NO334346B1 - Chelateringsmidler i form av bifunksjonelle tridentate pyrazolinneholdende ligander for RE og TC trikarbonylkomplekser samt anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler, samt kit for utførelse av fremgangsmåten - Google Patents
Chelateringsmidler i form av bifunksjonelle tridentate pyrazolinneholdende ligander for RE og TC trikarbonylkomplekser samt anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler, samt kit for utførelse av fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO334346B1 NO334346B1 NO20055334A NO20055334A NO334346B1 NO 334346 B1 NO334346 B1 NO 334346B1 NO 20055334 A NO20055334 A NO 20055334A NO 20055334 A NO20055334 A NO 20055334A NO 334346 B1 NO334346 B1 NO 334346B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chelating agent
- alkyl
- biomolecule
- agent according
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- -1 /j-butyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical group [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- XZBIBFKCDOLIMN-UHFFFAOYSA-N 5-aminophosphanyl-1h-pyrazole Chemical group NPC=1C=CNN=1 XZBIBFKCDOLIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- SMCZVGWSWSDJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)CC=CC2=C1 SMCZVGWSWSDJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YECYJVOELMFATN-UHFFFAOYSA-N 4-anilinoisoindole-1,3-dione Chemical class O=C1NC(=O)C2=C1C=CC=C2NC1=CC=CC=C1 YECYJVOELMFATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 4
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWYLSWYRWLUNPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-hydroxyethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(CCO)C=1 DWYLSWYRWLUNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006295 polythiol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- KVOLJJAQNYOTPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KVOLJJAQNYOTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFLBGNCDZYITR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)C=O HMFLBGNCDZYITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FKWYVTBQNKHOIW-UHFFFAOYSA-N s-(1h-pyrazol-5-yl)thiohydroxylamine Chemical class NSC=1C=CNN=1 FKWYVTBQNKHOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWDESVQLUNCRV-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylethanamine Chemical class NCCN1C=CC=N1 UIWDESVQLUNCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLUCYMFCPJLGL-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylethanethiol Chemical class SCCN1C=CC=N1 DWLUCYMFCPJLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOPJQREICVLBG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]pyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AMOPJQREICVLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DNIFIBGXDGNBHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC(=O)CN DNIFIBGXDGNBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår et chelatineringsmiddel med generell formel: (I), hvori m er 0 eller 1; X er NR4 eller S; Y er SR5, NHR5 eller P(R5)2; R1 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra H, alkyl eller aryl; R2 er H, COOH, NHRe eller (CH2)nCOOR6; R4 er H, alkyl, aryl,(CH2)nCOOR6 eller (CH2)nOR6; R5 er H, alkyl, aryl, (CH2)nCOOR6 eller (CH2)nOR6, R5 er H, alkyl eller aryl; n er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10; og når R1 = R3 = CH3, er R2, R4 og R5 ikke alle tre H. Oppfinnelsen angår ytterligere en fremgangsmåte og kit for fremstilling av radiomerkede biomolekyler ved anvendelse av chelatineringsmidlet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår feltet radiofarmasøytiske midler og tilveiebringer nye chelateringsmidler for å binde biomolekyler og karbonyldeler for merking med technetium og rhenium. Særlig angår oppfinnelsen bifunksjonelle tridentate pyrazolyl-polyaminer, pyrazolyl-aminotioetere, pyrazolyl-polytioetere, pyrazolyl-aminofosfiner og pyrazolyl-tioeterfosfiner som stabiliserer bestanddelen [M(CO)3]<+>(M = Re, Tc, Mn) og binder til biomolekyler som akkumuler i sykdomsvev Oppfinnelsen angår videre anvendelse av chelateringsmidlene. I tillegg angår oppfinnelsen et kit for å tilveiebringe radio-merkede biomolekyler og anvendelsen av slike radiomerkede molekyler ved diagnose og terapi, samt fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler.
Diagnose og terapi vedrørende kreft trenger fremdeles en signifikant input når det gjelder kjemikalier, radiokjemikalier og farmasøytiske midler. Tumorsøkende forbindelser stabile in vitro og in vivo, med høy spesifikk aktivitet og spesifisitet, er fremdeles et viktig emne innenfor feltet radiofarmasøytiske midler. Siden publisering av internasjonale patenter på
[Re(CO)3]<+>og [Tc(CO)3]<+>[1] har en signifikant interesse fremkommet når det gjelder denne oksidasjonstilstanden, som åpner nye perspektiver innen feltet farmasøytiske midler og nukleærmedisin. Søkning etter nye chelaterings-midler er essentielt, idet disse er bestemmende for opptak av biologiske vektorer. Flere chelateringsmidler har blitt beskrevet i patenter [1, 2] og publikasjoner [3,4, 5].
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å øke familien av bifunksjonelle chelateringsmidler.
Dette ved oppnås ved foreliggende oppfinnelse med chelateringsmidler med generell formel:
hvori m er 0 eller 1;
XerNR4;
Y er SR5, NHR5eller P(R5)2;
Ri og R3er like eller forskjellige og valgt fra H, alkyl eller aryl;
R2er H, COOH, NHRe eller (CH2)nCOOR6;
R4er (CH2)„COOR6 eller (CH2)nOR6;
R5er H, alkyl, aryl, (CH2)„COOR6eller (CH2)nOR6
R6er H, alkyl eller aryl eller et biomolekyl;
n er 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10;
hvori
- nevnte alkyl er et Cialkyl, C2alkyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl eller C6alkyl; - nevnte aryl er monocyklisk, foretrukket fenyl eller benzyl, eller polycyklisk, Cio-Cig, og eventuelt substituert med alkyl, karboksy, okso, amino, alkoksy eller
aldehydgrupper; og
- nevnte biomolekyl er valgt fra aminosyrer, peptider, proteiner, oligonukleotider, polynukleotider og sukkere.
Disse molekyler kombinerer to funksjoner. En er for stabilisering av metallsentere som inkluderer radioaktive metaller, og innbefatter forskjellige donoratomsett, og den andre er en funksjonell gruppe for binding til det angjeldende molekylet.
