20,0 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) bei 20 ºC wurde Trimethylboroxin (1,67 g, 13,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion war exotherin, so daß die Temperatur auf 33 ºC stieg. Die Lösung wurde auf 20 ºC abkühlen gelassen, dann bei dieser Temperatur 1 Stunde gealtert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Abfiltrieren isoliert. Der Feststoff wurde im Vakuum (45 ºC, 0,1 mbar) getrocknet und ergab 6,07 g (90 %) des Zwischenprodukts 5. Es wurde eine Analysenprobe durch Uinkristallisieren aus EtOAc hergestellt: Schmp. 147 - 148 ºC; IR (Feststoff) 3.435, 3270, 3066 - 2885, 1596, 1492, 1447, 1384, 1302, 1247, 1141, 1046, 1030, 1015, 1006, 762, 752, 717, 701; ¹H-NMR (CD&sub3;CN, Haupt-Diastereomer) δ 7,66 (m, 2 H, o-Ar-H), 7,47 (m, 2 H, o-Ar-H), 7,3-7,1 (überlappende in, 6 H, Ar-H), 6,37 (s, 1 H, B-OH), 5,13 (br, 1 H, NH), 4,68 (dt, J = 11,1, 6,5, 1 H, C3a-H), 3,39 (m, 1 H, C6-H), 2,99 (m, 1 H, C6-H), 1,9 - 1,7 (überlappende m, 3 H, C5-H&sub2;, C4-H), 1,44 (m, 1 H, C4-H), 0,09 (s, 3 H, -OB(OH)CH&sub3;), -0,49 (s, 3 H, B1-CH&sub3;); ¹¹B-NMR (CDCl&sub3;, Haupt-Diastereomer) δ 30,4 (-OB(OH)CH&sub3;), 7,8 (B1); ¹³C-NMR (CD&sub3;CN, Haupt-Diastereomer) δ 148,4, 147,9 (Cl', Cl"), 129,0, 128,8 (C3', C5', C3", C5"), 127,7, 127,2 (C4', C4"), 126,8, 126,1 (C2', C6', C2", C6"), 83,6 (C3), 68,6 (C3a), 45,6 (C6), 28,7 (C4), 24,6 (C5), 7,0 (s. br., B1-CH&sub3;), -0,2 (s. br., -OB(OH)C&sub3;). FAB/MS (DTT/DTE-Matrix): [M+H]&spplus; bei m/z 338,2. Isotope Cluster konsistent mit der Anwesenheit von zwei Bor.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;B&sub2;NO&sub3;:
- C, 67,71; H, 7,48; N, 4,16.
- gefunden: C, 67,59; H, 7,47; N, 4,15.
- Bei Anwendung des Verfahrens im wesentlichen wie in Beispiel 13 beschrieben, jedoch indem man das dabei verwendete Diphenylmethanol durch vergleichbare Mengen des in Tabelle II beschriebenen Diarylmethanols ersetzt, wurden die B-Methyl-Oxazaborolidine gebildet, die ebenfalls in Tabelle II beschrieben sind: TABELLE II Beispiel Reinheit (%) 2-naphthyl
- (1) Reaktion in Benzol durchgeführt.
- Eine Lösung der freien Base des Produkts aus Beispiel 1, Schritt B (20,1 g, 79,4 mmol) und Tri-(n)-butylboroxin (6,66 g, 26,5 mmol) in Toluol (200 ml) wurde 0,5 Stunden bei 20 - 25 ºC altern gelassen, dann unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt, wobei ein Dean-und-Stark-Apparat zur Wasserentfernung verwendet wurde. Die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 70 ml aufkonzentriert (1 atm). Die Eignung des Katalysators wurde sowohl mit Kapillar-GC: (DB-1, 200 ºC) < 1 % Tri-n-butylboroxin (1,3 min), < 1 % Ausgangsmaterial (5,7 min), > 98 % Produkt (9,7 min) als auch mit ¹H-NMR: (CDCl&sub3;) kein Ausgangsmaterial δ 4,25 (t), bestimmt. Ausgehend von dem Endvolumen von 70 ml, wurde die Konzentration des Oxazaborolidins auf 1,13 m berechnet. Die Toluol-Lösung, aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre und vor Feuchtigkeit geschützt, wurde "wie sie ist" als Katalysator für die enantioselective Reduktion von Ketonen mit Boranen verwendet.
- Zur Analyse wurde ein Teil der Toluol-Lösung (s,00 ml) im Vakuum (50 ºC, 0,001 inbar) aufkonzentriert und ergab 1,80 g des Produktes als ein farbloses Öl: IR (CCl&sub4;) 3060, 3020, 2960, 2930, 2880, 1480, 1440, 1240, 1000 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (0,2 in in CDCl&sub3;) δ 7,65 - 7,45 (m, 2 H, Ar-H), 7,45 - 7,05 (m, 8H, Ar-H), 4,35 (dd, J = 5,6, 9,9 Hz, 1 H, C3a-H), 3,45 -3,30 (m, 1 H, C6-H), 3,15 - 3,00 (m, 1 H, C6-H), 1,90 -1,25 (m, 7 H, C4-H, C5-H&sub2;, C2'-H&sub2;, C3'-H&sub2;), 1,05 - 1,70 (m, 6 H, C4-H, C1'-H&sub2;, C4'-H&sub3;); ¹¹B-NMR (CDCl&sub3;) δ 34,3; ¹³C-NMR (0,2 in in CDCl&sub3;) δ 147,8, 144,1 (Cl", Cl"'), 128,1, 127,7 (C3", C3"', C5", C5"'), 127,1, 126,5 (C4", C4"'), 126,22, 126,16 (C2", C2"', C6", C6"'), 87,4 (C3), 73,1 (C3a), 42,8 (C6), 30,2 (C4), 26,9 (C2'), 26,5 (C5), 25,7 (C3'), 14,0 (C4').
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;BNO:
- C, 79,01; H, 8,21; N, 4,39.
- gefunden: C, 78,58; H, 8,37; N, 4,37.
- Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt B, in Form der freien Base (10,3 g, 40,7 mmol) und Triphenylboroxin (4,25 g, 13,6 mmol) in Toluol (100 ml) wurde 0,5 Stunden bei 20 - 25 ºC gealtert, dann unter Rückfluß und Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates zur Wasserentfernung 16 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 47 ml aufkonzentriert (1 atm). Die Eignung des Katalysators wurde sowohl durch Kapillar-GC bestimmt: (DB-1, 160 ºC für 3 Minuten, dann 10 ºC/min bis auf 300 ºC) < 0,1 % Benzophenon (2,6 min), < 1 % Ausgangsmaterial (7,5 min), < 1 % Triphenylboroxin (10,8 min), > 98 % Oxazaborolidin-Produkt (14,2 min), als auch durch ¹H-NMR: (CDCl&sub3;) kein Ausgangsmaterial δ 4,25 (t). Bezogen auf das Endvolumen von 47 ml, wurde die Konzentration des Oxazaborolidin-Produktes bestimmt zu 0,87 m. Die Toluol-Lösung, aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre und vor Feuchtigkeit geschützt, wurde "wie sie war" als Katalysator für die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit Boran verwendet.
- Zur Analyse wurde ein Teil der Toluol-Lösung (5,0 ml) im Vakuum (50 ºC, 0,001 mbar) konzentriert und ergab 1,48 g des Produkts als ein farbloses Glas: IR (CCl&sub4;) 3060, 3020, 2960, 2870, 1595, 1445, 1300, 1000 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (0,2 m in CDCl&sub3;) δ 8,05 - 7,95 (m, 2 H, Ar-H), 7,70 - 7,60 (m, 2 H, Ar-H), 7,55 - 7,15 (m, 11 H, Ar-H), 4,65 (dd, J = 5,5, 9,7 Hz, 1 H, C3a-H), 3,70 - 3,55 (m, 1 H, C6-H), 3,45 - 3,30 (m, 1 H, C6-H), 2,05 - 1,75 (m, 3 H, C4-H, C5-H&sub2;), 1,05 - 0,90 (m, 1 H, C4-H); ¹¹B-NMR (CDCl&sub3;) δ 30,8; ¹³C-NMR (0,2 m in CDCl&sub3;) δ 147,4, 143,8 (Cl", Cl"'), 134,6 (C2', C6'), 130,3 (C4'), 128,2, 127,77 (C3", C3"', C5", C5"'), 127,85 (C3', C5'), 127,2, 126,7 (C4", C4"'), 126,41, 126,35 (C2", C2"', C6", C6"'), 87,7 (C3), 74,4 (C3a), 43,8 (C6), 30,0 (C4), 27,6 (C5).
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;BNO:
- C, 81,43; H, 6,54; N, 4,13.
- gefunden: C, 81,35; H, 6,56; N, 4,12.
- Wenn man das Verfahren im wesentlichen wie in Beispiel 26 beschrieben anwendet, aber das darin verwendete Triphenylboroxin durch vergleichbare Mengen der in Tabelle III beschriebenen Triarylboroxine ersetzt, wurden die B- Aryloxazaborolidine, die ebenfalls in Tabelle III beschrieben sind, gebildet. TABELE III Beispiel Reinheit (%) BEISPIEL 33 Herstellung des (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H- pyrrolo[1,2-c][1,3,2] oxazaborol-Borankomplexes
- Zu einer mechanisch gerührten Lösung des in Beispiel 13 beschriebenen Oxazaborolidins (1,28 in in Toluol) (20,0 ml, 25,6 mmol) bei 20 ºC wurde Boran-Methylsulfid (10 m, 5,0 ml, 50 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom, um Dimethylsulfid zu entfernen, bei 20 ºC 12 Stunden gerührt. Die dicke weiße Mischung wurde filtriert und der Produktkuchen mit trockenem Toluol (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum (20 ºC, 0,01 mbar) getrocknet und ergab 6,04 g (81 % Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs. Schmp. 122 - 130 ºC (Zers.) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,15 - 7,40 (m, 8 H, Ar-H), 4,65 (t, J = 7,9 Hz, 1 H, C3a-H), 3,4 (m, 1 H, C6- H), 3,2 (m, 1 H, C6-H), 1,9 (m, 2 H, C5-H&sub2;), 1,7 (m, 1 H, C4-H), 1,3 (m, 1 H, C4-H), 2,1 - 0,8 (sehr br, 3 H, BH&sub3;), 0,78 (s, 3 H, B-CH&sub3;). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 144,6, 143,5 (Cl', Cl"), 128,3, 128,2 (C3', C5', C3", C5"), 127,4, 127,1 (C4', C4"), 125,4, 125,0 (C2', C6', C2", C6"), 90,6 (C3) 76,2 (C3a), 57,7 (C6), 31,4 (C4), 25,0 (C5)
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;B&sub2;NO:
- C, 74,29; H, 7,97; N, 4,81.
- gefunden: C, 74,34; H, 8,00; N, 4,69.
- Das folgende Reaktionsschema ist in Beispiel 34 beschrieben, das die Brauchbarkeit des Oxazaborolidin- Katalysators erläutert, insbesondere in Schritt E, der die Reduktion von 9 zu 10 angibt.
- In einem mit einem Thermometer, Stickstoffeinlaß, mechanischem Rührer und Zugabetrichter ausgerüsteten 2-1- Dreihals-Rundkolben wurden Thiophen (64 ml, 799 mmol; Vorsicht: Gestank) und siebgetrocknetes THF (400 ml, Restwasser ≤ 120 µg/ml) vorgelegt. Die Lösung wurde auf 0 - 5 ºC gekühlt und 1,6 m n-Butyllithium (470 ml, 751 mmol) wurde mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei < 20 ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0 - 5 ºC gerührt und unmittelbar in der nächsten Sequenz eingesetzt. Zu der gekühlten Reaktionsinischung (0 - 5 ºC) wurde portionsweise Schwefel gegeben (24 g, 750 mmol), wobei die Temperatur bei < 20 ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde weitere 2,0 Stunden bei 0 - 5 ºC gerührt, wonach Stickstoff-durchspültes Wasser (300 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur bei < 18 ºC gehalten wurde. Die Zugabe von Schwefel war stark exotherm. (Beachte: das 2-Mercaptothiophen und sein Anion (6) können an der Luft zu dem entsprechenden Disulfid oxidieren. Daher müssen Lösungen von 6 von Sauerstoff befreit und unter einer Stickstoffatmosphäre gelagert werden). Es kann vorkommen, daß sich anfänglich bei der Zugabe von Wasser zur Lösung von 6 Feststoffe bilden, die sich aber schließlich auflösen. Die Lösung von 6 wurde auf ihren Gesamtbasengehalt titriert. Die Ausbeute von Thiophen zu 6 betrug nach der Titration 98 %.
