JP6968809B2 - ジアリールヨードニウム塩を使用してヨード−又はアスタトアレーンを合成するための方法 - Google Patents
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Description
「(C1〜C6)アルキル」という用語は、鎖中に1〜6個の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であることができる、飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐鎖」は、1つ又は低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であることができる、鎖中の1〜4個の炭素原子を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。
式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物又はアスタチン化物塩との反応
本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
[式中、
Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル及び−O−(C1〜C6)アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CF3COO、TsO、MsO(メシラート)、NsO(ノシラート)、TfO、NO3、Br、Cl、SO4及びBF4から選択される]
で示されるものである、方法に関する。
[式中、
Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルケニル及び−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CF3COO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO3、Br、Cl、SO4及びBF4から選択される]
で示されるものである、方法に関する。
で示されるものであり、下記のとおりである:
Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル及び−O−(C1〜C6)アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CF3COO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO3、Br、Cl、SO4及びBF4から選択される。
で示されるものであり、下記のとおりである:
Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル及び−O−(C1〜C6)アルケニル及び−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CF3COO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO3、Br、Cl、SO4及びBF4から選択される。
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル及び−O−(C1〜C6)アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ra及びRbは、上記定義されたとおりである。
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルケニル及び−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ra及びRbは、上記定義されたとおりである。
から選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、前記メチル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−CH=CH2及び
から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3及び−O−CH2−CH=CH2から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ra及びRbは、上記定義されたとおりである。
[式中、
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3及び−O−CH2−CH=CH2から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ra及びRbは、上記定義されたとおりである]
で示されるものである。
前記メチル基は、N3、OH、OCH3、CF3及び−O−CH2−CH=CH2から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
[式中、
Ry及びRzは、それぞれ独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rbからなる群より選択され、前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−CH=CH2及び
から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、上記定義されたとおりである]
で示されるものである。
Ar−X (I)
[式中、
Xは、I又はAtであり、
Arは、上記定義されたAr1又はAr2である]
で示されるものである。
A+X− (III)
[式中、
Xは上記定義されたとおりであり、
Aは、Na、K、Cs、テトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムから選択される一価のカチオンである]
で示されるものである。
一実施態様において、本発明に係る方法は、更に、ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものが、溶媒により抽出される精製工程であって、
アスタチン化物又はヨウ化物塩、好ましくは式(III)で示されるもの、及び式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩が不溶性であり、
前記ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものが可溶性である、精製工程を含む。
i)ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式(I)又は(I−1)で示されるものを含み、場合により、式(II)又は(II−1)で示される対応するジアリールヨードニウム塩及びアスタチン又はヨウ素塩、好ましくは式(III)で示されるものを含む溶液を蒸発乾固させる工程と
ii)ジエチルエーテルを加える工程と、
iii)ジエチルエーテルにより抽出された前記ヨード−又はアスタトアレーンを蒸発乾固させる工程と、
を含む。
