CZ2006569A3 - Zpusob C-aminobenzylace aminu - Google Patents

Abstract

C-aminobenzylderiváty aminu a jejich N-acylderivátu obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R.sup.1.n. je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsounezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl a nebo jsou soucástí peti, šesti, dvanácti, ctrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetictyrclenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, se pripraví ve vysokém výtežku a enantiomerní cistote pusobením halogenmethylazobenzenu vzorce IIIna aminy vzorce II.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy C-aminobenzylderivátů aminů a jejich N-acylderivátů obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R¹ je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl a nebojsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, v laboratorním i technologickém měřítku.

NH₂ (I)

Dosavadní stav techniky

Aminobenzylová skupina má v molekulovém designu moderních terapeutik, diagnostik, biologicky aktivních molekul se řízenou specifitou nebo nanostruktur na bázi supramolekul s bioafinitou nezastupitelné místo. Jednak je rutinně konvertovatelná na adekvátní isothiokyanát, což je vysoce reaktivní forma aminobenzylu s dostatečnou chemoselektivitou vůči aminoskupině (nejen) biologicky aktivních látek a jednak představuje fragment optimálních parametrů z pohledu biodegradability, metabolizace, velikosti nebo schopnosti volné rotace.

C-aminobenzylované aminy, především cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I jsou prakticky významné ligandy, transportéry a fragmenty supramolekulárních uskupení s mimořádně širokým využitím v oblastech farmacie a humánní medicíny (radioimunoterapeutika, radiodiagnostika, virostatika, kancerostatika) nebo molekulární biologie (membránové procesy nebo orgánové distribuce) (Vriesendorp: BioDrugs 10(4), 275 (1998)).

Podstatnou výhodou koncepce derivátů vzorce I oproti jinak substituovaným cyklenovým, cyklámovým a oligoalkylenoligoaminovým derivátům je jednak dostupnost všech přítomných aminoskupin k N-substituci (nejčastěji karboxymethylaci), dále vysoká pevnost vazby C-aminobenzylu se skeletem cyklenu, cyklámu nebo oligoalkylenoligoaminu a také výhodné kinetické a termodynamické parametry komplexace. C-aminobenzyl je současně nosičem reaktivní funkční skupiny, která slouží ke konjugaci s biologicky aktivními látkami, např. monoklonálními protilátkami, antigeny, plasmidy atp. V těchto případech se pro bočný C-alkyl používá název linker. Je-li konjugátem chemicky definovaný supramolekulámí útvar, bývá linker nazýván spacerem, aby významově lépe odrážel princip svojí funkce. Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I se nejčastěji N-karboxymethylují, za účelem získáni reaktivních derivátů DTPA nebo DOTA.

Problémem všech dosud publikovaných a patentovaných metod přípravy C-alkylovaných derivátů obecného vzorce I, především potom cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů, je mimořádně vysoký počet reakčních stupňů a s tím související velmi nízký úhrnný výtěžek a odvozeně ekonomická náročnost procesu výroby. Všechny procesy výroby látek vzorce I, nezávisle na použité syntetické strategii, využívají komerčně dostupné adekvátní nitrobenzylderiváty, nejčastěji 4-nitrobenzylbromid, ojediněle také 4-nitrofenylalanin nebo 4-nitrobenzaldehyd, jako prekurzory 4aminobenzylového fragmentu. Nitroskupina benzylového typu však s sebou přináší značná omezeni z hlediska použitelnosti zvolené chemické strategie organické syntézy, především omezení možnosti použití moderních vysoce ekonomických postupů budování C-skeletů prostřednictvím organokovových činidel. V těchto případech, jak bylo mnohokráte experimentálně potvrzeno, například organolithná činidla poskytují pouze stopová množství žádoucích produktů.