- In einem mit einem Zugabetrichter, Thermometer, Stickstoffstrom und mechanischem Overhead-Rührer ausgerüsteten 1-1-Dreihals-Rundkolben wurde eine Lösung aus Kaliumcarbonat (46,5 g, 337 mmol) in stickstoffgespültem Wasser (85 ml) angesetzt. Zu dieser Lösung wurde feste 3- Brompropansäure (116 g, 736 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, um das Schäumen unter Kontrolle zu halten (CO&sub2;-Entwicklung). Die Mischung wurde gerührt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Temperatur stieg während der Auflösung des Kaliumcarbonats von 23 ºC auf 50 ºC (Vorsicht: es schäumt während der Zugabe) Die Lösung von 6 wurde auf 10 ºC gekühlt und die wäßrige Lösung von Kalium-3-Brompropionat wurde mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei 0 - 5 ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Toluol (100 ml Portionen) gewaschen, um neutrale organische Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde dann auf 10 ºC gekühlt und mit Toluol (300 ml) gerührt, während wäßrige HCl (125 ml, 6n) zugegeben wurde, wobei die Temperatur bei < 14 ºC (pH < 1) gehalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiterem Toluol (300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengenommen und azeotrop unter Vakuum, bis auf ein Volumen von 500 ml und einen Restwassergehalt von ≤ 2,5 mg/ml getrocknet. Die Lösung wurde bei 0 - 5 ºC über Nacht stehen gelassen. Ein kleiner Teil der Carbonsäure wurde isoliert und als ihr tert-Butylammoniumsalz charakterisiert: Schmp. 110 - 112 ºC. IR (CHCl&sub3;):3400 - 2300 br s (OH), 2980 m, 2630 m, 2200 w, 1635 m, 1580 br s (C=O), 1480 w, 1390 s, 1300 m, 1270 m, 990 w, 930 w, 850 w. ¹H-NMR: δ 8,36 (br s, NH&sub3;&spplus;),7,29 (d, J = 5,4 H5'), 7,07 (d, J = 3,5, H3'), 6,93 (dd, J = 5,4, 3,5, H4'), 2,99 (m, C&sub2;H&sub2;), 2,43 (m, C&sub3;H&sub2;), 1,27 (s, C(CH&sub3;)&sub3;).¹³C-NMR: δ 177,9 (C&sub1;),134,5 (C2'),133,5, 129,0, 127,4 (C3', C4', C5'), 50,6 (C(CH&sub3;)&sub3;), 38,4, 35,6 (C&sub2;, C&sub3;),27,8 (C(CH&sub3;)&sub3;).
- Analyse, berechnet füt C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S&sub2;:
- C, 50,54; H, 7,33; N, 5,36.
- gefunden: C, 50,53; H, 7,12; N, 5,27.
- In einem mit einem mechanischen Overhead-Rührer, Thermometer, Zugabetrichter, Rückflußkühler und Stickstoff- Spülflasche, die durch einen Säuredampfwäscher belüftet wurde, ausgerüstetein 2-l-Dreihals-Rundkolben, wurde die Toluol-Lösung von 7 (130,7 g, 695 mmol) vorgelegt. Die Reaktionsinischung wurde auf eine Anfangstemperatur von 20 ºC gebracht, und es wurde über 5 Minuten Trifluoressigsäure-Anhydrid (161 g, 765 mmol) zu der gerührten Lösung von 7 zugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 35 - 38 ºC erhitzt und etwa 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann langsam in Wasser (500 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei < 25 ºC gehalten wurde. Es wurde ein pH-Meßgerät in dem Gefäß angebracht, und die Mischung wurde mit 50%igem Natriumhydroxid (123 g, 1,53 Mol) auf pH 7,0 titriert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde einmal mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden dann unter Vakuum (43 inbar) auf ein Volumen von 200 ml aufkonzentriert, und dann für den nächsten Schritt (Oxidation) mit Ethylacetat auf 1,2 l verdünnt. Eine kleine Probe wurde chromatographiert und ergab folgende Daten: Rf = 0,29 (85:15 Hexan:Ethylacetat). Schmp. 61 - 62 ºC. IR (CHCl&sub3;):3120 w, 3090 w, 3010 m, 2930 w, 1660 s (C=O), 1500 m, 1390 s, 1315 w, 1280 w, 1265 m, 1190 w, 1035 w, 890 w. ¹H-NMR: δ 7,42 (d, J = 5,4 H&sub2;); 6,98 (d, J = 5,4, H&sub3;); 3,33 (m, C&sub5;H&sub2;); 2,82 (m, C&sub6;H&sub2;). ¹³C-NMR: δ 188,9 (C&sub4;), 150,9, 135,0 (C3a, C7a), 126,1, 121,8 (C&sub2;, C&sub3;), 38,1 (C&sub6;), 30, (C&sub5;).
- Analyse, berechnet für C&sub7;H&sub6;OS&sub2;:
- C, 49,39; H, 3,55; 5, 37,66.
- gefunden: C, 49,56; H, 3,58; 5, 37,68.