一実施態様において、上記定義された方法は、予めアスタチンを還元する工程を含む。一実施態様において、還元は、溶液中で行われる。溶媒は、アセトニトリル;クロロホルム;メタノール等のアルコール;ジメチルホルムアミド;水;及びそれらの混合物;好ましくは、水;アセトニトリルと水との混合物;又はクロロホルムであることができる。
i)(すなわち、還元工程において)上記定義された溶媒、好ましくはアセトニトリルによりアスタチン溶液を調製する工程と、
ii)工程i)で得られた溶液を、還元剤を含む溶液、好ましくは水溶液と混合することにより、アスタチン化物塩の溶液を得る工程と
を含む。
i)上記定義された溶媒、好ましくはクロロホルムによりアスタチン溶液を調製する工程と、
ii)工程i)で得られた溶液を、好ましくはN2流下で蒸発乾固させる工程と、
iii)得られたアスタチンの乾燥残留物を、還元剤を含む溶液、好ましくは水溶液と混合する工程と
を含む。
a)アスタチン標識化の場合には、上記定義されたように、アスタチンを還元することにより、アスタチン化物塩を得る工程と、
b)上記定義された式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩を前記アスタチン化物塩又はヨウ化物塩と反応させることにより、それぞれ、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンを得る工程と、
c)上記定義された精製工程であって、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンを溶媒により抽出する、精製工程(精製工程については上記定義されたとおり)と
を含む。
a)アスタチン標識化の場合には、上記定義されたように、アスタチンを還元することにより、上記定義された式(III)で示されるアスタチン化物塩を得る工程と、
b)上記定義された式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩を前記式(III)で示されるアスタチン化物塩又はヨウ化物塩と反応させることにより、それぞれ、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンを得る工程と、
c)上記定義された精製工程であって、式(I)又は(I−1)で示されるヨード−又はアスタトアレーンをジエチルエーテルにより抽出する、精製工程と
を含む。
別の態様では、本発明は、上記定義された式(II)及び(II−1)で示されるジアリールヨードニウム塩それ自体に関する。特に、式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記具体的な化合物:
のうちの1つから選択され、一価のアニオンY−は、上記定義されたとおりであり、好ましくはTsO−又はTfO−である。
また、本発明は、下記式(I−2):
[Xは、上記定義されたとおりであり、R2は、エチニル、N3及び−CH2−N3からなる群より選択される]
を有するヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
[Xは、上記定義されたとおりであり、Rpは、場合により置換されているテトラジン、(C1〜C6)アルキル又は−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rbであり、Rqは、H又は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルケニル及び−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている(C1〜C6)アルキルである]
を有するヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
また、本発明は、ヨード−又はアスタト標識された生体分子及び/又はベクターを合成する方法であって、
(i)上記定義された方法に従ってヨード−又はアスタトアレーンを合成する工程と、
(ii)前記ヨード−又はアスタトアレーンを、前記ヨード−又はアスタトアレーンと反応性の官能基を有する生体分子及び/又はベクターと反応させる工程と
を含む、方法に関する。
David M. Wong and Shan S. Jameson, Chemistry of Protein and Nucleic Acid Cross-Linking and Conjugation Second Edition, CRC Press 2011 (NY), 604 p.;
N. L. Benoiton, Peptide Bond Formation: Active Esters in HoubenWeyl Methods of Organic Chemistry Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (2001), WORKBENCH EDITION;
Emmanuel Basle, Nicolas Joubert and Mathieu Pucheault, Protein Chemical Modification on Endogenous Amino Acids, Chemistry & Biology (2010), Volume 17, Issue 3, 213-227;
Sletten, E. M.; Bertozzi, C. R. Bioorthogonal Chemistry: Fishing for Selectivity in a Sea of Functionality. Angew. Chem. Int. Ed. (2009), 48, 6974-6998;
Shuang Liu, Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides, Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 60, Issue 12, 15 September 2008, Pages 1347-1370;
Wu AM, Senter PD, Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nat Biotechnol 2005, 23:1137-1146;及び
Alan R. Fritzberg, Ronald W. Berninger, Stephen W. Hadley and Dennis W. Wester, Approaches to Radiolabeling of Antibodies for Diagnosis and Therapy of Cancer, Pharmaceutical Research (1988), Volume 5, Number 6, 325-334。
上記定義された式(II)又は(II−1)で示されるジアリールヨードニウム化合物と、
場合により、上記定義された還元剤と、
場合により、ヨウ化物又はアスタチン化物塩、好ましくは上記定義された式(III)で示されるものと、
場合により、先に定義された生体分子及び/又はベクターと
を含む、放射標識キットに関する。
[式中、
Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキル−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキル−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−Rb、−(C1〜C6)アルキル−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)O−Rb及びマレイミドから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル及び−O−(C1〜C6)アルケンから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンであり、特に、CF3COO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO3、Br、Cl、SO4及びBF4から選択される]
で示されるものである、方法に関する。
特に断りない限り、全ての試薬及び溶媒を商業的に取得し、更なる精製をすることなく使用した。1H NMR及び13C NMRスペクトルを、Bruker Advance 300MHz機器において記録し、化学シフトをTMSに対するδスケールにおけるppmで報告する。エレクトロスプレーイオン化−質量スペクトル(ESI−MS)を、マルチモードイオンを備えたAgilent LC/MSDシステムを使用して取得した。元素分析を、Galbraith Lab. Inc.(Knoxville, TN)により、C、H及びN用の燃焼分析法を使用して行った。
使用する前に真空中で1時間乾燥させた3−クロロ過安息香酸(1.77mmol)をCHCl3(15mL)に溶解させ、ヨードアリールを加えた(1.5mmol)。この溶液をrtで15分間撹拌し、わずかに黄色に変わり、曇った。ついで、4−トルエンスルホン酸水和物(1.77mmol)及びアニソール(8.05mmol)を加え、この溶液を40℃で2時間30分加熱し、明るい黄色に変わった。溶媒を真空中で蒸発させ、油状の残留物を固体に変わるまで、Et2Oで粉砕した。この固体を最少量のMeOHに再溶解させ、この溶液が曇るまで、Et2Oを加えた。この溶液を4℃の冷蔵庫に、ヨードニウム トシラートが沈殿し又は結晶化するまで入れた。
白色の固体(47%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.02 (s, 1H, broad), 2.30 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 4H)。 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.5, 55.8, 104.1, 116.0, 117.7, 126.2, 128.7, 131.6, 131.8, 134.7, 137.6, 139.5。ESI−MS:m/z=311.0[M−OTs]+、793.0[2M−OTs]+。Mp:154℃。C20H19IO4S、計算値:C、49.80;H、3.97。実測値:C、49.97;H、3.88。
無色の結晶(77%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.04 (s, 1H, broad), 2.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.81 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.3 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.4, 21.5, 55.8, 104.1, 112.2, 117.6, 126.2, 128.6, 132.6, 134.7, 137.3, 139.4, 142.5, 143.0, 162.4。ESI−MS:m/z=325.0[M−OTs]+、821.0[2M−OTs]+。Mp:169℃。C21H21IO4S、計算値:C、50.82;H、4.26。実測値:C、51.07;H、4.03。
無色の結晶(69%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 1.93 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.84 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 9.3 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.4, 21.5, 55.8, 103.8, 115.7, 117.7, 126.2, 128.6, 131.5, 131.7, 132.6, 135.1, 137.5, 139.4, 142.4, 143.1, 162.5。ESI−MS:m/z=325.0[M−OTs]+、821.0[2M−OTs]+。Mp:123℃。C21H21IO4S、計算値:C、50.82;H、4.26。実測値:C、50.89;H、4.24。
無色の結晶(82%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.17 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.79 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.1 (m, 1H)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.5, 25.8, 55.7, 103.5, 117.5, 120.9, 126.1, 128.6, 129.2, 131.6, 132.7, 136.7, 137.5, 129.3, 141.3, 143.0, 162.2。ESI−MS:m/z=325.0[M−OTs]+、821.0[2M−OTs]+。Mp:155℃。C21H21IO4S、計算値:C、50.82;H、4.26。実測値:C、50.90;H、4.19。
白色の固体(80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.16-8.22 (m, 4H)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.7, 105.7, 114.9, 117.5, 125.5, 128.0, 131.6, 136.6, 137.1, 137.2, 137.6, 145.7, 162.0。ESI−MS:m/z=344.9/346.9[M−OTs]+、860.9/862.9[2M−OTs]+。Mp:186℃。C20H18ClIO4S、計算値:C、46.48;H、3.51。実測値:C、46.54;H、3.39。