Nitroskupina bohužel nepřinášejí do skeletů ani dostatečné zlepšení krystalizačních schopností a tak většina preparací i ve vyšších šaržích je zakončována technologicky velice náročnou kapalinovou chromatografií. V neposlední řadě není ani nezbytná redukce nitroskupiny na aminoskupinu aminobenzylu bez problémů. Protože se jedná o transformaci mezi dvěma krajními redoxními stavy dusíku, je třeba dostatečně účinných redukčních činidel, což s sebou přináší řadu omezení z hlediska přítomných funkčních skupin ve struktuře žádoucích produktů (omezení konkurenčních redukcí ve skeletu).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je příprava C-aminobenzylderivátů aminů a jejich Nacylderivátů obecného vzorce I,

NH₂ (I) kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R¹ je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5amino-3-azapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, přímou C-alkylací N-acylderivátů aminů obecného vzorce II • · « · « · c · » · ««··» • c · · « ·«· «· «· « « « < « « ·· · « · <

C t ( t «

R²

Yhk

R³

R¹ σΐ) kde Y je řerc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9fluorenylmethoxykarbonyl, kde R¹ je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, N-acyl-2aminoethyl, N,N-diacyl-2-aminoethyl, 3-aminopropyl, N-acyl-3-aminopropyl, N,N-diacyl-3aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl, 5-amino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N-acylamino-3azapent-1-yl, 5-N-acylamino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N,N-diacylamino-3-azapent-1-yl, 5N,N-diacylamino-3-N-acylazapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku a jejich N-acylderiváty, působením halogenmethylazobenzenu obecného vzorce III

(III) kde Hal značí brom nebo chlor.

C-alkylace je umožněna dle tohoto vynálezu nejprve účinkem superbáze ze skupiny nbutyllithia, sek-butyllitria, terc-butyllithia, lithium diisopropylamidu (LDA) nebo hexamethyldisilazanátu lithného v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,24 • «< < c «· c« < · ««· « « ·* · * « r • « t * · * ··<«· « « « · ······ « « <

• t · · < «<«t ······· »* «« « « <· dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), řerc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu a jejich směsí, na deriváty obecného vzorce II pň stechiometrickém poměru superbáze : II v rozmezí od 0,55 do 6,5 pň teplotách v rozmezí -126 až 52 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. Následuje přídavek C-alkylačního činidla vzorce III při stechiometrickém poměru III: II v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou pň teplotě -78 °C.

C-alkylace je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě III), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi. Výtěžky C-alkylaci se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezi 72 až 99 %, enantiomerní čistota bez nebo za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy se pohybuje v rozmezí 43 - 96 %.

C-aminobenzylderivát aminu II se získá rutinními, ke skeletu šetrnými redukčními metodami z přítomné azoskupiny, s výhodou účinkem kyselého redukčního systému tetrahydridoboritan - kyselina octová nebo bazického redukčního systému hydrazin Pd(10 % na aktivním uhlí). Odstranění N-acylů na Y = Η (I), je-li vyžadováno, se provede použitím obvyklých procedur, s výhodou in šitu po skončení C-alkylace.

Uvedená metodika řeší všechny nedostatky metod dosud používaných. Jednak snižuje počet reakčních stupňů na minimum. Dále zavádí do skeletu barevný fragment (chromofor azobenzenu), což je vynikající změna především s ohledem na snadnou kontrolu průběhu reakcí (C-alkylace i následné redukce azoskupiny), kontrolu čistoty produktů i odpadních vod z produkce. Nakonec využívá také chráněni aminoskupiny aminobenzylu ve formě azoskupiny, která neinteraguje s organolithnými činidly a principiálně tedy umožňuje provádět C-alkylace s vyšším výtěžkem i čistotou produktů, než v případě nitroderivátů.

S ohledem na vysokou rigiditu systému azobenzenu připravené deriváty azobenzenu výborně krystalizují a lze tak dosahovat vysokých stupňů čistoty ještě před použitím finálních chromatografických metod nezbytných k adjustaci koncových preparátů.

Deriváty azobenzenu není nezbytné ihned redukovat na příslušné aminoderiváty, zejména potom, je-li zájem provádět některé reakce na přítomné nebo více přítomných aminoskupinách aminu, ve výhodném provedení pň potřebě N-karboxymethylace, kde je nežádoucí, aby byla současně N-karboxymethylována také benzylaminoskupina.

