KR102233598B1 - 방사성 불화를 위한 전구체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제1 치환기로서 [18F] 불소를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드 또는 펩티드 유사체를 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖고, 여기에서 결합 유닛이 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하고, 여기에서 결합 유닛이 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 스페이서기가 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결되는 방사성 불화 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. (a) 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드 또는 펩티드 유사체에 결합할 수 있고 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하는 결합 유닛과 마찬가지로 스페이서기를 갖고, 여기에서 Y가 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, R1, R2 및 R3이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬인, 전구체를 제공하는 단계; 및 (b) 활성화 염의 존재 중에서 상기 전구체와 [18F] 불화물 음이온을 방사성 불화 화합물로 반응시키고, 여기에서 치환기 Y가 [18F] 불화물로 치환되고, 여기에서 활성화 염이 화학식 N+(R4R5R6R7)의 양이온을 갖고, 여기에서 R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬인, 단계;를 포함하는 방법이 제공된다.
Description
본 발명은, 방사성 불화(radiofluorination)를 위한 전구체(precursors)에 관한 것이고, 또한 상기 전구체의 방사성 불화를 위한 방법에 관한 것이다.
의학적 진단에 있어서, 단기의, 방사성표지 화합물, 소위 방사성 추적자(radiotracer)가 사용되며, 그의 생리학적 그리고 생화학적 특성들은 인체 내에서의 대사과정의 비-침습적인 단층 촬영 검출을 허용한다. 현대의 양전자 방출 컴퓨터-보조 단층촬영(PET: positron emission computer-assisted tomography)의 단층 촬영법을 사용하는 것에 의하여 대사 과정이 정량화될 수 있고 방사성 진단제의 생체 분포(biodistribution)는 상기 방사성 추적자의 수단에 의해 외부에서 검출될 수 있다. 예를 들어 2-데속시-2-[18F]플루오로-D-글루코스와 같은 방사성 추적자의 단층 촬영 검출은 정상 조직의 글루코스 대사의 관점에서 유의미하게 서로 상이한 종양의 조기 진단을 허용한다. 약리학적으로 흥미로운 화합물을 기반으로 하는 신규한 방사성 추적자의 개발에 의하여 여러 임상적인 장면들의 비-침습적인 진단의 새로운 가능성이 최근 열리게 되었다.
최근 영상화 방법의 수단에 의한 진단의 전체 시장 중의 양전자 방출 컴퓨터-보조 단층 촬영법(PET)의 전반적인 지분이 폭발적으로 증가하였다. 그의 가장 큰 지분은 방사성 활성 탐침으로서 [18F] 불화물([18F] fluoride)로 여겨지는 데 이는 F-18 표지 당 유도체([18F]-FDG)의 형태로 PET의 수단에 의하여 밀리미터 범위까지 종양의 정확한 편재를 가시화하고 종양 확산의 정확한 편재화를 허용하기 때문이다. 그러나, 종종 핵의학의 "워크호스(workhorse)"라고도 언급되는 [18F]-FDG가 단지 1차적인, 기관-한정 전립선암의 검출에 대한 사용으로 한정되는 것으로 나타났다(Bouvez et al., EJNMMI Research 2016, 6, 40). 이러한 이유로, 전립선암 및 PSMA(전립선-특이적 막 항원)을 보다 더 큰 정도로 발현하는 전이의 검출을 위하여 [18F]-DCFPyL(화학식 1) 및 [18F]F-PSMA-1007(화학식 2) 등과 같은 신규한 방사성 추적자가 개발되어 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 검출하는 데 사용될 수 있다.
화학식 1 및 2에서 이들이, 예를 들어, -OH, -CONH, -COOH 등과 같은 다수의 유리 관능기를 갖고 있기 때문에 상기 방사성 추적자가 다관능성 분자라는 것을 볼 수 있다.
대개, 많은 유리 관능기를 갖는 분자는 18F로의 직접적인 표지화에 적절하지 않다. 관능기는 종종 [18F] 불화물 음이온과 반응하고, 그에 따라 대개는 HF가 생성된다. 따라서, 더이상 성공적인 방사성 표지화에 사용될 수 있는 반응성 불화물이 존재하지 않게 된다. 게다가, 무수 용매 중에서 고도로 극성인 화합물의 안정성은 크게 감소된다. 게다가, 수성 용매 중에서 [18F] 불화물 음이온은 충분히 활성화되지 않고, 따라서 방사선 화학에서 소위 "헐벗은 음이온(naked anion)"이 사용되고 여기에서 유기 용액 중에서, 예를 들어, 테트라-n-부틸 암모늄 염을 수반하는 대-이온의 양성 중심이 비-극성의 탄화수소 쇄에 의해 차폐된다.
대개, 많은 유리 관능기를 갖는 분자는 18F로의 직접적인 표지화에 적절하지 않다. 관능기는 종종 [18F] 불화물 음이온과 반응하고, 그에 따라 대개는 HF가 생성된다. 따라서, 더이상 성공적인 방사성 표지화에 사용될 수 있는 반응성 불화물이 존재하지 않게 된다. 게다가, 무수 용매 중에서 고도로 극성인 화합물의 안정성은 크게 감소된다. 게다가, 수성 용매 중에서 [18F] 불화물 음이온은 충분히 활성화되지 않고, 따라서 방사선 화학에서 소위 "헐벗은 음이온(naked anion)"이 사용되고 여기에서 유기 용액 중에서, 예를 들어, 테트라-n-부틸 암모늄 염을 수반하는 대-이온의 양성 중심이 비-극성의 탄화수소 쇄에 의해 차폐된다.
따라서, 이러한 다관능 분자에 대한 최신 기술은 미리 보호기를 삽입하거나 방사성으로 표지된 보철기(prothetic group)를 삽입(두 가지 모두 2-단계 반응)하여,
단지 합성에 의하여 도입된 이탈기(leaving group)(이 경우에서는 트리메틸암모늄 트리플레이트)가 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트-활성화 [18F] 불화물 음이온과 반응하도록 할 수 있다. 방사성 보호의 이유로 이러한 방사성 추적자는 대개는, 예를 들어, 카셋트, 특히 멸균된 카셋트 및 시약 등과 같은 일회용 재료를 사용하는 자동화된 합성 모듈을 구비하는 소위 "핫-셀(hot-cell ; 강한 방사성 물질을 취급할 수 있도록 고방사선 취급 실험실 내에 설치된 한 구획 )" 내에서 제조된다. 고가의, 다-단계 합성 경로는 종종 이러한 시스템으로 비용-효과적인 방법을 실현하지 못할 수 있다.
