CZ304929B6

CZ304929B6 - Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů

Info

Publication number: CZ304929B6
Application number: CZ2003-2610A
Authority: CZ
Inventors: Xiaoyong Fu; Timothy L. Mcallister; T. K. Thiruvengadam; Chou-Hong Tann
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2002-03-25
Publication date: 2015-01-28
Also published as: PL363864A1; EE200300464A; JP2004532210A; EP1373230B1; WO2002079174A3; JP4145663B2; DE60206365T2; HU230229B1; US20020193607A1; EP1373230A2; CN1275949C; PL205952B1; SI1373230T1; IL157552A; MXPA03008803A; CZ20032610A3; SK287408B6; KR20030085573A; WO2002079174A2; UA75644C2

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, který spočívá v míchání sloučeniny vzorce II v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu bez přítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi, která se smíchá s katalyzátorem zvoleným ze sloučenin vzorce III nebo vzorce IV, dále v redukci ketonové skupiny sousedící s p-fluorfenylovou skupinou ve vzorci II komplexem boran-tetrahydrofuran, a v ukončení reakce methanolem.

Description

Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby meziproduktů pro hydroxyalkylsubstituované azetidinony použitelných jako meziprodukty pro výrobu sloučenin s hypocholesterolemickými účinky pro léčení a prevenci aterosklerózy.

Oblast techniky

Hydroxyalkylsubstituované azetidinony, například l-(4-fluorenyl)-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4fluorfenyl)propyl)]^l(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinon, se popisují v US patentu 5 767 115. Tyto sloučeniny se používají jako hypocholesterolemické prostředky při léčení a prevenci aterosklerózy.

Způsoby výroby odpovídajícího azetidinonu bez 3-hydroxysubstituentů se nárokují v US patentu 5 728 827 a US patentu 5 561 227. Jiné způsoby pro výrobu l-(4-fluorfenyl)-3(R)--[3(S)hydroxy-3-(4-fluorfenyl)-propyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu se popisují v US patentu 5 631 365, US patentu 5 739 321 a US patentu 6 207 822 Bl (patent '822).

Podle způsobu popisovaného v patentu '822 se meziprodukt sloučeniny vzorce I chrání vhodnou ochrannou skupinou hydroxylové skupiny, jako je silylová ochranná skupina, která je např. odvozena z chlortrimethylsilanu (TMSC1) nebo t-butyldimethylsilylchloridu (TBDMSC1). Tento silylovaný produkt se dále ponechá reagovat se silylenoletherovým silylačním činidlem, jako je bistrimethylsilylacetamid (BSA). Potom se přidá cyklizační činidlo jako je kvartémí alkyl-, arylalkyl- nebo arylalkylalkylamoniumfluoridová sůl, což způsobí intramolekulámí cyklizaci před tím silylované sloučeniny vzorce I. Nakonec se ochranné skupiny z cyklizované sloučeniny odstraní běžnými způsoby, jako je působení zředěné kyseliny, za získání hypocholesterolemického azetidinonu vzorce

OH

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje zlepšený jednoduchý způsob přípravy meziproduktu použitelného pro výrobu azetidinonů s vysokým výtěžkem. Meziprodukt, kterým je sloučenina vzorce I:

OH

se připravuje způsobem, který zahrnuje následující kroky:

a) sloučenina vzorce II

se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi;

b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučenin vzorce IV,

kde R¹ vzorce III znamená (Ci-C₆)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;

c) keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem boran-tetrahydrofuran; a

d) reakce se ukončí MeOH.

Podrobný popis vynálezu

V jednom provedení se zde popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce I

-2CZ 304929 B6

který zahrnuje kroky (a) - (d) uvedené výše.

Ve výhodném provedení způsob zahrnuje následující kroky:

a) sloučenina vzorce II se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny za vytvoření směsi;

b) směs z kroku a) se smíchá s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučeniny vzorce IV

kde R¹ vzorce III znamená (C]-C₆)alkyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;

c) ketonová skupina sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem borantetrahydrofuran;

d) reakce se ukončí MeOH.

Kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak, platí v popisu a nárocích následující definice. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda se termín používá samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny. Proto definice „alkyl“ platí pro „alkyl“ stejně jako pro „alkylové“ části skupin „alkoxy“, „alkylamino“ atd.

