CZ304929B6 - Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů - Google Patents

Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů Download PDF

Info

Publication number
CZ304929B6
CZ304929B6 CZ2003-2610A CZ20032610A CZ304929B6 CZ 304929 B6 CZ304929 B6 CZ 304929B6 CZ 20032610 A CZ20032610 A CZ 20032610A CZ 304929 B6 CZ304929 B6 CZ 304929B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
acid
catalyst
mol
Prior art date
Application number
CZ2003-2610A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032610A3 (en
Inventor
Xiaoyong Fu
Timothy L. Mcallister
T. K. Thiruvengadam
Chou-Hong Tann
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of CZ20032610A3 publication Critical patent/CZ20032610A3/cs
Publication of CZ304929B6 publication Critical patent/CZ304929B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, který spočívá v míchání sloučeniny vzorce II v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu bez přítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi, která se smíchá s katalyzátorem zvoleným ze sloučenin vzorce III nebo vzorce IV, dále v redukci ketonové skupiny sousedící s p-fluorfenylovou skupinou ve vzorci II komplexem boran-tetrahydrofuran, a v ukončení reakce methanolem.

Description

Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby meziproduktů pro hydroxyalkylsubstituované azetidinony použitelných jako meziprodukty pro výrobu sloučenin s hypocholesterolemickými účinky pro léčení a prevenci aterosklerózy.
Oblast techniky
Hydroxyalkylsubstituované azetidinony, například l-(4-fluorenyl)-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4fluorfenyl)propyl)]^l(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinon, se popisují v US patentu 5 767 115. Tyto sloučeniny se používají jako hypocholesterolemické prostředky při léčení a prevenci aterosklerózy.
Způsoby výroby odpovídajícího azetidinonu bez 3-hydroxysubstituentů se nárokují v US patentu 5 728 827 a US patentu 5 561 227. Jiné způsoby pro výrobu l-(4-fluorfenyl)-3(R)--[3(S)hydroxy-3-(4-fluorfenyl)-propyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu se popisují v US patentu 5 631 365, US patentu 5 739 321 a US patentu 6 207 822 Bl (patent '822).
Podle způsobu popisovaného v patentu '822 se meziprodukt sloučeniny vzorce I chrání vhodnou ochrannou skupinou hydroxylové skupiny, jako je silylová ochranná skupina, která je např. odvozena z chlortrimethylsilanu (TMSC1) nebo t-butyldimethylsilylchloridu (TBDMSC1). Tento silylovaný produkt se dále ponechá reagovat se silylenoletherovým silylačním činidlem, jako je bistrimethylsilylacetamid (BSA). Potom se přidá cyklizační činidlo jako je kvartémí alkyl-, arylalkyl- nebo arylalkylalkylamoniumfluoridová sůl, což způsobí intramolekulámí cyklizaci před tím silylované sloučeniny vzorce I. Nakonec se ochranné skupiny z cyklizované sloučeniny odstraní běžnými způsoby, jako je působení zředěné kyseliny, za získání hypocholesterolemického azetidinonu vzorce
OH
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje zlepšený jednoduchý způsob přípravy meziproduktu použitelného pro výrobu azetidinonů s vysokým výtěžkem. Meziprodukt, kterým je sloučenina vzorce I:
OH
se připravuje způsobem, který zahrnuje následující kroky:
a) sloučenina vzorce II
se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi;
b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučenin vzorce IV,
kde R1 vzorce III znamená (Ci-C6)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
c) keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem boran-tetrahydrofuran; a
d) reakce se ukončí MeOH.
Podrobný popis vynálezu
V jednom provedení se zde popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce I
-2CZ 304929 B6
který zahrnuje kroky (a) - (d) uvedené výše.
Ve výhodném provedení způsob zahrnuje následující kroky:
a) sloučenina vzorce II se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny za vytvoření směsi;
b) směs z kroku a) se smíchá s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučeniny vzorce IV
kde R1 vzorce III znamená (C]-C6)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
c) ketonová skupina sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem borantetrahydrofuran;
d) reakce se ukončí MeOH.
Kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak, platí v popisu a nárocích následující definice. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda se termín používá samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny. Proto definice „alkyl“ platí pro „alkyl“ stejně jako pro „alkylové“ části skupin „alkoxy“, „alkylamino“ atd.