V takovém případě se redukce provede až po provedení příslušné reakce.

t · · «· * * ·» < · ··· « · · · · « r · « · » · · · «<·»« · · · « ···»· ··

C « · · · · « « ·»««·«· · · · · · · « «

Intermediátní halogenmethylazobenzeny jsou ve vysokých výtěžcích dostupné radikálovou halogenací methylazobenzenů, jsou proto velice levné. Z hlediska jejich aplikace není nepodstatné, že jsou výrazně lépe odbouratelné v ekosystému než analogické nitrobenzylbromidy a jejich přítomnost lze v celém procesu výroby s ohledem na barevnost lépe kontrolovat a řídit.

Příznivé výtěžky, provedení C-alkylace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěž produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: 2-(4-aminobenzyl)-N,N',N”,N’-tetra-terc-butoxykarbonyl-1,4,7,10tetraazacyklododekan

190,5 g dobře vysušeného N,N',N,N”'-tetra-řerc-butoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,4 % hmotn.; HPLC) se rozpustí v 5350 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.) a přidá se naráz 3,0 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylaethylendiaminu (TMED, min. 99,8 % hmotn., obsah vody < 0,02 % hmotn. GC). Směs se vychladí na -78 °C a při této teplotě se přidává za stálého míchání během 25 minut celkem 280 ml pentanového roztoku sec.-butyllithia (koncentrace 1,317 mol.dm'³; gazometricky). Dalších 20 minut se míchá při téže teplotě a po té se přidává během 150 minut celkem 94,4 g 4brommethylazobenzenu (obsah min. 99 % hmotn.) v 1750 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 12 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratorní. Přidá se celkem 415 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (15 % hmotn.) a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje deseti porcemi 150 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (< 50 °C). Vakuový odparek se rozpustí v 800 ml směsi řerc-butanol - methyl-řerc-butylether (1:1), přidá se 1,3 g 10 % hmotn. Pd na aktivním uhlí a 28,5 g 100 % hmotn. hydrazin hydrátu. Po 24 hodinách již TLC ukazuje absenci azobarviva a plnou konverzi na amin. Směs se zfiltruje, zředí 1200 ml vody a eluuje sloupcem katexu Ostion-karboxyl (200 mesh, H⁺ cyklus; 80 x 450 mm).

« ·· · * * · ♦ » * ♦ « · « · * t é « 9 »· « · · « 9 · · 9 * « * » * » C ·*··?· « « « « · 4 » « « t t í «·»·<»· «· * » · * * ♦

Po promytí vodou se surový 2-(4-aminobenzyl)-N,N',N’',N'-tetra-řercbutoxykarbonylcyklen vymyje methanolickým triethylaminem (4 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 183 g (81 %) 2-(4aminobenzyl)-N,N',N,N'-tetra-terc-butoxykarbonylcyklenu o čistotě 99,2 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomerní čistotě R-enantiomeru 82,7 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C35H59N₅O₈ (677,9) vypočteno: C 62,01 %; H 8,77 %; nalezeno: C 61,70%; H 8,93%.

Příklad 2: 2-(4-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (2-(4-aminobenzyl)cyklen, optimalizovaná procedura)