단지 합성에 의하여 도입된 이탈기(leaving group)(이 경우에서는 트리메틸암모늄 트리플레이트)가 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트-활성화 [18F] 불화물 음이온과 반응하도록 할 수 있다. 방사성 보호의 이유로 이러한 방사성 추적자는 대개는, 예를 들어, 카셋트, 특히 멸균된 카셋트 및 시약 등과 같은 일회용 재료를 사용하는 자동화된 합성 모듈을 구비하는 소위 "핫-셀(hot-cell ; 강한 방사성 물질을 취급할 수 있도록 고방사선 취급 실험실 내에 설치된 한 구획 )" 내에서 제조된다. 고가의, 다-단계 합성 경로는 종종 이러한 시스템으로 비용-효과적인 방법을 실현하지 못할 수 있다.
그러나, 보호기의 삽입은 이들이 비용이 많이 드는 산 또는 염기에 의하여 탈보호되어야 한다는 점에서 항상 불리하다. 따라서, 여기에서 본 발명자들은 또한 대략 2-단계 반응에 대해 말한다: 제1 단계: 18F로의 표지화. 제2 단계: 산 또는 염기로의 탈보호. 둘 다, 보호기 및 산 그리고 염기의 사용이 종종 유의미한 부산물을 생성하며 이는 소정의 18F-표지된 물질로부터 분리되어야 한다. 이는 대개는 고가이 설비비가 드는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 수단으로 수행되며 따라서 시간이 많이 걸리고 비용이 많이 든다. 보철기를 통한 합성이 또한 적어도 2 단계에 걸쳐 실행된다. 먼저, 보철기가 18F로 표지되고, 계속해서 표적 분자에 결합된다.
동위원소 불화물(18fluoride) 음이온이 단지 109 분의 반감기를 갖기 때문에 시간 인자(time factor)는 방사성약학에서 중요한 역할을 하며, 따라서 합성 시간에서의 어떠한 지연 및 수송 경로도 수득되어야 하는 환자 투여량(patient dose)의 양에 대하여 직접적인 영향을 준다.
따라서, 18F-DCFPyL의 제조를 위한 2가지 방법이 공지되어 있다: 첫 번째의 방법은 보호된 전구체의 수단에 의한 2-단계 합성이다(개별적으로 Ravert et al., J. Label Compd. Radiopharm 2016, 59, 439-50; 개요 1, 또는 Bouvet et al., EJNMMI Research, 2016, 6: 40).
전구체 중의 카르복실산 관능성은 3차-부틸에스테르로 보호된다. 최종 산물은 제2 단계에서 산에 의해 방출된다. 정제는 HPLC로 실행된다. ELIXYS 미세유동 모듈(ELIXYS microfluidic module) 상에서의 총 수율은 합성 87 분 후 평균하여 19%이다.
두 번째 방법은 3-단계 합성이고 보철기를 통하여 구동된다(Chen et al., Clin. Cancer Res. 2011, 17, 7645-53; 개요 2)
여기에서, 제1 단계에서 보철기 6-[18F] 플루오로이코틴산-2,3,5,6-테트라플루오로페닐에스테르가 제조된다. 제2 단계에서 암모늄 염(1)이 6-[18F] 플루오로이코틴산-2,3,5,6-테트라플루오로페닐에스테르에 결합되고(a), 그리고 제3 단계에서 PMB 보호기가 TFA 및 아니솔에 의해 제거된다(b). 그에 의하여, [18F]F-DCFPyL(2)가 단지 5 내지 10%의 총 수율로 수득된다.
WO 2015/004029 A1에 기술된 전구체의 방사성 불화를 위한 방법은 카르복실기를 카르복실산염 음이온으로 전환시켜 양이온성 킬레이트 또는 4차 암모늄 양이온을 수반하는 염을 형성할 것을 필요로 한다. 따라서, 화학적 합성 방사성 불화 상향류(upstream)에 있어서 전구체가 K+/K222의 염의 형태로의 염으로 전환되어야 한다. 이 방법은 특히 유리 아미노산의 방사성 불화를 목표로 한다. 방사성 불화는 염기성 영역에서 실행된다. 방사화학적 수율은 어떻게 되든 26%를 초과하지 못한다.
본 발명에 내재하는 문제는 선행 기술에 따른 단점을 제거하는 것이다. 특히, 높은 수율의 방사성 추적자를 수반하는 직접적인 방사성 불화를 허용하는 전구체가 제공되어야 한다. 게다가, 상기 전구체의 방사성 불화를 위한 방법이 제공되어야 한다.
이러한 문제는 본원 청구항 제1항, 제9항, 제13항, 제14항 및 제15항의 특징에 의해 해결된다. 본 발명의 적절한 발전이 종속 청구항들의 특징으로부터 야기된다.
본 발명에 따르면 제1 치환기로서 [18F] 불소를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드 또는 펩티드 유사체에 결합할 수 있는 결합 유닛(bonding unit)과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기(spacer group)를 갖는 방사성 불화 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 결합 유닛은 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반한다. 결합 유닛은 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결된다. 스페이서기는 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결된다. 상기 방법은:
(a) 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드 또는 펩티드 유사체에 결합할 수 있고 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하는 결합 유닛과 마찬가지로 스페이서기를 갖고, 여기에서 Y가 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, R1, R2 및 R3이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬인, 전구체를 제공하는 단계; 및
(b) 활성화 염(activation salt)의 존재 중에서 상기 전구체와 [18F] 불화물 음이온을 방사성 불화 화합물로 반응시키고, 여기에서 치환기 Y가 [18F] 불화물로 치환되고, 여기에서 활성화 염이 화학식 N+(R4R5R6R7)의 양이온을 갖고, 여기에서 R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬인, 단계;를 포함한다.
삭제
본 발명에 따르면 활성화 염의 존재 중에서 전구체와 [18F] 불화물 음이온의 방사성 불화 화합물로의 반응의 완전한 자동화가 후속의 카트리지 정제를 수반하는 통상적인 합성 모듈로 제공될 수 있다. 여기에서, 방사성 불화 화합물은 40% 초과의 방사화학적 수율로 수득될 수 있다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄이거나 분지되고, 포화된, 지방족 탄화수소기와 연관된다. C1-C6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, n-헥실이다.
용어 "치환된 C1-C6 알킬"은 상기 정의된 바와 같고, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, 할로겐, C1-C4 알킬, OH, O(C1-C4 알킬), NO2, CN, CO2H 또는 CO2(C1-C4 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖고, 여기에서 앞서의 C1-C4 알킬기는 미치환되거나 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬과 연관된다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 연관된다.