-3 CZ 304929 B6 „Alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s uvedeným počtem atomů uhlíku. Jestliže počet atomů uhlíku není uveden, uvažuje se počet 1 až 6 atomů uhlíku. Kyselina v kroku a) je zvolena ze skupiny obsahující
BF3»OEt2, BC13, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu methansulfonovou a kyselinu kafrsulfonovou.
Jestliže se použije katalyzátor vzorce IV, musí se použít v přítomnosti trialkylborátu, s výhodou trimethylborátu.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je poměr kyseliny ke sloučenině vzorce II v molárních % 1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je poměr katalyzátoru ke sloučenině vzorce II z kroku b) v molámích % 0,1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je teplota v kroku redukce c) obecně mezi -15 a 65 °C, s výhodou mezi -10 a 55 °C, výhodněji mezi 0 0 a 30 °C typicky mezi 23° a 28 °C.
V dalším provedení vynálezu se popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce I
a) sloučenina vzorce II se rozpustí v tetrahydrofuranu za vytvoření směsi;
b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučeniny vzorce IV
(III)
-4CZ 304929 B6
kde R1 vzorce III znamená (Ci-C6)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
c) redukuje se keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou komplexem boran-tetrahydrofuran; a
d) reakce se ukončí MeOH.
Ve výhodném provedení alternativního způsobu (bez přidání kyseliny v kroku (a)) popisovaném bezprostředně výše, je teplota při kroku redukce c) mezi 23 a 28 °C.
V dalším provedení alternativního způsobu (bez použití kyseliny v kroku (a)) popisovaném bezprostředně výše, je poměr katalyzátoru ke sloučenině vzorce II v kroku b) je v molámích % 0,1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.
Předkládaný vynález popisuje novou chemicky selektivní a stereoselektivní redukci ketonu sousedícího s p-fluorfenylovou skupinou použitím komplexu BH3-THF. V dřívějším patentu na tento způsob, US patentu 6 207 822 Bl (patent '822), jehož popis se zahrnuje odkazem, se popisuje redukce tohoto ketonu použitím komplexu BH3Me2S (BMS) jako redukčního činidla. Použitím tohoto komplexu BMS však může vést k problémům z hlediska ochrany životního prostředí. Náhrada BMS komplexem boran-tetrahydrofuran tyto problémy z hlediska životního prostředí spojené s používáním komplexu BMS odstraní.
Jednoduchá náhrada komplexu BH3.Me2S komplexem BH3-THF však způsobí ve významné míře nadměrnou redukci amidové vazby ve srovnání s redukcí ketonu sousedícího s p-fluorfenylovou skupinou, což vede ke zhoršené selektivitě. Počáteční experimenty s komplexem BH3THF poskytovaly požadovaný podíl žádaného enantiomeru (SS) k nežádoucímu enantiomeru (SR), ale výtěžek nebyl optimální v důsledku produkce výše uvedeného nadměrně redukovaného vedlejšího produktu z amidu. Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že při způsobu podle předkládaného vynálezu se problémům se špatnou chemickou selektivitou při redukci dá předejít převrácením postupu přidávání. Produkce nadměrně redukovaného vedlejšího produktu z amidu byla podstatně snížena, přičemž současně se dosáhlo vysoké diastereoselektivity produktu.
Při novém způsobu je třeba přidávat komplex BH3-THF k roztoku vzorce II a katalyzátoru (R)— tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborolidinu (zkracovaného jako (R)-MeCBS) v THF, firmy Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri).
-5CZ 304929 B6
Při některých experimentech byly získány sloučeniny, ve kterých bylo množství nadměrné redukovaného vedlejšího produktu minimalizováno na <1 % s diastereoselektivitou 97 : 3. Molámí ekvivalent (ekv.) BH3-THF byl udržován na ~0,6 ekv., zatímco výtěžky v molámích % byly obecně vyšší než 97 %. Podobné výsledky mohly být získány použitím katalyzátoru připraveného „in-situ“ při použití sloučeniny vzorce IV (R-difenylprolinol) a trimethylborátu (viz reference: M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273).
Následující příklady zaměřené na přípravu sloučeniny vzorce I ilustrují předkládaný vynález a neměly by být považovány za omezující rozsah vynálezu. Alternativní reakční činidla i analogické procesy v rámci vynálezu budou zřejmé odborníkům v oboru. Roztoky produktu z následujících příkladů (které obsahují sloučeninu vzorce I) mohou být přímo použity jako takové v následujících krocích způsobu výroby hydroxyalkylsubstituovaných azetidinonů, nebo alternativně mohou být sloučeniny vzorce 1 krystalizovány nebo izolovány známými způsoby, jak je zřejmé odborníkům v oboru.