-3 CZ 304929 B6 „Alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s uvedeným počtem atomů uhlíku. Jestliže počet atomů uhlíku není uveden, uvažuje se počet 1 až 6 atomů uhlíku. Kyselina v kroku a) je zvolena ze skupiny obsahující

BF₃»OEt₂, BC1₃, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu methansulfonovou a kyselinu kafrsulfonovou.

Jestliže se použije katalyzátor vzorce IV, musí se použít v přítomnosti trialkylborátu, s výhodou trimethylborátu.

V dalším provedení předkládaného vynálezu je poměr kyseliny ke sloučenině vzorce II v molárních % 1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.

V dalším provedení předkládaného vynálezu je poměr katalyzátoru ke sloučenině vzorce II z kroku b) v molámích % 0,1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.

V dalším provedení předkládaného vynálezu je teplota v kroku redukce c) obecně mezi -15 a 65 °C, s výhodou mezi -10 a 55 °C, výhodněji mezi 0 ⁰ a 30 °C typicky mezi 23° a 28 °C.

V dalším provedení vynálezu se popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce I

a) sloučenina vzorce II se rozpustí v tetrahydrofuranu za vytvoření směsi;

b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorce III, nebo (B) ze sloučeniny vzorce IV

(III)

-4CZ 304929 B6

c) redukuje se keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou komplexem boran-tetrahydrofuran; a

d) reakce se ukončí MeOH.

Ve výhodném provedení alternativního způsobu (bez přidání kyseliny v kroku (a)) popisovaném bezprostředně výše, je teplota při kroku redukce c) mezi 23 a 28 °C.

V dalším provedení alternativního způsobu (bez použití kyseliny v kroku (a)) popisovaném bezprostředně výše, je poměr katalyzátoru ke sloučenině vzorce II v kroku b) je v molámích % 0,1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %, výhodněji v molámích % 2 až 3 %.

Předkládaný vynález popisuje novou chemicky selektivní a stereoselektivní redukci ketonu sousedícího s p-fluorfenylovou skupinou použitím komplexu BH₃-THF. V dřívějším patentu na tento způsob, US patentu 6 207 822 Bl (patent '822), jehož popis se zahrnuje odkazem, se popisuje redukce tohoto ketonu použitím komplexu BH₃Me2S (BMS) jako redukčního činidla. Použitím tohoto komplexu BMS však může vést k problémům z hlediska ochrany životního prostředí. Náhrada BMS komplexem boran-tetrahydrofuran tyto problémy z hlediska životního prostředí spojené s používáním komplexu BMS odstraní.

Jednoduchá náhrada komplexu BH₃.Me₂S komplexem BH₃-THF však způsobí ve významné míře nadměrnou redukci amidové vazby ve srovnání s redukcí ketonu sousedícího s p-fluorfenylovou skupinou, což vede ke zhoršené selektivitě. Počáteční experimenty s komplexem BH₃THF poskytovaly požadovaný podíl žádaného enantiomeru (SS) k nežádoucímu enantiomeru (SR), ale výtěžek nebyl optimální v důsledku produkce výše uvedeného nadměrně redukovaného vedlejšího produktu z amidu. Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že při způsobu podle předkládaného vynálezu se problémům se špatnou chemickou selektivitou při redukci dá předejít převrácením postupu přidávání. Produkce nadměrně redukovaného vedlejšího produktu z amidu byla podstatně snížena, přičemž současně se dosáhlo vysoké diastereoselektivity produktu.

Při novém způsobu je třeba přidávat komplex BH₃-THF k roztoku vzorce II a katalyzátoru (R)— tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborolidinu (zkracovaného jako (R)-MeCBS) v THF, firmy Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri).

-5CZ 304929 B6

Při některých experimentech byly získány sloučeniny, ve kterých bylo množství nadměrné redukovaného vedlejšího produktu minimalizováno na <1 % s diastereoselektivitou 97 : 3. Molámí ekvivalent (ekv.) BH3-THF byl udržován na ~0,6 ekv., zatímco výtěžky v molámích % byly obecně vyšší než 97 %. Podobné výsledky mohly být získány použitím katalyzátoru připraveného „in-situ“ při použití sloučeniny vzorce IV (R-difenylprolinol) a trimethylborátu (viz reference: M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273).