Alkylet er, som nevnt, et Cialkyl, C2alkyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl eller C6alkyl, særlig valgt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, s-butyl, f-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl (2-metylpentyl), neoheksyl (2,2-dimetylbutyl), 3-metylpentyl, 2,3- dimetylbutyl.
n er 2, 3,4, 5 eller 6 og foretrukket 2, 3 eller 4.
Chelateringsmidlet er for eksempel et pyrazolyl-polyamin med generell formel:
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert ovenfor.
I en ytterligere annen utførelsesform er chelateringsmidlet en pyrazolyl-polytioeter med generell formel:
hvori Ri, R2, R3, R4og R5er som definert ovenfor.
I en ytterligere annen utførelsesform er chelateringsmidlet et pyrazolyl-aminofosfin med generell formel:
hvori Ri, R2, R3, R4er R5som definert ovenfor.
Chelateringsmidlene ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for å binde biomolekyler med
karbonylbestanddeler for å oppnå merkede biomolekyler som har høy spesifisitet for målet. I formel I kan R6således være et biomolekyl.
De mulige posisjonene til biomolekylene (BM) er vist i fig. 1.
Biomolekylet kan være et hvilket som helst som er anvendelig ved behandling og diagnostisering av tumorer og kan kobles til chelatorer ifølge oppfinnelsen. Fagmannen vil være i stand til å etablere for hvilke biomolekyler chelatorene ifølge oppfinnelsen kan anvendes. Særlig er biomolekylene valgt fra aminosyrer, peptider, proteiner, oligonukleotider, polynukleotider, sukre.
Mer spesifikt er biomolekylet valgt fra gruppen som består av antistoffer, ligander tumorreseptorer, slik som CCK, tioglukose, glukosamin, somatostatin, neurotensin, bombesin, CCK, anneksin, interleukiner, vekstfaktorer, steroidhormoner og molekyler som binder til GPIIb/IIIa reseptorer. Andre biomolekyler kan være glukose, tioglukose, neurotransmittere, inhibitorer av tyrosinkinaseaktivitet slik som benzotiopyranoner, anilinoftalimider, kinazoliner, pyridopyirmidiner og pyrrolopyirmidiner.
Alle chelateringsmidler, enten med eller uten et biomolekyl koblet dertil, kan komplekseres med en karbonylbestanddel med formelen [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re), technetium (Tc) elller Mangan (Mn).
Chelateringsmidlene ifølge oppfinnelsen er molekyler i henhold til formel I, hvori
X er NH4og Y er NHR5, Re er H, Cialkyl, C2alkyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl eller C6alkyl, fenyl, benzyl, eller et biomolekyl, og Ri, R2, R3, R4og R5er som listet i de følgende kombinasjoner:
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler som innbefatter: a) å bringe et chelateringsmiddel ifølge oppfinnelsen i kontakt med en karbonylbestanddel med formel [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc), under
betingelser for å danne et chelator-karbonylkompleks; og
b) å bringe komplekset i kontakt med et biomolekyl for å oppnå et radiomerket biomolekyl.
Denne fremgangsmåten er særlig anvendelig for å merke biomolekyler som er sensitive for temperatur og ekstrem pH.
Foreliggende fremgangsmåte kan for eksempel utføres med et kit, som innbefatter et første beger med chelateringsmidlet ifølge oppfinnelsen, eventuelt et første reaksjons-beger for å bringe chelateringsmidlet i kontakt med karbonylbestanddelen, et andre beger med biomolekylet og eventuelt et andre reaksjonsbeger for å omsette biomolekylet med chelator-karbonylkomplekset oppnådd i første trinn i reaksjonen.
I en alternativ utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler som innbefatter: a) å bringe et chelateringsmiddel ifølge oppfinnelsen i kontakt med et biomolekyl for å oppnå et chelator-biomolekyl; og b) å bringe chelator-biomolekylet i kontakt med en karbonylbestanddel med formel [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc), under betingelser for å danne et
radiomerket biomolekyl.
Et kit for utføring av denne fremgangsmåten innbefatter for eksempel et første beger med chelateringsmidlet ifølge oppfinnelsen, eventuelt et første reaksjonsbeger for omsetning av chelateringsmidlet med biomolekylet, et andre beger med karbonylbestanddelen og eventuelt et andre reaksjonsbeger for å omsette chelator-biomolekylet oppnådd i første trinn i reaksjonen med karbonyl.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert i eksemplene som følger.
EKSEMPLER
De biofunksjonelle pyrazolyl-polyaminene, pyrazolyl-polytioeterene, pyrazolyl amino-tioeter ligandene, pyrazolyl-aminofosfinene og pyrazolyl-tioeterfosfinene inneholder forskjellige donoratomsett for å stabilisere metallet og har forskjellige funksjonelle grupper i forskjellige posisjoner til hvilke søkte molekyler, slik som, for eksempel, monoklonale antistoffer, peptider, oligonukleotider og glykoproteiner, kan kobles. De kan også ha forskjellige substituenter og alkylkjeder i forskjellige posisjoner på ryggraden for å innstille de fysiokjemiske egenskapene til molekylene.
En generell oversikt er gitt i fig. 1, som viser mulige kombinasjoner for metallfragmenter av typen [M(CO)3]<+>(M = Re, Tc, Mn). De fem forskjellige typene biofunksjonelle tridentate pyrazolylinneholdende ligander, som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, er angitt skjematisk i fig. 2.
Foreliggende oppfinnelse vil ytterligere bli illustrert i fig. 3-6, som er ment for klargjøring av oppfinnelsen. Denne familien av ligander fører til termodynamisk stabile komplekser og allsidigheten til ryggraden er en viktig faktor ved innstilling av de fysio-kjemiske egenskapene til forbindelsene og helt klart deres farmakokinetikk. I fig, 6 er noen av Re og Tc kompleksene referert til som eksempler representert.
