JP5512688B2 - 放射性フッ素化 - Google Patents

Description

本発明は^１８Ｆ放射化学に関し、特に放射性フッ素化アミド及び放射性フッ素化アミンを合成するための方法に関する。本発明の方法は、各種の放射性フッ素化陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの放射合成において特に有用である。

フッ素−１８は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）で使用するための理想的な陽電子放射体であると考えることができる。それは１１０分の半減期を有していて、数時間にわたる走査を可能にすると共に、高分解能の画像を与え得る低い陽電子放出エネルギーを有している。フッ化物イオンによる求核置換は、フッ素を有機化合物に導入するための最も魅力的な方法の１つと見なされている。

特にある種の大きい分子及び／又は複雑な分子に関しては、担体付加されていない［^１８Ｆ］−フッ化物又は単純な^１８Ｆ標識求電子前駆体による直接の求核放射性フッ素化は困難なことがある。この問題を克服するために通常使用される方策は、最初に^１８Ｆを前駆体上に導入し、次いでこれを用いて求核置換反応を実施するというものである。このタイプの放射性フッ素化のために使用される種類の補欠分子族には、^１８Ｆ標識アルキル化剤、^１８Ｆ標識アシル化剤及び^１８Ｆ標識フルオロアリール前駆体がある（例えば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”２００３；Ｗｉｌｅｙ：Ｗｅｌｃｈ ａｎｄ Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｅｄｓ．の２５８〜２６１頁を参照されたい）。化合物の^１８Ｆ標識のためのこのようなアプローチはまた、各化合物に関して放射化学を最適化する必要性が回避される点でも魅力的である。

アルキルアミドは、^１８Ｆ標識のための良好な前駆体であることが知られている。しかし、これらの物質の直接標識は、下記のスキームに示すように、所望のフルオロアルキルアミドと違ってアミド基のカルボニル上へのアルキルトシレートの環化をもたらすことがある。

式中、ＯＴｓはトシレートを表し、Ｒは炭化水素置換基を表す。

Ｇｉｌｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９８；ＸＬＩ：４９１−５０２）は、［^１８Ｆ］フルオロエチルアミンを製造するための２種の方法を報告した。１つの方法はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）で保護された出発化合物からのものであって、放射化学収率は１％であった。第２の方法はＮ−フタルイミドで保護された出発基からのものであって、放射化学収率は３０％であった。明らかに第２の方法が優れているが、それでも放射化学収率をさらに向上させる余地が存在している。

Ｊｅｌｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００２；４５：２１７−２９）は、Ｎ−ＢＯＣアミノエチルトシレートを出発化合物として使用する［^１８Ｆ］フルオロエチルアミンの製法を報告した。

しかし、本発明者らによれば放射化学的に劣ることが判明した。本発明者らはアセトニトリル、メタノール及びＤＭＳＯを含む様々な溶媒を用いて複数回の反応を実施したが、３％を超える単離収率で所望の［^１８Ｆ］フルオロエチルアミンを得ることはできなかった。

したがって、^１８Ｆ標識アミド及び^１８Ｆ標識アミンの放射合成において有用な放射性フッ素化前駆体の合成法を改良する必要性が存在している。

本発明の方法は、アジドからアミンへの還元を利用することで、一定範囲の放射性フッ素化アミド及びアミン化合物の製造を容易にする。本発明者らは、本発明の方法が先行技術の方法に比べて放射化学的に優れていることを見出した。若干の態様では、本発明の方法は先行技術の方法より容易な自動化を可能にする。

図１は、９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドの分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。 図２は、単離されかつ再注入された９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドのＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。 図３は、製剤化された９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミド及び共溶出された標準化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。 図４は、ワンポット法を用いた場合の９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドの分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。 図５は、（ａ）には１を５％ＴＦＡ中において６０℃で１５分間処理した後の放射性ＨＰＬＣクロマトグラムを示しており、（ｂ）には２を塩化ベンゾイル／トリエチルアミンによって６０℃で１５分間処理した後の放射性ＨＰＬＣクロマトグラムを示していて、ＵＶチャネルには３に関する基準物質スパイクが７：０９分の位置に示されている。 図５は、（ａ）には１を５％ＴＦＡ中において６０℃で１５分間処理した後の放射性ＨＰＬＣクロマトグラムを示しており、（ｂ）には２を塩化ベンゾイル／トリエチルアミンによって６０℃で１５分間処理した後の放射性ＨＰＬＣクロマトグラムを示していて、ＵＶチャネルには３に関する基準物質スパイクが７：０９分の位置に示されている。

一態様では、本発明は下記の段階（ｉ）及び（ｉｉ）を含んでなる放射性フッ素化方法を提供する。
（ｉ）次の式Ｉａのアジ化物を［^１８Ｆ］−フッ化物イオンの適当な供給源で放射性フッ素化して次の式Ｉｂの放射性フッ素化アジ化物を得る段階であって、前記放射性フッ素化のために適した溶媒中で実施される段階、及び

（式中、
Ｒ^１はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、Ｃ_４−２０シクロアルキレン−アルキレン、Ｃ_５−１４アリーレン、Ｃ_６−２０アルキレン−アリーレン、Ｃ_１−１０ヘテロアルキレン、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキレン、Ｃ_３−１３ヘテロアリーレン、Ｃ_６−２０ヘテロアルキレン−アリーレン、Ｃ_６−２０アルキレン−ヘテロアリーレン又はＣ_６−２０ヘテロアルキレン−ヘテロアリーレンであり、Ｒ^１はＣ_１−４アルキル、Ｃ_５−１０アリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ及びニトロから選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ^１は任意には１以上の保護基を含み、
ＬＧは適当な脱離基である。）
（ｉｉ）式Ｉｂの放射性フッ素化アジ化物を還元して次の式Ｉｃの放射性フッ素化アミンを得る段階であって、前記還元のために適した溶媒中で実施される段階。