Do 10 litrového reakčního kotle opatřeného teploměrem, přikapávací nálevkou, inletem na přívod suchého inertu se nasadí 188,2 g dobře vysušeného N,N',N,N”'-tetra-íercbutoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,1 % hmotn.; HPLC) a přidá 4900 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.). Směs se rozmíchá a přidá naráz 3,3 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylaethylendiaminu (TMED, min. 99,8 % hmotn., obsah vody < 0,02 % hmotn. GC) a za stálého míchání se v průběhu jedné hodiny vychladí na -78 °C. Aparát se evakuuje a nasytí suchým dusíkem (min. 99,995 % hmotn.). Za udržování teploty na -78 °C se přidává za stálého míchání během 2 hodin celkem 292 ml pentanového roztoku sekbutyllithia (koncentrace 1,32 mol.dm'³; gazometricky). Dalších 300 minut se míchá při téže teplotě a po té se přidává během 180 minut celkem 94,4 g 4-brommethylazobenzenu (obsah min. 99,2 % hmotn.) v 1500 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 6 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratorní. Přidá se celkem 550 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (15 % hmotn.) a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná fáze se oddělí a k organické vrstvě se přidá směs 310 ml methanolu a 270 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin, následně zalkalizuje přídavkem 300 g hydroxidu draselného (obsah KOH min. 85 % hmotn.). Temně hnědá organická fáze se oddělí od vodné. Vodná vrstva se extrahuje deseti porcemi 150 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (< 50 °C). Vakuový odparek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát - methanol (5:1). Temně červenohnědá jemně krystalická látka se rozpustí v 550 ml methanolu, přidá se 1,9 g 10 % hmotn. Pd na aktivním uhlí a 28,5 g 100 % hmotn. hydrazin hydrátu. Po 12 hodinách již TLC ukazuje absenci azobarviva a plnou konverzi na amin. Směs se zfiltruje, zředí 1200 ml vody a eluuje sloupcem katexu Ostion7 karboxyl (200 mesh, H⁺ cyklus; 80 x 450 mm). Po promytí vodou se surový 2-(4aminobenzyl)cyklen vymyje methanolickým triethylaminem (4 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 45,9 g (74 %) 2-(4aminobenzyl)cyklenu o čistotě 98,9 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomerní čistotě R-enantiomeru 78,8 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H27N5 (277,4) vypočteno: C 64,91 %; H 9,81 %; nalezeno: C 65,00%; H 9,73%.

Příklad 3: 2-(2-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

Připraví se analogicky příkladu 2 s tím rozdílem, že se vyjde z 2-brommethylazobenzenu, jako rozpouštědlo se použije směs dioxan - diglym (5:1). 2-(2-aminobenzyl)cyklen ve výtěžku 87 %. Pro C15H27N5 (277,4) vypočteno: C 64,91 %; H 9,81 %; nalezeno: C 64,79%; H 9,88%.

Příklad 4: 2-(3-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

Připraví se analogicky příkladu 3 s tím rozdílem, že se vyjde z 3-chlormethylazobenzenu, jako rozpouštědlo se použije směs tetrahydrofuran - glym (2:1) a redukce se provede systémem kyselina octová (10 % hmotn. v methanolu) - tetrahydridoboritan sodný při -5 °C. 2-(3-aminobenzyl)cyklen ve výtěžku 72 %. Pro C15H27N5 (277,4) vypočteno: C 64,91 %; H 9,81 %; nalezeno: C 64,69%; H 9,90%.

Příklad 5: 2-(4-aminobenzyl)-N,N,N',N,N”-penta-terc-butoxykarbonyl-1,4,7-triazadekan

Připraví se analogicky příkladu 1 stím rozdílem, že se vyjde z N,N,N',N”,N”-penta-íercbutoxykarbonyl-1,4,7-triazadekanu. Získá se produkt ve výtěžku 94 %. Pro C₃6H6oN40₁₀ (708,9) vypočteno: C 61,00 %; H 8,53 %; nalezeno: C 60,54%; H 8,64%.

Příklad 6: 2-(4-aminobenzyl)-ethylendiamin-N, N, Ν', N'-tetraoctová kyselina (aminobenzyl-EDTA)

2-(4-fenylazobenzyl)-N,N,N',N'-tetra-terc-butoxykarbonylethylendiamin se připraví • ·

• · analogicky dle příkladu 1 stím rozdílem, že se vyjde z Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-tercbutoxykarbonylethylendiaminu. Produkt se rozloží analogicky příkladu 2 kyselinou a karboxymethyluje účinkem jodoctanu lithného ve vodě při 35 °C. Redukce na aminoderivát se provede analogicky příkladu 1. Získá se produkt ve výtěžku 94 %. Pro C₁₇H23N₃O8 (397,4) vypočteno: C 51,38 %; H 5,83 %; nalezeno: C 51,01%; H 6,02%.