Materialer og fremgangsmåter
1. Syntese av 2-[2-(pyrazoI-l-yl)eryliniino]etylamin (pz(CH2)2NH(CH2)2NH2) (1)
(se fig. 3)
En løsning av [6d] (12 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en løsning av etylendiamin (0,24 mol) i vann. Blandingen ble refluksert i 4 timer. THF ble fjernet under vakuum og vannfasen ble vasket med diklormetan. Etter tørking under vakuum ga dette en gul olje som ble formulert som pz(CH2)2NH(CH2)2NH2(1).
Utbytte: 50%
<*>H-NMR (D20): 7,53 (d, H(3)pz, 1H); 7,45 (d, H(5)pz, 1H); 6,23 (t, H(4)pz, 1H); 4,14 (t, CH2, 2H); 2,91 (t, CH2, 2H); 2,77 (t, CH2,2H); 2,62 (t, CH2,2H).
2. Syntese av pz(CH2)2N[(CH2)3COOH](CH2)2NH2(4) (se fig. 3)
2.1. BQC- ON beskyttelse
En løsning av 1 (1,1 g; 7 mmol) i DMF (20 ml) ble avkjølt til 0°C og en løsning av BOC-ON (1,7 g; 7 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved 0°C. Løsemidlet ble fjernet under vakuum og det faste residuet ble løst i vann og vasket med kloroform 3 ganger, hvilket ga 2 som en olje. Utbytte: 68%. tø-NMR (D20): 7,55 (d, H(3)pz, 1H); 7,47 (d, H(5)pz, 1H); 6,24 (t, H(4)pz, 1H); 4,38 (t, CH2,2H); 3,40 (t, CH2, 2H); 3,20 (t, CH2, 2H); 2,99 (t, CH2,2H); 1,25 (s, CH3, 9H).
2.2. Alkylering med etyl 4- brombutvrat. hydrolyse og avbeskvttelse
Forbindelse 2 (757 mg; 3 mmol) ble løst i 10 ml acetonitril. Kaliumkarbonat (829 mg; 6 mmol) og en katalytisk mengde kaliumjodid ble tilsatt til løsningen og etyl 4-brom-butyrat (858 ml, 16 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter refluksering i 3 dager ble super-natanten separert ved filtrering og vakuumtørket hvilket ga 3. Denne forbindelsen (733 mg, 2 mmol) ble løst i en vandig løsning av NaOH (800 mg, 20 mmol) og omsatt i 1 dag ved romtemperatur. Løsningen ble deretter nøytralisert med HC1 IN og vakuumtørket. Det faste residuet ble løst i metanol, de presipiterende saltene ble filtrert fra, og løsemidlet ble fjernet under vakuum hvilket ga en gul/brun olje formulert som 4. Utbytte: (50%).
'H-NMR (D20): 7,78 (d, H(3)pz, 1H); 7,64 (d, H(5)pz, 1H); 6,42 (t, H(4)pz, 1H); 4,36 (t, CH2,2H); 3,10 (t, CH2,2H); 3,02 (t, CH2, 2H); 2,86 (t, CH2, 2H); 2,64 (t, CH2, 2H); 2,15 (t, CH2, 2H); 1,68 (q, CH2,2H).
3. Syntese av (44MrboksyUsk)pz(CH2)2NH(CH2)2NH2(7) (se fig. 3)
3.1. Etyl N- 2- hvdroksyetyl- 4- pvrazolkarboksvlat ( 5^
Forbindelse 5 ble fremstilt ved anvendelse av klassisk tilnærming for fremstilling av pyrazoler [7]. Etyl 2-formyl-3-oksopropionat (2,80 g; 20 mmol) ble løst i 20 ml etanol og avkjølt til 0°C. 2-Hydroksyetylhydrazin (1,44 g; 20 mmol) ble løst i 100 ml etanol og tilsatt til løsningen av etyl 2-formyl-3-oksopropionat. Reaksjonsblandingen ble stående over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under vakuum hvilket ga en gul olje. Utbytte: 95%
<!>H-NMR (CDC13): 7,93 (s, H(3)pz, 1H); 7,91 (s, H(5)pz, 1H); 4,30-4,22 (m, CH2+OCH2, 5H); 3,99 (t, CH2, 2H); 1,30 (t, CH3, 3H).
3.2. Et<y>l N-( 2- p- toluensulfonvletvl)- 4- pyrazolkarboksvlat ( 6)
Etyl N-2-hydroksyetyl-4-pyrazolkarboksylat (5) (2,76 g, 15 mmol) og p-toluen-sulfonylklorid (2,85 g, 15 mmol) ble suspendert i en løsning av aceton (15 ml) og vann (15 ml) og avkjølt til 0°C. En løsning av NaOH (0,6 g, 15 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk deretter nå romtemperatur og ble rørt kraftig over natten. Acetonet ble fordampet og den vandige løsningen ekstrahert 3 ganger med kloroform hvilket ga en gul olje. Utbytte: 60%
^-NMR (CDCI3): 7,82 (s, H(3)pz, 1H); 7,76 (s, H(5)pz, 1H); 7,61 (d, H(ph), 2H); 7,26 (d, H(ph), 2H); 4,35 (q, OCH2,2H); 4,24 (t, CH2, 2H); 2,15 (s, CH3, 3H) 1,33 (t, CH2, 2H).
Forbindelse 7 ble fremstilt som følger. Etylendiamin (16 ml; 0,24 mol) ble løst i en løsning av NaOH (9,6 g; 0,24 mol) i vann (20 ml). En løsning av etyl N-(2-p-toluensulfonyletyl)-4-pyrazolkarboksylat (6) (4,06 g; 12 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis til etylen-diaminløsningen. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 24 timer. Deretter ble løsemidlet fjernet i vakuum og produktet renset ved kolonnekromatografi på silika-gel (eluent: metanol-NH3/metanol (50:50)), hvilket ga et mørkt gult faststoff. Utbytte: 50%.
'H-NMR (D20): 5 7,80 (s, H(3)pz, 1H); 7,64 (s, H(5)pz, 1H); 4,27 (t, CH2, 2H); 3,24 (t, CH2,2H); 3,11-3,00 (m, 2CH2,4H). IV (KBr) ( v/cm"1): 1690 (C=0).