（式中、Ｒ^１は段階（ｉ）で定義した通りである。）
本発明の放射性フッ素化方法では、「［ ^１８ Ｆ］−フッ化物イオンの適当な供給源」という用語は、［^１８Ｆ］フッ素標識（「放射性フッ素化」ともいう）化合物を得るために式ＩａのＬＧを置換し得る形態の［^１８Ｆ］−フッ化物イオンを意味する。

「前記放射性フッ素化のために適した溶媒」とは、好適には有機溶媒からなる。「有機溶媒」という用語は、非水性炭素系溶媒を表すために使用される。

単独で又は組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、規定された数の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖又は環状の二価炭化水素基をいう。アルキレン基は１〜１０の炭素原子を有するものを包含する。本発明で使用されるアルキレンの例には、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどがある。

単独で又は組み合わせて使用される「シクロアルキレン」という用語に関しては、３以上の炭素が存在しなければならない。かかる環状部分には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンがある。

「シクロアルキレン−アルキレン」という用語は、上記に定義したシクロアルキレン部分が上記に定義したアルキレン部分に結合されたものをいう。

単独で又は組み合わせて使用される「アリーレン」という用語は、フェニレンのように単一の環を有し、或いはナフチレン又はアントリレンのように複数の縮合環を有する二価の不飽和芳香族カルボキシル基をいう。アリーレン基は５〜１４の炭素原子を有するものを包含する。本発明で使用されるアリーレンの例には、特に限定されないが、ベンゼン−１，２−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイルなどがある。

「アルキレン−アリーレン」という用語は、上記に定義したアルキレン部分が上記に定義したアリーレン部分に結合されたものをいう。

本明細書に単独で又は組み合わせて使用される「ヘテロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」及び「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれ、上記に定義したアルキレン、シクロアルキレン及びアリーレンにおいて、鎖中又は環中の１以上の原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子であるものをいう。

「ヘテロアルキレン−アリーレン」という用語は、上記に定義したヘテロアルキレン部分が上記に定義したアリーレン部分に結合されたものをいう。

「アルキレン−ヘテロアリーレン」という用語は、上記に定義したアルキレン部分が上記に定義したヘテロアリーレン部分に結合されたものをいう。

「ヘテロアルキレン−ヘテロアリーレン」という用語は、上記に定義したヘテロアルキレン部分が上記に定義したヘテロアリーレン部分に結合されたものをいう。

単独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」は、本明細書では、任意の直鎖又は枝分れした飽和若しくは不飽和Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１基（式中、特記しない限りｎは１〜１０の整数である。）として定義される。アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルがある。

「アリール」は、本明細書では、１以上の芳香環を含むと共に、好ましくは各環中に５〜６の環構成員を含む任意の単環式、二環式又は三環式Ｃ_５−１４分子断片又は基として定義される。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような純粋な芳香族基、並びに１以上のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環と融合した１以上の芳香環を含む基を包含する。

「アミノ」という用語は−ＮＨ_２基を意味する。

「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨ基を意味する。

「ニトロ」という用語は−ＮＯ_２基を意味する。

「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン置換基を意味する。

「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させ得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。保護基は当業者にとって公知であり、アミン基に関してはＢｏｃ（ここでＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）、Ｆｍｏｃ（ここでＦｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである。）、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Ｄｄｅ［即ち、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル］及びＮｐｙｓ（即ち、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）から適宜に選択され、カルボキシル基に関してはメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びベンジルエステルから適宜に選択される。ヒドロキシル基に関しては、好適な保護基は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシメチル又はアルコキシエチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリチル（Ｔｒｔ）、又はテトラブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリルである。チオール基に関しては、好適な保護基はトリチル及び４−メトキシベンジルである。さらに他の保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。

「脱離基」（ＬＧ）は、それと共に結合電子を取る［^１８Ｆ］−フッ化物によって置換される原子又は原子団である。

「前記還元のために適した溶媒」の選択は、使用する還元剤に依存する。各種の好適な還元方法が以下に一層詳しく論議される。例えば、水素化リチウムアルミニウムが還元剤である場合には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無水非プロトン性溶媒が好適であろう。「非プロトン性溶媒」という用語は、それに溶解された物質とプロトンを交換しない有機溶媒であって、その例にはアセトン及びジクロロメタンがある。他方、水素化ホウ素ナトリウムが還元剤である場合にはプロトン性溶媒が好適である。「プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを含有し又は放出でき、及び／又は水素結合を形成できる溶媒を意味する。プロトン性溶媒の例は、水及びアルコール（例えば、Ｃ_１−６アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノール）並びにこれらの溶媒の２種以上の混合物である。好適な混合比は、当業者には容易に決定できる。

広範囲のアジ化化合物を得るための方法は当技術分野で公知である。例えば、アジ化物は脂肪族求核置換によって製造できる。脱離基を有する適当なアルカンをアジ化物イオンで処理する。脱離基は、ハライド（Ｍａｒｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９；３０：１２４５）、ヒドロキシ（Ｖｉａｕｄ ａｎｄ Ｒｏｌｌｉｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０；１３０）、メシレート又はトシレート（Ｓｃｒｅｉｖｅｎ ａｎｄ Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，１９８８，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；８８：３０６）及びアセトキシ（Ｍｕｒａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９；５４：３２９２）であり得る。さらにＬＧを含む式Ｉａのアジ化物を得るための容易な方法は、出発化合物に２つの脱離基を含め、その一方を求核置換後に残留させることである。

ｖａｎ Ｖｅｌｚｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５；９８９−９９７）によって記載された方法では、ＣＨ_２Ｃｌ_２中において室温で２．５時間かけて２−フルオロエタノール、ピリジン及び塩化トシルから２−フルオロエチルトシレートを製造した。アジ化ナトリウムを添加すれば、Ｒ^１がエチレンである式Ｉａのアジ化物（即ち、
２−フルオロエチルアジド）が得られる。この方法は、式Ｉａを有する多数の他の化合物を得るために応用できる。