白色の固体(59%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.25 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 14.4, 21.4, 55.7, 61.8, 104.5, 117.6, 121.0, 126.1, 128.6, 132.1, 133.1, 134.8, 137.9, 139.5, 142.6, 162.5, 165.3。ESI−MS:m/z=383.0[M−OTs]+、937.0[2M−OTs]+。Mp:137℃。C23H23IO6S、計算値:C、49.83;H、4.18。実測値:C、49.78;H、4.14。
白色の固体(36%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.08-7.11 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.22-8.30 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.8, 117.6, 117.6, 123.2, 125.5, 126.1, 128.0, 136.0, 137.6, 145.8, 149.2, 162.2。ESI−MS:m/z=355.9[M−OTs]+、883.0[2M−OTs]+。Mp:192℃。C20H18INO6S+1/2H2O、計算値:C、44.79;H、3.57;N、2.61。実測値:C、44.70;H、3.18;N、2.38。
白色の固体(35%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.28 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.79 (m, 1H), 8.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.12 (s, 1H)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.7, 105.9, 116.9, 117.6, 125.5, 126.5, 128.0, 129.5, 132.6, 137.5, 137.6, 140.8, 145.7, 148.2, 162.2。ESI−MS:m/z=355.9[M−OTs]+、883.0[2M−OTs]+。Mp:174℃。C20H18INO6S、計算値:C、45.55;H、3.44;N、2.66。実測値:C、45.53;H、3.20;N、2.37。
白色の固体(45%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.7, 55.7, 105.5, 114.4, 117.5, 117.6, 121.1, 121.8, 125.5, 128.0, 134.8, 135.4, 137.5, 145.7, 162.3。ESI−MS:m/z=336.0[M−OTs]+、842.9[2M−OTs]+。Mp:208℃。C21H18INO4S+H2O、計算値:C、48.01;H、3.84;N、2.67。実測値:C、47.90;H、3.15;N、2.34。
白色の固体(60%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 7.99-7.94 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, 8 Hz), 7.09 (d, 2H, 8 Hz), 6.99 (d, 2H, 9.2 Hz), 6.95 (d, 2H, 9.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) : 163.8, 145.6, 145.5, 140.0, 138.3, 137.7, 129.4, 126.6, 123.20, 118.56, 110.3, 104.9, 56.6, 21.3。ESI−MS:m/z=352.3[M−OTs]+、875.5[2M−OTs]+。
白色の固体(74%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 8.01-7.95 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, 8 Hz), 6.96 (d, 2H, 9.2 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) : 163.6, 145.3, 141.0, 140.1, 138.4, 135.2, 135.1, 132.8, 132.5, 129.3, 126.5, 118.4, 116.7, 104.5, 56.5, 53.9, 21.1。ESI−MS:m/z=366.3[M−OTs]+、903.6[2M−OTs]+。
白色の固体(64%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 7.97-7.95 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, 7.6 Hz), 7.05 (d, 2H, 8.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 160.6, 142.0, 139.4, 136.2, 134.8, 132.3, 130.0, 128.2, 122.7, 120.3, 114.3, 111.9, 81.5, 80.7, 56.3, 19.9。ESI−MS:m/z=335.3[M−OTs]+、841.5[2M−OTs]+。
ベージュ色の固体(36%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.31 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.00 ( m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.71 (m, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 21.2, 26.4, 56.5, 104.5, 116.7, 118.6, 126.5, 128.7, 129.3, 133.3, 134.2, 137.0, 138.7, 140.1, 141.7, 145.2, 161.3, 163.9, 170.8。ESI−MS:m/z=452.2[M−OTs]+。約5〜10% 加水分解エステルも検出された。
白色の結晶(39%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 1.29 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.9 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.62, t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (m, 2H), 8.27, m, 2H), 8.71 (s, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 15.6, 21.2, 21.9, 26.5, 71.7, 103.8, 116.7, 120.0, 126.5, 128.8, 129.4, 133.4, 134.3, 137.0, 138.9, 140.1, 141.7, 145.4, 161.3, 162.5, 170.9。ESI−MS:m/z=480.2[M−OTs]+。約10% 加水分解エステルも検出された。