Následující příklady zaměřené na přípravu sloučeniny vzorce I ilustrují předkládaný vynález a neměly by být považovány za omezující rozsah vynálezu. Alternativní reakční činidla i analogické procesy v rámci vynálezu budou zřejmé odborníkům v oboru. Roztoky produktu z následujících příkladů (které obsahují sloučeninu vzorce I) mohou být přímo použity jako takové v následujících krocích způsobu výroby hydroxyalkylsubstituovaných azetidinonů, nebo alternativně mohou být sloučeniny vzorce 1 krystalizovány nebo izolovány známými způsoby, jak je zřejmé odborníkům v oboru.

Příklady uskutečnění vynálezu

V popisu schémat a příprav se používají následující zkratky:

(Rj-MeCBS = (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborolidin

THF = tetrahydrofuran

HPLC = kapalinová chromatografie s vysokou účinností

MeOH = methanol

PTSA = kyselina p-toluensulfonová

CSA = kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová

TFA = kyselina trifluoroctová de = rozdíl mezi SS% a SR%

Příklad 1 (Bez kyseliny v kroku (a))

Padesát (50) g sloučeniny vzorce II bylo umístěno do lOOOml tříhrdlé kulové baňky opatřené teploměrem, vstupem N₂ a přidávací nálevkou. 500 ml THF bylo vloženo k rozpuštěným 50 g sloučeniny vzorce II při přibližně 20 °C až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 150 ml. Teplota byla nastavena na přibližně 20 °C až 25 °C. Bylo přidáno 4,2 ml v laboratoři předem připraveného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % molámí). V průběhu 1,5 h bylo pomalu přidáváno 70,4 ml 1M komplexu boran-THF v roztoku THF (firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) při teplotě mezi přibližně 23 °C a 28 °C. Ze směsi byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, bylo pomalu přidáno 20 ml MeOH pro udržení tepoty pod 25 °C pro ukončení reakce. Směs byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí objemu přibližně 100 ml při teplotě pod 40 °C. Bylo přidáno 250 ml toluenu a roztok 5 ml kyseliny sírové ve 100 ml vody. Směs byla míchána přibližně 10 min a byla ponechána usadit. Dolní kyselá vrstva byla oddělena. Bylo přidáno 100 ml vody pro dvojnásobné promytí směsi. Směs byla zakoncentrována ve vakuu při teplotě nižší než 50 °C na objem přibližně 100 ml. Bylo dosaženo různých výsledků, ale obecně byly výtěžky ~99 % při 95 % de.

Příklad 2 (Kyselina (pTSA) přítomná v kroku (a))

-6CZ 304929 B6

Padesát (50) kg sloučeniny vzorce II a 0,8 kg kyseliny p-toluensulfonové (PTSA) bylo vloženo do sklem vyloženého reaktoru o objemu 1140 1, opatřeného termočlánkem, přívodem N₂ a zásobníkem pro přivádění reagencií. 267 kg suchého THF bylo přidáno pro rozpuštění 50 kg sloučeniny vzorce II a kyseliny p-toluensulofnové při přibližně 20 °C až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 185 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 °C až 25 °C. Do reakční směsi bylo přidáno 200 1 THF. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 185 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 až 25 °C. Bylo přidáno 3,4 kg předem vytvořeného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % mol). 70,3 kg 1M komplexu boran-THF v roztoku THF bylo pomalu přidáváno v průběhu 1,5 h při teplotě v rozmezí mezi přibližně 23 a 28 °C. Z roztoku byly odebírány vzorky pro HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, použitím stejného postupu jako v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s použitím vhodných poměrů reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I s průměrným výtěžkem 98,4 %. Byl získán výtěžek ~97 %, výtěžek roztoku 100 % a de 93,6 %.

Příklad 3 (Kyselina přítomná v kroku (a))

Patnáct (15) kg sloučeniny vzorce II bylo vloženo do reaktoru vyloženého sklem o objemu 190 1, opatřeného termočlánkem, přívodem N₂ a zásobníkem pro přidávání reagencií. Bylo vloženo 150 1 suchého THF pro rozpuštění 15 kg sloučeniny vzorce II při přibližně 20 až 25 °C. Směs byla zakoncentrována při 0,1 MPa na objem přibližně 55 1. Teplota byla nastavena na přibližně 20 až 25 °C. Bylo přidáno 1,5 kg předem připraveného katalyzátoru (R)-MeCBS v toluenu (3 % mol.). V průběhu 1,5 h bylo přidáno 18,55 kg komplexu 1M boran-THF v roztoku THF při teplotě v rozmezí mezi přibližně 23 a 28 °C. Ze směsi byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování postupu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, s použitím stejného dalšího postupu jako bylo popsáno v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s použitím vhodných poměrů reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I s výtěžkem 100 % s de 95,4 %.