Příklady uskutečnění vynálezu
V popisu schémat a příprav se používají následující zkratky:
(Rj-MeCBS = (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborolidin
THF = tetrahydrofuran
HPLC = kapalinová chromatografie s vysokou účinností
MeOH = methanol
PTSA = kyselina p-toluensulfonová
CSA = kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová
TFA = kyselina trifluoroctová de = rozdíl mezi SS% a SR%
Příklad 1 (Bez kyseliny v kroku (a))
Padesát (50) g sloučeniny vzorce II bylo umístěno do lOOOml tříhrdlé kulové baňky opatřené teploměrem, vstupem N2 a přidávací nálevkou. 500 ml THF bylo vloženo k rozpuštěným 50 g sloučeniny vzorce II při přibližně 20 °C až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 150 ml. Teplota byla nastavena na přibližně 20 °C až 25 °C. Bylo přidáno 4,2 ml v laboratoři předem připraveného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % molámí). V průběhu 1,5 h bylo pomalu přidáváno 70,4 ml 1M komplexu boran-THF v roztoku THF (firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) při teplotě mezi přibližně 23 °C a 28 °C. Ze směsi byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, bylo pomalu přidáno 20 ml MeOH pro udržení tepoty pod 25 °C pro ukončení reakce. Směs byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí objemu přibližně 100 ml při teplotě pod 40 °C. Bylo přidáno 250 ml toluenu a roztok 5 ml kyseliny sírové ve 100 ml vody. Směs byla míchána přibližně 10 min a byla ponechána usadit. Dolní kyselá vrstva byla oddělena. Bylo přidáno 100 ml vody pro dvojnásobné promytí směsi. Směs byla zakoncentrována ve vakuu při teplotě nižší než 50 °C na objem přibližně 100 ml. Bylo dosaženo různých výsledků, ale obecně byly výtěžky ~99 % při 95 % de.
Příklad 2 (Kyselina (pTSA) přítomná v kroku (a))
-6CZ 304929 B6
Padesát (50) kg sloučeniny vzorce II a 0,8 kg kyseliny p-toluensulfonové (PTSA) bylo vloženo do sklem vyloženého reaktoru o objemu 1140 1, opatřeného termočlánkem, přívodem N2 a zásobníkem pro přivádění reagencií. 267 kg suchého THF bylo přidáno pro rozpuštění 50 kg sloučeniny vzorce II a kyseliny p-toluensulofnové při přibližně 20 °C až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 185 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 °C až 25 °C. Do reakční směsi bylo přidáno 200 1 THF. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 185 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 až 25 °C. Bylo přidáno 3,4 kg předem vytvořeného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % mol). 70,3 kg 1M komplexu boran-THF v roztoku THF bylo pomalu přidáváno v průběhu 1,5 h při teplotě v rozmezí mezi přibližně 23 a 28 °C. Z roztoku byly odebírány vzorky pro HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, použitím stejného postupu jako v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s použitím vhodných poměrů reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I s průměrným výtěžkem 98,4 %. Byl získán výtěžek ~97 %, výtěžek roztoku 100 % a de 93,6 %.
Příklad 3 (Kyselina přítomná v kroku (a))
Patnáct (15) kg sloučeniny vzorce II bylo vloženo do reaktoru vyloženého sklem o objemu 190 1, opatřeného termočlánkem, přívodem N2 a zásobníkem pro přidávání reagencií. Bylo vloženo 150 1 suchého THF pro rozpuštění 15 kg sloučeniny vzorce II při přibližně 20 až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 55 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 až 25 °C. Bylo přidáno 1,5 kg předem připraveného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % mol.). V průběhu 1,5 h bylo přidáno 18,55 kg komplexu 1M boran-THF v roztoku THF při teplotě v rozmezí mezi přibližně 23 a 28 °C. Ze směsi byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, s použitím stejného dalšího postupu jako bylo popsáno v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s použitím vhodných poměrů reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I s výtěžkem 100 % s de 95,4 %.