使用する前に真空中で1時間乾燥させた3−クロロ過安息香酸(504μmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、ヨードアレーンを加えた(458μmol)。室温での15分の撹拌後、所望のアレーン(アニソール、1−メチルエトキシベンゼン又はチオフェン、504μmol)を加え、この溶液を−20℃に冷却し、トリフリン酸(916μmol)を加えた。得られた暗色の溶液を−20℃で15分間撹拌した。室温に戻した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をCH2Cl2及びiPrOHの適切な勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた精製ヨードニウム トリフラートをCH3CN/Et2Oから結晶化した。2.1、2.2、2.3、2.4及び2.5に記載された化合物をこの手順を使用して得た。
N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及びアニソールから白色の結晶として得た(28%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 2.86 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.22-8.36 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 26.5, 56.8, 102.2, 114.8, 119.3, 129.4, 134.0, 135.0, 137.0, 139.0, 141.7, 161.2, 164.6, 170.8。ESI−MS:m/z=452.2[M−OTf]+、1053.0[2M−OTf]+。
N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及び1−メチルエトキシベンゼンから白色の結晶として得た(36%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 1.96 (m, 6H), 2.88 (s, 4H), 4.70 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。ESI−MS:m/z=480.3[M−OTf]+。
N−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及び1−メチルエトキシベンゼンから白色の結晶として得た(17%)。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 2.88 (s, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.82, s, 1H)。ESI−MS:m/z=428.5[M−OTf]+。
ベージュ色の結晶として得た(56%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.44 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.17-6.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz)。ESI−MS:m/z=517.3[M−OTf]+。
ベージュ色の結晶として得た(53%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.44 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 9.2 Hz)。ESI−MS:m/z=491.2[M−OTf]+。
無色の結晶として得た(29%)。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 6.98 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 7.2 Hz)。ESI−MS:m/z=491.2[M−OTf]+。
[125I]NaIをPerkin-Elmer(Shelton, CT)から、体積活性50μCi/μL(1.85MBq/μL)を有する10−5M NaOH溶液で商業的に取得し、使用前に脱イオン水で所望のとおり希釈した。National Institutes of Health Positron Emission Tomography Department におけるCyclotron Corporation CS-30サイクロトロンからのα粒子を使い捨て内部ビスマスターゲットに照射することによる209Bi(α,2n)211At反応を使用して、211Atを生成した。Lindegren, S.; Back, T.; Jensen, H. J. Appl Rad Isot 2001, 55, 157に記載された乾燥−蒸留手順を使用して、211Atを照射されたターゲットからアセトニトリルに回収した。
適切な反応温度で平衡化された選択溶媒 190μL中の950nmol ヨードニウム塩に、市販の10−5NaOH中の[125I]−NaIから調製した[125I]−NaI 10μL(典型的には1.5MBq)を加え、適切な量の超純水に希釈した。所望の時点で、アリコートを取り出し、シリカゲルTLCプレートに載せ、適切な溶媒で溶出し、及び/又は、水/ACN 1/1混合物に希釈し、適切な溶出システムを使用する逆相HPLCにより分析した。本研究の全ての化合物に使用された保持指標及び溶出システムは、ESIで与えられる。芳香族125I種をコールド類似物の保持指標との比較により特定した。
適切な反応温度で平衡化された選択溶媒 180μL中の950nmol ヨードニウム塩に、上記のように調製された[211At]−NaAt 20μL(典型的には5MBq)を加えた。所望の時点で、アリコートを取り出し、シリカゲルTLCプレートに載せ、適切な溶媒で溶出し、及び/又は、0.1N HCl/ACN 1/1混合物に希釈した。125I手順におけるのと同じ溶出システムを使用した。アスタチン標識化合物の保持指標は、そのヨウ素標識類似物とほぼ同一であった。
A−ヨード標識化生体分子
1− 式(I)で示される[125I]−SIB(N−スクシンイミジル 3−ヨードベンゾアート)の調製
1mLのガラスバイアルに入れたACN中の5mM ヨードニウム塩 95μLに、上記されたように調製された[125I]NaI 5μL(50〜500μCi)を加えた。この溶液を90℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、アリコートを取り出し、逆相HPLCにより分析し、これから、86%の放射化学収率(RCY)を有する[125I]−SIBの形成が示された。副生成物は、[125I]−2−ヨードチオフェン(2%)、[125I]−3−ヨード安息香酸(1.5%)及び約10% 未反応125I−並びに分解生成物であった。