본 발명에 있어서, 용어 전구체는 보호기를 사용함이 없이 방사성 불화에 의하여 방사화학적 화합물로 전환될 수 있는 화합물과 연관된다. 전구체는 카르복실레이트기, 특히 카르복실레이트 음이온 -COO-를 갖지 않는다. 따라서, 전구체는 또한 양이온 예를 들어 양이온성 킬레이트 또는 4차 암모늄 양이온과의 염의 형태로 카르복실레이트기를 갖지 않는다.
그러나, 전구체는 하나 이상의 카르복실기 -COOH를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 방법으로 하나 이상의 카르복실기를 갖는 전구체가 보호기를 사용함이 없이 방사성 불화 화합물로 전환될 수 있다. 전구체는 치환기 Y가 [18F] 불소로 치환되었다는 점에서만 방사성 불화 화합물과 상이하다. 전구체의 치환기 Y와 방사성 불화 화합물의 [18F] 불소 치환기는 동일한 위치에 존재한다.
바람직하게는, 치환기 Y는 -N+(R1R2R3)이고, 여기에서 R1, R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는, R1, R2 및 R3은 동일하고 메틸 또는 부틸이고, 여기에서 메틸이 특히 바람직하다. 이 경우에 있어서, 전구체의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 수반하는 기 -N+(R1R2R3)은 4차 트리메틸암모늄기이다. 전구체의 기 -N+(R1R2R3)에 연관되는 음이온은 임의의 음이온일 수 있다. 예를 들어, 음이온은 불소, 요오드, 브롬, 염소, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트, 알킬설페이트, 아릴설페이트 또는 카르복실레이트 음이온을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 음이온으로서 카르복실레이트 음이온, 예를 들어 CF3COO-, CH3COO-, C2H5COO- 또는 HCOO-가 제공될 수 있다.
만일 기 -N+(R1R2R3) 중의 R1, R2 및 R3이 각각 메틸인 경우, 기 -N+(R1R2R3)의 음이온은 트리플루오로아세테이트(CF3COO-), 아세테이트(CH3COO-), 프로피오네이트(C2H5COO-) 또는 포르메이트(HCOO-)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
전구체 및 그에 따른 방사화학적 화합물의 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 바람직하게는 단환 고리(monocyclic ring) 또는 2 이상의 고리들의 축합 고리계(fused ring system)이며 단환 고리가 바람직하다. 헤테로방향족 고리의 헤테로원자는 바람직하게는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다. 헤테로방향족 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있다. 바람직하게는, 헤테로방향족 고리는 하나 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 또는 2개의 질소 원자를 갖는다. 이 경우에 있어서, 고리는 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리 또는 피라진 고리일 수 있다.
치환기 Y를 수반하는 바람직한 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 화학식 VI에 나타내었다:
여기에서 X는 C-R8 또는 N이고, Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, 여기에서 R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 정확하게 하나의 잔기 R8이 스페이서기에의 결합 A2이고 잔여의 R8은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다는 가정 하에, R8은 각각 독립적으로 스페이서에의 결합 A2, 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다.
특히 바람직한 방향족 또는 헤테로방향족 고리는, 화학식 VIa에 나타낸 바와 같이, 치환기 Y로서 기 -N+(R1R2R3) 및 기 -N+(R1R2R3)에 대하여 파라 위치에 결합 A2를 갖는다:
여기에서 X는 C-R8 또는 N이고, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다.
치환기 Y로서 기 -N+(R1R2R3)를 수반하는 보다 바람직한 방향족 또는 헤테로방향족 고리는, 화학식 VIb에 나타낸 바와 같이, 기 -N+(R1R2R3)에 대하여 파라 위치에 결합 A2를 갖는다:
여기에서 X는 C-R8 또는 N이고, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고 R8은 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는, X는 N이고 R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다.
치환기 Y로서 기 -N+(R1R2R3)를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리의 특히 바람직한 구체예를 화학식 VIc에 나타내었다:
여기에서 Me는 메틸을 나타낸다. 화학식 VIc에 있어서, 화학식 VI에 대하여, X는 N이고; R1, R2 및 R3는 메틸이고; -N+(R1R2R3) 기에 대하여 파라 위치인 R8은 A2이고, 잔여의 R8은 수소이다.
치환기 Y를 수반하는 바람직한 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 화학식 VId에 나타내었다:
여기에서
- 최대 2개의 부분 X가 N이고 부분 X의 잔여의 것들이 C-R8이라는 가정 하에, 각 X는 C-R8 또는 N이고;
- Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, 여기에서 R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같고 그리고 잔기 R8의 정확하게 하나가 스페이서기에의 결합 A2이고 그리고 R8의 잔여의 것들이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이라는 가정 하에, 각 R8은 독립적으로 스페이서에의 결합 A2, 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다.
결합 유닛은 펩티드에 또는 펩티드 유사체에 결합할 수 있다. 예를 들어, 방사화학적 화합물은 특이적으로 결합 유닛을 통하여 펩티드 또는 펩티드 유사체의 관능성 유닛에 결합할 수 있다. 전구체의 결합 유닛 및 그에 따른 방사화학적 화합물은 화학식 I의 결합 유닛일 수 있다:
여기에서 A1은 그를 통하여 결합 유닛이 스페이서기에 연결되는 결합이고, m 및 n은 동일하거나 서로 상이하고 각각은 0 내지 10의 정수이다. 따라서, m 및 n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, m = 1이고 n = 1이다. 화학식 I에 나타낸 결합 유닛은 단백질 PSMA(전립선-특이적 막 항원)에 결합할 수 있다. PSMA는 포유동물의 전립선 내에서 발현되는 단백질이다. 전립선암에 대하여, 이는 건강한 전립선에 비하여 훨씬 높은 정도로 발현된다.
전구체의 스페이서기 및 그에 따른 방사화학적 화합물은 바람직하게는 화학식 II 또는 화학식 III의 스페이서기이다:
여기에서 A1은 그를 통하여 스페이서기가 결합 유닛에 연결되는 결합이고, A2는 그를 통하여 스페이서기가 전구체 또는 방사화학적 화합물의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결되는 결합이고, R9는 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬기이고, 그리고 Z는 미치환되거나 단-치환 탄화수소 또는 다-치환 탄화수소이다. 바람직하게는, R9는 수소이다.