- Die Ethylacetat/Toluol-Lösung von Keton 8 (118 g, 765 mmol in 1,2 l 5:1 v:v EtOAc/Toluol) wurde in einem 5-l-Dreihals- Rundkolben vorgelegt, der mit einem mechanischen Overhead- Rührer, 250-ml-Druckausgleich-Tropftrichter und Thermoelement-Temperaturmesser ausgerüstet war. Die Mischung wurde gerührt und es wurde Wasser (35 ml) zugegeben, um die organische Phase zu sättigen. Dann wurde eine Lösung von Natriumwolframat-Dihydrat (11,7 g, 77 mmol), gelöst in Wasser (35 ml), zugegeben (Vorsicht: Es besteht eine Induktionsperiode von mehreren Minuten bevor eine exothermen Reaktion einsetzt). Die Mischung wurde auf 35 ºC erhitzt und es wurde über 45 Minuten Wasserstoffperoxid (30 %, 250 ml, 2,43 mol) zugegeben. Die Temperatur der Reaktion wurde auf 55 - 58 ºC ansteigen gelassen, und wurde dort, zunächst unter Kühlen, dann unter Erhitzen, gehalten. Die Reaktionsteinperatur wurde bis zum Nachweis der Vollständigkeit durch HPLC bei 55 - 58 ºC gehalten: Säule A, (1 ml/min, 50:50 0,01 in H&sub3;PO&sub4; in H&sub2;O:CH&sub3;CN, 240 nm) Rt (8) 6,18 Minuten, (9) 4,07 Minuten. Nach Reaktionsabschluß wurde die Mischung auf 0 - 5 ºC gekühlt und überschüssiges Wasserstoffperoxid wurde durch langsame Zugabe von wäßrigein Natriumsulfit (205 g, 1,63 mol, aufgelöst in 700 ml Wasser) zersetzt. Die Temperatur der Reaktionsinischung wurde bei < 20 ºC gehalten. Sobald die Prüfung der Reaktionsinischung auf Peroxid mit angesäuertem Jod-Stärke-Papier negativ ausfiel, wurden die Schichten getrennt. Die obere, organische Schicht wurde im Vakuum bei 45 ºC Bad-Temperatur auf ein Volumen von 400 ml aufkonzentriert. Dann wurden Hexane(400 ml) über 10 Minuten zugegeben und der Ansatz eine Stunde gealtert. Das Produkt wurde filtriert, mit Hexanen gewaschen und im Vakuum bei 60 ºC unter einem Stickstoffstrom auf konstantes Gewicht getrocknet. Die Ausbeute an rohem Ketosulfon 9 betrug 113 g (76 % von 3-Brompropansäure). Das rohe Ketosulfon wurde dann nach dein folgenden Verfahren aus Methanol umkristallisiert. Rohes Ketosulfon (113 g) wurde bei 55 - 60 ºC in wasserfreiem Methanol (3 l) gelöst. Die Lösung wurde auf 40 ºC gekühlt und es wurden 10 g Calgon-ADP-Kohle zugegeben. Die Mischung wurde bei 40 ºC wenigstens 4 Stunden gealtert. Der Ansatz wurde dann bei 40 ºC warm durch eine gut gewaschene Lage aus Supercel gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol bei 40 ºC (2 x 500 ml) gewaschen und die Filtrate wurden zusammengefaßt. Der Ansatz wurde dann im Vakuum auf ein Volumen von 500 ml konzentriert und bei 0 - 5 ºC 4 Stunden gealtert. Kristallisation folgte während des Konzentrierens. Der Ansatz wurde filtriert, mit 75 ml kaltem Methanol gewaschen, unter Stickstoff trocken gesaugt und im Vakuum (100 Torr) bei 80 ºC unter Stickstoffstrom 12 Stunden getrocknet. Die Aufarbeitungs-Ausbeute war 100 g (89 %), getestet mit δ 99,6 Gew% durch HPLC gegen einen externen Standard. Rf = 0,30 (Dichlormethan). Schmp. 121 - 121,5 ºC. IR (CHCl&sub3;): 3120 w, 3100 w, 3020 m, 1690 s (C=O), 1500 w, 1410 m, 1390 m, 1330 s (SO&sub2;), 1310 m, 1285 m, 1260 m, 1190 s, 1155 s (SO&sub2;), 1130 m, 1090 m, 860 s, 820 w. ¹H-NMR: δ 7,60 (d, J = 5,1, H&sub2;); 7,50 (d, J = 5,1, H&sub3;); 3,76 (m, C&sub5;H&sub2;); 3,36 (m, C&sub6;H&sub2;). ¹³C-NMR: δ 186,3 (C&sub4;), 147,2 (C3a), 139,3 (C7a), 130,2 (C&sub2;), 126,3 (C&sub3;), 52,8 (C&sub6;), 37,0 (C&sub5;). MS (EI, 70 eV): 202 (M&spplus;, 35), 174 (38), 138 (15), 110 (100), 84 (30), 82 (25).
- Analyse, berechnet für C&sub7;H&sub6;O&sub3;S&sub2;:
- C, 41,57; H, 2,99; S, 31,70.
- gefunden C, 41,49; H, 3,02; S, 31,60.
- Ketosulfon 9 (50,0 g, 0,247 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (700 ml) über 4-Å-Molekularsieben (20 g) gelöst und gelegentlich umgerührt bis der Restwassergehalt < 40 µg/ml war (etwa 2 Stunden). Ein mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaßrohr, 500-ml-Tropftrichter und Teflon - beschichtetem Thermopaar-Meßgerät ausgerüsteter 2-1- Dreihals-Rundkolben wurde mit 9 (von den Sieben dekantiert) beschickt. Zu der Lösung wurde Oxazaborolidin-Katalysator (R=CH&sub3;, Ar=C&sub6;H&sub5;) (14,4 ml einer 0,86 in Lösung in Toluol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf -15 ºC gekühlt. In einem separaten Gefäß wurde Boran-Methylsulfid (17,3 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (297 ml; Restwasser < 40 µg/ml) gelöst. Die Boran-Methylsulfid-Lösung wurde in den Tropftrichter gegeben und mit einer solchen Geschwindigkeit zu der Ketosulfon/Katalysator-Lösung gegeben, daß die Innentemperatur bei 15 ºC gehalten wurde (etwa 30 min). Nachdem das gesamte Boran zugegeben war, wurde die Reaktion 30 min gealtert. Es bildet sich normalerweise während des Alterns ein leicht rührbarer Niederschlag. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige Zugabe von 10 ml Methanol abgeschreckt (Vorsicht: Es gab eine beträchtliche Induktionszeit (1 - 2 Minuten) bevor sich nach der anfänglichen Methanolzugabe Wasserstoff entwickelte), wobei die Temperatur bei -10 ºC gehalten wurde. Nachdem die Wasserstoffentwicklung nachläßt, wurde Methanol (365 ml) zugegeben. Während des Abschreckens wird die Reaktion homogen. Nach vollständiger Methanolzugabe, wurde die Reaktionsinischung auf 20 ºC erwärmt und 12 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde bei Atmosphärendruck auf etwa 125 ml aufkonzentriert. Methanol (375 ml) wurde zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Atmosphärendruck auf 125 ml aufkonzentriert, um jedwede verbliebene flüchtige Boron-Verbindung zu entfernen.