別法として、一置換ヒドラジンを亜硝酸で処理することにより、脂肪族ジアゾ化合物の生成に類似した反応でアジ化物を得ることもできる（Ｐａｔａｉ，“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｉａｚｏｎｉｕｍ ａｎｄ Ｄｉａｚｏ Ｇｒｏｕｐｓ”；Ｗｉｌｅｙ：ＮＹ，１９７８，ａｒｔｉｃｌｅｓ ｂｙ Ｈｅｇａｒｔｙ ｐ５１１，ａｎｄ Ｓｃｈａｎｋ ｐ６４５）。

本発明の方法の放射性フッ素化段階（ｉ）を実施するためには、［^１８Ｆ］−フッ化物イオンの最適反応性を確保するための様々な公知方策を使用することができる。

まず第一に、［^１８Ｆ］−フッ化物イオンの反応性を高めると共に加水分解を回避するため、反応に先立ってフッ化物から水を除去し、通例は溶媒が無水である条件下で放射性フッ素化反応を実施する（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．；７０：２７９−８７）。このようにフッ化物イオンから水を除去することは、フッ化物イオンを「裸」にするといい、フッ化物の反応性を高めると共に水の存在から生じる加水分解副生物を回避するために必要な段階と見なされる（Ｍｏｕｇｈａｍｉｒ ｅｔ ａｌ，１９９８，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．；３９：７３０５−６）。このような乾燥段階なしにフッ素化を実施できるという若干の証拠も存在している（国際公開第２００５／０９７７１３号）。しかしながら、本発明に関しては、無水反応溶媒が放射性フッ素化段階（ｉ）のために好ましい溶媒である。

放射性フッ素化反応に関して［^１８Ｆ］−フッ化物イオンの反応性を向上させるために使用される追加の段階は、水の除去に先立ってカチオン性対イオンを添加することである。対イオンは、無水反応溶媒中において、フッ化物イオンの溶解性を維持するのに十分な溶解性を有するべきである。したがって、使用されてきた対イオンには、ルビジウムやセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体化されたカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩がある。フッ素化反応にとって好ましい対イオンは、有機溶媒又は双極性非プロトン性溶媒中での溶解性が高く、フッ化物の反応性を向上させることから、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体化されたカリウムである。

「双極性非プロトン性溶媒」とは、上記に定義した有機溶媒のうちで特徴的な高い極性及び低い反応性を有するもの、即ち不安定な水素原子を供与して強い水素結合を形成することができないかなり大きな永久双極子モーメントを有する溶媒である。双極性非プロトン性溶媒の非限定的な例には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びヘキサメチルホスホルアミドがある。

本発明の段階（ｉ）における^１８Ｆでの標識は、式Ｉａの化合物のＬＧを求核置換することで達成される。好ましい脱離基ＬＧの例には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＯＴｓ）、ノシレート（ＯＮｓ）、ブロシレート（ＯＢｓ）、メシレート（ＯＭｓ）及びトリフレート（ＯＴｆ）、好ましくはＯＴｓ、ＯＭｓ及びＯＴｆがある。特に好ましい脱離基はＯＴｓである。

好ましい実施形態では、本発明の方法の段階（ｉ）は下記のスキームで例示される。ここで。Ｒ^１は本明細書に好適なもの及び好ましいものとして定義した通りである。

Ｒ^１がエチレンであるこの反応は、Ｇｌａｓｅｒ ａｎｄ Åｒｓｔａｄ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００７；１８：９８９−９９３）によって記載されている。

Ｒ^１が芳香環を含む場合、Ｒ^１−ＬＧは求核フッ素化に向けて活性化された芳香環（例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体）を含み得る。ヨードニウム塩の放射性フッ素化は、Ｐｉｋｅ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９９５：２２１５−１６）、Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ（Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９８：２０４３−６；Ｍａｒｔiｎ−Ｓａｎｔａｍａｒiａ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２０００：６４９−５０）及びＷｕｅｓｔ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１；４４：Ｓ１２−３）によって報告されている。国際公開第２００５／０６１４１５号には、反応混合物にフリーラジカル捕捉剤を配合すればこれらの反応の再現性が向上することが報告されている。

本発明の方法の還元段階（ｉｉ）は、
（ａ）還元剤を用いて実施するか、
（ｂ）電気化学的還元によって実施するか、
（ｃ）ホスフィン、次いで加水分解を用いて実施するか、或いは
（ｄ）酸の存在下で元素態銅によって触媒することができる。

「還元剤」という用語は、電子を供与することで他の化合物を還元するために使用され、したがってそれ自体は酸化される化合物を意味する。公知の還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、シクロヘキサン又はギ酸を伴う炭素上パラジウム、発生期水素、ナトリウムアマルガム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、第一スズイオン、亜硫酸化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、水素化ジイソブチルアルミニウム、（水素源を伴う）リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒及びシュウ酸がある。アジドをアミンに還元するためには、水素化リチウムアルミニウムを使用することが一般に知られているが、この試薬はその反応性に関連する取扱い上の問題を有することが知られている。

還元剤を用いて還元を実施するための好適な温度は、室温乃至１２０℃であり得る。

電気化学は、電極における不均一な電子移動と化学反応との組合せであり、有機合成において使用できる。電気化学的反応が起こるためには、基質が電極に拡散し、そこでの電子移動によって反応性中間体が生成され、これが低活性化エネルギーで反応して生成物を生じる。ニトロ化合物の電気化学的還元は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｌｕｎｄ ａｎｄ Ｈａｍｍｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．の第９章に総説されている。アジドからアミン及び二窒素への電気化学的還元は、プロトン性溶媒中で達成できる（“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”の４０３頁を参照されたい）。