본 발명의 하나의 구체예에 있어서 Z는 화학식 VII의 기이다:
그의 Z기가 화학식 VII에 나타낸 의미를 갖는 화학식 III의 스페이서기는 화학식 IIIa이다:
여기에서 R9는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R9는 수소이다.
본 발명에 따르면, 전구체와 [18F] 불화물 음이온의 방사성 불화 화합물로의 반응이 활성화 염의 존재 중에서 수행되게 된다. 여기에서, 치환기 Y는 [18F] 불화물로 치환된다.
활성화 염은 [18F] 불화물 음이온의 활성화를 위한 것이다. 활성화 염은 화학식 N+(R4R5R6R7)을 갖는 양이온을 갖고, 여기에서 R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 활성화 염은 기술된 전구체에 그리고 방사성 불화 화합물에 반응하지 않을 뿐만 아니라 다른 전구체의 방사성 불화를 위하여 적절하다. 바람직하게는, R4, R5, R6 및 R7 각각은 미치환된 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는, 프로필, 부틸 또는 펜틸이고, 특히 각각 n-부틸이 바람직하다. 바람직하게는, 활성화 염은 하이드로겐 카보네이트(HCO3 -), 하이드로겐 설페이트(HSO4 -), 옥살레이트, 포스페이트 및 톨루엔설포네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 음이온을 갖는다. 하이드로겐 카보네이트 및 포스페이트가 보다 바람직하다. 포스페이트가 특히 바람직하다. 화학식 N+(R4R5R6R7)의 양이온 및 음이온은 활성화 염 중에 화학양론적인 비율로 존재한다. 바람직한 구체예에 있어서, 활성화 염은 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트 또는 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트이고, 여기에서 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트가 특히 바람직하다. 하기에서, 테트라-n-부틸-암모늄 양이온을 갖는 활성화 염은 또한 TBA로 언급된다.
활성화 염은 [18F] 불화물 음이온의 활성화를 위한 것이다. 활성화 염은 화학식 N+(R4R5R6R7)을 갖는 양이온을 갖고, 여기에서 R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 활성화 염은 기술된 전구체에 그리고 방사성 불화 화합물에 반응하지 않을 뿐만 아니라 다른 전구체의 방사성 불화를 위하여 적절하다. 바람직하게는, R4, R5, R6 및 R7 각각은 미치환된 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는, 프로필, 부틸 또는 펜틸이고, 특히 각각 n-부틸이 바람직하다. 바람직하게는, 활성화 염은 하이드로겐 카보네이트(HCO3 -), 하이드로겐 설페이트(HSO4 -), 옥살레이트, 포스페이트 및 톨루엔설포네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 음이온을 갖는다. 하이드로겐 카보네이트 및 포스페이트가 보다 바람직하다. 포스페이트가 특히 바람직하다. 화학식 N+(R4R5R6R7)의 양이온 및 음이온은 활성화 염 중에 화학양론적인 비율로 존재한다. 바람직한 구체예에 있어서, 활성화 염은 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트 또는 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트이고, 여기에서 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트가 특히 바람직하다. 하기에서, 테트라-n-부틸-암모늄 양이온을 갖는 활성화 염은 또한 TBA로 언급된다.
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬인 화학식 N+(R4R5R6R7)의 양이온 및 음이온으로서 하이드로겐 설페이트, 옥살레이트, 포스페이트 및 톨루엔설포네이트를 갖는 활성화 염을 사용하여 [18F] 불화물 음이온을 활성화시키는 것은 지금까지 알려지지 않은 것이다. 이러한 활성화 염은 기술된 전구체의 방사성 불화 화합물로의 반응으로 제한되는 것은 아니고, 또한 다른 전구체의 방사성 불화를 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 하이드로겐 설페이트, 옥살레이트, 포스페이트 및 톨루엔설포네이트 염 중의 R4, R5, R6 및 R7 각각은 미치환된 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 프로필, 부틸 또는 펜틸이고, 특히 바람직하게는 각각이 n-부틸이다. 하이드로겐 카보네이트 및 포스페이트 염이 보다 바람직하다. 포스페이트 염이 특히 바람직하다. 바람직한 구체예에 있어서, 활성화 염은 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트 또는 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트이고, 여기에서 테트라-n-부틸 암모늄 포스페이트가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 활성화 염은 극성 용액 중에, 특히 바람직하게는 물 또는 수성의 혼성 용매를 갖는 용액 중에 존재한다. 혼성 용매는 예를 들어 에탄올 등과 같은 알코올을 포함하는 물일 수 있다. 알코올성 첨가제는 용액을 안정화시킨다. 활성화 염은 0.001 내지 0.1 M 용액으로, 특히 예를 들어 0.075 M 용액으로 제공될 수 있다.
방사성 불화 화합물은 예를 들어 [18F]-DCFPyL(상기 화학식 1 참조) 또는 [18F]F-PSMA-1007(상기 화학식 2 참조)이다. [18F]-DCFPyL의 제조를 위하여 바람직한 전구체는 화학식 IV의 화합물이다:
여기에서 치환기 Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 IV에 나타낸 전구체의 결합 유닛은 화학식 I에 나타낸 결합 유닛에 대응하고, 여기에서 m 및 n 각각은 1이다.
[18F]-DCFPyL의 제조를 위하여 보다 바람직한 전구체는 화학식 IVa의 화합물이다:
여기에서 R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 상이하고 각각은 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직하게는 R1, R2 및 R3 각각은 메틸이다. R1, R2 및 R3 각각이 메틸인 화학식 IVa의 전구체를 화학식 IVb에 도시되었다:
[18F]F-PSMA-1007의 제조를 위하여 바람직한 전구체는 일반식 V의 화합물이다:
여기에서 치환기 Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R1, R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고 각각은 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 V에 나타낸 전구체의 결합 유닛은 화학식 I에 나타낸 결합 유닛에 대응하고, 여기에서 m 및 n은 각각 1이다.
[18F]F-PSMA-1007의 제조를 위하여 보다 바람직한 전구체는 화학식 Va의 화합물이다:
여기에서 R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 상이하고 각각은 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직하게는, R1, R2 및 R3 각각은 메틸이다. R1, R2 및 R3 각각이 메틸인 화학식 Va의 전구체가 화학식 Vb에 도시되었다.
바람직하게는, 전구체는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAA), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물 등과 같은 비양성자성, 극성 용매 중에 제공된다.