- Amberlyst -15-Harz (56 g, 100 ml trocken) wurde in Methanol (100 ml) suspendiert. (Vorsicht: Die Aufschlämmung wird ohne Kühlung von außen exotherin bis etwa 40 ºC und dehnt sich beim Anfeuchten auf etwa das 1,5fache seines Anfangsvolumens aus). Die Aufschlämmung wurde in eine 2,5 x 30-cm-Säule gegossen und mit 1 l Ammoniumhydroxid (15 m) in Methanol (6 Vol%, etwa 1 m) eluiert, bis das Eluat basisch reagierte (pH-Wert etwa 11, wenn 1:1 mit Wasser verdünnt). Das anfangs braune Eluat wurde verworfen. Die Säule wurde mit Methanol (etwa 500 ml) eluiert, bis das Eluat neutral war. Die Methanol-Lösung von (R)-Hydroxysulfon (etwa 50 g) und (S)-Diphenylprolinol (3,13 g) wurde durch eine Lage Supercel gefiltert. Der Kuchen wurde mit Methanol (2 x 50 ml) gewaschen und die zusammengenommenen Filtrate mit Methanol auf ein Volumen von 500 ml (10 ml/g) gebracht. Die futrierte Methanol-Lösung wurde durch die Amberlyst -15 (NH&sub4;&spplus;) enthaltende Säule mit 3,8 ml/min eluiert, und es wurden 38-ml-Fraktionen gesammelt. Die Säule wurde mit Methanol (380 ml) gespült, um das gesamte Hydroxysulfon- Produkt zu entfernen. Dann wurde die Säule eluiert mit 94:6 (v/v) Methanol/15 m wäßr. Ammoniak (400 ml), um Diphenylprolinol zu eluieren. Die Fraktionen 3 - 21, die (R)-Hydroxysulfon (95:5 R:S, 49 g (98%), verunreinigt mit weniger als 0,4 % Diphenylprolinol) enthielten, wurden zusammengenommen und konzentriert (Umkristallisieren dieses Materials aus Hexan/Ethyläcetat führt nur zu geringerer Enantiomerenreinheit). Die Zugabe von Tetrahydrofuran (500 ml) mit anschließendem Aufkonzentrieren auf 250 ml wurde zweimal wiederholt. Tetrahydrofuran wurde zugegeben, um eine Lösung von 10 in einem Gesamtvolumen von 500 ml zur Verwendung in der nächsten Reaktion zu erzeugen. Die Fraktionen 29 - 33, die (S)-Diphenylprolinol (< 1:99 R:S, 3,0 g) enthielten, wurden zusammengenommen und konzentriert und ergaben einen kristallinen Feststoff. Der Fortschritt auf der Säule kann mit HPLC überwacht werden: Säule A (1 ml/min, 60:40 0,01 m KH&sub2;PO&sub4; in H&sub2;O:CH&sub3;CN) Rt (9) 4,78 Minuten (240 nm), (10) 3,30 Minuten (240 nm), (Diphenylprolinol) 5,60 Minuten (210 nm). Eine kleine Probe wurde chromatographiert, um Daten für die Charakterisierung zu erhalten: Rf = 0,07 (60:40 Hexan:Ethylacetat). [α] &sub9;= +16,4º (c 0,210,MeOH). Schmp. 89 - 90 ºC. IR (CHCl&sub3;): 3600 w (OH), 3550 - 3400 br w (OH), 3110 w, 3010 m, 2940 w, 1520 w, 1400 m, 1305 s (SO&sub2;), 1285 s, 1180 w, 1145 s (SO&sub2;), 1125 s, 1100 w, 1160 m, 1140 m, 970 w, 915 w, 890 w, 845 w, 825 m. ¹H-NMR: δ 7,59 (d, J = 5,1, H&sub2;), 7,12 (d, J = 5,1, H3), 4,91 (ddd, J = 10,0, 5,9, 1,5, H&sub4;), 3,62 (m, H&sub6;), 3,31 (m, H&sub6;), 2,75 (m, H&sub5;), 2,55 (m, H&sub5;, OH). ¹³C-NMR: δ 144,9 (C3a), 135,9 (C7a), 130,5 (C&sub2;), 127,0 (C&sub3;), 63,5 (C&sub4;), 49,1 (C&sub6;), 31,0 (C&sub5;).
- Analyse, berechnet für C&sub7;H&sub8;O&sub3;S&sub2;:
- C, 41,16; H, 3,95; S, 31,39.
- gefunden: C, 41,23; H, 3,93; S, 31,24.
- Chiralitätstest: Zu Alkohol 10 (20 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) wurden zugegeben N,N- Dimethylaminopyridin (12 mg, 1,0 Äquiv.), Triethylamin (14 ml, 10 mg, 3,0 Äquiv.) und (R)-(+)-α-methoxy-α- (trifluormethyl)phenylessigsäurechlorid (Mosher- Säurechlorid, 27 mg, 21 ml, 1,1 Äquiv., siehe unter Allgemeines des Experimentalteils). Die Mischung wurde 1 - 5 Stunden gerührt, wie durch DSC ermittelt (EM Si-60, 6:4 Hexan/EtOAc, Rf Alkohol 10 = 0,10, Rf Ester = 0,60). Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (8 ml) verdünnt und zentrifugiert (5 Minuten). Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde durch eine Baker Silica-SPE-(1 g)-Säule (vorher gewaschen mit 5 ml Hexan) eluiert. Das Anfangseluat wurde verworfen und 6:4 Hexan/EtOAc (10 ml) wurden eluiert und gesammelt. Das letztere Eluat wurde dann durch Kapillar-GC auf Säule A analysiert: (15 psi, 200 ºC, isotherin) Rt ((R,R)-Mosherester (Hauptkoinponente), 10,0 Minuten; (R,S)- Mosherester (Nebenkomponente), 10,4 Minuten. Enantiomerenreinheit: > 95:5.