本発明の方法の還元段階を実施するための別の広く知られた方法は、ホスフィンとの反応、次いで加水分解を行うものであって、これはスタウジンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応という別称でも知られている（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ，１９１９，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；２：６３５）。「水性溶媒系」という用語は、溶媒が水である溶液をいう。スタウジンガー反応の難点の１つは、ホスフィンオキシド副生物を粗生成物から除去するのがしばしば困難なことである。また、工業的観点から見れば、ホスフィンの使用は費用がかかる上、環境問題も含んでいる。さらに、放射化学に関して言えば、スタウジンガー反応の逐次性は自動化を難しくすることがある。

好ましい実施形態では、還元方法（ｄ）が使用される。即ち、酸の存在下で元素態銅によって触媒することが行われる。２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジドは銅及び希薄な５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下において室温で分解して^１８Ｆ−フッ化物になることが報告されている（Ｇｌａｓｅｒ ａｎｄ Åｒｓｔａｄ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００７；１８：９８９−９９３）。本発明者らがこの反応をさらに検討したところ、それは２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアミンのクリーンな生成をもたらすこと（実施例４）、またこの反応は芳香族アジドから芳香族アミンを得るために適用できること（実施例５）が確認された。

ＴＦＡはこの還元方法で使用するために好ましい酸の１種であるが、別の好ましい酸も使用可能である。下記実施例１には、使用した酸がリン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）又はメタンスルホン酸（ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）である場合にアミンの優れた収率が得られたことが示されている。したがって、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４及びＣＨ_３ＳＯ_３Ｈは還元方法（ｄ）にとって別の好ましい酸である。

還元が酸の存在下で銅によって触媒される下記実験例の各々では、還元は高温（即ち、室温より高い温度）で実施される。好ましい実施形態では、還元方法（ｄ）は６０〜８０℃の範囲内の温度、最も好ましくは６０℃で実施される。

アジド還元のための方法（ｄ）は、従来の方法よりわかり易くかつ苛酷でない。したがって、この還元方法は、取扱いの容易性、コストの削減及び容易な自動化の点から見て優れたアプローチを提供する。

元素態銅は粉末、削り屑、線又はナノ粒子の形態で存在し得るが、好ましくは銅線又は銅粉末である。別法として、反応物に還元剤を配合することによってイオン性銅をその元素態に還元することで元素態銅が生成される。この目的のために好ましい還元剤はアスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸である。

本発明の方法にとって好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、Ｃ_５−１４アリーレン及びＣ_３−１３ヘテロアリーレンから選択され、最も好ましくはＣ_１−６アルキレン及びＣ_５−１４アリーレンから選択され、最も特に好ましくはＣ_１−３アルキレンから選択され、特にエチレンである。Ｒ^１上には置換基が存在しないことが好ましい。

本発明の好ましい実施形態では、放射性フッ素化方法はさらに下記の段階（ｉｉｉ）を含む。
（ｉｉｉ）式Ｉｃの放射性フッ素化アミンを次の式Ｉｄの化合物と反応させる段階であって、前記反応段階のために適した溶媒中で実施される段階。

式中、
Ｒ^２はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_４−２０シクロアルキル−アルキル、Ｃ_５−１４アリール、Ｃ_３−１３ヘテロアリール、Ｃ_６−２０アルキレン−アリール、Ｃ_６−２０ヘテロアルキレン−アリール、Ｃ_６−２０アルキレン−ヘテロアリール及びＣ_６−２０ヘテロアルキレン−ヘテロアリールから選択されるＲ^＊基であって、Ｒ^＊は任意にはハロ、アミノ、ヒドロキシ及びニトロから選択される１以上の置換基で置換され、或いはＲ^２は生体分子又はナノ粒子であり、Ｒ^２は任意には１以上の保護基を含み、
Ｒ^３は適当な活性化基（ＡＧ）であって、次の式ＩＩａの放射性フッ素化アミドを与えるか、

（式中、Ｒ^１は上記段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）で定義した通りであり、Ｒ^２は式Ｉｄに関して定義した通りである。）
或いは
Ｒ^３はＲ^＊基であって、次の式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンを与える。

（式中、Ｒ^１は上記段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）で定義した通りであり、Ｒ^２は式Ｉｄに関して定義した通りである。）
「アルキル」、「アリール」、「アミノ」、「ヒドロキシル」、「ハロ」、「ニトロ」及び「保護基」という用語は、前記に定義した通りである。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において、鎖中の１以上の原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子であるものである。

「シクロアルキル」という用語は、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のｎが特記しない限り３〜１０の整数である任意の環状アルキルである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。

「シクロアルキレン−アルキル」という用語は、上記に定義したシクロアルキレンが上記に定義したアルキルに結合されたものをいう。

「ヘテロアリール」という用語は、上記に定義したアリールにおいて、１以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を環構成員として含むものをいう。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピリジニル、ピリジルオキシ、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾイル、キノリニル及びテトラアゾリルがある。

本明細書で使用する「生体分子」という用語は、ペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、脂質又は核酸のような細胞の成分又は生成物を意味する。好ましい生体分子はペプチド、タンパク質及び抗体である。

「ナノ粒子」とは、ナノメートルのオーダーの主粒子サイズ（粒径）を有する粒子である。即ち、ナノ粒子は約１〜約７５０ナノメートルの範囲内の粒径を有している。約２〜約７５０ｎｍの範囲内の粒径を有するナノ粒子は経済的に製造できる。ナノ粒子の粒径分布の非限定的な例は、約２ｎｍから約７５０ｎｍ未満までの範囲内のもの、別法として約２ｎｍから約２００ｎｍ未満までの範囲内のもの、別法として約２ｎｍから約１５０ｎｍ未満までの範囲内のものである。好ましくは、本発明の方法のために適したナノ粒子は、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）用のノルボルネンの誘導体、バクテリオファージのタンパク質殻、又はタンパク質被覆常磁性粒子（例えば、ＭｎＦｅ₂Ｏ₄）で作られている。

