JP7261269B2 - ラジオフッ素化のための前駆体 - Google Patents
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Description
(a)置換基Yを有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できかつ少なくとも一つの第二の置換基を有する接続単位、並びにスペーサ基を含む前駆体であって、ここでYは、-N+(R1R2R3)、-NO2、-Cl、-Br、-Fもしくは-Iであり、そしてR1、R2及びR3は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないもしくは置換されたC1~C6アルキルである、前駆体を用意するステップ; 及び
(b)前記前駆体を活性化塩の存在下に[18F]フッ化物アニオンと反応させて、ラジオフッ素化化合物とし、ここで置換基Yは、[18F]フッ化物によって置き換えられ、及び前記活性化塩は、一般式N+(R4R5R6R7) を持つカチオンを有し、ここでR4、R5、R6及びR7は、同一かもしくは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないもしくは置換されたC1~C6アルキルである、ステップ。
- Xは、それぞれC-R8またはNであり、ただし、単位Xのうちの最大二つはNであり、そして単位Xの残りはC-R8であり; そして
- Yは、-N+(R1R2R3)、-NO2、-Cl、-Br、-Fまたは-Iであり、ここで、R1、R2及びR3は先に定義した通りであり、そしてR8は、互いに独立して、それぞれスペーサへの結合手A2、水素または置換されていないかもしくは置換されたC1-C6アルキルであり、ただし正確に一つの残基R8は、スペーサ基への結合手A2であり、そして残りのR8は、同じまたは互いに異なり、それぞれ水素または置換されていないかもしくは置換されたC1-C6アルキルを表す。
式IVbの前駆体の合成
例2
式Vbの前駆体の合成
例3
テトラ-n-ブチル-アンモニウム-炭酸水素塩の存在下での式IVbの前駆体から[18F]DCFPyLへの転化
1mlのDMF中の7.5mgの式IVbの前駆体、1mlの0.075Mテトラ-n-ブチル-アンモニウム-炭酸水素塩(TBA-HCO3)及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約8.5のpH値で14分間、75℃で反応させた。47.9%の[18F]DCFPyLが得られた。更に、放射活性副生化合物が検出できた。[18F]フッ化物の割合は28.6%であった。
例4
テトラ-n-ブチル-アンモニウム-トルエンスルホン酸塩の存在下での式IVbの前駆体から[18F]DCFPyLへの転化
1mlのDMF中の7.5mgの式IVbの前駆体、750μlの0.075Mテトラ-n-ブチル-アンモニウム-トルエンスルホン酸塩(TBA-トルエンスルホン酸塩)及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を約5.0のpH値で14分間、75℃で反応させた。37.4%の[18F]DCFPyL及び30.9%の[18F]フッ化物が検出された。その他、放射活性副生化合物が検出され、その割合は約30%であった。
例5
テトラ-n-ブチル-アンモニウムリン酸塩の存在下での式IVbの前駆体から[18F]DCFPyLへの転化
1.5mlのDMF中の2.5mgの式IVbの前駆体、750μlの0.075Mテトラ-n-ブチル-アンモニウムリン酸塩(TBAリン酸塩)及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約4.7のpH値で10分間、85℃で反応させた。これらの条件下に、前駆体がほぼ定量的に[18F]DCFPyLに転化された(97.0%)。これらの副生化合物は2%未満まで減少でき、残りの[18F]フッ化物はなおも痕跡量のみで検出できた。
例6
テトラ-n-ブチル-アンモニウム硫酸水素塩の存在下での式IVbの前駆体から[18F」DCFPyLへの転化
1mlのDMF中の7.5mgの式IVbの前駆体、750μlの0.075Mテトラ-n-ブチル-アンモニウム硫酸水素塩(TBA硫酸水素塩)及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約1.7のpH値で14分間、75℃で反応させた。15.6%の[18F]DCFPyLが得られ、これに対し[18F]フッ化物の割合は73.4%であった。それ故、[18F]フッ化物アニオンを用いた標識は比較的悪かった。
例7
テトラ-n-ブチル-アンモニウム炭酸水素塩の存在下での式Vbの前駆体から[18F]-PSMA-1007への転化
1mlのアセトニトリル及び600μlのDMFからなる混合物中の10mgの式Vbの前駆体、750μlの0.075M TBA-炭酸水素塩及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約7のpH値において10分間、120℃でインキュベートした。37.9%の遊離の[18F]フッ化物の他に、59.3%の[18F]F-PSMA-1007が検出された。放射活性の副生成物が痕跡量で検出され得た。
例8
テトラ-n-ブチル-アンモニウム炭酸水素塩の存在下での式Vbの前駆体から[18F]-PSMA-1007への転化
1.5mlのDMF中の2.5mgの式Vbの前駆体、750μlの0.075M TBA炭酸水素塩及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約7のpH値で10分間、85℃でインキュベートした。8.2%の遊離の[18F]フッ化物の他に90.7%の[18F]PSMA-1007が検出された。放射活性の副生成物が痕跡量で検出できた。
例9
テトラ-n-ブチル-アンモニウムリン酸塩の存在下での式Vbの前駆体から[18F]PSMA-1007への転化
1.5mlのDMF中の2.5mgの式Vbの前駆体、750μlの0.075M TBA硫酸塩及び[18F]フッ化物アニオンからなる反応混合物を、約4.7のpH値で10分間、85℃でインキュベートした。所望の生成物である[18F]PSMA-1007が定量的に形成した(99.6%)。遊離の[18F]フッ化物は、痕跡量のみで検出できた。
例10
合成モジュールGE TRACERlab(登録商標)MXFDGを用いた、テトラ-n-ブチル-アンモニウム炭酸水素塩の存在下での式Vbの前駆体から[18F]PSMA-1007への完全自動化転化
溶剤耐性の栓を用いて、[18F]PSMA-1007の合成のためのカセットを、FDF合成カセットに類似してGE TRACERlab(登録商標)MXFDGに設置し、そして合成シーケンスを開発した。詳しくは、合成は、以下のステップに従い進行する:QMAカセット上での[18F]フッ化物の濃縮、0.750mlのTBA炭酸水素塩を用いた溶離、及びその後の95℃で15分間の乾燥、2mlのDMF中の3mgの式Vbの前駆体を用いた85℃で14分間の放射性標識、SPE精製及び再調合。[18F]PSMAー1007を、>40%の放射化学的収率で得ることができた。放射化学的純度は>95%であった。