Příklad 7: 2-(4-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N, Ν', N”, N'-tetraoctová kyselina (aminobenzyl-DOTA)

2-(4-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N, Ν', N, N'-tetraoctová kyselina se připraví analogicky příkladu 6 stím rozdílem, že se vyjde z N,N’,N”,N'''-tetra-řercbutoxykarbonylcyklenu. Získá se produkt ve výtěžku 97 %. Pro C₂₃H3₅N5O8 (509,55) vypočteno: C 54,21 %; H 6,92 %; nalezeno: C 54,02%; H 6,98%.

Claims (9)

1. Patentové nároky

   1. Způsob přípravy C-aminobenzylderivátů aminů a jejich N-acylderivátů obecného vzorce I,

   NH₂ (I) kde Y je vodík, řerc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, kde R¹ je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 5amino-3-azapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnáctí, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku, se vyznačuje tím, že na

   N-acylderiváty aminů obecného vzorce II,

   R²

   YN

   R³

   R¹ (II) • · • · « <

   • · « c • · · · · · • · · • · · · • » ί • « l · ( • · 4 «

   I · ί « « · f kde Υ je terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9fluorenylmethoxykarbonyl, kde R¹ je vodík, alkyl C1 - C6, aryl nebo substituovaný aryl, alkoxyl, kde R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl C1 - C6, 2-aminoethyl, N-acyl-2aminoethyl, N,N-diacyl-2-aminoethyl, 3-aminopropyl, N-acyl-3-aminopropyl, N,N-diacyl-3aminopropyl, 5-amino-3-azapent-1-yl, 5-amino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N-acylamino-3azapent-1-yl, 5-N-acylamino-3-N-acylazapent-1-yl, 5-N,N-diacylamino-3-azapent-1-yl, 5N,N-diacylamino-3-N-acylazapent-1-yl a nebo jsou součástí pěti, šesti, dvanácti, čtrnácti, patnácti, šestnácti, osmnácti a nebo dvacetičtyřčlenného cyklu s jedním až osmi heteroatomy dusíku nebo kyslíku a jejich N-acylderiváty, se působí superbází ze skupiny n-butyllithium, se/f-butyllitrium, íerc-butyllithium, lithium diisopropylamid (LDA) nebo hexamethyldisilazanát lithný vaprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), řerc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu a jejich směsích, na deriváty obecného vzorce II, a následně se působí na vzniklou reakční směs halogenmethylazobenzeny obecného vzorce III, (ΠΙ) kde Hal značí brom nebo chlor. Aminobenzyl se generuje redukcí azoskupiny.
2. 2. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že se provádí při stechiometrickém poměru superbáze : II v rozmezí od 0,55 do 6,5 při teplotách v rozmezí -126 až 52 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.

   • · « · • ♦ t · »t • · t e • · < t » t • < · · · · e <

   • * « « · .
3. 3. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že se provádí při stechiometrickém poměru III : II v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.
4. 4. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že se provádí po dobu od 10 minut do 48 hodin.
5. 5. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že poskytuje enantiomerní čistotu produktů 43 - 96 % bez nebo za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy.
6. 6. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že průběh C-alkylací a dalších reakcí se monitoruje optickými metodami ve viditelné části záření, ve výhodném uspořádáni ve chromatografickými metodami zrakem, UV/VIS detektory nebo denzitometricky.
7. 7. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že produkty reakce se izolují ve vysoké čistotě chromatografickými metodami, s výhodou však krystalizací.
8. 8. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že produkt reakce obsahující azoskupinu se použije jako forma aminobenzylu s chráněným atomem dusíku ve formě azoskupiny v dalších reakcích, s výhodou při N-karboxymethylaci atomů dusíku skeletu aminu (v I je Y karboxymethyl).
9. 9. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že redukce azoskupiny na aminoskupinu se provádí za mírných podmínek bez použití energických redukčních činidel, s výhodou vodíkem, hydrazinem nebo tetrahydridoboritanem.