「活性化基」（ＡＧ）は、活性化カルボン酸である式Ｉｄの化合物を与えるＲ^３基である。「活性化カルボン酸」とは、遊離カルボキシル基より求核性攻撃を受け易いカルボキシル基の誘導体である。

本発明のこの実施形態では、式Ｉｃの放射性フッ素化アミンはシントンとして使用される。本発明の文脈で「シントン」は、所望の式ＩＩａのアミド又は式ＩＩｂのアミンの^１８Ｆ含有構造単位を含んでいる。前記シントンを式Ｉｄの直接放射性標識前駆体化合物と反応させれば、本発明の方法に従って前記所望の式ＩＩａのアミド又は式ＩＩｂのアミンが得られる。

本発明の方法の段階（ｉｉｉ）に関しては、生成物が放射性フッ素化された小分子であるように、Ｒ^２はＲ^＊基であることが好ましい。好ましいＲ^＊基は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_４−２０シクロアルキル−アルキル、Ｃ_５−１４アリール、Ｃ_３−１３ヘテロアリール、Ｃ_６−２０アルキレン−アリール、Ｃ_６−２０ヘテロアルキレン−アリール、Ｃ_６−２０アルキレン−ヘテロアリール及びＣ_６−２０ヘテロアルキレン−ヘテロアリールである。Ｒ^２に関する好ましい置換基は、アミノ、ヒドロキシ及びニトロである。

段階（ｉｉｉ）では、式ＩｄのＲ^３が活性化剤（ＡＧ）である場合、式Ｉｃの放射性フッ素化アミンと反応させることで多数の式ＩＩａの^１８Ｆ標識アミド化合物を合成できる。好ましくは、Ｒ^３がＡＧである段階（ｉｉｉ）は、溶媒が上記に定義した双極性非プロトン性溶媒である場合、塩基の存在下で実施される。使用し得る好適な塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。別法として、塩基の代わりにｐＨ７〜９の緩衝剤が使用できる。かかる反応は２５〜１００℃で実施できる。

アミンをカルボン酸又はカルボン酸誘導体と反応させてアミドを生成することは、特にペプチドのような生体分子の合成においては公知の反応である（例えば、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９，ｖｏｌ．２，ｐ．１００のＢａｒａｎｙ ａｎｄ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”を参照されたい）。カルボン酸に対するアミンの単純な付加によって有機酸及び塩基の塩が得られるのを回避するため、カルボン酸を最初に活性化する必要がある。これは、対応するカルボン酸をＳＯＣｌ_２のような無機酸ハロゲン化物又は塩化チオニルで処理するか（Ａｎｓｅｌｌ ｉｎ Ｐａｔａｉ“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ”；Ｗｉｌｅｙ ＮＹ，１９７２，ｐ３５を参照されたい）、或いは活性エステルで処理すること（Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ，１９７５，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；４５６−４５７；及びＩｔｏｈ ｅｔ ａｌ，１９７４，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．；１５（３５）：３０８９−３０９２）によって達成される。アミド生成段階における好ましいＡＧは、活性エステル基又は等価物である。「活性エステル」とは、その構造がアミンのような求核試薬で容易に置換されて安定な結合を形成するアルコールを用いて生成されたエステルである。活性化エステルに対する「等価物」とは、それ自体は活性化エステルでないが、同様にしてアミドの前駆体として作用し得る基である。例えば、チオフェニルエステルはエステルでなくチオエステルであり、したがって等価物である。好ましい実施形態では、活性化基はＮ−ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシアゾベンゾトリアゾリル、ペンタフルオロフェニル及びチオフェニルから選択される。

本発明の方法は、別法として、還元的アミノ化による放射性フッ素化アミン化合物の放射合成のために使用できる。この実施形態では、段階（ｉｉｉ）におけるＲ^２及びＲ^３の各々が上記に好適なもの及び好ましいものとして定義したＲ^＊基である結果、式Ｉｄの化合物はアルデヒド又はケトンである。広範囲のかかるアルデヒド及びケトンは商業的に入手できる。

還元的アミノ化を実施するための溶媒は、上記に定義した有機溶媒又は水性溶媒であり得る。通例、メタノール又はエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムが使用されるが、水を含め、上記に定義した任意のプロトン性溶媒が役立ち得る。アミノ化反応は、好ましくは２５〜８０℃の温度で実施される。

哺乳動物への投与に適したものにするため、式ＩＩａの放射性フッ素化アミド又は式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンは医薬組成物として製剤化される。「医薬組成物」は、本発明では、本明細書に好適なもの及び好ましいものとして定義した式ＩＩａの放射性フッ素化アミド又は式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンを、哺乳動物への投与に適した形態の生体適合性キャリヤーと共に含む配合物として定義される。

「生体適合性キャリヤー」は、医薬組成物が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）本明細書に定義した放射性フッ素化アミド又は放射性フッ素化アミンを懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。

かかる医薬組成物は非経口的に（即ち、注射によって）投与でき、最も好ましくは水溶液である。かかる組成物は、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはＰｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ又はリン脂質のような界面活性剤）、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はパラアミノ安息香酸）のような追加成分を任意に含み得る。

本発明の方法はさらに、下記の段階の１以上を任意の順序で含むことができる。
（ｉｖ）Ｒ^１〜Ｒ^３のいずれかが１以上の保護基を含む場合、前記保護基を除去する段階、及び／又は
（ｖ）例えばイオン交換クロマトグラフィーによって過剰の［^１８Ｆ］−フッ化物イオンを除去する段階、及び／又は
（ｖｉ）前記適した溶媒が有機溶媒である場合、前記溶媒を除去する段階、及び／又は
（ｖｉｉ）前記式ＩＩａの放射性フッ素化アミド又は前記式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンを生体適合性キャリヤーと共に製剤化する段階、及び／又は
（ｖｉｉｉ）段階（ｖｉｉ）の製剤を滅菌する段階。