本願は特許請求の範囲に記載の発明に係るものであるが、本願の開示は以下も包含する:
1. [ 18 F]フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含むラジオフッ素化化合物において、前記接続単位が、-OH、-CONH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は結合手A 1 を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は結合手A 2 を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合しているラジオフッ素化化合物を製造する方法であって、
(a)置換基Yを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体に接続できかつ少なくとも一つの第二の置換基を有する前記接続単位、並びに前記スペーサ基を含む前駆体を提供し、ただし前記置換基Yは、-N + (R 1 R 2 R 3 )、-NO 2 、-Cl、-Br、-Fまたは-Iからなる群から選択され、及びR 1 、R 2 及びR 3 は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないかもしくは置換されたC 1 ~C 6 アルキルであるステップ; 及び
(b)活性化塩の存在下に前記前駆体を[ 18 F]フッ化物アニオンと反応させてラジオフッ素化化合物とし、この際、前記置換基Yは、[ 18 F]フッ化物に置き換えられ、及び前記活性化塩は、一般式N + (R 4 R 5 R 6 R 7 )を有するカチオンを含み、ここでR 4 、R 5 、R 6 及びR 7 は、同一かもしくは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないかもしくは置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、ステップ、
を含む前記方法。
2. R 1 、R 2 及びR 3 がそれぞれメチルであることを特徴とする、上記1に記載の方法。
3. R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 がそれぞれn-ブチルであることを特徴とする、上記1または2に記載の方法。
4. 前記活性化塩が、炭酸水素イオン、硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン及びトルエンスルホン酸イオンを含む群から選択されるアニオンを含むことを特徴とする、上記1~3のいずれか一つに記載の方法。
5. 前記活性化塩が、テトラ-n-ブチルアンモニウム炭酸水素塩であることを特徴とする、上記1~4のいずれか一つに記載の方法。
6. 前記接続単位が、以下の一般式Iの接続単位であることを特徴とする、上記1~5のいずれか一つに記載の方法。
7. 前記スペーサ基が、以下の一般式IIまたは一般式IIIのスペーサ基であることを特徴とする、上記1~6のいずれか一つに記載の方法。
8. Zが次式VIIの基であることを特徴とする、上記7に記載の方法。
10. 前記接続単位が、以下の一般式Iの接続単位であることを特徴とする、上記9に記載の前駆体。
11. 前記スペーサ基が、以下の一般式IIまたは一般式IIIのスペーサ基であることを特徴とする、上記9または10に記載の前駆体。
12. Zが次式VIIの基であることを特徴とする、上記11に記載の前駆体。
14. 次の式Vaの化合物であることを特徴とする、ラジオフッ素化化合物の製造のための前駆体。
15. [ 18 F]フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドもしくはペプチド模倣体と接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含み、ここで前記接続単位は、-OH、-CONH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は、結合手A 1 を介してスペーサ基と、前記スペーサ基は、結合手A 2 を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合しているラジオフッ素化化合物の製造のための、上記9~14のいずれか一つに記載の前駆体の使用。
Claims (10)
- [18F]フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドに接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含むラジオフッ素化化合物において、前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環が、[18F]フッ素を第一の置換基として有し、前記接続単位が、-OH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は結合手A1を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は結合手A2を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合しており、ただし、前記接続単位は以下の一般式Iの接続単位であり、そして前記スペーサ基は以下の一般式IIまたは一般式IIIのスペーサ基である、ラジオフッ素化化合物を製造する方法であって、
(a)置換基Yを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドに接続できかつ-OH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有する前記接続単位、並びに前記スペーサ基を含む前駆体を提供するステップ、ただし置換基Yを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環は、次の一般式VIdを有し、
- Xは、それぞれC-R8またはNであり、ただし、単位Xのうちの最大二つはNであり、そして残りの単位XはC-R8であり、そしてR8は、互いに独立してそれぞれスペーサへの結合手A2、水素または置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルであり、ただし、正確に一つのR8は、スペーサ基への結合手A2であり、そして残りのR8は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ水素または置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルを表し; 及び