단계 (b)에서 사용되는 [18F] 불화물은 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, [18F] 불화물 음이온은 적어도 97%까지 풍부화된 H2 18O를 9.6 MeV의 에너지의 양성자로 조사하는 것에 의하여 사이클로트론 중에서 제조된다. 그렇게 수득되는 [18F] 불화물 수용액이 음이온 교환 카트릿지(QMA)에 고정되고 크라운 에테르, 4차 암모늄 염 또는 알칼리-토금속 염 등과 같은 상전이촉매(PTC: phase transfer catalyst)의 수단에 의하여 반응 용기 내로 옮겨진다. PTC로서 이는 [2,2,2]-cryptand(Kryptofix® 또는 K222), 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트, 하이드록사이드, 옥살레이트, 톨루엔설포네이트 또는 선택적으로 18-크라운-6 등과 같은 다른 크라운 에테르의 사용으로 이루어진다. 공비 탈수(azeotropic dehydration) 후 전구체는 유기 용매 중에 용해되고 건조된 반응 혼합물에 첨가된다. 유기 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAA), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물 등과 같은 비양성자성 극성 용매일 수 있다. 바람직하게는, 디메틸설폭사이드가 용매로서 사용된다.
단계 (b)는 바람직하게는 밀폐된 반응 용기 중에서 상승된 온도에서 열 반응 영역(thermal reaction regime) 하에서 실행된다. 본 발명에 따른 방법의 단계 (b)는 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물 등과 같은 비양성자성 극성 용매 중에서 실행된다. 바람직하게는, 디메틸설폭사이드가 용매로서 사용된다. 바람직하게는, 방법은 1 내지 8의 pH 값에서 실행된다. 바람직하게는, pH 값은 4 내지 8의 범위 이내, 특히 바람직하게는 5이다. 그러나, 방법은 또한 8 초과의 pH 값에서 실행될 수 있으나 이 경우 보다 낮은 수율이 달성된다. 본 발명자들은 놀랍게도 4 내지 8의 범위 이내의 pH 값에서 부산물이 덜 생성되고 극히 높은 표지화 수율이 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)는 바람직하게는 1 내지 60 분, 보다 바람직하게는 3 내지 30 분 그리고 특히 바람직하게는 8 내지 20 분의 시간 동안 실행된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)는 바람직하게는 100℃ 미만의 온도에서, 보다 바람직하게는 실온 내지 95℃의 온도에서, 심지어 보다 바람직하게는 실온 내지 90℃, 그리고 특히 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도에서 실행된다.
본 발명에 따른 단계 (b)는 또한 마이크로파-보조 반응으로 실행될 수 있다. 이를 위하여는, 50 내지 150 W, 바람직하게는 75 내지 85 W의 출력의 마이크로파가 특정한 밀폐된 반응 용기 상으로 조사된다.
표지화 수율 및 방사성 부산물을 결정하기 위하여 박층 크로마토그래피(TLC) 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 사용될 수 있다.
개요 3은 본 발명에 따른 바람직한 구체예를 도시하고 있다. 여기에서, 화학식 IV의 전구체가 [18F] 불화물 음이온 및 활성화 염의 존재 중에서 [18F]-DCFPyL로 반응된다:
전구체가 CF3COO- 음이온 대신 다른 음이온을 가질 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 바람직하게는, 활성화 염은 TBA, 특히 바람직하게는 TBA 포스페이트이다.
개요 3a는 본 발명에 따른 바람직한 구체예를 도시하고 있다. 여기에서, 화학식 IVa의 전구체가 [18F] 불화물 음이온 및 활성화 염의 존재 중에서 [18F]-DCFPyL로 반응된다:
전구체가 CF3COO- 음이온 대신 다른 음이온을 가질 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 바람직하게는, 활성화 염은 TBA, 특히 바람직하게는 TBA 포스페이트이다.
바람직한 구체예에 있어서 [18F] 불소 음이온 및 TBA의 존재 중에서 [18F]-DCFPyL의 제조를 위한 화학식 IVb의 전구체가 개요 3b에 나타낸 바와 같이 반응된다.
전구체가 CF3COO- 음이온 대신 다른 음이온을 가질 수 있다는 것을 주의하여야 한다.
개요 4는 본 발명에 따른 바람직한 구체예를 도시하고 있다. 여기에서, 화학식 V의 전구체가 [18F] 불화물 음이온 및 활성화 염의 존재 중에서 [18F]F-PSMA-1007로 반응된다:
전구체가 CF3COO- 음이온 대신 다른 음이온을 가질 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 바람직하게는, 활성화 염은 TBA, 특히 바람직하게는 TBA 포스페이트이다.
개요 4a는 본 발명에 따른 바람직한 구체예를 도시하고 있다. 여기에서, 화학식 Va의 전구체가 [18F] 불화물 음이온 및 활성화 염의 존재 중에서 [18F]F-PSMA-1007로 반응된다:
전구체가 CF3COO- 음이온 대신 다른 음이온을 가질 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 바람직하게는, 활성화 염은 TBA, 특히 바람직하게는 TBA 포스페이트이다.
특히 바람직한 구체예에 있어서 [18F] 불소 음이온 및 활성화 염으로서 TBA, 바람직하게는 TBA 포스페이트의 존재 중에서의 [18F]F-PSMA-1007의 제조를 위한 화학식 Vb의 전구체가 개요 4b에 나타낸 바와 같이 반응된다.
전구체가 CF3COO- 음이온 대신 다른 음이온을 가질 수 있다는 것을 주의하여야 한다.
본 발명에 따르면, 방사성 화합물의 제조를 위한 전구체가 제공된다. 전구체는 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드 또는 펩티드 유사체에 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖는다. 결합 유닛은 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하며, 여기에서 결합 유닛은 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 스페이서기는 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결된다. 여기에서, 치환기 Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R1, R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고 각각은 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이다. 본 발명에 따른 전구체의 추가의 상세한 설명은 상기에서 본 발명에 따른 방법에 대한 문맥에서 기술되었다.
본 발명에 따르면, 추가로 방사성 불화 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 전구체의 용도가 제공되며, 이 전구체는 제1 치환기로서 [18F] 불소를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드 또는 펩티드 유사체에 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖는다. 결합 유닛은 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반할 수 있으며, 여기에서 결합 유닛은 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 스페이서기는 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테러방향족 고리에 연결된다.