Příklad 4 (Kyselina (CSA) přítomná v kroku (a))

Třicet (30) g sloučeniny vzorce II a 0,386 g (2% mol) kyseliny (lS)-(+)-10-kafrsulfonové (CSA) bylo vloženo do 500ml trojhrdlé kulové baňky opatřené teploměrem, přívodem N₂ a přidávací nálevkou. 111 ml suchého THF bylo přidáno pro rozpuštění 30 g sloučeniny vzorce II a byla přidána kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová při přibližně 20 až 25 °C. Potom bylo přidáno 2,2 ml předem připraveného katalyzátoru (R)-MCBS v toluenu (3 % mol.). V průběhu 1,5 h bylo pomalu přidáno 39,9 ml komplexu 1M boran-THF v roztoku THF, při teplotě v rozmezí přibližně 23 a 28 °C. Z roztoku byly odebírány vzorky na HPLC pro monitorování průběhu reakce. Když byla reakce považována za ukončenou, použitím stejného postupu jako je popsáno v příkladu 1 (tj. ukončení reakce MeOH, zakoncentrování směsi ve vakuu atd., ale s příslušnými poměry reagencií pro tento příklad), byla získána sloučenina vzorce I. Výsledky byly různé, ale obecně byl výtěžek ~99 % výtěžek a ~94 % de.

Příklad 5

Použitím způsobu popsaného výše v příkladu 4 byla CSA nahrazena jinými kyselinami. Mezi tyto kyseliny patřily BF₃*OEt₂, BC1₃, kyselina trifluoroctová (TFA) nebo kyselina methansulfo-7CZ 304929 B6 nová. Bylo dosaženo různých výsledků, ale obecně bylo dosaženo výhodných poměrů SS: RS ~95 až 97 % až ~3 až 5% a rozmezí procent de od ~91 do ~ 93,8 %.

Obecně byly získány chemické výtěžky blížící se 97 % a vyšší.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) sloučenina vzorce II

20 (II) se míchá v tetrahydrofuranu v přítomnosti kyseliny, nebo alternativně v tetrahydrofuranu v nepřítomnosti kyseliny, za vytvoření směsi;

25 b) směs z kroku a) se smísí s katalyzátorem zvoleným buď (A) ze sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin obecného vzorce III, nebo (B) sloučeniny vzorce IV,

Ph (III)

-8CZ 304929 B6 kde R¹ vzorce III znamená (Ci-C₆)alkyl, Ph je fenyl a kde R a S označují stereochemickou konfiguraci na chirálních atomech uhlíku;

c) keton sousedící s p-fluorfenylovou skupinou se redukuje komplexem boran-tetrahydrofuran;

d) reakce se ukončí MeOH.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako kyselina v kroku a) se použije BF₃*OEt₂, BC1₃, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina kafrsulfonová.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se v přítomnosti trialkylborátu.
4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se 10 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.

tím, že katalyzátor vzorce IV se použije tím, že trialkylborátem je trimethylborát. tím, že kyselina se použije v poměru 1 až
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina se použije v poměru 1 až 5 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina se použije v poměru 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 0,1 až 10 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 1 až 5 % molárních vzhledem ke sloučenině vzorce II.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi -15 a 65 °C.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi -10 a 55 °C.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 0 a 30 °C.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 23 a 28 °C.

-9CZ 304929 B6
15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) je přítomná kyselina.
16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) není přítomná kyseli5 na.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že teplota při kroku redukce c) je mezi 23 a 28 °C.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím 0,1 až 10 % molámích vzhledem ke sloučenině vzorce II.

že katalyzátor se použije v poměru
19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že katalyzátor se použije v poměru 1 až 5 % molámích vzhledem ke sloučenině vzorce II.
20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, 2 až 3 % molámí vzhledem ke sloučenině vzorce II.

že katalyzátor se použije v poměru