好ましくは、本発明の方法によって得られる式ＩＩａの放射性フッ素化アミド又は式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンは、「ＰＥＴトレーサー」、即ちインビボでの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングによる哺乳動物被験体内の特定の生物学的標的の検出のために適したものである。最も好ましくは、前記ＰＥＴトレーサーは医薬組成物として製剤化されるが、それの好適な態様及び好ましい態様は上記に記載した通りである。

本発明の方法を用いて得ることができる特定の放射性フッ素化ＰＥＴトレーサーの非限定的な例には、下記のものがある。
１．^１８Ｆ−フルオロエタニダゾール（低酸素症イメージング用のＦＥＴＡ、Ｔ．Ｊ．Ｔｅｗｓｏｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２４，１９９７，７５５−７６０）、
２．（Ｓ）−［^１８Ｆ］フルオロエチルカラゾロール（β−アドレノセプター、Ｐ．Ｈ．Ｅｌｓｉｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，Ｓ３７２−４）、
３．^１８Ｆ−フォルスコリン（アデニリルシクラーゼ、Ｄ．Ｏ．Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．１０１，２０００，２９７−３０４）、
４．^１８Ｆ−ＦＮＥＣＡ（アデノシンアゴニスト、Ｓ．Ｌｅｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４３，２０００，８０７−８１５）、及び
５．Ｇｌｙ−（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）ＮＨ^９）オキシトシン（Ｍ．Ｊｅｌｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４５，２００２，２１７−２２９）。

好ましい態様では、本発明の方法は自動化される。現在、放射性フッ素化ＰＥＴラジオトレーサーはしばしば自動化放射合成装置で簡便に製造されている。かかる装置には、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）及びＴｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）をはじめとするいくつかの市販例が存在している。好ましい実施形態では、本発明の方法が自動化される場合、還元段階は酸の存在下で元素態銅によって触媒される。ここで、元素態銅及び酸は本明細書に好適なもの及び好ましいものとして定義した通りである。このようにすれば、自動化方法は比較的温和であり、スタウジンガー反応の使用に関連する問題に出会うことはない。さらに、希酸のみが要求されるので、塩基の存在下での求核試薬の添加によってアミンの直接ワンポット官能化が可能となる。これはさらに、方法の実施に必要なバイアルの数を減少させることによって本発明の方法の自動化を容易にする。

本明細書に記載した本発明の方法のための反応体は、キット中に供給することができる。したがって、別の態様では、本発明はさらに本発明の方法を実施するためのキットを提供する。前記カセットは、
（ｉ）本明細書に好適なもの及び好ましいものとして定義した式Ｉａのアジ化物を含む第１の容器、及び
（ｉｉ）本明細書に好適なもの及び好ましいものとして定義した本発明の方法の還元段階（ｉｉ）のために必要な試薬を含む第２の容器
を含んでいる。かかるキットはさらに、
（ｉｉｉ）本明細書に好適なもの及び好ましいものとして定義した［^１８Ｆ］−フッ化物イオンの適当な供給源を用いてフッ素化を行うための手段、及び任意には
（ｉｖ）不要の［^１８Ｆ］−フッ化物イオンを除去するためのカラム
を任意に含み得る。

本発明の方法が自動化合成装置上で実施される場合、放射化学を実施するための（しばしば使い捨ての）「カセット」が装置に取り付けられる。かかるカセットは、普通、カセットは流体通路、反応器、及び試薬バイアルを受け入れるためのポート並びに放射合成後の清掃段階で使用される固相抽出カートリッジを含んでいる。本発明のさらに別の態様では、本発明の自動化方法を実施するためのカセットが提供される。ここで、前記カセットは本発明のキットに関して上記に好適なもの及び好ましいものとして定義した構成要素を含んでいる。

次に、以下の非限定的な実施例によって本発明を例示する。

実施例の簡単な説明
実施例１は、元素態銅及び各種の酸の存在下で２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジドを２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアミンに還元する本発明の方法の好ましい還元段階を記載している。

実施例２は、９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドのツーポット製法及びそれに続く製剤化を記載している。

実施例３は、９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドのワンポット製法を記載している。

実施例４は、２−［^１８Ｆ］Ｎ−フルオロエチルベンズアミドの合成法を記載している。

実施例５は、銅触媒反応を使用する本発明の段階（ｉｉ）に従ったベンジルアミンの非放射合成法を記載しており、本明細書に記載した方法によって式Ｉｃの芳香族アミンも得られることを実証している。

実施例で使用される略語のリスト
℃ 摂氏度
λ 波長
μＣｉ マイクロキュリー
μｌ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル
Ｂｚ ベンジル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍｇ ミリグラム
ｍｌ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍｉｎ 分
ｎｍ ナノメートル
ＰＴＦＥ ポリテトラフルオロエチレン（テフロン）（「テフロン」は登録商標）
ｓ 秒
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｔ_Ｒ 保持時間
実施例１：２−［ ^１８ Ｆ］フルオロエチルアミンの製造
円錐ガラスバイアル（ホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）、２ｍｌ）に、銅線のプラグ（０．１ｍｍ、９０〜１１０ｍｇ）、酸（１００μｌ、水中２０％）、及び２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１００μｌ、２７９〜３１３μＣｉ、Ｍ．Ｇｌａｓｅｒ ａｎｄ Ｅ．Åｒｓｔａｄ，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００７；１８：９８９に記載されているようにして製造した）を添加した。バイアルを８０℃で３０分間加熱し、アリコートをＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８，５０×４．６ｍｍ，３μｍ、溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、流量：１ｍｌ／分、勾配：１５分で５〜８０％溶媒Ｂ、λ＝２５４ｎｍ）によって分析した。生成物ピークは溶媒フロントと共に溶出した（ｔ_Ｒ＝４５秒）。