4. Syntese av 3,5-Mepz(CH2)2N[(CH2)3GlyGlyOEt)](CH2)2NH2(13) (fig. 4)
4.1. BOC- ON beskyttelse ( 91
Forbindelse 8 (3,41 g, 18,71 mmol) [4c] ble løst i THF (25 ml) og avkjølt til en temperatur på mellom -10°C og 0°C. BOC-ON (4,60 g, 18,71 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C, hvilket resulterte i fullstendig omdanning av 8 som ble overvåket med TLC ( Rf= 0,5,100% MeOH). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur og fordelt mellom en mettet vandig Na2C03 løsning og diklormetan. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri MgS04, filtrert, og konsentrert under redusert trykk hvilket ga produktet 9 i kvantitativt utbytte (ved 'H-NMR), som en svært viskøs fargeløs olje. Dette produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
'H-NMR (CDC13): 8 5,76 (s, pyrazol, 1H), 5,08 (s br., NH, 1H), 4,04 (t, CH2,2H), 3,18 (m, CH2, 2H), 2,99 (t, CH2, 2H), 2,72 (t, CH2, 2H), 2,18 (s, CH3, 3H), 2,20 (s, CH3, 3H), 1,40 (s, C(CH3)3,9H).
4.2. Syntese av 3. 5- Me9Pz( CH^ rNr( CH^ COOH1( CH^ NHBOC ( 111
Til en rørt løsning av det urene produktet 9 (1,02 g) i CH3CN (15 ml) ble etyl 4-brombutyrat (1,4 g, 7,20 mmol), K2C03(1,00 g, 7,20 mmol) og en katalytisk mengde Kl tilsatt. Den oppnådde suspensjonen ble omsatt under kraftig røring i 11 dager, mens reaksjonen ble overvåket ved TLC (Æ/produkt = 0,4,10% MeOH/CH2Cl2). Etter eliminering av det hvite faste stoffet i suspensjon ved filtrering, ble løsemidlet fordampet i vakuum og en matt gul viskøs olje ble oppnådd. Det urene produktet ble kromatografert på en passende kolonne med silikagel med 75-100% etylacetat/heksan (gradient) hvilket ga 10 som en matt gul viskøs olje, som størket etter henstand i flere dager ved romtemperatur. Utbytte: 0,73 g (51% utbytte).
En løsning av 10 (4,6 g, 11,60 mmol) i THF (190 ml) og vandig NaOH (8,3 ml av en 14 N NaOH løsning, 116,0 mmol) ble refluksert i 8 timer. Reaksjonen ble overvåket med TLC (Æ/produkt = 0,2,10% MeOH/CH2Cl2). Etter nøytralisering med HC14N (pH 6-7) ble THF/H20 løsningen fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det urene produktet ble kromatografert på en passende kolonne med 10-50% MeOH/CHCl3(gradient) for å gi 11 som en svært viskøs fargeløs olje, som krystalliserer etter henstand i flere dager. Utbytte: 2,82 g (66%).
Forbindelse 10:<!>H-NMR (CDC13): 8 5,75 (s, pyrazol, 1H), 4,09 (q, CH2, 2H), 3,98 (s br., CH2,2H), 3,08 (s br., CH2,2H), 2,78 (s br., CH2, 2H), 2,45-2,51 (m, CH2,4H), 2,23 (s, CH3, 3H), 2,18 (m, CH3, CH2, 5H), 1,63 (s br., CH2, 2H), 1,41 (s, C(CH3)3, 9H), 1,23 (t, CH3, 3H).
Forbindelse 11: 'H-NMR (CDC13): 8 5,81 (s, pyrazol, 1H), 4,93(s br., NH, 1H) 4,12 (t br., CH2, 2H), 3,04 (q br., CH2,2H), 2,86 (t br., CH2, 2H), 2,58-2,64 (m, CH2, 4H), 2,42 (t, CH2, 2H), 2,24 (s, CH3, 3H), 2,19 (s, CH3, 3H), 1,79 (m, CH2,2H), 1,40 (s, C(CH3)3, 9H).
Forbindelse 3,5-Me2pz(CH2)2N[(CH2)3CONHGlyGlyOEt](CH2)2NH2 (13) ble fremstilt som følger (se fig. 4).
Til en løsning av 11 (1,51 g, 4,09 mmol) i CH3CN (48 ml) ble det tilsatt GlyGly etylester hydroklorid (0,57 g, 4,09 mmol), trietylamin (l,24g, 12,27 mmol), og HBTU (1,55 g, 4,09 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt 20 timer ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble overvåket med TLC (Æ/produkt = 0,8,20% MeOH/CH2Cl2). Løsemidlet ble fordampet og det oppnådde urene produktet ble renset ved kromatografi på en passende silikagelkolonne med 3-5% MeOH/CHCl3(gradient) hvilket ga 12 som en viskøs fargeløs olje. Utbytte: 1,23 g (59%).
En løsning av 3,5-Me2pz(CH2)2N[(CH2)3CONHGlyGlyOEt] (CH2)2NHBOC (12) (1,23 g, 2,41 mmol) i CH2C12/TFA (25 ml/4,1 ml) fikk omsettes i 2 timer. Reaksjonen ble overvåket ved TLC ( Rf= 0,4,20% MeOH/CH2Cl2). Løsemidlet og TFA ble fordampet under redusert trykk og en svært viskøs matt gul olje ble oppnådd. Denne oljen ble løst i vann, nøytralisert med NaOH IN (pH 7-8) og løsemidlet fordampet til tørrhet. TLC: R/ = 0,2,20% MeOH/CH2Cl2Forbindelsen ble ytterligere renset ved kromatografi på en passende silikagelkolonne med 20-40% MeOH/CHCl3(gradient) for å gi 13 som en viskøs fargeløs olje. Utbytte: 0,97 g (98 %).
