JP6968809B2 - ジアリールヨードニウム塩を使用してヨード−又はアスタトアレーンを合成するための方法 - Google Patents

ジアリールヨードニウム塩を使用してヨード−又はアスタトアレーンを合成するための方法 Download PDF

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Description

本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法に関する。また、本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーン及びジアリールヨードニウム化合物それ自体に関する。また、本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーンを使用してヨード−又はアスタト標識された生体分子及び/又はベクターを合成する方法に関する。
アリールヨードニウム塩は、その低い毒性、実現可能な高い位置選択性、及び従来法と比較して必要とされる穏和な反応条件のために、求核剤のアリール化に、過去10年においてますます一般的になってきている。ハロゲンは、第1の求核剤の中でも、アリールヨードニウム塩の求核芳香族置換について、50年以上前から詳しく調査されてきた。それでも、特に、陽電子放出断層撮影(PET)用のβ−エミッタフッ素−18によるアレーンの放射標識についての放射化学において、これらの前駆体についてのハロゲン化に関する用途が開発されたのは、ごく最近のことである。
18Fとは対照的に、他の放射性ハロゲンは、ヨードニウム塩との反応について限られた注目を受けてきた。例えば、放射性臭化物、ヨウ化物及びアスタチン化物の反応性ついての報告は存在しない。
核医学において関心のある放射ヨウ素標識及びアスタチン標識化合物の多くは、芳香族誘導体である。これは、非芳香族化合物が、多くの場合、C−I及びC−At結合の弱さのために、乏しい安定性を示すためである。これらの芳香族化合物は、一般的には、従来法、例えば、ハロゲン交換による求核置換、ハロ脱金属による求電子置換、例えば、通常のアスタト脱スタンニル化法、又は直接置換により得られる。
しかしながら、これらの反応は、多くの場合、低い放射化学収率(RCY)、低い比活性度に関する問題、又は、ヒトへの使用を考慮した場合の前駆体及び副生成物の毒性についての懸念に関連している。
更に、芳香族化合物のアスタチン標識化の特定の場合において、アリールスタンナンの求電子置換が、多くの場合、好ましい方法である。これは、高い収率が、スムーズな条件において一般的に得られるためである。しかしながら、複数の酸化状態(−I、+I、+III、+V及び+VII)で存在し得るアスタチンについて、純粋なAt(+I)を超微量濃度で得るのは制御するのが困難であり、At(+I)及びAt(+III)種の混合物を避けるのは困難である。加えて、+I酸化状態は、溶液に曝され、その酸化状態の変化をもたらすアスタチンの減衰により生じる放射のために、経時的に安定ではないことが示された。
したがって、ヨード−又はアスタトアレーン、とりわけ、放射性ヨード−又は放射性アスタトアレーンを合成する新たな方法を提供する必要性が存在する。また、ヨウ素又はアスタチンの放射性同位体により放射標識された生体分子及び/又はベクターを提供する必要性も存在する。
本発明の1つの目的は、とりわけ、高収率かつ一貫した収率で、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
本発明の1つの目的は、特に、効率的で、早くかつ低コストの精製工程を用いて、実施することが容易なヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ヨード−又はアスタト脱スタンニル化法より毒性が低い、とりわけ、スズを含み、毒性の副生成物をもたらす中間化合物の使用を避ける、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
本発明の別の特定の目的は、(−I)酸化状態にあるアスタチンの使用を伴う、アスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
また、本発明の1つの目的は、前記ヨード−又はアスタトアレーンを使用して放射標識された生体分子及びベクターを提供することである。
したがって、本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法に関する。
驚くべきことに、本発明者らは、ヨード−又はアスタトアレーン化合物をジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物(−I)又はアスタチン化物(−I)塩との反応により、特に、高効率でアスタチン化物(−I)との反応により得ることができることを見出した。ジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物又はアスタチン化物塩との反応は、ヨード−又はアスタトアレーンの良好な収率をもたらし、ハロ脱金属法より毒性が低く、とりわけ、ヨード脱スタンニル化及びアスタト脱スタンニル化法より毒性が低い。
また、本発明者らは、ヨード−又はアスタトアレーン化合物の精製技術も見出した。例えば、生体分子とのカップリングの前に、ヨード−又はアスタトアレーンを試薬及び副生成物から分離するのには、通常、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)が使用される。HPLCの実施は時間が掛かり、放射化学収率の低下がもたらされる(特に、211Atについては、半減期が約7.214時間である)。含まれるアスタチン標識化種の量が極端に少ないと、このようなHPLC精製により、一般的には、クロマトグラフィーシステム内での吸着による重大な損失(対象となるアスタチン標識生成物の最大80%)ももたらされる。本発明者らにより見出されたヨード−又はアスタトアレーンのジエチルエーテル等の溶媒による抽出は、HPLCと比較して、より容易であり、より早くかつ低コストである。したがって、精製工程は改善され、工業的規模に適応される。
よりいっそう顕著なことに、本発明者らは、アスタチン化物が予期しないことに、この文脈において、ヨウ化物より高い反応性を表すことを見出した。このことは、ヨウ化物と比較して、アスタチン化物の化学挙動が多くの場合類似する一方で、アスタチンのより高い酸化状態の化学挙動が十分理解されておらず、他のハロゲンについて観察された傾向とは有意に異なり得るので、驚くべきことである。
アスタチン化物アニオン単独のより高い求核性の発動は、本発明の文脈において、ヨウ化物と比較してアスタチン化物により得られた反応性の鋭い増大を説明するには十分ではない。この反応性の違いを説明するために、理論に拘束されるものではないが、反応中間体であるヨードニウムヨウ化物は、解離により多くのエネルギーが必要な二量体又はより高次のクラスターの形態で安定化される場合がある。一方で、ヨードニウムアスタチン化物は、最も重いハロゲン化物のより大きい分極率に望ましい接触イオン対の形成により、単量体型をより容易に形成する。
したがって、本発明に係る方法は、ヨード−又はアスタトアレーン化合物、及びとりわけ、核医学に有用であり得る放射性ヨード−又は放射性アスタトアレーン化合物をもたらす。特に、本発明に係る放射性ヨード−又は放射性アスタトアレーン化合物は、生体分子及び/又はベクターにコンジュゲートさせることができるため、腫瘍の処置及び/又は位置特定に使用することができる。
定義
「(C〜C)アルキル」という用語は、鎖中に1〜6個の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であることができる、飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐鎖」は、1つ又は低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であることができる、鎖中の1〜4個の炭素原子を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。
「(C〜C)アルケニル」は、2つの炭素原子間に少なくとも1つの二重結合を含み、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を含む、不飽和アルキルを意味する。
「(C〜C)アルキニル」は、2つの炭素原子間に少なくとも1つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を含む、不飽和アルキルを意味する。
「(C〜C10)アリール」という用語は、芳香族の単環式、二環式又は三環式炭化水素環系であって、置換可能な任意の環原子が置換基により置換されていることができる環系を指す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、O、S又はN、好ましくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10員の芳香族単環式又は二環式基であって、置換可能な任意の環原子が置換基により置換されていることができる基を指す。ヘテロアリール部分の例は、チオフェン又はテトラジン、例えば4−メチル−[1,2,4,5]−テトラジン又は3−メチル−[1,2,4,5]−テトラジンを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」(又は「Hal」)という用語は、周期表の第17族の原子(ハロゲン)を指し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチン原子、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチン原子を含む。「重ハロゲン」という用語は、ヨウ素及びアスタチン原子を指す。
「シクロオクチニル」という用語は、下記式(i)
Figure 0006968809