標識混合物を乾燥窒素流下で乾燥させて減量した後に、Et2O 100μLを加えた。バイアルを30秒間ボルテックスし、該Et2Oを2本目の1mLのバイアルに移した。Et2O抽出手順を2回繰り返した。合わせたEt2O層のアリコートをHPLCにより分析し、これから、98%の純粋な[125I]−SIBが存在し、残り2%が[125I]−3−ヨード安息香酸に対応することが明らかになった。窒素流下での乾燥減量後に、[125I]−SIBを、選択された生体分子/ベクターへのコンジュゲーションに適した媒体に再調整することができる。
上記されたように取得し、1mLのV−バイアルに入れ、N2流下で乾燥減量した[125I]−SIBに、DMSO 20μLを加えた。この溶液を30秒間ボルテックスし、pH8.6の0.3M ホウ酸バッファー中の5.65mg/mL 9E7.4 IgG(抗CD138) 100μLを加えた。20℃での30分の撹拌後、ITLC−SGストリップ及び溶離液としての10% TCAを使用するクロマトグラフ対照から、75%のコンジュゲーション収率が示された。この溶液を、溶離液としてPBSを使用するゲルろ過(PD10カラム)により精製して、純粋な放射標識9E7.4 IgGを与えた(ITLC−SGにより確認されたように、放射化学純度>99%)。
上記されたように調製した後、[125I]−1−アジドメチル−4−ヨードベンゼンの標識溶液を、副生成物である[125I]−ヨードアニソールを溶媒と共に蒸発により除去することにより乾燥減量して、Et2O抽出物に分析的に純粋な[125I]−1−アジドメチル−4−ヨードベンゼンサンプル(HPLC)がもたらされた。乾燥減量後、クリックトリペプチド 100μL(H2O/ACN(8:2)中の1.5mg/mL)を加え、バイアルを室温で3時間撹拌した。HPLC分析から、>99%のコンジュゲーション収率が示された。
1− [211At]−SAB(N−スクシンイミジル 3−アスタトベンゾアート)の調製
アスタチン−211は、Arronax施設(St Herblain, France)により、クロロホルム溶液で提供された。使用前に、アスタチン−211を窒素流下でクロロホルムの蒸発乾固により、At(−I)型に還元し、1mg/mL 亜硫酸ナトリウム溶液に再溶解した。ついで、1mLバイアルにおいて、Na211At 5μLを5mM濃度のACN中のヨードニウム 95μLに加えた。25℃から100℃への30分間の加熱後、アリコートをHPLCにより分析した。
温度及び溶媒の影響についての研究の結果を、図1及び2に表し、ヨウ化物とアスタチン化物との間に明確に区別できる反応性が示される。
合成
開始材料である3−(p−ヨードフェニル)−6−メチル−1,2,4,5,テトラジンを以前に報告されたように調製した(Angewandte, 2012, 5222-52252)。アリールヨードニウム塩の調製を以前に報告された手順(Eur. J. Org. Chem. 2015, 5919-5924)から適応した。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 3.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz)。NMR 13C (CD3CN, 100 MHz, ppm): 21.1, 56.4, 118.9, 131.4, 136.1, 136.9, 138.5, 163.5, 164.1, 168.8。NMR 19F (CD3CN): -152.2。ESI−MS:m/z=405.3、[M−BF4]+。
−放射ヨウ素標識化:アリールヨードニウム塩(ACN中の5mM) 95μLに、Na125I 5μLを加えた。この溶液を100℃で15分間加熱した。HPLC分析から、96%の放射ヨウ素標識テトラジン及び2%の放射ヨウ素標識アニソールの形成が示された。粗溶液を蒸発乾固し、AcOEt 100μLに溶解させ、順相シリカゲルカートリッジ(Sepak)において、AcOEt 300μLによる溶出により精製して、純粋な放射ヨウ素標識テトラジンを与えた(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
BCNペプチドへのコンジュゲーション
BCN−ペプチド(99:1 H2O/MeOH中の100μg/mL) 90μLに、アスタチン標識テトラジン(MeOH中の10μL)を加え、反応を逆相HPLCによりモニタリングした。コンジュゲーション収率は、室温において、5分後に85%及び15分後に>99%であった。
TCO−ペプチド(99:1 H2O/MeOH中の100μg/mL) 90μLに、アスタチン標識テトラジン(MeOH中の10μL)を加え、反応を逆相HPLCによりモニタリングした。コンジュゲーション収率は、室温において、1分後に97%及び15分後に>99%であった。
合成
CH2Cl2(6mL)中の開始材料であるヨウ化アリール(500mg、1.05mmol)に、mCPBA(260mg、1.16mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。ついで、アニソール(228mg、2.11mmol)を加え、この溶液を−20℃に冷却し、トリフリン酸を加えた(317mg、2.11mmol)。−20℃での40分の撹拌後、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH勾配)により精製して、褐色の油状物を与えた。この油状物にジエチルエーテルを加え、室温での撹拌後、純粋なヨードニウム塩が沈殿する(67mg、9%)。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 2.44 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.15, (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36, (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.60-7.52 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz)。ESI−MS:m/z=581.1、[M−TfO]+。
工程1、求核置換:1mM アリールヨードニウム塩溶液(ACN中の285μL)に、Na211At(1mg/mL Na2SO3溶液中の15μL)を加える。この溶液を60℃で10分間加熱する。HPLC分析から、予測されたアスタチン標識種の形成が示され(>99%)、全くアスタトアニソールの痕跡は残らない。この溶液を窒素流下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2100μLに溶解させ、Sepakシリカゲルカートリッジに載せる。CH2Cl2200μLによる溶出により、純粋なアスタチン標識化合物が与えられる(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
合成