- Ein mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaßrohr, 500-ml-Zugabetrichter und Teflon -beschichtetem Therinopaar-Meßgerät ausgerüsteter 3-l-Dreihalskolben wurde mit einer Aufschlämmung von Natriumacetylid in xylol/Mineralleichtöl (Aldrich, 71,9 g, 0,270 Mol einer 18%igen Aufschlämmung) beschickt und mit 400 ml Tetrahydrofuran gut gemischt. Hydroxysulfon 110 (50,0 g, 0,245 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml, 5. o.; Restwassergehalt sollte < 100 µg/ml sein) gelöst und in den Zugabetrichter eingebracht. Die Lösung wurde auf 15 ºC gekühlt und die Lösung von 10 wurde dem Natriumacetylid über etwa 5 Minuten zugegeben. (Vorsicht: Natriumacetylid ist feuchtigkeitsempfindlich und entwickelt bei Zugabe von Wasser Acetylen). Die erhaltene Suspension wurde bei 20 ºC 2 Stunden gerührt. Mit der Zeit wandelte sich die feine Aufschlämmung von Natriumacetylid in das leicht zu rührende, grobe, kristalline Natriumsalz des Hydroxysulfons um. (Die Deprotonierung kann überwacht werden, indem ein Aliquot von 1 ml entnommen und zu überschüssigem Toluolsulfonylchlorid (45 mg, 0,24 mmol) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben wurde, wobei mit DSC kontrolliert wird: 60:40 Hexan:Ethylacetat; Rf: Hydroxysulfon 10, 0,07; Tosylat 11, 0,37). Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf - 15 ºC gekühlt. Toluolsulfonylchlorid (51,3 g, 0,269 mol) wurde in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und in den Zugabetrichter gegeben. Die Toluolsulfonylchlorid/Tetrahydrofuran-Lösung wurde zu dem Natriumsalz mit einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unter -10 ºC gehalten wurde (etwa 10 Minuten). Die entstandene Mischung wurde bei -10 ºC 2 Stunden gealtert. Die Tosylierung kann mit DSC verfolgt werden (60:40 Hexan:Ethylacetat; Rf Tosylat 11, 0,37; Hydroxysulfon 10, 0,07). Das Natriumsalz des Hydroxysulfons löste sich während des Alterns, und die Reaktion wurde in der Regel dunkelgrün. (Beachte: Tosylat 11 sollte nicht isoliert werden, da es in Wasser sofort zu racemischem 10 hydrolysiert). Trockenes (Restwasser < 100 µg/ml) Isobutylamin (250 g, 340 ml, 3,43 mol) wurde über 5 Minuten zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 20 ºC erwärmt und 14 Stunden gealtert. (Diese Reaktion wurde mit DSC überwacht: 60:40 Hexan:Ethylacetat; Rf: Tosylat 11, 0,37; Amin 12, 0,25). Die erhaltene Mischung wurde auf -15 ºC gekühlt und es wurde wäßrige Salzsäure (1,54 1, 2 n) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur bei oder unter 5 ºC blieb (etwa 30 Minuten). Der resultierende pH-Wert war etwa 2,5. Die Lösung wurde auf ca. 1,6 l konzentriert, um den größten Teil (90%) des Tetrahydrofurans zu entfernen, und mit Isopropylacetat (2 x 600 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf 0 ºC gekühlt und es wurde Natriumhydroxid (120 ml, 5 n) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unter 5 ºC blieb (etwa 5 Minuten). Der sich ergebende pH-Wert war etwa 10, und die Reaktionsmischung wurde bei Zugabe des Natriumhydroxids trüb. Die erhaltene Mischung wurde zweimal mit Isopropylacetat (600 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengenommen und auf etwa 120 ml aufkonzentriert. Es wurde Isopropanol (600 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 100 ml konzentriert. Ein zweites Spülen wurde durchgeführt, um das Isopropylacetat zu entfernen. (Löslichkeit des Amins 12 in Isopropanol: 2,5 mg/ml bei -20 ºC; 7,3 mg/ml bei 0 ºC; 28,3 mg/ml bei 20 ºC; 151 mg/ml bei 45 ºC). Es wurde Isopropanol zugegeben, um das Volumen auf etwa 1 l zu bringen, und die erhaltene Lösung wurde auf 55 - 60 ºC erwärmt und Calgon-ADP (5g) Aktivkohle wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 50 ºC 4 Stunden gerührt. Die erhaltene Mischung wurde (bei 50 ºC) durch ein vorgewaschenes Supercel filtriert. Die filtrierte Lösung wurde auf 0,86 l (14 ml/g Amin) konzentriert und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die sich ergebende Suspension wurde auf 0 ºC gekühlt und 2 Stunden gealtert. Die Suspenion wurde filtriert, zweimal mit 150 ml Isopropanol von 0 ºC gewaschen und im Vakuum bei 45 ºC 12 Stunden getrocknet, was eine Ausbeute von 47 g (73 %) an Amin 12 in Form von weißen Kristallen ergab.
- Daten für 12: Rf = 0,25 (60:40 Hexan:Ethylacetat). [α] &sub9; = -8,68º (c 0,316, MeOH). Schmp. 86 - 86,5 ºC. IR (CHCl&sub3;): 3110 w, 3010 m, 2960 m, 2950 sch, 2900 w, 2870 w, 2830 w, 1520 w, 1460 m, 1400 m, 1365 w, 1305 5 (SO&sub2;), 1280 m, 1140 s (SO&sub2;), 1090 m, 1055 w, 890 w, 850 w, 830 w. ¹H-NMR: δ 7,53 (d, J = 5,0, H&sub2;) 7,08 (d, J = 5,0, H&sub3;), 3,91 (dd, J = 6,3, 4,1, H&sub4;), 3,68 (ddd, J = 13,6, 9,8, 2,8, H&sub6;), 3,27 (ddd, J = 9,3, 8,8, 2,6, H&sub6;), 2,55 (m, C&sub5;H&sub2;, C&sub1;, H&sub2;), 1,68 (neun Linien, J = 6,6), 0,92 (d, J = 6,8). ¹³C-NMR: δ 146, (C3a), 135,6 (C7a), 129,7 (C&sub2;), 127,1 (C&sub3;), 55,0 (C1'), 52,6 (C&sub4;), 49,6 (C&sub6;), 28,8 (C2'), 27,8 (C&sub5;), 20,6, 20,5 (2 x CH&sub3;).
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S&sub2;:
- C, 50,94; H, 6,61; N, 5,40; S, 24,72.
- gefunden: C, 51,00; H, 6,64; N, 5,30; S, 24,50.