[式中、Rは、以下で定義されるAr又はArである]
を有する化合物を指すことができる。
「ノルボルネニル」という用語は、下記式(ii)
Figure 0006968809

[式中、Rは、以下で定義されるAr又はArである]
を有する化合物を指すことができる。
「シクロプロペニル」という用語は、下記式(iii)
Figure 0006968809

[式中、Rは、Ar又はArであり、R’は、H又は(C〜C)アルキルである]
を有する化合物を指すことができる。
「ビシクロノニニル」という用語は、下記式(iv)
Figure 0006968809

[式中、Rは、Ar又はArである]
を有する化合物を指すことができる。
「trans−シクロオクテニル」という用語は、下記式(v)又は(vi)
Figure 0006968809

[式中、Rは、Ar又はArである]
のうちの一方を有する化合物を指すことができる。
「ベクター」という用語は、(処置され又は検出される病理に応じた)生物学的ターゲット組織を認識可能である分子を指す。
また、「ベクター」という用語は、細胞に結合する有機化合物又は細胞により発現されるトランスポーターにより輸送される有機化合物(例えばグルコース、アミノ酸、生体起源アミンを含むが、これらに限定されない)、ペプチド結合性特異的レセプター(例えばソマトスタチン、コレシストキニン、ニューロテンシンレセプター、サブスタンスPを含むが、これらに限定されない)、ハプテン及び薬物も指す場合がある。
また、「ベクター」という用語は、ターゲット細胞を認識可能なナノ担体化合物、例えばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー又はカーボンナノチューブも指すことができる。これらのナノ担体は、必要に応じて、腫瘍特異的リガンドに結合することができる。
「生体分子」は、抗体もしくはそのフラグメント又は任意の抗体構築物(例えば抗体工学により得られるミニボディ、ディアボディ等)及びターゲット細胞に結合するように選択されるリコンビナントタンパク質又は合成ペプチド(例えばアフィボディ又はアフィチンを含むが、これらに限定されない)と理解される。
「ベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基」という表現は、ベクター及び/又は生体分子の化学官能基に対して反応性であるため、ベクター及び/又は生体分子とシントン(本発明に係るヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものである)との間に安定した化学結合の形成を可能にする化学基を指す。
ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法
式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物又はアスタチン化物塩との反応
本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
Figure 0006968809

[式中、
Ar及びArは、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル及び−O−(C〜C)アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C〜C)アルキルであり、
Rbは、H、(C〜C)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CFCOO、TsO、MsO(メシラート)、NsO(ノシラート)、TfO、NO、Br、Cl、SO及びBFから選択される]
で示されるものである、方法に関する。
また、本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
Figure 0006968809

[式中、
Ar及びArは、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)R、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルケニル及び−O−(C〜C)アルキレン−(C〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C〜C)アルキルであり、
Rbは、H、(C〜C)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CFCOO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO、Br、Cl、SO及びBFから選択される]
で示されるものである、方法に関する。
一実施態様では、上記言及された反応において、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
Figure 0006968809

で示されるものであり、下記のとおりである:
Ar及びArは、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル及び−O−(C〜C)アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C〜C)アルキルであり、
Rbは、H、(C〜C)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CFCOO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO、Br、Cl、SO及びBFから選択される。
一実施態様では、上記言及された反応において、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
Figure 0006968809

で示されるものであり、下記のとおりである:
Ar及びArは、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル及び−O−(C〜C)アルケニル及び−O−(C〜C)アルキレン−(C〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C〜C)アルキルであり、
Rbは、H、(C〜C)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CFCOO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO、Br、Cl、SO及びBFから選択される。
一実施態様において、Raは、H又は(C〜C)アルキルである。別の実施態様では、Raは、H、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。好ましくは、Raは、H、メチル又はイソプロピルである。
一実施態様において、Rbは、H、(C〜C)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル及び:
Figure 0006968809

からなる群より選択される。
別の実施態様では、Rbは、H、(C〜C)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル及びマレイミジルからなる群より選択され、とりわけ、Rbは、スクシンイミジル又はマレイミジルである。
一実施態様において、Ar及び/又はArがヘテロアリールにより置換されている場合、前記へテロアリールは、場合により、(C〜C)アルキル、好ましくはメチルにより1回以上置換されている。
一実施態様において、Ar及びArは同一ではない(すなわち、対称ではない)。
一実施態様において、Ar及びArは、それぞれ独立して、フェニル及びO、S又はNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する(5〜6)員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記フェニル及び(5〜6)員のヘテロアリールは、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、O、S又はNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、ORa、COORb、C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、O−CH−O−(C〜C)アルキル及び−O−(C〜C)アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ra及びRbは、上記定義されたとおりである。
一実施態様において、Ar及びArは、それぞれ独立して、フェニル及びO、S又はNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する(5〜6)員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記フェニル及び(5〜6)員のヘテロアリールは、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、O、S又はNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、ORa、COORb、C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、O−CH−O−(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルケニル及び−O−(C〜C)アルキレン−(C〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ra及びRbは、上記定義されたとおりである。
別の実施態様では、Ar及びArは、それぞれ独立して、フェニル又はチオフェンであり、前記フェニル及びチオフェンは、メチル、(C)アルキニル、Br、Cl、I、At、NO、CN、N、OCH、−O−イソプロピル、−C(O)O−スクシンイミジル、−C(O)O−CH−CH及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、前記メチル基は、N、OH、OCH、CF及び−O−CH−CH=CHから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
別の実施態様では、Ar及びArは、それぞれ独立して、フェニル又はチオフェンであり、前記フェニル及びチオフェンは、メチル、(C)アルキニル、Br、Cl、I、At、NO、CN、N、OCH、−O−イソプロピル、−C(O)O−スクシンイミジル、−C(O)O−CH−CH、マレイミジル、場合により置換されているテトラジン及び
Figure 0006968809

から選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、前記メチル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−CH=CH及び
Figure 0006968809

から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
一実施態様において、Ar及びArのアリール及びヘテロアリール基は、好ましくは(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、O、S又はNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、(C〜C)アルキルにより置換されている6員のヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、ORa、COORb、C(O)Ra及びマレイミジルからなる群より独立して選択される置換基により、1回又は2回置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF及び−O−CH−CH=CHから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ra及びRbは、上記定義されたとおりである。
一実施態様において、Ar及びArは、それぞれ独立して、ORa、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、N及びC(O)O−スクシンイミジルにより置換されているフェニル又はチオフェン基であり、前記(C〜C)アルキル基は、Nにより場合により置換されており、Raは、上記定義されたとおりである。
一実施態様において、Ar及びArは、CH及び/又はOCHにより1〜5回、好ましくは3回置換されているフェニルである。
一実施態様において、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II−1):
Figure 0006968809

[式中、
は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF及び−O−CH−CH=CHから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ra及びRbは、上記定義されたとおりである]
で示されるものである。
一実施態様において、Rは、メチル、(C)アルキニル、ハロゲン、NO、CN、N、OCH、O−イソプロピル、C(O)O−スクシンイミジル、C(O)O−CH−CH、C(O)−N−ヒドロキシスクシンイミジル及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記メチル基は、N、OH、OCH、CF及び−O−CH−CH=CHから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
一実施態様において、Rは、ORa、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、N及びC(O)O−スクシンイミジルからなる群より選択され、前記(C〜C)アルキル基は、Nにより場合により置換されており、Raは、上記定義されたとおりである。
一実施態様において、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II−2):
Figure 0006968809

[式中、
Ry及びRzは、それぞれ独立して、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rbからなる群より選択され、前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−CH=CH及び
Figure 0006968809