본 발명은 상기 나타낸 방사성 불화 화합물의 1-단계 합성을 허용한다. 한편으로, 이는 합성 시간을 단축시킨다. 다른 한편으로, 달성되는 표지화 수율은 문헌에서 공지된 2-단계 공정에 비하여 2배 이상 더 높을 수 있다. 게다가, 1-단계 합성의 반응 생성물은 정제하기가 보다 용이하고, 그에 의하여 설비의 관점에서 비용이 많이 드는 HPLC를 사용하지 않을 수 있다. 방사성 불화 화합물은 카트릿지, 소위 SPE 카트릿지로 매우 용이하게 그리고 시간이 덜 들도록 정제될 수 있다. 게다가, GMP 분야에서는 종종 스테인레스강이 사용되기 때문에, GMP 환경(GMP = 우량제조기준)에서는 농축된 산 및 염기를 피하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 방법의 단순성은 예를 들어 통상적인 합성 모듈의 1회용의 카셋트 및 시약 킷트에 의하여 본 발명에 따른 방사성 불화 화합물의 자동화된 합성을 허용한다. 합성 동안에 SPE 카트릿지에 의하여 정제가 실행될 수 있어 합성의 말단에서 본 발명에 따른 방사성 불화 화합물의 사용 준비 상태(ready-to-use)의 용액이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 전구체는 적어도 하나의 제2 치환기, 즉 적어도 하나의 미보호된 OH, CONH 및/또는 COOH기를 수반하며, 이는 또한 표적 화합물, 즉 방사성 불화 화합물에 수반된다. 미보호된 OH, CONH 및 COOH를 수반하는 화합물에서의 방사성 표지화가 이루어지는 것으로는 기대되지 않는다. 이전과 같이, 적어도 2 단계에서의 합성이 더 이상 요구되지 않기 때문에, 본 발명에 의하여 실제에 있어서 자동화된 합성의 유의미한 단순화 및 그에 따른 방사성 불화 화합물의 제조가 달성될 수 있으나, 유의미한 시간 절약으로 1 단계로 수행될 수 있다. 시간 절약은 유의미하게 증가된 수율 및 그에 따른 방사성 불화 화합물의 보다 용이하고 보다 높은 획득가능성을 허용한다. 따라서, 방사선 합성에서 보다 활성이 얻어지고, 따라서 방사성 추적자로서 방사선 합성에서 제조된 방사성 불화 화합물을 사용하는 경우, 환자를 보다 잘 검사할 수 있다.
본 발명은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되는 것이 아닌 실시예들의 도움으로 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1
화학식
IVb의
전구체의 합성
출발 화합물 VI의 합성은 문헌에 기술된 바와 같다 (Ravert et al., J. Label Compd. Radiopharm 2016, 59, 439-50; Bouvet et al., EJNMMMI Research, 2016, 6: 40). 23.5 ㎖의 트리플루오로아세트산, 0.62 ㎖의 트리이소프로필실란 및 0.62 ㎖의 물의 혼합물 중에 2.48 g의 출발 화합물 XX를 용해시키고 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 얼음 욕조(ice bath)로의 냉각 하에서 격렬하게 교반하면서 241 ㎖의 MTB 에테르에 적가하였다. 침전된 백색 고체를 프릿 유리필터(frit)로 흡인해내고 100 ㎖의 MTB 에테르로 2회 세척하였다. 화학식 IVb(= 5-((S)-5-카르복시-5-(3-((S)-1,3-디카르복시-프로필)우레이도)펜틸-카바모일)-N,N,N-트리메틸피리딘-2-아미니움-2,2,2-트리플루오로-아세테이트)의 전구체 1.82 g(84%)이 백색 고체로서 분리되었다.
실시예 2
화학식 Vb의 전구체의 합성
출발 화합물 VIII의 합성은 문헌에 기술된 바와 같다 (Cardinale et al., J. Nucl. Med. 2016, accepted for publication; WO 2015/062370 A1). 0.2 mmol의 출발 화합물 VIII을 3.5 ㎖의 디메틸포름아미드 중에서 30 분 동안 진탕시켰다. 그 후, 109 ㎎의 N,N,N-트리메틸-5-((2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)-카르보닐)피리딘-2-아미니움클로라이드(Olberg et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 1732-1740) 및 0.042 ㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 진탕시킨 후, 수지를 여과해내고 DMF로 3회 그리고 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 개열 및 탈보호를 위하여, 수지를 4 ㎖의 트리플루오로아세트산, 0.11 ㎖의 트리이소프로필실란 및 0.11 ㎖의 물의 혼합물로 90 분 동안 진탕시켰다. 후속하여, 혼합물을 여과하고, 여액을 40 ㎖의 MTB 에테르에 적가하였다. 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 피펫으로 분리해내고, 잔사를 MTB 에테르로 3회 세척하였다. HPLC로 정제하였다. 화학식 Vb(= 5-((S)-4-카르복시-1-((S)-4-카르복시-1-(4-((S)-1-((S)-5-카르복시-5-(3-((S)-1,3-디카르복시-프로필)-우레이도)펜틸아미노)-3-(나프탈렌-2-일)-1-옥소프로판-2-일카바모일)-벤질아미노)-1-옥소부탄-2-일아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-N,N,N-트리메틸피리딘-2-아미니움-2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 전구체 172 ㎎(72%)이 백색 고체로서 분리되었다.
실시예 3
테트라-n-부틸-암모늄-하이드로겐 카보네이트의 존재 중에서의 화학식 IVb의 전구체의 [ 18 F]-DCFPyL로의 반응
1 ㎖의 DMF 중의 화학식 IVb의 전구체 7.5 ㎎, 0.075 M 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트(TBA-HCO3) 1 ㎖ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 약 8.5의 pH 값에서 14 분 동안 75℃에서 반응시켰다. 47.9%의 [18F]-DCFPyL이 수득되었다. 추가로, 방사성 부산물이 검출될 수 있었다. [18F] 불화물의 비율은 28.6%이었다.
실시예 4
테트라-n-부틸-암모늄-톨루엔 설포네이트의 존재 중에서의 화학식 IVb의 전구체의 [ 18 F]-DCFPyL로의 반응
1 ㎖의 DMF 중의 화학식 IVb의 전구체 7.5 ㎎, 0.075 M 테트라-n-부틸-암모늄 톨루엔 설포네이트(TBA 톨루엔 설포네이트) 750 ㎕ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 약 5.0의 pH 값에서 14 분 동안 75℃에서 반응시켰다. 37.4%의 [18F]-DCFPyL 및 30.9%의 [18F] 불화물이 검출되었다. 추가로, 방사성 부산물이 검출되었고 그 비율은 대략 30%이었다.