Forbindelse 12: 'H-NMR (CDCI3): 8 8,66 (s br., NH, 1H), 7,00 (s br., NH, 1H), 5,80 (s, pyrazol, 1H), 4,91 (s br., NH, 1H) 4,15 (q., CH2, 2H), 4,04 (s br., CH2,2H), 3,97 (d, CH2, 2H), 3,90 (d, CH2, 2H), 2,89 (s br., CH2, 2H), 2,69 (s br., CH2, 2H), 2,51 (s br., CH2,2H), 2,39 (s br., CH2, 2H), 2,30 (s br., CH2, 2H), 2,20 (s, CH3, 3H), 2,18 (s, CH3, 3H), 1,74 (s br., CH2, 2H), 1,38 (s, C(CH3)3, 9H), 1,23 (t, CH3, 3H).
Forbindelse 13: ^-NMR (CD30D): 8 5,84 (s, pyrazol, 1H), 4,17 (q, CH2, 2H), 4,06 (t, CH2,2H), 3,91 (d, CH2,4H), 2,97 (t, CH2, 2H), 2,71-2,80 (m, CH2, 4H), 2,51 (t, CH2,2H), 2,25 (s, CH3, 3H), 2,15 (s, CH3, 3H), 2,12 (t, CH2,2H), 1,66 (m, CH2, 2H), 1,25 (t, CH3, 3H).
5. Syntese av 3,5-Mepz(CH2)2S(CH2)2S(CH2)COOEt (16) (fig. 5)
5.1 Syntese av S. S- MepzfTCfr^ SfCH^ OH ( 14)
0,70 ml (10 mmol) HSCH2CH2OH ble blandet med 0,40 g (10 mmol) NaOH, i vann, og løsningen ble refluksert i 5 minutter. Til denne løsningen ble 2,78 g (10 mmol) N-(2-p-toluensulfonyletyl)-3,5-dimetylpyrazol løst i tetrahydrofuran (THF) tilsatt dråpevis ved romtemperatur, fulgt av forsiktig refluks i 3 timer. Blandingen ble ekstrahert med kloroform fra hvilken, etter tørking under vakuum, det ble utvunnet 1,62 g av 14 som en gul olje (8,10 mmol, 81%).
Forbindelse 14:<*>H-NMR (CDC13): 5,67 (s, pz-H, 1H); 4,39 (s, OH, 1H); 4,03 (t, CH2, 2H); 3,60 (t,CH2, 2H); 2,83 (t, CH2, 2H); 2,50 (t, CH2,2H); 2,14 (s, CH3, 3H); 2,09 (s, CH3, 3H).
5.2 Syntese av 3 . 5 - Mevz ( CH2 ) 1S ( Cll ^ BT ( 15 )
0,19 ml (2 mmol) PBr3ble tilsatt til 14 (0,40 g, 2 mmol) løst i kloroform, og den resulterende løsningen ble refluksert i 24 timer under N2. Blandingen ble behandlet med 20 ml 10% NaHC03løsning. Den organiske fasen ble separert og kloroform fjernet under vakuum, hvilket ga 0,329 g av 15 som en gul olje (1,25 mmol, 63%).
<*>H-NMR (CDcis): 5,82 (s, pz-H, 1H); 4,15 (t, CH2, 2H); 3,36 (t, CH2, 2H); 3,00 (t, CH2, 2H); 2,70 (t, CH2, 2H); 2,26 (s, CH3, 3H); 2,23 (s, CH3, 3H).
Under N2ble tørr etanol tilsatt til metallisk natrium (0,15 g, 4,56 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur til fullstendig omdanning til natriumetoksid. Til denne blandingen ble en etanolløsning av etyl 2-merkaptoacetat (0,50 ml, 4,56 mmol) tilsatt dråpevis, fulgt av tilsetning av 1,20 g (4,56 mmol) 3,5-Mepz(CH2)2S(CH2)2Br (15) i etanol. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter denne tid ble løsemidlet fjernet under vakuum og den resulterende oljen løst i kloroform. Etter vasking med vann ble den organiske fasen tørket under vakuum hvilket ga 1,00 g av 16 som en gul olje (3,3 mmol, 72,4%).
Forbindelse 16: ^-NMR (CDC13): 5,82 (s, pz-H, 1H); 4,14 (m, CH2, CH2-COO, 4H); 3,25 (s, CH2,2H); 2,92 (t, CH2, 2H); 2,75 (t, CH2, 2H); 2,57 (t, CH2, 2H); 2,2 (s, CH3, 3H); 2,16 (s, CH3,3H); 1,25 (t, CH3, 3H).
6. Re og Tc forbindelser (se fig. 6)
6.1. Syntese av rRefCOU D^ pzfCH^ NHfCH^ IrNH^ IBr ( 17a)
100 mg (0,130 mmol) (NEt4)2[ReBr3(CO)3]ble blandet med 20 mg (0,130 mmol) av forbindelsen 1 (pz(CH2)2NH(CH2)2NH2) i vann, og løsningen ble refluksert i 2 timer. Volumet ble deretter redusert under vakuum og blandingen ble stående ved 4°C til en hvitt fast stoff presipiterte. Utbytte: >90% med 'H-NMR
'H-NMR (D20): 7,82 (d, H(3)pz, 1H); 7,76 (d, H(5)pz, 1H); 6,54 (s br, NH, 1H); 6,39 (t, H(4)pz, 1H); 4,86 (s, largo, NH2,1H); 4,43 (m, CH2,1H); 4,16 (m, CH2,1H); 3,94 (s, largo, NH2,1H); 3,50 (m, CH2,1H); 2,87 (m, CH2,1H); 2,71 (m, CH2,2H); 2,48 (m, CH2, 1H); 2,08 (m, CH2,1H).
6.2. Svntese av r99^ efCOWD3- pzfCH^ NHfCH^ NH^ 1+ ( 17b )
100 ul av en løsning av forbindelse 1 (pz(CH2)2NH(CH2)2NH2) IO"<4>M ble tilsatt til 1 ml av en løsning av[99<m>Tc(OH)3(CO)3]+ (1-2 mCi) i fosfatbuffer. Løsningen ble inkubert i 30 minutter ved 100°C og deretter nøytralisert ved HPLC. Den radiokjemiske renheten var
>90%.