から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、上記定義されたとおりである]
で示されるものである。
一実施態様において、Yは、TsO又はTfOである。別の実施態様では、Yは、TsO、TfO又はBF4である。
一実施態様では、上記定義された反応において、式(II)で示されるジアリールヨードニウム化合物は、下記化合物:
Figure 0006968809
Figure 0006968809


から選択される。
上記定義された反応の一実施態様において、ヨード−又はアスタトアレーンは、式(I):
Ar−X (I)
[式中、
Xは、I又はAtであり、
Arは、上記定義されたAr又はArである]
で示されるものである。
一実施態様において、Xは放射性である。一実施態様において、Xは、123I、124I、125I、131I及び211Atからなる群より選択される。好ましくは、Xは、211At又は125Iである。特定の実施態様では、Xは、Atであり、好ましくは211Atである。
上記定義された反応の別の実施態様において、ヨード−又はアスタトアレーンは、式(I−1):
Figure 0006968809

[式中、
Xは、I又はAtであり、
は、上記定義されたとおりである]
で示されるものである。
一実施態様では、式(II)、(II−1)及び(II−2)で示されるジアリールヨードニウム化合物並びに式(I)及び(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンにおいて、ハロゲンは、Cl、Br、I及びAt原子により表される。一実施態様において、式(II)、(II−1)及び(II−2)で示されるジアリールヨードニウム化合物並びに式(I)及び(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンは、フッ素原子を含まない。一実施態様において、式(II)及び(II−1)で示されるジアリールヨードニウム化合物並びに式(I)及び(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンは、2つ以上のフッ素原子を含まない。
上記定義された反応の別の実施態様において、ヨウ化物又はアスタチン化物塩は、式(III):
(III)
[式中、
Xは上記定義されたとおりであり、
Aは、Na、K、Cs、テトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムから選択される一価のカチオンである]
で示されるものである。
上記定義された反応の一実施態様において、この反応は、アセトニトリル、メタノール等のアルコール、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で、好ましくはアセトニトリルと水との混合物又はアセトニトリル中で行われる。上記定義されたアスタチン標識化反応の一実施態様において、この反応は、メタノール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で行われる。
上記定義された反応の一実施態様において、この反応は、水の存在下で行われる。一実施態様において、この反応は、塩基、例えばNaOH、KOH、LiOH、CsOH、KCO、NaCO、CsCO又はそれらの混合物の存在下で行われる。好ましくは、塩基は、本発明に係るジアリールヨードニウム塩が加水分解性官能基、例えばエステル基を含まない場合に、使用されるであろう。
特定の実施態様では、ヨウ素標識化の場合、アセトニトリル又はアセトニトリルと水との混合物は、好ましくは60℃〜140℃に含まれる温度、好ましくは90℃〜130℃に含まれる温度、例えば約120℃で、溶媒として使用される。別の特定の実施態様では、アスタチン標識化の場合、水、メタノール、アセトニトリル又はそれらの混合物は、好ましくは150℃未満の温度、例えば20〜125℃に含まれる温度で、溶媒として使用される。一実施態様において、アスタチン標識化の場合、温度は、40℃〜100℃に含まれる。
上記定義された反応の一実施態様において、溶媒に含まれる水は蒸発されない。一実施態様において、この反応は、触媒、例えばCu+又はCu+塩の存在下で行われる。
特に、アスタチン標識化反応は、18F反応とは対照的に、水の存在下、低温(例えば40℃〜100℃)で行うことができる。アスタチン標識化反応のためのこれらの条件により、高収率(例えば60%超)が得られる。
精製工程
一実施態様において、本発明に係る方法は、更に、ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものが、溶媒により抽出される精製工程であって、
アスタチン化物又はヨウ化物塩、好ましくは式(III)で示されるもの、及び式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩が不溶性であり、
前記ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものが可溶性である、精製工程を含む。
一実施態様において、溶媒は、ジエチルエーテル;ヘキサン、シクロへキサン又はヘプタン等のアルカン;ジエチルエーテルとアルカンとの混合物;アルカンと酢酸エチルとの混合物;又はアルカンと酢酸エチルとの混合物から選択され、好ましくはジエチルエーテルである。
別の実施態様では、溶媒は、ジエチルエーテル;ヘキサン、シクロへキサン又はヘプタン等のアルカン;トルエン;ジエチルエーテルとアルカンとの混合物;アルカンと酢酸エチルとの混合物;又はアルカンと酢酸エチルとの混合物から選択され、好ましくはジエチルエーテルである。
一実施態様において、前記精製工程は、1〜5回繰り返される。
一実施態様において、前記精製工程は、下記工程:
i)ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものを含み、場合により、式(II)又は(II−1)で示される対応するジアリールヨードニウム塩及びアスタチン又はヨウ素塩、好ましくは式(III)で示されるものを含む溶液を蒸発乾固させる工程と
ii)ジエチルエーテルを加える工程と、
iii)ジエチルエーテルにより抽出された前記ヨード−又はアスタトアレーンを蒸発乾固させる工程と、
を含む。
一実施態様では、工程iii)において、抽出をトルエンにより行うことができる。
一実施態様において、上記定義された方法は、クロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又はシリカゲルクロマトグラフィーによる精製工程を含まない。
アスタチンの還元工程
一実施態様において、上記定義された方法は、予めアスタチンを還元する工程を含む。一実施態様において、還元は、溶液中で行われる。溶媒は、アセトニトリル;クロロホルム;メタノール等のアルコール;ジメチルホルムアミド;水;及びそれらの混合物;好ましくは、水;アセトニトリルと水との混合物;又はクロロホルムであることができる。
特定の実施態様では、還元工程は、下記工程:
i)(すなわち、還元工程において)上記定義された溶媒、好ましくはアセトニトリルによりアスタチン溶液を調製する工程と、
ii)工程i)で得られた溶液を、還元剤を含む溶液、好ましくは水溶液と混合することにより、アスタチン化物塩の溶液を得る工程と
を含む。
別の実施態様では、還元工程は、下記工程:
i)上記定義された溶媒、好ましくはクロロホルムによりアスタチン溶液を調製する工程と、
ii)工程i)で得られた溶液を、好ましくはN流下で蒸発乾固させる工程と、
iii)得られたアスタチンの乾燥残留物を、還元剤を含む溶液、好ましくは水溶液と混合する工程と
を含む。
一実施態様において、アスタチン化物塩は、上記定義された式(III)で示されるアスタチン化物塩である。
一実施態様において、還元は、NaSO、Na、Na3、アスコルビン酸塩、システイン及びヒドラジンからなる群より選択される還元剤、好ましくはNaSOにより行われる。
特定の実施態様では、本発明に係る方法は、下記工程:
a)アスタチン標識化の場合には、上記定義されたように、アスタチンを還元することにより、アスタチン化物塩を得る工程と、
b)上記定義された式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩を前記アスタチン化物塩又はヨウ化物塩と反応させることにより、それぞれ、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンを得る工程と、
c)上記定義された精製工程であって、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンを溶媒により抽出する、精製工程(精製工程については上記定義されたとおり)と
を含む。
別の特定の実施態様では、本発明に係る方法は、下記工程:
a)アスタチン標識化の場合には、上記定義されたように、アスタチンを還元することにより、上記定義された式(III)で示されるアスタチン化物塩を得る工程と、
b)上記定義された式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩を前記式(III)で示されるアスタチン化物塩又はヨウ化物塩と反応させることにより、それぞれ、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンを得る工程と、
c)上記定義された精製工程であって、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンをジエチルエーテルにより抽出する、精製工程と
を含む。
一実施態様では、工程c)において、抽出をトルエンにより行うことができる。
「アスタチン標識化」は、特に、式(I)、(I−1)及び(III)で示される化合物において、Xが、At、特に211Atである場合の、本発明に係るアスタトアレーンの合成を意味する。
式(II)、(II−1)及び(II−2)で示されるジアリールヨードニウム
別の態様では、本発明は、上記定義された式(II)及び(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩それ自体に関する。特に、式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記具体的な化合物:
Figure 0006968809