CH2Cl2(3mL)中の開始材料であるヨウ化アリール(293mg、0.45mmol)に、mCPBA(111mg、0.49mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。ついで、アニソール(97mg、0.9mmol)を加え、この溶液を−20℃に冷却し、トリフリン酸を加えた(135mg、0.9mmol)。−20℃での15分の撹拌後、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH勾配)により精製して、褐色の油状物を与えた。ACN/Et2O中での結晶化により、無色の結晶として当該化合物を提供した(18mg、4%)。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 2.68 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.90 (s, 3H) 4.59 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 2H)。ESI−MS:m/z=760.9。
工程1、求核置換:1mM アリールヨードニウム塩溶液(ACN中の285μL)に、Na211At(1mg/mL Na2SO3溶液中の15μL)を加える。この溶液を60℃で10分間加熱する。HPLC分析から、予測されたアスタチン標識種の形成が示され(>95%)、全くアスタトアニソールの痕跡は残らない。この溶液を窒素流下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2100μLに溶解させ、Sepakシリカゲルカートリッジに載せる。CH2Cl2200μLによる溶出により、純粋なアスタチン標識化合物が与えられる(HPLCにより>99%の放射化学純度)。
Claims (14)
- ジアリールヨードニウム化合物をアスタチン化物塩と反応させることを含む、アスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式(II):
[式中、
Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基は、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルケニル及び−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raは、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル並びにベクター及び/又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Yは、一価のアニオンである]
で示されるものである、方法。 - 式(II):
で示されるジアリールヨードニウム化合物において、
Ar1及びAr2が、それぞれ独立して、(C6〜C10)アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基が、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルから選択される1つ又は複数の置換基により置換されており、
前記(C1〜C6)アルキル基が、N3、OH、OCH3、CF3、−O−CH2−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルケニル及び−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Raが、H又は(C1〜C6)アルキルであり、
Rbが、H、(C1〜C6)アルキル、スクシンイミジル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Yが、一価のアニオンである、請求項1記載の方法。 - ジアリールヨードニウム化合物が、式(II−1):
[式中、
R1が、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、NO2、CN、N3、CF3、−ORa、−COORb、−C(O)Ra、−N=C=O、−N=C=S、−N(Ra)COORb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−Rb、−(C1〜C6)アルキレン−N(Ra)−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O−Rb及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記(C1〜C6)アルキル基が、N3、OH、OCH3、CF3及び−O−CH2−CH=CH2から選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ra及びRbが、請求項1で定義されたとおりである]
で示されるものである、請求項1記載の方法。 - アスタトアレーンが、式(I):
Ar−X (I)
[式中、
Xが、Atであり、
Arが、Ar1又はAr2である]
で示されるものである、請求項1又は2記載の方法。 - アスタチン化物塩が、式(III):
A+X− (III)
[式中、
Xが、請求項4で定義されたとおりであり、
Aが、Na、K、Cs、テトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムから選択される一価のカチオンである]
で示されるものである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。 - Xが、放射性である、請求項4又は5記載の方法。
- Xが、211Atである、請求項6記載の方法。
- 前記反応が、アセトニトリル、メタノール等のアルコール、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒において行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 更に、アスタトアレーンを溶媒により抽出する精製工程であって、
アスタチン化物塩及び式(II)で示されるジアリールヨードニウム塩が不溶性であり、
前記アスタトアレーンが可溶性である精製工程を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。 - 予めアスタチンを還元する工程を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のアスタトアレーンを合成する方法。
- アスタト標識された生体分子及び/又はベクターを合成する方法であって、
(i)請求項1〜10のいずれか一項記載の方法に従ってアスタトアレーンを合成する工程と、
(ii)前記アスタトアレーンを、前記アスタトアレーンと反応性の官能基を有する生体分子及び/又はベクターと反応させる工程と
を含む、方法。 - 式(II)におけるYが、CF3COO、TsO、MsO、NsO、TfO、NO3、Br、Cl、SO4及びBF4からなる群より選択される、請求項1又は2記載の方法。
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