- Chiralitätstest: Zum Amin 12 (10 mg) in trockenem Ethylacetat (1 ml) wurde Trifluoressigsäure-Anhydrid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 - 5 Minuten gerührt, was mit DSC bestimmt wurde (EM Si-60, 6:4 Hexan/EtOAc, Rf: Amin 12, 0,30; Amid, 0,50). Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockenheit eingedickt und dann mit Tetrahydrofuran (2 ml) verdünnt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde durch eine Baker quart.-Amin-SPE-(1 g)-Säule (zuvor gewaschen mit 5 ml Isopropanol) eluiert. Das Eluat wurde gesammelt, und 88:11:1 Hexan/Tetrahydrofuran/Isopropanol (20 ml) wurden eluiert und gesammelt. Das Eluat wurde dann mit Normalphasen-HPLC (250 nin) analysiert: Säule B (2,0 ml/min, 88:11:1 Hexan:Tetrahydrofuran:Isopropanol, isokratisch): Rt: (R)-TFA-12 10,65 Minuten; (S)-TFA-12 12,82 Minuten. Enantiomerenreinheit > 99 :1.
- In einem mit mechanischem Rührer, Stickstoffeinlaßrohr und Septum ausgerüsteten 1-1-Rundkolben wurde rauchende Schwefelsäure (12 - 20 % SO&sub3; in H&sub2;SO&sub4;, 125 ml) vorgelegt. (Vorsicht: rauchende Schwefelsäure (Oleum) ist extrem korrosiv). Die Lösung wurde auf -15 ºC gekühlt, und Amin 12 (25 g, 96,4 mmol) wurde portionsweise mit einer Geschwindigkeit zugefügt, daß die Temperatur < 0ºC blieb. (Vorsicht: die Addition ist exotherin). Nach Rühren der sich ergebenden Lösung für 2 Stunden bei 5 - 8 ºC wurde Thionylchlorid (375 ml, 611 g, 5,14 mol) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt, und das erhaltene öl wurde auf 0 ºC gekühlt. Ein mit einem mechanischen Rührer, 250-ml-Druckausgleichs-Tropftrichter (mit einem am unteren Ende angebrachten Teflon -Rohr, das unter die Oberfläche der enthaltenen Flüssigkeit reichte) und Stickstoffeinlaß ausgerüsteter 5-l-Rundkolben wurde mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak (800 ml) und Tetrahydrofuran (800 ml) beschickt und auf -15 ºC gekühlt. Der Tropftrichter wurde mit der Schwefelsäurelösung des Sulfonylchlorids befüllt. Die Schwefelsäurelösung wurde langsam (unter die Oberfläche) zu der Ammoniakmischung zugegeben, in solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur unter 0 ºC gehalten wurde (etwa 1 Stunde). (Vorsicht: die Zugabe von starker Säure zu starker Base ist exotherin, und es kann zu Spritzern kommen). Nach vollständiger Zugabe wurde die erhaltene Mischung bei 0 ºC 30 Minuten gerührt. Der sich ergebende pH-Wert war 10. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen zweimal mit Tetrahydrofuran (600 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und zweimal mit Ethylacetat (600 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengenommen, auf 375 ml aufkonzentriert und gut gerührt, während langsam konzentrierte Salzsäure (12 ml, 145 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde im Vakuum bei 45 CC (Badtemperatur) konzentriert, um Wasser zu entfernen, wobei, soweit nötig, Ethylacetat ersetzt wurde, bis eine Lösung mit einem Wassergehalt von < 0,1 mg/ml bei einem Volumen von etwa 350 ml erreicht wurde. Die auskristallisierte Mischung wurde abkühlen gelassen und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und mit zwei Boden-Volumen an Ethylacetat gewaschen. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum bei 45 ºC getrocknet und ergab 26 g von 13- Hydrochlond. Das Salz konnte wie folgt aus Wasser umkristallisiert werden: 13-Hydrochlorid (25 g, 73 mmol) wurde bei 90 ºC in Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde gut gerührt, und der heißen Mischung wurde Aktivkohle (Darco KB, 2,5 g) zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Mischung heiß (85 - 90 ºC) durch eine gewaschene Supercel-Unterlage filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 10 ml kochendem Wasser gewaschen. Die zusammengenommenen Filtrate und das Waschwasser wurden langsam auf 40 - 50 ºC abkühlen gelassen und bei 40 - 50 ºC gehalten, bis die Kristallisation eintrat. Nach 1 Stunde Rühren bei 55 ºC nach Eintreten der Kristallisation, wurde die Mischung auf 3 ºC gekühlt und 1 Stunde gealtert. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Wasser (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 45 ºC mit einem Stickstoffstrom getrocknet und ergab 21 g (71 %) an 13-Hydrochlorid: Dieser Ablauf kann mit HPLC verfolgt werden: Säule A, (1 ml/min, 55:45 0,01 m K&sub2;HPO&sub4; in H&sub2;O:CH&sub3;CN, 240 nm) Rt: Sulfonsäure, 2,37 Minuten; (13), 6,34 Minuten; (12), 8,54 Minuten; tricyclisches Nebenprodukt, 10,17 Minuten. {α] &sub9; = +49º (c 0,50, MeOH). Schmp. 222 ºC (Zers.). IR (KBr): 3350 w (NH), 2950 s, 2800 - 2300 w (NH&sub2;&spplus;), 1620 w, 1590 w, 1540 m, 1466 w, 1420 w, 1400 w, 1350 5 (SO&sub2;), 1340 s (SO&sub2;), 1300 s (SO&sub2;), 1160 s (SO&sub2;), 1145 s (SO&sub2;), 1050 m, 1020 m, 910 w, 880 m, 740 m, 700 w. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,82 (br s, C&sub4;NH&sub2;&spplus;), 8,20 (s, SO&sub2;NH&sub2;), 8,16 (s,C&sub3;H), 4,80 (br s, C&sub4;H), 3,94 (m, C&sub6;H&sub2;), 3,83 (s, H&sub2;O), 2,82 (m, C&sub5;H&sub2;, C&sub1;, H&sub2;), 2,15 (Septett, J = 6,6, C&sub2;, H), 0,98 (d, J = 6,6, CH&sub3;), 0,96 (d, J = 6,6, CH&sub3;) . ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 149,4 (C&sub2;), 141,8 (C7a), 137,5 (C3a), 129,8 (C&sub3;), 51,2 (C&sub6;), 50,9 (C&sub4;), 48,3(C1'), 25,5 (C2'), 23,7 (C&sub5;), 20,3, 20,0 (2 x CH&sub3;).Hochauflösungs-MS (freie Base, EI, 90 eV) berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: 338,0429. Gefunden: 338,0430.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub4;S&sub3; 0,5 H&sub2;O:
- C, 34,41; H, 5,25; N, 7,30; S, 25,05; Cl, 9,23.