のうちの1つから選択され、一価のアニオンYは、上記定義されたとおりであり、好ましくはTsO又はTfOである。
特に、式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記具体的な化合物:
Figure 0006968809

のうちの1つから選択される。
特に、式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記化合物:
Figure 0006968809

のうちの1つから選択され、一価のアニオンYは、上記定義されたとおりであり、好ましくはBF4、TsO又はTfOである。
式(I)、(I−1)及び(I−3)で示されるヨード−及びアスタトアレーン
また、本発明は、下記式(I−2):
Figure 0006968809

[Xは、上記定義されたとおりであり、Rは、エチニル、N及び−CH−Nからなる群より選択される]
を有するヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
また、本発明は、下記式(I−3):
Figure 0006968809

[Xは、上記定義されたとおりであり、Rは、場合により置換されているテトラジン、(C〜C)アルキル又は−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rbであり、Rqは、H又は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルケニル及び−O−(C〜C)アルキレン−(C〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている(C〜C)アルキルである]
を有するヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
また、本発明は、下記式:
Figure 0006968809

のうちの1つを有する、式(I)で示されるヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
放射標識法
また、本発明は、ヨード−又はアスタト標識された生体分子及び/又はベクターを合成する方法であって、
(i)上記定義された方法に従ってヨード−又はアスタトアレーンを合成する工程と、
(ii)前記ヨード−又はアスタトアレーンを、前記ヨード−又はアスタトアレーンと反応性の官能基を有する生体分子及び/又はベクターと反応させる工程と
を含む、方法に関する。
一実施態様において、ヨード−又はアスタトアレーンは、先に定義された式(I)又は(I−1)で示されるものである。
「前記ヨード又はアスタトアレーンと反応性の官能基」は、アミノ、チオール及び生体直交型官能基、例えばN、アルキン及び歪みアルケンを意味する。複雑な生物学的媒体において、その媒体を変化させることなく化学反応を行うことができる場合、その化学反応は「生体直交型」と呼ばれる。
一実施態様では、上記定義された放射標識法において、Xは、式(I)及び(I−1)で示される化合物において放射性である。一実施態様において、Xは、123I、124I、125I、131I及び211Atからなる群より選択される。特定の実施態様では、Xは、211Atである。別の特定の実施態様では、Xは、125Iである。
カップリングの方法は、当業者に周知であり、下記文献に見出すことができる:
David M. Wong and Shan S. Jameson, Chemistry of Protein and Nucleic Acid Cross-Linking and Conjugation Second Edition, CRC Press 2011 (NY), 604 p.;
N. L. Benoiton, Peptide Bond Formation: Active Esters in HoubenWeyl Methods of Organic Chemistry Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (2001), WORKBENCH EDITION;
Emmanuel Basle, Nicolas Joubert and Mathieu Pucheault, Protein Chemical Modification on Endogenous Amino Acids, Chemistry & Biology (2010), Volume 17, Issue 3, 213-227;
Sletten, E. M.; Bertozzi, C. R. Bioorthogonal Chemistry: Fishing for Selectivity in a Sea of Functionality. Angew. Chem. Int. Ed. (2009), 48, 6974-6998;
Shuang Liu, Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides, Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 60, Issue 12, 15 September 2008, Pages 1347-1370;
Wu AM, Senter PD, Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nat Biotechnol 2005, 23:1137-1146;及び
Alan R. Fritzberg, Ronald W. Berninger, Stephen W. Hadley and Dennis W. Wester, Approaches to Radiolabeling of Antibodies for Diagnosis and Therapy of Cancer, Pharmaceutical Research (1988), Volume 5, Number 6, 325-334。
これらの方法は、コンジュゲーション法としても公知であり、同方法において、ベクター及び/又は生体分子に結合する式(I)又は(I−1)で示される化合物は、「コンジュゲート」と呼ばれる。
本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーンの官能基を介してベクター又は生体分子に共有結合している、少なくとも1つの本発明に係るヨード−又はアスタトアレーンを含むコンジュゲートに関する。
最後に、本発明は、
上記定義された式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム化合物と、
場合により、上記定義された還元剤と、
場合により、ヨウ化物又はアスタチン化物塩、好ましくは上記定義された式(III)で示されるものと、
場合により、先に定義された生体分子及び/又はベクターと
を含む、放射標識キットに関する。
また、本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物が、式(II):
Figure 0006968809