실시예 5
테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트의 존재 중에서의 화학식 IVb의 전구체의 [ 18 F]-DCFPyL로의 반응
1.5 ㎖의 DMF 중의 화학식 IVb의 전구체 2.5 ㎎, 0.075 M 테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트(TBA 포스페이트) 750 ㎕ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 약 4.7의 pH 값에서 10 분 동안 85℃에서 반응시켰다. 이러한 조건 하에서 전구체가 거의 정량적으로 [18F]-DCFPyL로 전환되었다(97.0%). 부산물은 2% 미만으로 감소될 수 있었고 잔류 [18F] 불화물은 단지 흔적량으로 검출될 수 있었다.
실시예 6
테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 설페이트의 존재 중에서의 화학식 IVb의 전구체의 [ 18 F]-DCFPyL로의 반응
1 ㎖의 DMF 중의 화학식 IVb의 전구체 7.5 ㎎, 0.075 M 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 설페이트(TBA 하이드로겐 설페이트) 750 ㎕ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 약 1.7의 pH 값에서 14 분 동안 75℃에서 반응시켰다. 15.6%의 [18F]-DCFPyL이 수득된 반면에, [18F] 불화물의 비율은 73.4%이었다. 따라서, [18F] 불화물 음이온으로의 표지화는 상대적으로 낮았다.
실시예 3 내지 6은 1-단계 방법에서 활성화 염으로서 TBA의 존재 중에서의 화학식 IVb의 전구체의 [18F] 불화물 음이온과의 반응이 상대적으로 높은 수율의 방사성 불화 화합물 [18F]-DCFPyL의 결과를 가져온다는 것을 나타내고 있다. 실시예 5는 TBA 포스페이트로의 약한 산성 pH 범위에서 단지 흔적량의 부산물이 생성되고 극히 높은 표지화 수율이 달성될 수 있다는 것을 나타내고 있다.
실시예 7
테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트의 존재 중에서의 화학식 Vb의 전구체의 [ 18 F]-PSMA-1007로의 반응
1 ㎖의 아세토니트릴과 600 ㎕의 DMF의 혼합물 중의 화학식 Vb의 전구체 10 ㎎, 0.075 M TBA 하이드로겐 카보네이트 750 ㎕ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 대략 7의 pH 값에서 10 분 동안 120℃에서 배양시켰다. 37.9%의 유리 [18F] 불화물에 더하여, 59.3%의 [18F]F-PSMA-1007이 검출되었다. 방사성 부산물은 흔적량으로 검출될 수 있었다.
실시예 8
테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트의 존재 중에서의 화학식 Vb의 전구체의 [ 18 F]-PSMA-1007로의 반응
1.5 ㎖의 DMF 중의 화학식 Vb의 전구체 2.5 ㎎, 0.075 M TBA 하이드로겐 카보네이트 750 ㎕ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 대략 7의 pH 값에서 10 분 동안 85℃에서 배양시켰다. 8.2%의 유리 [18F] 불화물에 더하여, 90.7%의 [18F]-PSMA-1007이 검출되었다. 방사성 부산물은 흔적량으로 검출될 수 있었다.
실시예 9
테트라-n-부틸-암모늄 포스페이트의 존재 중에서의 화학식 Vb의 전구체의 [ 18 F]-PSMA-1007로의 반응
1.5 ㎖의 DMF 중의 화학식 Vb의 전구체 2.5 ㎎, 0.075 M TBA 포스페이트 750 ㎕ 및 [18F] 불화물 음이온의 반응 혼합물을 대략 4.7의 pH 값에서 10 분 동안 85℃에서 배양시켰다. 소정의 생성물 [18F]-PSMA-1007이 정량적으로 형성되었다(99.6%). 유리 [18F] 불화물은 단지 흔적량으로 검출될 수 있었다.
실시예 7 내지 9는 1-단계 방법에서 활성화 염으로서의 TBA의 존재 중에서의 화학식 Vb의 전구체의 [18F] 불화물 음이온과의 반응이 상대적으로 높은 수율의 방사성 불화 화합물 [18F]-PSMA-1007의 결과를 가져온다는 것을 나타내고 있다. 실시예 9는 TBA 포스페이트로의 약간 산성 pH 범위에서 정량적인 표지화 수율이 달성될 수 있다는 것을 나타내고 있다.
실시예 10
합성 모듈 GE TRACERlab (R) MX FDG 에 의한 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트의 존재 중에서의 화학식 Vb의 전구체의 [ 18 F]-PSMA-1007로의 완전 자동화 반응
용매-저항성 스톱코크로 [18F]-PSMA-1007의 합성을 위한 카셋트가 GE TRACERlab(R) MXFDG 상의 FDG 합성 카셋트와 유사하게 구축되었고 합성 시퀀스가 개발되었다. 보다 상세하게는, 합성이 하기의 단계들에 따라 진행된다: QMA 카트릿지 상에서의 [18F] 불화물의 농축, 0.750 ㎖의 TBA 하이드로겐 카보네이트로의 용리 및 후속하여 95℃에서의 15 분 동안의 건조, 2 ㎖의 DMF 중의 화학식 Vb의 전구체 3 ㎎으로 14 분 동안 85℃에서의 표지화, SPE 정제 및 재구성(reformulation). [18F]-PSMA-1007은 40% 초과(>40%)의 방사화학적 수율로 수득될 수 있었다. 방사화학적 순도는 95% 초과이었다.