- gefunden C, 34,55; H, 5,20; N, 7,21; S, 24,89; Cl, 9,50.
- Bei Anwendung der Verfahren, im wesentlichen wie in Beispiel 34, Schritt E, beschrieben, jedoch indem man für das dabei verwendete Keton 9 Substrat und das Oxazaborolidin das in Tabelle IV beschriebene Keton und Oxazaborolidin ersetzt, wurden die entsprechenden sekundären Alkohole produziert, in den dort gezeigten enantiomeren Verhältnissen. TABELLE IV
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 5,6-Dihydro-4H- thieno[2,3-b]-thiopyran-4-on-7,7-dioxid (9) (1,00 g, 4,94 mmol) in trockenem THF (14 ml) wurde (S)-Tetrahydro-1- methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol- Borankomplex aus Beispiel 33 (144 mg, 0,494 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf -15 ºC gekühlt und eine Lösung aus Boran-Methylsulfid (10 m, 0,4 ml, 4,0 mmol) in trockenem THF (6,8 ml) wurde mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur bei -15 ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde bei -15 ºC gerührt. Das Produkt wurde mit der in Beispiel 34, Schritt E, beschriebenen Methode isoliert. Das Enantidmerenverhältnis des gereinigten Produkts war 99:1.
Claims (11)
1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Oxazaborolidin-
Katalysators der Strukturformel:
worin:
n 1 oder 2 ist,
R 1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das mit einem oder mehreren
Substituenten aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind
oder miteinander verbunden mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Benzogruppe
oder eine Doppelbindung bilden,
Ar 1) 2-Naphthyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das in den Meta- und/oder Para-
Stellungen mit einem oder mehreren Substituenten
aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist,
das die Reaktion eines Diarylmethanols der Strukturformel:
mit einem substituierten Boroxin der Strukturformel:
in einem organischen Lösungsmittel bei etwa 80 bis 150ºC
umfaßt.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ und R²
Wasserstoff sind, Ar Phenyl ist, n 1 ist, und R Methyl,
4-Fluorphenyl oder 4-Methylphenyl ist.
3. Die Verbindung der Strukturformel:
worin:
n 1 oder 2 ist,
R 1) Phenyl,
2) Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten
aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist,
3) , wenn n 2 ist, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind
oder miteinander verbunden mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Benzogruppe
oder eine Doppelbindung bilden,
Ar 1) 2-Naphthyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das in den Meta und/oder Para
Stellungen mit einem oder mehreren Substituenten aus.
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist.
4. Die Verbindung nach Anspruch 3, worin n 1 ist, R¹
und R² Wasserstoff sind, und R 4-Fluorphenyl oder
4-Methylphenyl ist.
5. Eine Verbindung der Strukturformel
in im wesentlichen reiner Form, worin
4
n 1 oder 2 ist,
R 1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das mit einem oder mehreren
Substituenten aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind
oder miteinander verbunden mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Benzogruppe
oder eine Doppelbindung bilden,
Ar 1) 2-Naphthyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das in den Meta- und/oder Para-
Stellungen mit einem oder mehreren Substituenten
aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist,
mit der Ausnahme des
(S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborilidin-boran-Komplexes.
6. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin n 1 ist, und
R¹ und R² Wasserstoff sind.
7. Die Verbindung nach Anspruch 6, worin Ar Phenyl ist.
8. Die Verbindung nach Anspruch 7, worin R
4-Fluorphenyl oder 4-Methylphenyl ist.
9. Eine Verbindung der Strukturformel
worin:
n 1 oder 2 ist,
R 1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das mit einem oder mehreren
Substituenten aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind
oder miteinander verbunden mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Benzogruppe
oder eine Doppelbindung bedeuten,
Ar 1) 2-Naphthyl,
2) Phenyl,
3) Phenyl ist, das in den Meta- und/oder Para-
Stellungen mit einem oder mehreren Substitutenten
aus:
i) Halogen,
ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
iii) CF&sub3; oder
iv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
substituiert ist.
10. Die Verbindung nach Anspruch 9, worin n 1 ist, und
R¹ und R² Wasserstoff sind, und Ar Phenyl ist.
11. Die Verbindung nach Anspruch 10, worin R
4-Fluorphenyl oder 4-Methylphenyl ist.
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| US5495054A (en) * | 1994-05-31 | 1996-02-27 | Sepracor, Inc. | Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts |
| JP3803126B2 (ja) * | 1995-10-31 | 2006-08-02 | 第一アスビオファーマ株式会社 | 光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法 |
| US5925666A (en) * | 1995-12-29 | 1999-07-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating compulsive disorders using pyrrolidine derivatives |
| US5650521A (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolidine derivatives |
| US5747523A (en) * | 1996-01-24 | 1998-05-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted ethyl α,α-diarylmethyl ether derivatives |
| CA2305618C (en) | 1997-12-19 | 2004-08-17 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 1,3-diols |
| FR2830191B1 (fr) | 2001-09-28 | 2004-12-10 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation du type diaminopyrazole, une base d'oxydation du type paraphenylenediamine a groupement amino cyclique et un coupleur |
| JP2004339207A (ja) * | 2003-04-21 | 2004-12-02 | Tosoh Corp | 新規ラクタムアルコール誘導体、ラクタムアルコール誘導体から調製される不斉還元触媒溶液、その調製方法並びにそれを用いた光学活性アルコール類の製造方法 |
| EP1787975A4 (de) * | 2004-09-10 | 2008-07-09 | San Ei Gen Ffi Inc | Verfahren zur herstellung von weinlacton und zwischenprodukten davon und anwendung des lactons |
| WO2006074230A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method of making dorzolamide hydrochloride |
| EP1988071A4 (de) * | 2006-02-16 | 2011-10-12 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven alkohols |
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