Příklad 4 (Kyselina (CSA) přítomná v kroku (a))
Třicet (30) g sloučeniny vzorce II a 0,386 g (2% mol) kyseliny (lS)-(+)-10-kafrsulfonové (CSA) bylo vloženo do 500ml trojhrdlé kulové baňky opatřené teploměrem, přívodem N2 a přidávací nálevkou. 111 ml suchého THF bylo přidáno pro rozpuštění 30 g sloučeniny vzorce II a byla přidána kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová při přibližně 20 až 25 °C. Potom bylo přidáno 2,2 ml předem připraveného katalyzátoru (R)-MCBS v toluenu (3 % mol.). V průběhu 1,5 h bylo pomalu přidáno 39,9 ml komplexu 1M boran-THF v roztoku THF, při teplotě v rozmezí přibližně 23 a 28 °C. Z roztoku byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování průběhu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, použitím stejného postupu jako je popsáno v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s příslušnými poměry reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I. Výsledky byly různé, ale obecně byl výtěžek ~99 % výtěžek a ~94 % de.
Příklad 5
Použitím způsobu popsaného výše v příkladu 4 byla CSA nahrazena jinými kyselinami. Mezi tyto kyseliny patřily BF3*OEt2, BC13, kyselina trifluoroctová (TFA) nebo kyselina methansulfo-7CZ 304929 B6 nová. Bylo dosaženo různých výsledků, ale obecně bylo dosaženo výhodných poměrů SS: RS ~95 až 97 % až ~3 až 5% a rozmezí procent de od ~91 do ~ 93,8 %.
Obecně byly získány chemické výtěžky blížící se 97 % a vyšší.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) sloučenina vzorce II
    20 (II) se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi;
    25 b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, nebo (B) sloučeniny vzorce IV,
    Ph (III)
    -8CZ 304929 B6 kde R1 vzorce III znamená (Ci-C6)alkyl, Ph je fenyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;
    c) keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem boran-tetrahydrofuran;
    d) reakce se ukončí MeOH.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako kyselina v kroku a) se použije BF3*OEt2, BC13, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina kafrsulfonová.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se v přítomnosti trialkylborátu.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se 10 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
    tím, že katalyzátor vzorce IV se použije tím, že trialkylborátem je trimethylborát. tím, že kyselina se použije v poměru 1 až
  6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina se použije v poměru 1 až 5 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
  7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina se použije v poměru 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 0,1 až 10 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 1 až 5 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi -15 a 65 °C.
  12. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi -10 a 55 °C.
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 0 a 30 °C.
  14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 23 a 28 °C.
    -9CZ 304929 B6
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) je přítomná kyselina.
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) není přítomná kyseli5 na.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 23 a 28 °C.
  18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím 0,1 až 10 % molámích vzhledem ke sloučenině vzorce II.
    že katalyzátor se použije v poměru
  19. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 1 až 5 % molámích vzhledem ke sloučenině vzorce II.
  20. 20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
    že katalyzátor se použije v poměru
CZ2003-2610A 2001-03-28 2002-03-25 Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů CZ304929B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27928801P 2001-03-28 2001-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032610A3 CZ20032610A3 (en) 2004-03-17
CZ304929B6 true CZ304929B6 (cs) 2015-01-28

Family

ID=23068350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2610A CZ304929B6 (cs) 2001-03-28 2002-03-25 Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6627757B2 (cs)
EP (1) EP1373230B1 (cs)
JP (1) JP4145663B2 (cs)
KR (1) KR100590342B1 (cs)
CN (1) CN1275949C (cs)
AT (1) ATE305459T1 (cs)
AU (1) AU2002258605B2 (cs)
BG (1) BG66189B1 (cs)
BR (1) BRPI0208384B1 (cs)
CA (1) CA2442219C (cs)
CZ (1) CZ304929B6 (cs)
DE (1) DE60206365T2 (cs)
DK (1) DK1373230T3 (cs)
EA (1) EA006898B1 (cs)
EE (1) EE05453B1 (cs)
ES (1) ES2245733T3 (cs)
HR (1) HRP20030760B1 (cs)
HU (1) HU230229B1 (cs)
IL (2) IL157552A0 (cs)
MX (1) MXPA03008803A (cs)
NZ (1) NZ527852A (cs)
PL (1) PL205952B1 (cs)
RS (1) RS50386B (cs)
SI (1) SI1373230T1 (cs)
SK (1) SK287408B6 (cs)
UA (1) UA75644C2 (cs)
WO (1) WO2002079174A2 (cs)
ZA (1) ZA200306612B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
CA2550215A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
WO2005069900A2 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Merck & Co., Inc. Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
JP5254620B2 (ja) 2004-12-03 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Cb1アンタゴニストとしての置換ピペラジン
US8308559B2 (en) * 2007-05-07 2012-11-13 Jay Chun Paradise box gaming system
TW200726746A (en) 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
WO2006122117A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Microbia, Inc. Organometal benzenephosphonate coupling agents
AU2006244043A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Microbia, Inc. Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
KR20080025077A (ko) * 2005-05-25 2008-03-19 마이크로비아 인코포레이티드 4-(비페닐일)아제티딘-2-온 포스폰산의 제조방법
CN101243072A (zh) * 2005-06-20 2008-08-13 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
KR20070063592A (ko) * 2005-09-08 2007-06-19 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 에제티밉의 합성을 위한 중간체인(3r,4s)-4-((4-벤질옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-((s)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)-2-아제티디논의제조 방법
HUP0501164A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt New industrial process for the production of ezetimibe
US7897601B2 (en) 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
KR101074968B1 (ko) * 2006-02-16 2011-10-18 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 광학활성 알코올을 제조하는 방법
US7910698B2 (en) * 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2009002398A (es) * 2006-09-05 2009-03-16 Schering Corp Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica.