使用した酸が１０％リン酸、１０％硫酸又は１０％メタンスルホン酸であった場合、２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアミンは２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジド／銅（０）から良好な収率で製造された。それに比べて、酸が塩酸であった場合、収率は比較的低かった（表１）。

実施例２：９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［ ^１８ Ｆ］フルオロエチル）アミドのツーポット製法及びそれに続く製剤化

銅線のプラグ（０．１ｍｍ、１１４ｍｇ）を含む円錐バイアルに、アセトニトリル（３５μｌ）中の２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１７ｍＣｉ、Ｍ．Ｇｌａｓｅｒ ａｎｄ Ｅ．Åｒｓｔａｄ，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００７；１８：９８９−９９３に記載されているようにして製造した）を添加し、次いでＴＦＡの水溶液（１０％、４５μｍｏｌ、３５μｌ）を添加した。８０℃で３０分間加熱した後、追加のアセトニトリル（５０μｌ）を添加し、反応溶液を別のバイアルに移した。トリエチルアミン（２７μｌ、２７μｌ、２２７μｍｏｌ）を添加し、次いで９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（４ｍｇ、１０．６μｍｏｌ、欧州特許出願公開第００３０２５４号に記載された方法で得た対応カルボン酸のエステル化によって製造した）のＤＭＦ（５０μｌ）溶液を添加した。混合物を８０℃で１５分間加熱し、（薄葉紙のプラグを有するエッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）ピペットチップで）濾過した。フィルターを追加のアセトニトリル（１００μｌ）ですすいだ。合わせた濾液にＨＰＬＣの移動相（１５０μｌ）を添加した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ，１００×１０ｍｍ、溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、流量：３ｍｌ／分、勾配：１５分で５〜８０％溶媒Ｂ、λ＝２５４ｎｍ）によって粗反応混合物の精製を行った。単離されかつ崩壊補正された標記化合物の放射化学収率は、（出発化合物２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジドを基準にして）１６％であった。図１は、９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドの分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。放射化学純度は＞９９％であった。

集めたＨＰＬＣ生成物画分を水（１ｍｌ）で希釈し、エタノール（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）でコンディショニングしたＳｅｐＰａｋ−Ｃ１８ライトカートリッジ上に装填した。カートリッジを水（５ｍｌ）でフラッシュした。生成物をエタノールで０．１ｍｌずつの画分として溶出した。７２μＣｉ（ホッテスト画分：０．１ｍｌ中で５０μＣｉ）の放射能を有する総量０．３ｍｌの製剤化標記化合物を得た。製剤化効率は９１％であった。図２は、単離されかつ再注入された９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドのＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。図３は、製剤化された９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミド及び共溶出された標準化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。

実施例３：９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［ ^１８ Ｆ］フルオロエチル）アミドのワンポット製法
ホイートンバイアル（１ｍｌ）に、銅線のプラグ（１１６ｍｇ、Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ社、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＵ００５２４０／１）、メタンスルホン酸水溶液（１００μｌ、１４．８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１０％ｖ／ｖ）、及び２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１００μｌのアセトニトリル中１２．４ｍＣｉ、Ｍ．Ｇｌａｓｅｒ ａｎｄ Ｅ．Åｒｓｔａｄ，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００７；１８：９８９−９９３に記載されているようにして製造した）を仕込んだ。８０℃で３０分間加熱した後、トリエチルアミン（９０μｌ、０．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（４ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５０μｌ）溶液を添加した。混合物を８０℃で１５分間インキュベートし、続いてアセトニトリル（１００μｌ）で希釈した。反応溶液を濾過し（ＰＴＦＥ Ａｃｒｏｄｉｓｃ、０．４５μｍ）、分取ＨＰＬＣ上に注入した。図４は、ワンポット法を用いた場合の９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）アミドの分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示している（上部：放射能チャネル、下部：ＵＶチャネル、２５４ｎｍ）。２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジドを基準にした標記化合物の崩壊補正された放射化学収率は、４３％（３ｍＣｉ）であった。（実施例２に記載した）製剤化を含めた製造時間は１６３分であった。

実施例４：２−［ ^１８ Ｆ］Ｎ−フルオロエチルベンズアミドの合成

２−［^１８Ｆ］フルオロエチルアジド（５０μｌのアセトニトリル中０．８ｍＣｉ、Ｍ．Ｇｌａｓｅｒ ａｎｄ Ｅ．Åｒｓｔａｄ，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００７；１８：９８９−９９３に記載されているようにして製造した）を、ＴＦＡ（５ｖｏｌ％）及び銅粉末（２００ｍｇ、２００メッシュ）を含む水（５０μｌ）と混合した。６０℃で１５分間加熱した後のＨＰＬＣ分析は、溶媒フロントの位置にピーク（２、９８％）を示した。反応溶液のアリコート（５０μｌ）にトリエチルアミン（１２μｌ、８６μｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２．７μｌ、２３μｍｏｌ）を添加した。６０℃で１５分間加熱した後に混合物を分析した。主生成物は２−［^１８Ｆ］Ｎ−フルオロエチルベンズアミド３（７６％）であった。反応生成物３は、基準物質を共溶出することで確認された。図５は、（ａ）には１を５％ＴＦＡ中において６０℃で１５分間処理した後の放射性ＨＰＬＣクロマトグラムを示しており、（ｂ）には２を塩化ベンゾイル／トリエチルアミンによって６０℃で１５分間処理した後の放射性ＨＰＬＣクロマトグラムを示していて、ＵＶチャネルには３に関する基準物質スパイクが７：０９分の位置に示されている。