6.3. Svntese av TReCCOWv 3-( 4- karboksvlswe) pzfCH9VNH ( CH^ NH^ IBr fl8a)
100 mg (0,130 mmol) (NEt4)2[ReBr3(CO)3]ble blandet med 26 mg (0,130 mmol) av forbindelse 7, i vann, og løsningen ble refluksert i 2 timer. Volumet ble deretter redusert under vakuum, og blandingen ble stående ved 4°C til et hvitt faststoff presipiterte. Utbytte: >90% ved ^-NMR
^-NMR (D20): 8 8,22 (s, H(3)pz, 1H); 8,20 (s, H(5)pz, 1H); 6,62 (s, largo, NH, 1H); 4,94 (s, largo, NH2,1H); 4,43 (m, CH2,1H); 4,25 (m, CH2,1H); 4,05 (s, largo, NH2,1H); 3,52
(m, CH2,1H); 2,92 (m, CH2,1H); 2,76 (m, CH2,2H); 2,53 (m, CH2,1H); 2,14 (m, CH2, 1H).
IV (KBr) ( v/cm<1>): 2010 (C=0); 1885 (C=0); 1690 (C=0 ligando)6.4. Svntese av rRefCQ^ fY3- 3. 5- Me?pz( CH9^ NfCH?>7rglvglv) NH,) lBr ( 19a)
100 mg (0,130 mmol) (NEt4)2[ReBr3(CO)3]ble blandet med 53 mg (0,130 mmol) av liganden 13, i vann, og løsningen ble refluksert over natten.
Utbytte: 100% ved 'H-NMR
tø-NMR (D20): 8 6,04 (s, H(4)pz, 1H); 5,05 (s, br, NH2,1H); 4,36-4,31 (m, CH2,1H); 4,16-4,04 (m, CH2,1H); 3,88 (s, NHCH2CO, 2H); 3,84 (s, NHCH2CO, 2H); 3,65 (s, br, NH2,1H); 3,53 (m, CH2,1H); 3,30 (m, CH2,2H); 2,86 (m, CH2,1H); 2,74 (m, CH2,2H); 2,57 (m, CH2,1H); 2,40 (m, CH2,1H); 2,31 (m, CH2,1H); 2,73 (s, CH3, 3H); 2,16 (s, CH3, 3H); 2,10 (m, CH2,1H); 1,95 (m, CH2,1H).
6.5. Svntese av r99^cfCOWv3-3.5-Me>Pz(CH,),N(CH,), (glvglv)NH,)1+ ( 19b)
100 ml av en løsning av 13 (IO"<3>M) ble tilsatt til 1 ml av en løsning av [<99m>Tc(OH)3(CO)3]<+>(1-2 mCi) i fosfatbuffer. Løsningen ble inkubert i 1 time ved 100°C og deretter analysert ved HPLC. Den radiokjemiske renheten var >90%.
7. Syntese av pyrazolyl-aminofosfiner (fig. 7)
Fremstillingen av pyrazolyl-aminofosfinene ifølge oppfinnelsen involverer alkylering av 1-(2-aminoetyl)pyrazoler med (2-brometyl)fosfonsyredietylester, som gir et pyrazol-amino-fosfonatderivat (forbindelse a). Reduksjon av forbindelse a med litiumaluminiumhydrid (LAH) gir et primært fosfin (forbindelse b) som deretter omdannes til den endelige chelatoren (forbindelse c) ved behandling med formaldehyd i surt medium (Katti et al., J. Am. Chem. Soc. 122,1554 (2000)).
8. Svntese av pyrazolyl-tioeterfosfiner (fig. 8)
Fremstillingen av pyrazolyl-tioeterfosfiner ifølge oppfinnelsen involverer reaksjon mellom l-(2-merkaptoetyl)pyrazoler og (2-brometyl)fosfonsyredietylester som gir et pyrazol-tioeter-fosfonatderivat (forbindelse d) (Katti et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38,2020
(1999)). Reduksjon av forbindelse d med litiumaluminiumhydrid, fulgt av behandling av det resulterende primære fosfinet (forbindelse e) med formaldehyd i surt medium gir den endelige chelatoren (forbindelse f).
REFERANSER
[1] a) Alberto et al WO 98/48848,
b) Alberto et al., WO 00/50086,
c) Alberto et al., WO 01/00637
d) Alberto et al, US 6,344,178 Bl
[2] a) Hilger et al, US 6, 488,909 Bl.
[3] a) Alberto et al, Polyhedron 17 (1998) 1303
b) Alberto et al., J. Med. Chem. 41 (1998) 4429
c) Alberto et al, J. Am. Chem. Soc. 121 (1999) 6076
d) Alberto et al, J. Nucl. Med. 40 (1999) 1913
e) Schibli et al, Nucl. Med. and Biol. 26 (1999) 711 f) Alberto et al, Bioconjugate Chem. 11 (2000) 414 g) Alberto et al, Bioconjugate Chem. 11 (2000) 345 h) Alberto et al., Chem. Eur. Journal 7 (2001) 1868
i) Alberto et al, Angew. Chem. Int. Ed. 40 (2001) 3062
j) Alberto et al, Bioconjugate Chem. 13 (2002) 750.
[4] a) Santos et al, J. Am. Chem. Soc. 122 (2000) 11240
b) Santos et al., Inorg. Chem. 40 (2001) 5147
c) Santos et al, J. Chem. Soc. Dalton Trans.(2002) 4714.
[5] a) Valliant et al, Inorg Chem. Commun. 41 (2002) 628
b) Valliant et al, Inorg Chem. 41 (2002) 6417
[6] a) Sorrell et al, Inorg. Chem. 22 (1983) 1883 b) Driessen et al. J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1992) 481 c) Parkin et al., Inorg. Chem. 35 (1996)2415 d) Ballesteros et al., Bioorganic and Medicinal Chem. 7
(1999)517.
e) Bouwman et al., Inorg. Chim. Acta (2000) 183
[7] Holzer et al, J. Heterocyclic Chem. 130 (1993) 865
Claims (24)
1.