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
JP2010529148A (ja) * 2007-06-07 2010-08-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エゼチミブ製造のための還元方法
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
AU2008271178A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
US20090093627A1 (en) * 2007-08-30 2009-04-09 Lorand Szabo Process for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
WO2010025085A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4s)-3[(5s)-5(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
US9102959B2 (en) 2009-08-19 2015-08-11 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine
HUE026367T2 (en) 2010-05-04 2016-06-28 Codexis Inc Biocatalysts for ezetimibe synthesis
WO2012155932A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of ezetimibe
CN111518046B (zh) * 2020-06-04 2022-04-15 中山奕安泰医药科技有限公司 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207822B1 (en) * 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2046823A1 (de) 1970-09-23 1972-03-30 Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung
JPS5628057A (en) 1979-08-13 1981-03-19 Isuzu Motors Ltd Front cab suspension device for tiltable cab
DE3006193C2 (de) 1980-02-19 1984-04-12 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters
US4680391A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPS61121479A (ja) 1984-11-19 1986-06-09 Mitsubishi Electric Corp 太陽電池素子
JPS61180212A (ja) 1985-02-06 1986-08-12 Asahi Optical Co Ltd 後絞り型写真レンズ
JPS62219681A (ja) 1986-03-20 1987-09-26 Toshiba Corp 光信号処理素子の基準光源
NZ222015A (en) 1986-10-03 1989-10-27 Lilly Co Eli 7-(meta-substituted phenylglycine)-1-carba-1-dethiacephalsporins and pharmaceutical compositions
US4803266A (en) 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
EP0333268A1 (en) 1988-03-18 1989-09-20 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone
NZ228600A (en) 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
US4952689A (en) 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
US4876365A (en) 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
FR2640621B1 (fr) 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
IL99658A0 (en) 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH04356195A (ja) 1991-05-30 1992-12-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アゼチジノン誘導体の製造法
EP0524595A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5688785A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5561227A (en) 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ATE205475T1 (de) 1993-07-09 2001-09-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von azetidinonen
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5631635A (en) * 1995-05-08 1997-05-20 Motorola, Inc. Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device
US5618707A (en) 1996-01-04 1997-04-08 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof
BR9611401B1 (pt) 1995-10-31 2010-08-10 2-azetidinonas substituìdas com açúcar úteis como agentes hipocolesterolêmicos, composição farmacêutica e kit contendo as mesmas .