Claims (17)
- 방법이:
(a) 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드에 결합할 수 있고 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하는 결합 유닛과 마찬가지로 스페이서기를 갖고, 여기에서 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 화학식 VId이고
여기에서
- 최대 2개의 부분 X가 N이고 부분 X의 잔여의 것들이 C-R8이라는 가정 하에, 각 X는 C-R8 또는 N이고 정확하게 하나의 잔기 R8이 스페이서기에의 결합 A2이고 잔여의 R8은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다는 가정 하에, R8은 각각 독립적으로 스페이서에의 결합 A2, 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
- 치환기 Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이고,
여기에서 전구체는, 치환기 Y가 [18F] 불소로 치환된다는 점에서만 방사성 불화 화합물과 상이하고;
(b) 1-단계 합성에서 치환기 Y가 [18F] 불화물로 치환되고 그리고 여기에서 활성화 염이 화학식 N+(R4R5R6R7)의 양이온을 갖고, 여기에서 R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬인 전구체와 [18F] 불화물 음이온을 방사성 불화 화합물로 반응시키는 단계를 포함하는,
제1 치환기로서 [18F] 불소를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드에 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖고, 여기에서 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖고, 여기에서 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 제1 치환기로서 [18F] 불소를 수반하고, 여기에서 결합 유닛이 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하고, 여기에서 결합 유닛이 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 스페이서기가 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결되는 방사성 불화 화합물을 제조하기 위한 방법으로,
상기 결합 유닛이 화학식 I의 결합 유닛이며,
여기에서 A1이 그를 통하여 결합 유닛이 스페이서기에 연결되는 결합이고, m 및 n이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 0 내지 10의 정수임:
그리고
상기 스페이서기가 화학식 II 또는 화학식 III의 스페이서기임:
여기에서 A1이 그를 통하여 스페이서기가 결합 유닛에 연결되는 결합이고, A2가 그를 통하여 전구체의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 또는 방사성 불화 화합물에 연결되는 결합이고, R9가 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬기이고, 그리고 Z가 미치환되거나 단-치환 또는 다-치환 탄화수소임. - 제 1 항에 있어서, R1, R2 및 R3 각각이 메틸임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4, R5, R6 및 R7 각각이 n-부틸임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성화 염이 하이드로겐 카보네이트, 하이드로겐 설페이트, 옥살레이트, 포스페이트 및 톨루엔설포네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 음이온을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성화 염이 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트임을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z가 화학식 VII의 기임을 특징으로 하는 방법:
- 전구체가 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드를 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖고, 여기에서 결합 유닛이 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하고, 여기에서 결합 유닛이 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 그리고 스페이서기가 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결되고, 여기에서 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 화학식 VId이고
여기에서
- 최대 2개의 부분 X가 N이고 부분 X의 잔여의 것들이 C-R8이라는 가정 하에, 각 X는 C-R8 또는 N이고 정확하게 하나의 잔기 R8이 스페이서기에의 결합 A2이고 잔여의 R8은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다는 가정 하에, R8은 각각 독립적으로 스페이서에의 결합 A2, 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
- 치환기 Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이고,
여기에서 전구체는 치환기 Y가 [18F] 불소로 치환된다는 점에서만 방사성 불화 화합물과 상이하고; 그리고
1-단계 합성에서 방사성 불화 화합물을 제조하기 위한 전구체로,
상기 결합 유닛이 화학식 I의 결합 유닛이며:
여기에서 A1이 그를 통하여 결합 유닛이 스페이서기에 연결되는 결합이고, m 및 n이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 0 내지 10의 정수임.
상기 스페이서기가 화학식 II 또는 화학식 III의 스페이서기이며:
여기에서 A1이 그를 통하여 스페이서기가 결합 유닛에 연결되는 결합이고, A2가 그를 통하여 전구채의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 또는 방사성 불화 화합물에 연결되는 결합이고, R9가 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬기이고, 그리고 Z가 미치환되거나 단-치환 또는 다-치환 탄화수소임. - 삭제
- 삭제
- 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드에 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖고, 여기에서 결합 유닛이 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하고, 여기에서 결합 유닛이 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 그리고 스페이서기가 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결되고, 여기에서 치환기 Y를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 화학식 VId이고
여기에서
- 최대 2개의 부분 X가 N이고 부분 X의 잔여의 것들이 C-R8이라는 가정 하에, 각 X는 C-R8 또는 N이고 정확하게 하나의 잔기 R8이 스페이서기에의 결합 A2이고 잔여의 R8은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다는 가정 하에, R8은 각각 독립적으로 스페이서에의 결합 A2, 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
- 치환기 Y는 -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F 또는 -I이고, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬이고,
- 스페이서기가 화학식 II 또는 화학식 III의 스페이서기이고:
여기에서 A1이 그를 통하여 스페이서기가 결합 유닛에 연결되는 결합이고, A2가 그를 통하여 전구채의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 또는 방사성 불화 화합물에 연결되는 결합이고, R9가 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬기이고, 그리고 Z가 미치환되거나 단-치환 또는 다-치환 탄화수소이고;
Z가화학식 VII:
의 기임을 특징으로 하는 화합물. - 화학식 IVa의 화합물:
여기에서 R1, R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬임. - 화학식 Va의 화합물:
여기에서 R1, R2 및 R3은 동일하거나 서로 상이하고 각각이 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬임. - 제1 치환기로서 [18F] 불소를 수반하는 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 펩티드에 결합할 수 있는 결합 유닛과 마찬가지로 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 결합 유닛에 연결하는 스페이서기를 갖고, 여기에서 결합 유닛이 -OH, -CONH 및 -COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 치환기를 수반하고, 여기에서 결합 유닛이 결합 A1을 통하여 스페이서기에 연결되고 그리고 스페이서기가 결합 A2를 통하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 연결되고,
여기에서 전구체는 치환기 Y가 [18F] 불소로 치환된다는 점에서만 방사성 불화 화합물과 상이한, 1-단계 합성에서 방사성 불화 화합물을 제조하기 위한 제 12 항 내지 제 14 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물로,
상기 결합 유닛이 화학식 I의 결합 유닛이며:
여기에서 A1이 그를 통하여 결합 유닛이 스페이서기에 연결되는 결합이고, m 및 n이 동일하거나 서로 상이하고 각각이 0 내지 10의 정수임.
상기 스페이서기가 화학식 II 또는 화학식 III의 스페이서기이며:
여기에서 A1이 그를 통하여 스페이서기가 결합 유닛에 연결되는 결합이고, A2가 그를 통하여 전구채의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 또는 방사성 불화 화합물에 연결되는 결합이고, R9가 수소 또는 미치환되거나 치환된 C1-C6 알킬기이고, 그리고 Z가 미치환되거나 단-치환 또는 다-치환 탄화수소임. - 제 3 항에 있어서,
상기 활성화 염이 하이드로겐 카보네이트, 하이드로겐 설페이트, 옥살레이트, 포스페이트 및 톨루엔설포네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 음이온을 갖는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3 항에 있어서,
상기 활성화 염이 테트라-n-부틸-암모늄 하이드로겐 카보네이트임을 특징으로 하는 방법.
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015004029A1 (en) * | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Technische Universität München | 18f-labeling of aromatic and heteroaromatic molecules with unprotected carboxylic acid groups |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8444955B2 (en) * | 2007-09-10 | 2013-05-21 | Ge Healthcare Limited | Radiofluorination methods |
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| CN103595631B (zh) | 2013-10-31 | 2016-12-07 | 华为技术有限公司 | 一种路径建立的方法和装置 |
| EP2993171A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-09 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Method for the production of 18F-labeled PSMA-specific PET-tracers |
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| US20180236109A1 (en) * | 2015-08-20 | 2018-08-23 | Universitat Zu Koln | Pain Tracking by PET-imaging (Pain-TraP) |
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Non-Patent Citations (1)
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