Chelateringsmiddel,karakterisert vedgenerell formel:
hvori
m er 0 eller 1;
XerNJU;
Y er SR5, NHR5eller P(R5)2;
Ri og R3er like eller forskjellige og valgt fra H, alkyl eller aryl;
R2er H, COOH, NHR6eller (CH2)nCOOR6;
R4er (CH2)„COOR6eller (CH2)nOR6;
R5er H, alkyl, aryl, (CH2)nCOOR6eller (CH2)nOR6;
Re er H, alkyl eller aryl eller et biomolekyl; og
n er 1,2,3,4, 5,6,7, 8, 9 eller 10;
hvori
nevnte alkyl er et Cialkyl, C2alkyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl eller C6alkyl; - nevnte aryl er monocyklisk, foretrukket fenyl eller benzyl, eller polycyklisk, Cio-Cig, og eventuelt substituert med alkyl, karboksy, okso, amino, alkoksy eller aldehydgrupper; og - nevnte biomolekyl er valgt fra aminosyrer, peptider, proteiner, oligonukleotider, polynukleotider og sukkere.
2.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat alkylet er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, /j-butyl, isobutyl, j-butyl, f-butyl, w-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl (2-metylpentyl), neoheksyl (2,2-dimetylbutyl), 3-metylpentyl, 2,3-dimetylbutyl.
3.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat aryl er fenyl eller benzyl.
4.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat n er 2,3,4,5 eller 6 og fortrinnsvis 2,3 eller 4.
5.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat midlet er et pyrazolyl-polyamin med generell formel:
hvori Ri, R2, R3, R4og R$er som definert i krav 1.
6.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat midlet er et pyrazolyl-aminofosfin med generell formel:
hvori Ri, R2, R3, R4og Rs er som defhert i krav I.
7.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat X er NR4og Y er NHR5, R6er H, Cialkyl, C2alkyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl eller C6alkyl, fenyl, benzyl, eller et biomolekyl, og Ri, R2, R3, R4og R5er som listet i de følgende kombinasjoner:
8.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat X er NR4og Y er P(R5)2, Re er H, Ci alkyl, C2alkyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl eller C6alkyl, fenyl, benzyl, eller et biomolekyl, og Ri, R2, R3, R4og R5er ifølge kombinasjonene listet i krav 7.
9.
Chelateringsmiddelsmiddel ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedatReeret biomolekyl.
10.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat biomolekyl er valgt fra gruppen som består av antistoffer og ligander av tumorreseptorer.
11.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat biomolekyl er valgt fra gruppen som består av CCK, tioglukose, glukosamin, somatostatin, neurotensin, bombesin, anneksin, interleukiner, vekstfaktorer, steroidhormoner og molekyler som binder til GPIIb/IIIa reseptorer.
12.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat biomolekyl er valgt fra gruppen som består av glukose, tioglukose og neurotransmittere.
13.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat biomolekylet er en inhibitor av tyrosinkinaseaktivitet, slik som benzotiopyranoner, anilinoftalimider, quinazoliner, pyridopyirmidiner og pyrrolopyirmidiner.
14.
Chelateringsmiddel,karakterisert vedatdeteren forbindelse med følgende formel:
15.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1 eller krav 14,karakterisertved at midlet er kompleksert med en karbonylbestanddel med formel [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re), technetium (Tc) eller mangan (Mn).
16.
Chelateringsmiddel ifølge krav 9,karakterisert vedat midlet er kompleksert med en karbonylbestanddel med formel [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc).
17.
Fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler,karakterisert vedat den innbefatter: a) å bringe et chelateringsmiddel ifølge krav 1 i kontakt med en karbonylbestanddel med formel [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc), under betingelser for å danne et chelator-karbonylkompleks; og b) å bringe komplekset i kontakt med et biomolekyl for å oppnå et radiomerket biomolekyl.
18.
Kit som er egnet for utføring av fremgangsmåten ifølge krav 17,karakterisert vedat det innbefatter en første ampulle med chelateringsmidlet ifølge krav 1, eventuelt en første reaksjonsampulle for å bringe chelateringsmidlet i kontakt med en karbonylbestanddel med formelen [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc), en andre ampulle med biomolekylet og eventuelt en andre reaksjonsampulle for omsetning av biomolekylet med chelator-karbonyl komplekset oppnådd i første trinn i reaksjonen.
19.
Fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler,karakterisert vedat den innbefatter: a) å bringe et chelateringsmiddel ifølge krav 1 i kontakt med et biomolekyl for å oppnå et chelator-biomolekyl; b) å bringe chelator-biomolekylet i kontakt med en karbonylbestanddel med formelen [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc), under betingelser for å danne et radiomerket biomolekyl.
20.
Kit egnet for utføring av fremgangsmåten ifølge krav 19,karakterisert vedat det innbefatter en første ampulle med chelateringsmidlet ifølge krav 1, eventuelt en første reaksjonsampulle for omsetning av chelateringsmidlet med biomolekylet, en andre ampulle med en karbonylbestanddel med formelen [M(CO)3]<+>, hvori M er rhenium (Re) eller technetium (Tc) og eventuelt en andre reaksjonsampulle for omsetning av chelator-biomolekylet oppnådd i første trinn i reaksjonen med karbonylet.
21.
Chelateringsmiddel ifølge krav 1 eller krav 14, for bruk i fremstilling av et diagnostisk eller terapeutisk middel for diagnostisering eller behandling av tumorer.
22.
C^elatermgsmiddel ifølge krav 15, for bruk som et diagnostisk eller terapeutisk middel for diagnostisering eller behandling av tumorer.
23.
Anvendelse av et chelateringsmiddel ifølge krav 1 eller krav 14 for fremstilling av et diagnostisk eller terapeutisk middel for diagnostisering eller behandling av tumorer.
24.