WO1997016424A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
JP2000505063A (ja) 1995-12-08 2000-04-25 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
EP0915843A1 (en) 1996-04-26 1999-05-19 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atheroscleroses
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
GB9611947D0 (en) 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO1998001116A1 (en) 1996-07-09 1998-01-15 Merck & Co., Inc. Therapy for combined hyperlipidemia
EP0930882A2 (en) 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
KR100353304B1 (ko) 1996-10-01 2002-09-30 에스알아이 인터내셔널 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물 및 이것의 제조 방법
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
DE69808326T2 (de) 1997-10-07 2003-05-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen
US6133001A (en) 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
AR025144A1 (es) 1998-12-07 2002-11-13 Schering Corp Proceso para preparar azetidinonas, proceso para preparar compuestos intermediarios asi como dichos compuestos intermediarios
HK1042115A1 (zh) 1999-04-05 2002-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 配製1-(4-氟苯)-3(r)-[3(s)-氟氧基-3-(4-氟苯)丙基)]-4(s)-(4-羥苯基)-2-azetidinone的立體定向微生物降低法
AR023463A1 (es) 1999-04-16 2002-09-04 Schering Corp Uso de compuestos de azetidinona
DE60106489T2 (de) 2000-12-20 2005-10-13 Schering Corp. Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
CN1217927C (zh) 2000-12-21 2005-09-07 阿文蒂斯药物德国有限公司 新的1,2-二苯基氮杂环丁烷酮、其制备方法、含有所述化合物的药物及其在治疗脂质代谢病症中的应用
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207822B1 (en) * 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wallbaum S., Martens J.: Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3 (12), str. 1475-1504 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002079174A2 (en) 2002-10-10
ZA200306612B (en) 2004-10-12
DE60206365T2 (de) 2006-07-06
EE200300464A (et) 2003-12-15
CN1275949C (zh) 2006-09-20
HRP20030760A2 (en) 2004-08-31
PL363864A1 (en) 2004-11-29
RS50386B (sr) 2009-12-31
IL157552A (en) 2009-08-03
PL205952B1 (pl) 2010-06-30
SK11862003A3 (sk) 2004-04-06
ATE305459T1 (de) 2005-10-15
HU230229B1 (hu) 2015-10-28
HUP0303526A3 (en) 2004-11-29
WO2002079174A3 (en) 2003-02-27
US6627757B2 (en) 2003-09-30
JP2004532210A (ja) 2004-10-21
SI1373230T1 (sl) 2005-12-31
YU74803A (sh) 2006-05-25
NZ527852A (en) 2005-03-24
EA006898B1 (ru) 2006-04-28
BR0208384A (pt) 2004-06-15
SK287408B6 (sk) 2010-09-07
BRPI0208384B1 (pt) 2016-05-31
IL157552A0 (en) 2004-03-28
BG108168A (en) 2004-09-30
HK1057546A1 (en) 2004-04-08
AU2002258605B2 (en) 2006-01-12
US20020193607A1 (en) 2002-12-19
EP1373230B1 (en) 2005-09-28
CA2442219C (en) 2007-09-11
UA75644C2 (en) 2006-05-15
HRP20030760B1 (hr) 2011-07-31
EP1373230A2 (en) 2004-01-02
KR20030085573A (ko) 2003-11-05
MXPA03008803A (es) 2004-02-18
CN1500083A (zh) 2004-05-26
ES2245733T3 (es) 2006-01-16
CZ20032610A3 (en) 2004-03-17
BG66189B1 (bg) 2011-12-30
JP4145663B2 (ja) 2008-09-03
EE05453B1 (et) 2011-08-15
DE60206365D1 (de) 2005-11-03
EA200300970A1 (ru) 2004-04-29
HUP0303526A2 (hu) 2004-01-28
DK1373230T3 (da) 2005-11-07
CA2442219A1 (en) 2002-10-10
KR100590342B1 (ko) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304929B6 (cs) Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů
AU2002258605A1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
US8685996B2 (en) Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates
CN102219803B (zh) 一种伊替米贝中间体的制备方法
US12378246B2 (en) Synthetic options towards the manufacture of (6R,10S)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6H)-pyrimidinyl} - 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6H)-one
CN104402852B (zh) 一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法
US7439400B2 (en) Amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alcohols and tertiary amines via enantioselective addition reaction
EP2970234B1 (en) Methods of synthesizing a difluorolactam analog
CN107118144B (zh) 依替米贝及其中间体的还原制备工艺
US20030204096A1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
HK1057546B (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
CZ20032633A3 (cs) Způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu
US20070225516A1 (en) Process for the diastereoselective alkylation of an ether oxime of the compound nopinone and novel intermediates for the synthesis of diastereospecific 2-amino-nopinone derivatives substituted on carbon 3
JPH1087665A (ja) 置換カルバペネムの製造法
CN1970522A (zh) 制备环氧三唑衍生物及其使用的中间体的方法
HK1215022B (en) Methods of synthesizing a difluorolactam analog
JPH03135954A (ja) β―ラクタム中間体の製造方法
HK1141293A (en) Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates
CZ2006569A3 (cs) Zpusob C-aminobenzylace aminu

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220325