[式中、
Ar及びArは、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)R、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキル−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキル−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキル−Rb、−(C〜C)アルキル−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキル−C(O)O−Rb及びマレイミドから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル及び−O−(C〜C)アルケンから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C〜C)アルキルであり、
Rbは、H、(C〜C)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CFCOO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO、Br、Cl、SO及びBFから選択される]
で示されるものである、方法に関する。
図1は、使用された溶媒及び温度に応じた、ヨウ素標識化反応の放射化学収率(RCY)の百分率を示す。 図2は、使用された溶媒及び温度に応じた、アスタチン標識化反応の放射化学収率(RCY)の百分率を示す。
幾つかの実施例を以下に与えるが、本発明を限定するものではない。
RCYは、放射化学収率を意味する。
ACNは、アセトニトリルを意味する。
実施例1:式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩の合成
特に断りない限り、全ての試薬及び溶媒を商業的に取得し、更なる精製をすることなく使用した。H NMR及び13C NMRスペクトルを、Bruker Advance 300MHz機器において記録し、化学シフトをTMSに対するδスケールにおけるppmで報告する。エレクトロスプレーイオン化−質量スペクトル(ESI−MS)を、マルチモードイオンを備えたAgilent LC/MSDシステムを使用して取得した。元素分析を、Galbraith Lab. Inc.(Knoxville, TN)により、C、H及びN用の燃焼分析法を使用して行った。
1. 式(II)で示される化合物であるアリール−4−メトキシフェニルヨードニウム トシラートを調製するための一般的な方法
使用する前に真空中で1時間乾燥させた3−クロロ過安息香酸(1.77mmol)をCHCl(15mL)に溶解させ、ヨードアリールを加えた(1.5mmol)。この溶液をrtで15分間撹拌し、わずかに黄色に変わり、曇った。ついで、4−トルエンスルホン酸水和物(1.77mmol)及びアニソール(8.05mmol)を加え、この溶液を40℃で2時間30分加熱し、明るい黄色に変わった。溶媒を真空中で蒸発させ、油状の残留物を固体に変わるまで、EtOで粉砕した。この固体を最少量のMeOHに再溶解させ、この溶液が曇るまで、EtOを加えた。この溶液を4℃の冷蔵庫に、ヨードニウム トシラートが沈殿し又は結晶化するまで入れた。
1.1. フェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(47%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.02 (s, 1H, broad), 2.30 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 4H)。 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.5, 55.8, 104.1, 116.0, 117.7, 126.2, 128.7, 131.6, 131.8, 134.7, 137.6, 139.5。ESI−MS:m/z=311.0[M−OTs]、793.0[2M−OTs]。Mp:154℃。C2019IOS、計算値:C、49.80;H、3.97。実測値:C、49.97;H、3.88。
1.2. 4−トリル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
無色の結晶(77%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.04 (s, 1H, broad), 2.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.81 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.3 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.4, 21.5, 55.8, 104.1, 112.2, 117.6, 126.2, 128.6, 132.6, 134.7, 137.3, 139.4, 142.5, 143.0, 162.4。ESI−MS:m/z=325.0[M−OTs]、821.0[2M−OTs]。Mp:169℃。C2121IOS、計算値:C、50.82;H、4.26。実測値:C、51.07;H、4.03。
1.3. 3−トリル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
無色の結晶(69%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 1.93 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.84 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 9.3 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.4, 21.5, 55.8, 103.8, 115.7, 117.7, 126.2, 128.6, 131.5, 131.7, 132.6, 135.1, 137.5, 139.4, 142.4, 143.1, 162.5。ESI−MS:m/z=325.0[M−OTs]、821.0[2M−OTs]。Mp:123℃。C2121IOS、計算値:C、50.82;H、4.26。実測値:C、50.89;H、4.24。
1.4. 2−トリル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
無色の結晶(82%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.17 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.79 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.1 (m, 1H)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.5, 25.8, 55.7, 103.5, 117.5, 120.9, 126.1, 128.6, 129.2, 131.6, 132.7, 136.7, 137.5, 129.3, 141.3, 143.0, 162.2。ESI−MS:m/z=325.0[M−OTs]、821.0[2M−OTs]。Mp:155℃。C2121IOS、計算値:C、50.82;H、4.26。実測値:C、50.90;H、4.19。
1.5. 4−クロロフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.16-8.22 (m, 4H)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.7, 105.7, 114.9, 117.5, 125.5, 128.0, 131.6, 136.6, 137.1, 137.2, 137.6, 145.7, 162.0。ESI−MS:m/z=344.9/346.9[M−OTs]、860.9/862.9[2M−OTs]。Mp:186℃。C2018ClIOS、計算値:C、46.48;H、3.51。実測値:C、46.54;H、3.39。
1.6. 4−(エトキシカルボニル)フェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(59%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.25 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 14.4, 21.4, 55.7, 61.8, 104.5, 117.6, 121.0, 126.1, 128.6, 132.1, 133.1, 134.8, 137.9, 139.5, 142.6, 162.5, 165.3。ESI−MS:m/z=383.0[M−OTs]、937.0[2M−OTs]。Mp:137℃。C2323IOS、計算値:C、49.83;H、4.18。実測値:C、49.78;H、4.14。
1.7. 4−ニトロフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(36%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.08-7.11 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.22-8.30 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.8, 117.6, 117.6, 123.2, 125.5, 126.1, 128.0, 136.0, 137.6, 145.8, 149.2, 162.2。ESI−MS:m/z=355.9[M−OTs]、883.0[2M−OTs]。Mp:192℃。C2018INOS+1/2HO、計算値:C、44.79;H、3.57;N、2.61。実測値:C、44.70;H、3.18;N、2.38。
1.8. 3−ニトロフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(35%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.28 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.79 (m, 1H), 8.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.12 (s, 1H)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.7, 105.9, 116.9, 117.6, 125.5, 126.5, 128.0, 129.5, 132.6, 137.5, 137.6, 140.8, 145.7, 148.2, 162.2。ESI−MS:m/z=355.9[M−OTs]、883.0[2M−OTs]。Mp:174℃。C2018INOS、計算値:C、45.55;H、3.44;N、2.66。実測値:C、45.53;H、3.20;N、2.37。
1.9. 4−シアノフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(45%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.7, 55.7, 105.5, 114.4, 117.5, 117.6, 121.1, 121.8, 125.5, 128.0, 134.8, 135.4, 137.5, 145.7, 162.3。ESI−MS:m/z=336.0[M−OTs]、842.9[2M−OTs]。Mp:208℃。C2118INOS+HO、計算値:C、48.01;H、3.84;N、2.67。実測値:C、47.90;H、3.15;N、2.34。
1.10. 4−アジドフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(60%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 7.99-7.94 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, 8 Hz), 7.09 (d, 2H, 8 Hz), 6.99 (d, 2H, 9.2 Hz), 6.95 (d, 2H, 9.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) : 163.8, 145.6, 145.5, 140.0, 138.3, 137.7, 129.4, 126.6, 123.20, 118.56, 110.3, 104.9, 56.6, 21.3。ESI−MS:m/z=352.3[M−OTs]、875.5[2M−OTs]
1.11. 4−アジドメチルフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(74%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 8.01-7.95 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, 8 Hz), 6.96 (d, 2H, 9.2 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) : 163.6, 145.3, 141.0, 140.1, 138.4, 135.2, 135.1, 132.8, 132.5, 129.3, 126.5, 118.4, 116.7, 104.5, 56.5, 53.9, 21.1。ESI−MS:m/z=366.3[M−OTs]、903.6[2M−OTs]
1.12. 4−エチニルフェニル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の固体(64%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 7.97-7.95 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, 7.6 Hz), 7.05 (d, 2H, 8.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 160.6, 142.0, 139.4, 136.2, 134.8, 132.3, 130.0, 128.2, 122.7, 120.3, 114.3, 111.9, 81.5, 80.7, 56.3, 19.9。ESI−MS:m/z=335.3[M−OTs]、841.5[2M−OTs]
1.13. 3−N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
ベージュ色の固体(36%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.31 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.00 ( m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.71 (m, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 21.2, 26.4, 56.5, 104.5, 116.7, 118.6, 126.5, 128.7, 129.3, 133.3, 134.2, 137.0, 138.7, 140.1, 141.7, 145.2, 161.3, 163.9, 170.8。ESI−MS:m/z=452.2[M−OTs]。約5〜10% 加水分解エステルも検出された。
1.14. N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル(4−メチルエトキシフェニル)ヨードニウム トシラート
白色の結晶(39%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 1.29 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.9 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.62, t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (m, 2H), 8.27, m, 2H), 8.71 (s, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 15.6, 21.2, 21.9, 26.5, 71.7, 103.8, 116.7, 120.0, 126.5, 128.8, 129.4, 133.4, 134.3, 137.0, 138.9, 140.1, 141.7, 145.4, 161.3, 162.5, 170.9。ESI−MS:m/z=480.2[M−OTs]。約10% 加水分解エステルも検出された。
2. ヨードニウム トリフラートを調製するための一般的な方法
使用する前に真空中で1時間乾燥させた3−クロロ過安息香酸(504μmol)をCHCl(5mL)に溶解させ、ヨードアレーンを加えた(458μmol)。室温での15分の撹拌後、所望のアレーン(アニソール、1−メチルエトキシベンゼン又はチオフェン、504μmol)を加え、この溶液を−20℃に冷却し、トリフリン酸(916μmol)を加えた。得られた暗色の溶液を−20℃で15分間撹拌した。室温に戻した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をCHCl及びiPrOHの適切な勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた精製ヨードニウム トリフラートをCHCN/EtOから結晶化した。2.1、2.2、2.3、2.4及び2.5に記載された化合物をこの手順を使用して得た。
2.1 3−N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トリフラート
N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及びアニソールから白色の結晶として得た(28%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 2.86 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.22-8.36 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 26.5, 56.8, 102.2, 114.8, 119.3, 129.4, 134.0, 135.0, 137.0, 139.0, 141.7, 161.2, 164.6, 170.8。ESI−MS:m/z=452.2[M−OTf]、1053.0[2M−OTf]
2.2 3−N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル(4−メチルエトキシフェニル)ヨードニウム トリフラート
N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及び1−メチルエトキシベンゼンから白色の結晶として得た(36%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 1.96 (m, 6H), 2.88 (s, 4H), 4.70 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。ESI−MS:m/z=480.3[M−OTf]
2.3 3−N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル(2−チエニル)ヨードニウム トリフラート
N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及び1−メチルエトキシベンゼンから白色の結晶として得た(17%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 2.88 (s, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.82, s, 1H)。ESI−MS:m/z=428.5[M−OTf]
2.4 4−メチル−2−[2,2,2−トリフルオロ−1−アリルオキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル−(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トリフラート
ベージュ色の結晶として得た(56%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.44 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.17-6.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz)。ESI−MS:m/z=517.3[M−OTf]
2.5 4−メチル−2−[2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル−(4−メトキシフェニル)ヨードニウム トリフラート
ベージュ色の結晶として得た(53%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.44 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 9.2 Hz)。ESI−MS:m/z=491.2[M−OTf]
2.6 4−マレイミドフェニル−(2−チエニル)ヨードニウム トリフラート
無色の結晶として得た(29%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 6.98 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 7.2 Hz)。ESI−MS:m/z=491.2[M−OTf]
実施例2:放射化学
125I]NaIをPerkin-Elmer(Shelton, CT)から、体積活性50μCi/μL(1.85MBq/μL)を有する10−5M NaOH溶液で商業的に取得し、使用前に脱イオン水で所望のとおり希釈した。National Institutes of Health Positron Emission Tomography Department におけるCyclotron Corporation CS-30サイクロトロンからのα粒子を使い捨て内部ビスマスターゲットに照射することによる209Bi(α,2n)211At反応を使用して、211Atを生成した。Lindegren, S.; Back, T.; Jensen, H. J. Appl Rad Isot 2001, 55, 157に記載された乾燥−蒸留手順を使用して、211Atを照射されたターゲットからアセトニトリルに回収した。
使用前に、211At溶液を10mg/mL NaSO水溶液で2回希釈し、NaAtの1:1 ACN/水溶液を得た。
あるいは、Arronax施設(St Herblain、France)において、同一の核反応を使用して211Atを生成し、同じ手順を使用して乾燥蒸留させた。この場合には、211Atをクロロホルム(CHCl)に回収し、この溶液を窒素流下で蒸発乾固した。ついで、乾燥させたアスタチンを適切な容量の1mg/mL又は10mg/mL 亜硫酸ナトリウム水溶液に再溶解させ、その後、アスタチン標識化反応に使用した。
1.1 ヨードニウム塩と125Iとの反応
適切な反応温度で平衡化された選択溶媒 190μL中の950nmol ヨードニウム塩に、市販の10−5NaOH中の[125I]−NaIから調製した[125I]−NaI 10μL(典型的には1.5MBq)を加え、適切な量の超純水に希釈した。所望の時点で、アリコートを取り出し、シリカゲルTLCプレートに載せ、適切な溶媒で溶出し、及び/又は、水/ACN 1/1混合物に希釈し、適切な溶出システムを使用する逆相HPLCにより分析した。本研究の全ての化合物に使用された保持指標及び溶出システムは、ESIで与えられる。芳香族125I種をコールド類似物の保持指標との比較により特定した。
1.2 ヨードニウム塩と211Atとの反応
適切な反応温度で平衡化された選択溶媒 180μL中の950nmol ヨードニウム塩に、上記のように調製された[211At]−NaAt 20μL(典型的には5MBq)を加えた。所望の時点で、アリコートを取り出し、シリカゲルTLCプレートに載せ、適切な溶媒で溶出し、及び/又は、0.1N HCl/ACN 1/1混合物に希釈した。125I手順におけるのと同じ溶出システムを使用した。アスタチン標識化合物の保持指標は、そのヨウ素標識類似物とほぼ同一であった。
表1:ACN−5% HO中の非対称ヨードニウム トシラートの、90℃での放射ヨウ素標識化及び80℃でのアスタチン標識化のターゲット生成物についてのRCY及び選択性(30分、n=3)
Figure 0006968809
Figure 0006968809
これらの結果から、フェニル環に存在する置換基とは独立して、ヨウ素標識化反応についての良好な収率が得られ、アスタチン標識化反応について高い収率(70%超)が得られることが示される。
実施例3:生体分子の放射標識
A−ヨード標識化生体分子
1− 式(I)で示される[125I]−SIB(N−スクシンイミジル 3−ヨードベンゾアート)の調製
Figure 0006968809

1mLのガラスバイアルに入れたACN中の5mM ヨードニウム塩 95μLに、上記されたように調製された[125I]NaI 5μL(50〜500μCi)を加えた。この溶液を90℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、アリコートを取り出し、逆相HPLCにより分析し、これから、86%の放射化学収率(RCY)を有する[125I]−SIBの形成が示された。副生成物は、[125I]−2−ヨードチオフェン(2%)、[125I]−3−ヨード安息香酸(1.5%)及び約10% 未反応125並びに分解生成物であった。
125I]−SIBの精製を下記のように行った:
標識混合物を乾燥窒素流下で乾燥させて減量した後に、EtO 100μLを加えた。バイアルを30秒間ボルテックスし、該EtOを2本目の1mLのバイアルに移した。EtO抽出手順を2回繰り返した。合わせたEtO層のアリコートをHPLCにより分析し、これから、98%の純粋な[125I]−SIBが存在し、残り2%が[125I]−3−ヨード安息香酸に対応することが明らかになった。窒素流下での乾燥減量後に、[125I]−SIBを、選択された生体分子/ベクターへのコンジュゲーションに適した媒体に再調整することができる。
この抽出手順において、EtOを、トルエンに置き換えることができる。
また、[125I]−SIBを下記ヨードニウム前駆体から、同一の反応条件を使用して生成した。
Figure 0006968809
Figure 0006968809
2− [125I]−SIBのIgG 9E7.4へのコンジュゲーション
上記されたように取得し、1mLのV−バイアルに入れ、N流下で乾燥減量した[125I]−SIBに、DMSO 20μLを加えた。この溶液を30秒間ボルテックスし、pH8.6の0.3M ホウ酸バッファー中の5.65mg/mL 9E7.4 IgG(抗CD138) 100μLを加えた。20℃での30分の撹拌後、ITLC−SGストリップ及び溶離液としての10% TCAを使用するクロマトグラフ対照から、75%のコンジュゲーション収率が示された。この溶液を、溶離液としてPBSを使用するゲルろ過(PD10カラム)により精製して、純粋な放射標識9E7.4 IgGを与えた(ITLC−SGにより確認されたように、放射化学純度>99%)。
同じカップリング反応を[211At]−SABについて行い、75〜88%のコンジュゲーション収率(n=3)であり、抗体免疫反応性が保存された(85%)。
3− 同じ手順により得られた式(I)で示される他の放射ヨウ素標識化合物
Figure 0006968809

反応を120℃で30分間行い、[125I]−1−アジドメチル−4−ヨードベンゼン(81% RCY)及び[125I]−ヨードアニソール(6%)が形成された。
Figure 0006968809

反応を120℃で30分間行い、[125I]−1−アジド−4−ヨードベンゼン(54% RCY)及び[125I]−ヨードアニソール(5%)が形成された。
Figure 0006968809

反応を120℃で30分間行い、[125I]−1−エチニル−4−ヨードベンゼン(54% RCY)及び[125I]−ヨードアニソール(5%)が形成された。
4− [125I]−1−アジドメチル−4−ヨードベンゼン(81% RCY)とモデルトリペプチドとのクリックコンジュゲーション
Figure 0006968809

上記されたように調製した後、[125I]−1−アジドメチル−4−ヨードベンゼンの標識溶液を、副生成物である[125I]−ヨードアニソールを溶媒と共に蒸発により除去することにより乾燥減量して、EtO抽出物に分析的に純粋な[125I]−1−アジドメチル−4−ヨードベンゼンサンプル(HPLC)がもたらされた。乾燥減量後、クリックトリペプチド 100μL(HO/ACN(8:2)中の1.5mg/mL)を加え、バイアルを室温で3時間撹拌した。HPLC分析から、>99%のコンジュゲーション収率が示された。
B−アスタトアレーン
1− [211At]−SAB(N−スクシンイミジル 3−アスタトベンゾアート)の調製
Figure 0006968809

アスタチン−211は、Arronax施設(St Herblain, France)により、クロロホルム溶液で提供された。使用前に、アスタチン−211を窒素流下でクロロホルムの蒸発乾固により、At(−I)型に還元し、1mg/mL 亜硫酸ナトリウム溶液に再溶解した。ついで、1mLバイアルにおいて、Na211At 5μLを5mM濃度のACN中のヨードニウム 95μLに加えた。25℃から100℃への30分間の加熱後、アリコートをHPLCにより分析した。
Figure 0006968809
EtOを使用して、同じ抽出手順を放射ヨウ素標識化に利用した。R=MeOPhの場合、[211At]−SABを95%純度、5% 4−アスタトアニソールで提供した。
特に、上記表から、低温であっても予期しない211Atの高い反応性が示される(例えば、MeOPhについて、40℃で収率91%を参照のこと)。比較すると、125Iでは、80℃超において良好な収率が得られる。
2− 同じ手順により得られた他のアスタチン標識化合物
Figure 0006968809

この反応を80℃で30分間行い、[211At]−1−アジドメチル−4−アスタトベンゼン(65% RCY)及び[211At]−アスタトアニソール(10%)が形成された。
Figure 0006968809

この反応を60℃で30分間行い、[211At]−1−アジド−4−アスタトベンゼン(44% RCY)及び[211At]−アスタトアニソール(17%)が形成された。
Figure 0006968809

この反応を120℃で30分間行い、[211At]−1−エチニル−4−アスタトベンゼン(66% RCY)及び[211At]−アスタトアニソール(11%)が形成された。
実施例4:ヨウ素標識化とアスタチン標識化との比較
温度及び溶媒の影響についての研究の結果を、図1及び2に表し、ヨウ化物とアスタチン化物との間に明確に区別できる反応性が示される。
ヨウ素標識化の場合、ACNの使用により、100℃超で高いRCYがもたらされ、120℃で最大93%である。
対照的に、全ての溶媒条件において、アスタチン標識化反応について、100℃以下で80%超のRCYが与えられた。このことから、2つのハロゲン間の反応性に関して、強力な差異が示される。アスタチンの反応性は、ヨウ素の反応性から導くことはできなかった。
実施例5:
合成
Figure 0006968809

開始材料である3−(p−ヨードフェニル)−6−メチル−1,2,4,5,テトラジンを以前に報告されたように調製した(Angewandte, 2012, 5222-52252)。アリールヨードニウム塩の調製を以前に報告された手順(Eur. J. Org. Chem. 2015, 5919-5924)から適応した。
アルゴン下での無水アセトニトリル(5mL)中のSelectfluor(登録商標)(177mg、470μmol)の溶液に、TMSOAC(139mg、1.02mmol)を加え、この溶液を室温で溶液が透明になるまで(約15分)撹拌した。ついで、この溶液を、無水アセトニトリル(7.5mL)に溶解させた3−(p−ヨードフェニル)−6−メチル−1,2,4,5,テトラジン(101mg、340μmol)の溶液に滴加した。ついで、この混合物をアルゴン下室温で24時間撹拌した。ついで、この溶液に4−メトキシフェニルトリフルオロボラート(84mg、370μmol)及びTMSOTFA(72mg、370μmol)を加え、この溶液をアルゴン下室温で4日間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、CHCl/メタノール勾配)により精製して、紫色の固体を与えた(44mg、28%)。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 3.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz)。NMR 13C (CD3CN, 100 MHz, ppm): 21.1, 56.4, 118.9, 131.4, 136.1, 136.9, 138.5, 163.5, 164.1, 168.8。NMR 19F (CD3CN): -152.2。ESI−MS:m/z=405.3、[M−BF
放射標識
Figure 0006968809

−放射ヨウ素標識化:アリールヨードニウム塩(ACN中の5mM) 95μLに、Na125I 5μLを加えた。この溶液を100℃で15分間加熱した。HPLC分析から、96%の放射ヨウ素標識テトラジン及び2%の放射ヨウ素標識アニソールの形成が示された。粗溶液を蒸発乾固し、AcOEt 100μLに溶解させ、順相シリカゲルカートリッジ(Sepak)において、AcOEt 300μLによる溶出により精製して、純粋な放射ヨウ素標識テトラジンを与えた(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
−アスタチン標識化:アリールヨードニウム塩(MeOH中の3mM) 85μLに、(1mg/mL NaSO水溶液/MeOH 1:2中の)Na211At 15μLを加え、この溶液を40℃で30分間加熱した。HPLC分析から、91%のアスタチン標識テトラジン及び9%のアスタチン標識アニソールの形成が示された。粗溶液を蒸発乾固し、AcOEt 100μLに溶解させ、順相シリカゲルカートリッジ(Sepak)において、AcOEt 300μLによる溶出により精製して、純粋なアスタチン標識テトラジンを与えた(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
クリッカブルペプチドへのコンジュゲーション
BCNペプチドへのコンジュゲーション
Figure 0006968809

BCN−ペプチド(99:1 HO/MeOH中の100μg/mL) 90μLに、アスタチン標識テトラジン(MeOH中の10μL)を加え、反応を逆相HPLCによりモニタリングした。コンジュゲーション収率は、室温において、5分後に85%及び15分後に>99%であった。
TCO−ペプチドへのコンジュゲーション
Figure 0006968809

TCO−ペプチド(99:1 HO/MeOH中の100μg/mL) 90μLに、アスタチン標識テトラジン(MeOH中の10μL)を加え、反応を逆相HPLCによりモニタリングした。コンジュゲーション収率は、室温において、1分後に97%及び15分後に>99%であった。
実施例6
合成
Figure 0006968809

CHCl(6mL)中の開始材料であるヨウ化アリール(500mg、1.05mmol)に、mCPBA(260mg、1.16mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。ついで、アニソール(228mg、2.11mmol)を加え、この溶液を−20℃に冷却し、トリフリン酸を加えた(317mg、2.11mmol)。−20℃での40分の撹拌後、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、CHCl/MeOH勾配)により精製して、褐色の油状物を与えた。この油状物にジエチルエーテルを加え、室温での撹拌後、純粋なヨードニウム塩が沈殿する(67mg、9%)。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 2.44 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.15, (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36, (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.60-7.52 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz)。ESI−MS:m/z=581.1、[M−TfO]
放射標識
Figure 0006968809

工程1、求核置換:1mM アリールヨードニウム塩溶液(ACN中の285μL)に、Na211At(1mg/mL NaSO溶液中の15μL)を加える。この溶液を60℃で10分間加熱する。HPLC分析から、予測されたアスタチン標識種の形成が示され(>99%)、全くアスタトアニソールの痕跡は残らない。この溶液を窒素流下で蒸発させ、残留物をCHCl100μLに溶解させ、Sepakシリカゲルカートリッジに載せる。CHCl200μLによる溶出により、純粋なアスタチン標識化合物が与えられる(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
工程2、脱保護:CHCl溶液中の精製アスタチン標識化合物を蒸発乾固し、TFA 100μLを加え、この混合物を室温で約15分間撹拌した。TFAを窒素流で蒸発させた。微量の残留TFAを除去するために、CHCN 100μLを加え、窒素流で蒸発させた(3回繰り返し)。HPLC分析から、予測された脱保護生成物に対応する93%のアスタチン標識種が形成されたことが示された。
工程3、超原子価アスタチン形成:乾燥させた脱保護アスタチン標識化合物をCCl100μLに溶解させた。ついで、37% 塩酸(2μL)続けてNaOCl(2μL)を加え、この反応物を60℃で15分間加熱した。ついで、アリコートをHPLCにより分析し、この分析から、開始材料の90%の超原子価種への変換が示された。超原子価種の同一性を更に確認するために、CCl溶液をN流下で蒸発させ、CHCN 75μLに溶解させた。NaSO溶液(100mg/mL) 20μLを加え、この溶液を60℃で15分間加熱した。この溶液のアリコートのHPLC分析から、最初の超原子価種の75%が一価型に戻ったことが示された。
実施例7
合成
Figure 0006968809