- 前記置換基Yは、-N+(R1R2R3)、-NO2、-Cl、-Br、-Fまたは-Iからなる群から選択され、及びR1、R2及びR3は、同一かもしくは互いに異なり、それぞれ置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルである]
ここで、前記前駆体は、これが、[18F」フッ素の代わりに置換基Yを有する点のみで該ラジオフッ素化化合物と異なっている; 及び
(b)単一段階合成において活性化塩の存在下に前記前駆体を[18F]フッ化物アニオンと反応させてラジオフッ素化化合物とし、この際、前記置換基Yは、[18F]フッ化物に置き換えられ、及び前記活性化塩は、一般式N+(R4R5R6R7)を有するカチオンを含み、ここでR4、R5、R6及びR7は、同一かもしくは互いに異なり、そしてそれぞれ置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルである、ステップ、を含む前記方法。 - R1、R2及びR3がそれぞれメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- R4、R5、R6及びR7がそれぞれn-ブチルであることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記活性化塩が、炭酸水素イオン、硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン及びトルエンスルホン酸イオンを含む群から選択されるアニオンを含むことを特徴とする、請求項1~3のいずれか一つに記載の方法。
- 前記活性化塩が、テトラ-n-ブチルアンモニウム炭酸水素塩であることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一つに記載の方法。
- 単一段階合成でのラジオフッ素化化合物の製造のための前駆体の使用であって、前記前駆体は、置換基Yを有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドに接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含み、前記接続単位は、-OH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は、結合手A 1 を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は、結合手A 2 を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合し、
- 置換基Yを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環は次の一般式VIdを有し、
- XはそれぞれC-R 8 またはNであり、ただし、単位Xのうちの最大二つはNであり、そして残りの単位XはC-R 8 であり、そしてR 8 は、互いに独立してそれぞれスペーサへの結合手A 2 、水素または置換されていないかもしくは置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、ただし、正確に一つの残基R 8 は、スペーサ基への結合手A 2 であり、そして残りのR 8 は、同一かまたは互いに異なり、それぞれ水素または置換されていないかもしくは置換されたC 1 ~C 6 アルキルを表し、及び
- 置換基Yは、-N + (R 1 R 2 R 3 )、-NO 2 、-Cl、-Br、-Fまたは-Iからなる群から選択され、そしてR 1 、R 2 及びR 3 は、同一かまたは互いに異なりそれぞれ置換されていないかもしくは置換されたC 1 ~C 6 アルキルである]
- 前記接続単位は以下の一般式Iの接続単位であり、
・前記スペーサ基は以下の一般式IIまたは一般式IIIのスペーサ基であり、
前記前駆体は、これが、[ 18 F」フッ素の代わりに置換基Yを有する点のみで該ラジオフッ素化化合物と異なっている、前記使用。 - 置換基Yを有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドに接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含み、前記接続単位は、-OH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は、結合手A1を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は、結合手A2を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合し、置換基Yを有する前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環は次の一般式VId:
- XはそれぞれC-R8またはNであり、ただし、単位Xのうちの最大二つはNであり、そして残りの単位XはC-R8であり、そしてR8は、互いに独立してそれぞれスペーサへの結合手A2、水素または置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルであり、ただし、正確に一つの残基R8は、スペーサ基への結合手A2であり、そして残りのR8は、同一かまたは互いに異なり、それぞれ水素または置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルを表し、及び
- 置換基Yは、-N+(R1R2R3)、-NO2、-Cl、-Br、-Fまたは-Iからなる群から選択され、そしてR1、R2及びR3は、同一かまたは互いに異なりそれぞれ置換されていないかもしくは置換されたC1~C6アルキルである]
を有し、
前記接続単位は以下の一般式I:
の接続単位であり、
前記スペーサ基は、次の一般式IIまたは一般式III:
のスペーサ基である化合物であって、Zが、次の式VIIの基:
- 単一段階合成でのラジオフッ素化化合物の製造のための、請求項7~9のいずれか一つに記載の化合物の前駆体としての使用であって、前記ラジオフッ素化化合物は、[18F]フッ素を第一の置換基として有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、ペプチドに接続できる接続単位、並びに前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環を前記接続単位と結合するスペーサ基を含み、ここで前記接続単位は、-OH及び-COOHからなる群から選択される少なくとも一つの第二の置換基を有し、前記接続単位は、結合手A1を介して前記スペーサ基と、前記スペーサ基は、結合手A2を介して前記芳香族もしくはヘテロ芳香族環と結合し、前記化合物は、これが、[18F」フッ素の代わりに置換基Yを有する点のみで該ラジオフッ素化化合物と異なっている、前記使用。
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