実施例５：銅触媒反応を使用するベンジルアジドからベンジルアミンの製法

ホイートンバイアルに、アセトニトリル（２００μＬ）に溶解したベンジルアジド（２１．２ｍｌ、１６０μｍｏｌ）を仕込んだ。ＴＦＡの水溶液（１０％ｖ／ｖ、２００μＬ）を添加し、次いで銅粉末（２００ｍｇ、−２００メッシュ）を添加した。混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（１ｍＬ）及び塩酸（３Ｍ、１ｍＬ）で奪活した後、有機層を除去した。水性相をジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍＬ）で中和した。生成物をジエチルエーテル（１ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（０．５ｍＬ）及び無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を窒素流下で除去した。

収量：９．４ｍｇ（５５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．８８（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）。

Claims (12)

1. 下記の段階（ｉ）及び（ｉｉ）を含んでなる放射性フッ素化方法。
   （ｉ）次の式Ｉａのアジ化物を［¹⁸Ｆ］−フッ化物イオンの適当な供給源で放射性フッ素化して次の式Ｉｂの放射性フッ素化アジ化物を得る段階であって、有機溶媒中で実施される段階、及び
   （式中、
   Ｒ¹はＣ_1-10アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキレン、Ｃ_5-14アリーレン、Ｃ_1-10ヘテロアルキレン又はＣ_3-13ヘテロアリーレンであり、
   ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＯＴｓ）、ノシレート（ＯＮｓ）、ブロシレート（ＯＢｓ）、メシレート（ＯＭｓ）及びトリフレート（ＯＴｆ）から選択される脱離基である。）
   （ｉｉ）式Ｉｂの放射性フッ素化アジ化物を還元して次の式Ｉｃの放射性フッ素化アミンを得る段階であって、前記還元が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、リン酸（Ｈ ₃ ＰＯ ₄ ）、硫酸（Ｈ ₂ ＳＯ ₄ ）及びメタンスルホン酸（ＣＨ ₃ ＳＯ ₃ Ｈ）から選択される酸の存在下で元素態銅によって触媒される段階。
   （式中、Ｒ¹は段階（ｉ）で定義した通りである。）
2. さらに下記の段階（ｉｉｉ）を含む、請求項１記載の方法。
   （ｉｉｉ）式Ｉｃの放射性フッ素化アミンを次の式Ｉｄの化合物と反応させる段階。
   （式中、
   Ｒ²はＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-20シクロアルキル−アルキル、Ｃ_5-14アリール、Ｃ_3-13ヘテロアリール、Ｃ_6-20アルキレン−アリール、Ｃ_6-20ヘテロアルキレン−アリール、Ｃ_6-20アルキレン−ヘテロアリール及びＣ_6-20ヘテロアルキレン−ヘテロアリールから選択されるＲ^*基であって、Ｒ^*は任意にはハロ、アミノ、ヒドロキシ及びニトロから選択される１以上の置換基で置換され、或いはＲ²は、ペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、脂質及び核酸から選択される生体分子、又は開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）用のノルボルネンの誘導体、バクテリオファージのタンパク質殻及びタンパク質被覆常磁性粒子から選択されるナノ粒子であり、Ｒ²は任意には１以上の保護基を含み、
   Ｒ³は活性エステルであって、次の式ＩＩａの放射性フッ素化アミドを与えるか、
   （式中、Ｒ¹は請求項１で定義した通りであり、Ｒ²は式Ｉｄに関して定義した通りである。）
   或いは
   Ｒ³はＲ^*基であって、次の式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンを与える。
   （式中、Ｒ¹は請求項１で定義した通りであり、Ｒ²は式Ｉｄに関して定義した通りである。））
3. 段階（ｉ）の［¹⁸Ｆ］−フッ化物イオンの前記適当な供給源が、ルビジウム、セシウム、クリプタンドと錯体化されたカリウム、及びテトラアルキルアンモニウム塩から選択されるカチオン性対イオンを含む［¹⁸Ｆ］−フッ化物イオン塩である、請求項１又は請求項２記載の方法。
4. Ｒ²がＲ^*基である、請求項２又は請求項３記載の方法。
5. Ｒ^*基がＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_4-20シクロアルキル−アルキル、Ｃ_5-14アリール、Ｃ_3-13ヘテロアリール、Ｃ_6-20アルキレン−アリール、Ｃ_6-20ヘテロアルキレン−アリール、Ｃ_6-20アルキレン−ヘテロアリール及びＣ_6-20ヘテロアルキレン−ヘテロアリールから選択される、請求項２乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
6. 生成物が式ＩＩａのアミドであり、段階（ｉｉｉ）に関してはＲ³が活性エステルである、請求項２乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
7. 前記段階（ｉｉｉ）が塩基の存在下において双極性非プロトン性溶媒中で実施される、請求項６記載の方法。
8. 活性エステルがクロリド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシアゾベンゾトリアゾリル、ペンタフルオロフェニル及びチオフェニルから選択される、請求項６又は請求項７記載の方法。
9. 生成物が式ＩＩｂのアミンであり、段階（ｉｉｉ）に関してはＲ³がＲ^*基である、請求項２乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
10. 前記段階（ｉｉｉ）が非プロトン性溶媒中で実施される、請求項９記載の方法。
11. さらに下記の段階の１以上を任意の順序で含む、請求項２乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
    （ｉｖ）Ｒ¹〜Ｒ³のいずれかが１以上の保護基を含む場合、前記保護基を除去する段階、及び／又は
    （ｖ）過剰の［¹⁸Ｆ］−フッ化物イオンを除去する段階、及び／又は
    （ｖｉ）前記反応段階（ｉｉｉ）のために適した溶媒が有機溶媒である場合、前記溶媒を除去する段階、及び／又は
    （ｖｉｉ）前記式ＩＩａの放射性フッ素化アミド又は前記式ＩＩｂの放射性フッ素化アミンを生体適合性キャリヤーと共に製剤化する段階、及び／又は
    （ｖｉｉｉ）段階（ｖｉｉ）の製剤を滅菌する段階。
12. 自動化合成装置で実施される、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。