CHCl(3mL)中の開始材料であるヨウ化アリール(293mg、0.45mmol)に、mCPBA(111mg、0.49mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。ついで、アニソール(97mg、0.9mmol)を加え、この溶液を−20℃に冷却し、トリフリン酸を加えた(135mg、0.9mmol)。−20℃での15分の撹拌後、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、CHCl/MeOH勾配)により精製して、褐色の油状物を与えた。ACN/EtO中での結晶化により、無色の結晶として当該化合物を提供した(18mg、4%)。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 2.68 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.90 (s, 3H) 4.59 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 2H)。ESI−MS:m/z=760.9。
放射標識
Figure 0006968809

工程1、求核置換:1mM アリールヨードニウム塩溶液(ACN中の285μL)に、Na211At(1mg/mL NaSO溶液中の15μL)を加える。この溶液を60℃で10分間加熱する。HPLC分析から、予測されたアスタチン標識種の形成が示され(>95%)、全くアスタトアニソールの痕跡は残らない。この溶液を窒素流下で蒸発させ、残留物をCHCl100μLに溶解させ、Sepakシリカゲルカートリッジに載せる。CHCl200μLによる溶出により、純粋なアスタチン標識化合物が与えられる(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
工程2、脱保護:CHCl溶液中の精製アスタチン標識化合物を蒸発乾固し、TFA 100μLを加え、この混合物を40℃で約15分間撹拌した。TFAを窒素流で蒸発させた。微量の残留TFAを除去するために、CHCN 100μLを加え、窒素流で蒸発させた(3回繰り返し)。HPLC分析から、予測された脱保護生成物に対応する92%のアスタチン標識種が形成されたことが示された。
工程3、超原子価アスタチン形成:乾燥させた脱保護アスタチン標識化合物をCCl100μLに溶解させた。ついで、37% 塩酸(2μL)続けてNaOCl(2μL)を加え、この反応物を60℃で30分間加熱した。ついで、アリコートをHPLCにより分析し、この分析から、開始材料の93%の超原子価種への変換が示された。

Claims (14)

  1. ジアリールヨードニウム化合物をアスタチン化物塩と反応させることを含む、アスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
    Figure 0006968809

    [式中、
    Ar及びArは、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)R、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
    前記(C〜C)アルキル基は、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルケニル及び−O−(C〜C)アルキレン−(C〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
    Raは、H又は(C〜C)アルキルであり、
    Rbは、H、(C〜C)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
    Yは、一価のアニオンである]
    で示されるものである、方法。
  2. 式(II):
    Figure 0006968809

    で示されるジアリールヨードニウム化合物において、
    Ar及びArが、それぞれ独立して、(C〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基が、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
    前記(C〜C)アルキル基が、N、OH、OCH、CF、−O−CH−O−(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルケニル及び−O−(C〜C)アルキレン−(C〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
    Raが、H又は(C〜C)アルキルであり、
    Rbが、H、(C〜C)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
    Yが、一価のアニオンである、請求項1記載の方法。
  3. ジアリールヨードニウム化合物が、式(II−1):
    Figure 0006968809

    [式中、
    が、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO、CN、N、CF、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−Rb、−(C〜C)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C〜C)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルからなる群より選択され、
    前記(C〜C)アルキル基が、N、OH、OCH、CF及び−O−CH−CH=CHから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
    Ra及びRbが、請求項1で定義されたとおりである]
    で示されるものである、請求項1記載の方法。
  4. アスタトアレーンが、式(I):
    Ar−X (I)
    [式中、
    Xが、Atであり、
    Arが、Ar又はArである]
    で示されるものである、請求項1又は2記載の方法。
  5. アスタチン化物塩が、式(III):
    (III)
    [式中、
    Xが、請求項4で定義されたとおりであり、
    Aが、Na、K、Cs、テトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムから選択される一価のカチオンである]
    で示されるものである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
  6. Xが、放射性である、請求項4又は5記載の方法。
  7. Xが、211Atである、請求項6記載の方法。
  8. 前記反応が、アセトニトリル、メタノール等のアルコール、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒において行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
  9. 更に、アスタトアレーンを溶媒により抽出する精製工程であって、
    アスタチン化物塩及び式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩が不溶性であり、
    前記アスタトアレーンが可溶性である精製工程を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
  10. 予めアスタチンを還元する工程を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のアスタトアレーンを合成する方法。
  11. アスタト標識された生体分子及び/又はベクターを合成する方法であって、
    (i)請求項1〜10のいずれか一項記載の方法に従ってアスタトアレーンを合成する工程と、
    (ii)前記アスタトアレーンを、前記アスタトアレーンと反応性の官能基を有する生体分子及び/又はベクターと反応させる工程と
    を含む、方法。
  12. 下記式:
    Figure 0006968809

    のうちの1つを有する、アスタトアレーン。
  13. 下記式:
    Figure 0006968809

    のうちの1つを有する、ジアリールヨードニウム塩。
  14. 式(II)におけるYが、CFCOO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO、Br、Cl、SO及びBFからなる群より選択される、請求項1又は2記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US11684683B2 (en) 2017-12-29 2023-06-27 Osaka University Astatine solution and method for producing same
AU2021223942A1 (en) * 2020-02-21 2022-10-13 National University Corporation Hokkaido University Method for producing aromatic astatine compound
JPWO2021225147A1 (ja) * 2020-05-07 2021-11-11
CN112778089B (zh) * 2021-01-04 2023-09-05 万知科技股份有限公司 一种4,4,4-三氟-1-丁醇及其同系物的新合成方法
WO2023222909A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for synthesizing iodo- or astatoaryl compounds using arylsulfonium salts
WO2023244963A2 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 The General Hospital Corporation Bicyclononyne reagents for cell imaging

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3863010A (en) 1973-09-28 1975-01-28 American Cyanamid Co Compositions of matter and method of use of phenyl and substituted phenyl tetrazines
CA2270242A1 (en) 1996-10-29 1998-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of radiopharmaceuticals
JP2005508951A (ja) * 2001-10-12 2005-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
GB0320313D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Ic Innovations Ltd Process
GB0407952D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Amersham Plc Fluoridation method
GB0921573D0 (en) * 2009-12-10 2010-01-27 Ge Healthcare Ltd Iodine radiolabelling method
CA2788044A1 (en) * 2010-02-03 2011-02-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Hypervalent radioactive astatine or iodine compounds, and preparation methods thereof
WO2014066772A1 (en) * 2012-10-27 2014-05-01 Ground Fluor Pharmaceuticals, Inc. Processes and reagents for making diaryliodonium salts
CA2935856A1 (en) * 2014-01-03 2015-10-01 Nutech Ventures Radioiodinated compounds
CA2941857C (en) * 2014-03-07 2022-05-17 The General Hospital Corporation An intermediate iodonium ylide and its use in an iodine(iii)-mediated radiofluorination process
WO2016201125A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Nutech Ventures Radioiodinated bioconjugation reagents

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