Anvendelse av et chelateringsmiddel ifølge krav 15 for fremstilling av et diagnostisk eller terapeutisk middel for diagnostisering eller behandling av tumorer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03076106 | 2003-04-15 | ||
| EP03078217A EP1529537A1 (en) | 2003-10-10 | 2003-10-10 | Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for RE, TC and MN tricarbonyl complexes |
| PCT/US2004/011685 WO2004091669A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-04-15 | Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20055334L NO20055334L (no) | 2005-11-11 |
| NO334346B1 true NO334346B1 (no) | 2014-02-10 |
Family
ID=33300977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055334A NO334346B1 (no) | 2003-04-15 | 2005-11-11 | Chelateringsmidler i form av bifunksjonelle tridentate pyrazolinneholdende ligander for RE og TC trikarbonylkomplekser samt anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler, samt kit for utførelse av fremgangsmåten |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1644050B1 (no) |
| JP (1) | JP2007525452A (no) |
| KR (1) | KR20050119694A (no) |
| CN (1) | CN101928327A (no) |
| AT (1) | ATE470456T1 (no) |
| AU (1) | AU2004229568A1 (no) |
| CA (1) | CA2522326C (no) |
| DE (1) | DE602004027631D1 (no) |
| ES (1) | ES2346974T3 (no) |
| NO (1) | NO334346B1 (no) |
| WO (1) | WO2004091669A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101594886A (zh) * | 2006-08-29 | 2009-12-02 | 分子制药洞察公司 | 偶合到用于成像表达肽酶的组织和器官的肽酶结合部分的放射影像部分 |
| CA2669127C (en) * | 2006-11-08 | 2016-09-13 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Heterodimers of glutamic acid |
| GB0623482D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Mallinckrodt Inc | Technetium-99m (l) tricarbonyl complexes with tridentate chelators for myocardium imaging |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5855867A (en) * | 1995-03-29 | 1999-01-05 | The Curators Of The University Of Missouri | Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same |
| EP0879606A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-11-25 | Paul Scherrer Institut | Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates |
| US6344178B1 (en) | 1997-04-25 | 2002-02-05 | Mallinckrodt Inc. | Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates |
| DE19860289C2 (de) | 1998-12-21 | 2003-11-13 | Schering Ag | Neue Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium |
| DE60027873T2 (de) | 1999-02-24 | 2006-12-21 | Universität Zürich | Moleküle für die behandlung und diagnose von tumoren |
| ATE277939T1 (de) | 1999-06-29 | 2004-10-15 | Mallinckrodt Inc | Uebergangsmetallkomplexe der vii-nebengruppe mit multidentaten aminopolycarboxylat-liganden und ein kit zu deren herstellung |
-
2004
- 2004-04-15 JP JP2006510091A patent/JP2007525452A/ja active Pending
- 2004-04-15 EP EP04759566A patent/EP1644050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 DE DE602004027631T patent/DE602004027631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 KR KR1020057019517A patent/KR20050119694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-15 CA CA2522326A patent/CA2522326C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-15 ES ES04759566T patent/ES2346974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 AU AU2004229568A patent/AU2004229568A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-15 AT AT04759566T patent/ATE470456T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 WO PCT/US2004/011685 patent/WO2004091669A1/en active Application Filing
- 2004-04-15 CN CN2009102081676A patent/CN101928327A/zh active Pending
-
2005
- 2005-11-11 NO NO20055334A patent/NO334346B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101928327A (zh) | 2010-12-29 |
| CA2522326A1 (en) | 2004-10-28 |
| EP1644050B1 (en) | 2010-06-09 |
| WO2004091669A1 (en) | 2004-10-28 |
| DE602004027631D1 (de) | 2010-07-22 |
| ATE470456T1 (de) | 2010-06-15 |
| JP2007525452A (ja) | 2007-09-06 |
| ES2346974T3 (es) | 2010-10-22 |
| CA2522326C (en) | 2012-09-18 |
| AU2004229568A1 (en) | 2004-10-28 |
| NO20055334L (no) | 2005-11-11 |
| EP1644050A1 (en) | 2006-04-12 |
| KR20050119694A (ko) | 2005-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220125959A1 (en) | Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents | |
| JP6968809B2 (ja) | ジアリールヨードニウム塩を使用してヨード−又はアスタトアレーンを合成するための方法 | |
| Shetty et al. | Synthesis of novel 68Ga-labeled amino acid derivatives for positron emission tomography of cancer cells | |
| EP1813607A2 (en) | Tetraaza- or N2S2- complexants, and their use in radiodiagnostics or radiotherapy | |
| US20220249710A1 (en) | Bioreductively-activated compounds, their prodrugs, radiopharmaceuticals, the compositions, and their applications in multimodal theranostic management of hypoxia diseases including cancer | |
| JPH07507331A (ja) | 金属キレート化合物 | |
| JP3046037B2 (ja) | 特に医学画像形成に用いられる化合物および錯体 | |
| EP1942949A1 (en) | Method for the synthesis of pentapendant enantiomer-pure chelators and process for therapeutically active bio-conjugates preparation by a covalent binding of thereof | |
| NO334346B1 (no) | Chelateringsmidler i form av bifunksjonelle tridentate pyrazolinneholdende ligander for RE og TC trikarbonylkomplekser samt anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling av radiomerkede biomolekyler, samt kit for utførelse av fremgangsmåten | |
| US8158782B2 (en) | Biomolecule labeling reactants based on azacycloalkanes and conjugates derived thereof | |
| WO1994008949A2 (en) | Metal-oxime chelates for use as radiopharmaceutical agents | |
| US7682601B2 (en) | Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes | |
| CA2062454A1 (en) | Amide-chelates, their metal complexes as well as their use in diagnosis and treatment | |
| IE920762A1 (en) | Amide-chelates, their metal complexes as well as their use¹in diagnosis and treatment | |
| EP0300431A2 (en) | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides | |
| US5399710A (en) | Protein labeling reagents | |
| EP3941899B1 (en) | Rigidified pentadentate chelating agents useful for the [al18f]2+ labelling of biomolecules | |
| US20090176968A1 (en) | Preparation of Triazole Containing Metal Chelating Agents | |
| EP1529537A1 (en) | Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for RE, TC and MN tricarbonyl complexes | |
| AU692153B2 (en) | Type S3N2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use | |
| RU2823164C2 (ru) | Соединение пептидной природы, обладающее способностью связываться с псма, способ его получения и применения | |
| US5252721A (en) | S3 N chelating compounds | |
| JP2000219674A (ja) | 新規アラルキルグアニジン化合物 | |
| EP1691847A2 (en) | Tame based chelators and uses thereof | |
| JPH03112969A (ja) | 二官能性キレート配位子の製造中間体およびそれらの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |