JP7165853B2 - 放射性フッ素標識前駆体化合物及びそれを用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な放射性フッ素標識前駆体化合物、及び、該前駆体化合物を用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法に関する。
従来、放射性フッ素標識反応は、標的基質のフッ素標識部位に脱離基を結合させた化合物を標識前駆体化合物として用意し、この標識前駆体化合物に放射性フッ化物イオンＦを反応させる求核置換反応により行われることが多い。そして、この反応は、一般的に、大量の標識前駆体化合物に少量の放射性フッ化物イオンＦを用いて行われる。したがって、得られる放射性フッ素標識化合物の精製は、ＨＰＬＣ法により、多量の未反応の標識前駆体化合物と分離することにより行われることが通常である。
しかしながら、ＨＰＬＣ法は、煩雑で時間を要するものであり、放射性フッ素の半減期１１０分を考慮すると、目的化合物の収量の低下を招く要因となる。ＨＰＬＣ精製を要しない代替的戦略として、特許文献１及び２は、上記標識前駆体化合物の脱離基の部分を化合物Ｍ（精製部分）で修飾した化合物を標識前駆体化合物として用意し、この化合物に放射性フッ化物イオンＦなど求核剤を反応させて、精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から容易に分離できるようにすることを提案している。
また、本出願人は、従来の脱離基とは異なる新規な脱離基を使用した標識前駆体化合物及び標識方法を既に特許出願している（特許文献３）。
特許文献１に記載された方法は、放射性フッ素化反応後、前駆体化合物の精製部分Ｍに対し、樹脂に固定された活性基を化学的に作用させることをコンセプトとしている。このため、放射性フッ素化率に悪影響を与えたり、特殊な活性基を導入するなど樹脂の調製が必要だったり、放射性フッ素化反応後に加熱や試薬添加等の更なる反応条件の付加が必要になったりするなどの問題があった。
特許文献２に記載された方法は、標識前駆体化合物のｌｏｇＤと放射性標識化合物のｌｏｇＤとの差を１．５以上とすることにより、放射性標識化合物の分離を行いやすくすることをコンセプトとしている。しかし、特許文献２に開示された脱離基の種類は限られていて個々の基質の特性に合わせた設計が難しく、また、劇物の塩化スルホン酸を使用しなければならないなど合成上の問題もあった。また、分離された放射性標識化合物の純度についても更なる改善が求められていた。
また、特許文献３の方法は、基質がネオペンチル基を有する化合物に限られており、ネオペンチル基を有しない化合物への応用には着目していなかった。
本発明は、柔軟な脱離基設計を可能とし、放射性フッ素化率を従来法と同程度に維持しつつ、放射性フッ素化反応後に簡便な精製方法で放射性フッ素標識化合物を未反応の前駆体化合物と分離精製できる方法を提供することを目的とする。
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ベンゼンスルホニルオキシ基からなる脱離基のベンゼン環に、任意の疎水性のアミドタグを導入することにより、放射性フッ素化率を従来法と同程度に維持しつつ、放射性フッ素化反応後に放射性フッ素標識化合物を簡便な精製方法で未反応の前駆体化合物と分離精製できる方法が提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一局面によれば、
下記一般式（１）：
〔式中、
Ｓは基質を示し、
Ｌは炭素数１～６のエーテル基を含んでもよい直鎖のアルキル基を示す。〕
で表わされる、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物であって、
下記一般式（２）：
〔式中、
Ｓ及びＬは、前記一般式（１）と同じであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１～３０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基を示し、
Ｒ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４のアルキル基、又は、炭素数１～４のアルコキシ基を示し、
ｐは０～４の整数を示す。〕
で表わされる、標識前駆体化合物を提供する。
下記一般式（１）：
〔式中、
Ｓは基質を示し、
Ｌは炭素数１～６のエーテル基を含んでもよい直鎖のアルキル基を示す。〕
で表わされる、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物であって、
下記一般式（２）：
〔式中、
Ｓ及びＬは、前記一般式（１）と同じであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１～３０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基を示し、
Ｒ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４のアルキル基、又は、炭素数１～４のアルコキシ基を示し、
ｐは０～４の整数を示す。〕
で表わされる、標識前駆体化合物を提供する。
また、本発明は、さらに他の局面によれば、上記の標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させ、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を得る工程を含む、放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供する。
本発明によれば、放射性フッ素標識反応の標識前駆体化合物として、上記一般式（２）で表わされる化合物、すなわち、脱離基であるベンゼンスルホニルオキシ基のベンゼン環に疎水性のアミド置換基を導入した化合物を使用することとしたので、放射性フッ素化率を従来法と同程度に維持しつつ、放射性フッ素化反応後に放射性フッ素標識化合物を簡便な精製方法で未反応の前駆体化合物と分離精製することができる。
１．放射性フッ素標識前駆体化合物
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物の前駆体化合物であり、上記一般式（２）に示す構造を備えるものである。上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（１））は
－１．４～５．０であることが好ましく、２．０～５．０であることがより好ましい。この標識前駆体化合物は、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（１））と上記一般式（２）で表わされる前駆体化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（２））との差（ｃｌｏｇＰ（２）－ｃｌｏｇＰ（１））が、２以上となるように設計されることが好ましく、より好ましくは３以上であり、更に好ましくは５以上であり、８以上が特に好ましい。上限は特に限定されないが、上記ｃｌｏｇＰの差（ｃｌｏｇＰ（２）－ｃｌｏｇＰ（１））は、５０以下が好ましく、前駆体化合物の反応液への溶解性を考慮すると、３０以下がより実用的である。こうすることで、放射性フッ素標識反応後、逆相カートリッジカラムなどの簡易カラムクロマトグラフィーで簡便かつ短時間に未反応の前駆体化合物と、標的とする放射性フッ素標識化合物とを分離することができる。
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物の前駆体化合物であり、上記一般式（２）に示す構造を備えるものである。上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（１））は
－１．４～５．０であることが好ましく、２．０～５．０であることがより好ましい。この標識前駆体化合物は、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（１））と上記一般式（２）で表わされる前駆体化合物のｃｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ（２））との差（ｃｌｏｇＰ（２）－ｃｌｏｇＰ（１））が、２以上となるように設計されることが好ましく、より好ましくは３以上であり、更に好ましくは５以上であり、８以上が特に好ましい。上限は特に限定されないが、上記ｃｌｏｇＰの差（ｃｌｏｇＰ（２）－ｃｌｏｇＰ（１））は、５０以下が好ましく、前駆体化合物の反応液への溶解性を考慮すると、３０以下がより実用的である。こうすることで、放射性フッ素標識反応後、逆相カートリッジカラムなどの簡易カラムクロマトグラフィーで簡便かつ短時間に未反応の前駆体化合物と、標的とする放射性フッ素標識化合物とを分離することができる。
本発明において、Ｒ１及びＲ２のアルキル基としては炭素数１～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられるが、炭素数は、好ましくは４～２４、より好ましくは８～１８であり、直鎖のアルキル基が好ましい。Ｒ１及びＲ２の単環アリール基としてはフェニル基が挙げられ、縮合多環アリール基としてはナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。当該アルキル基並びに単環及び縮合多環アリール基は、水素原子がアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等によって置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよいが、同一の基であることが好ましい。本発明の前駆体化合物の―ＣＯＮＲ１Ｒ２で示される基はフェニル基のメタ位、オルト位及びパラ位の何れに結合していてもよいが、パラ位に結合していることが好ましい。
なお、本明細書において、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかをいう。
本発明において、Ｒ３のアルキル基としては、例えば、炭素数１～４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基が挙げられ、Ｒ３のアルコキシ基としては、例えば、炭素数１～４の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基が挙げられる。本発明の前駆体化合物においては、ｐは０～４の整数を示すが、ｐが０である場合、すなわち、上記一般式（２）の化合物のフェニル基が―ＣＯＮＲ１Ｒ２以外で置換されていない場合が好ましい。
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、好ましくは、一般式（２）中、－ＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１～３０の直鎖アルキル基、又は、置換若しくは非置換の縮合多環アリール基が好ましい）がパラ位に結合し、ｐが０であるものである。
本発明において、Ｌは、炭素数１～６のエーテル基を含んでもよい直鎖のアルキル基（リンカー）を示す。Ｌは、例えば、＊－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、＊－（ＣＨ２）ｎ－又は＊－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－で表わされる基〔ｎは、１～５の整数であり、ｍは、１～３の整数であり、＊がＳとの結合部位を示す。〕とすることができる。
本発明において、Ｓとしては、前記一般式（１）で示される化合物が、放射性医薬品として使用されるものを適宜採用することができるが、例えば、下記式（Ｓ－１）で示される基や、下記式（Ｓ－２）で表わされる基とすることができる。
〔上記式（Ｓ－１）中、Ｓ’はＳの一部であり、ｑは０又は１であり、アスタリスクがＬとの結合部位である。〕
〔上記式（Ｓ－２）中、Ｓ’はＳの一部であり、Ｘ１及びＸ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、アスタリスクがＬとの結合部位である。〕
本発明において、上記式（Ｓ－１）で表わされる基の具体例として、例えば、下記式（Ｓ－３）、（Ｓ－４）、（Ｓ－５）及び（Ｓ－６）で表わされる基が挙げられる。
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｒ１１は、ハロゲン原子であり、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｊは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＭｅであり、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。ここで、Ｍｅはメチル基を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｚは、炭素又は窒素であり、Ｍｅはメチル基を示し、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｐｇ１はアミノ基の保護基を示し、Ｐｇ２はカルボキシル基の保護基を示し、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｒ１１は、ハロゲン原子であり、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｊは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＭｅであり、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。ここで、Ｍｅはメチル基を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｚは、炭素又は窒素であり、Ｍｅはメチル基を示し、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、ｑは、上記式（Ｓ－１）と同じであり、Ｐｇ１はアミノ基の保護基を示し、Ｐｇ２はカルボキシル基の保護基を示し、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
上記式（Ｓ－３）中、ｑは１が好ましい。また、Ｓが上記式（Ｓ－３）で表わされる基の場合、Ｌは、＊－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－で表わされる基〔＊は、上記式（Ｓ－３）との結合部位であり、ｎは、1～５の整数であり、好ましくは、２～４の整数である〕が好ましい。
上記式（Ｓ－４）中、ｑは０が好ましく、ＪはＯが好ましい。また、Ｓが上記式（Ｓ－４）で表わされる基の場合、Ｌは、＊－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－で表わされる基〔＊は、上記式（Ｓ－４）との結合部位であり、ｎは、1～５の整数であり、好ましくは、２である〕が好ましい。
上記式（Ｓ－５）中、ｑは０が好ましい。また、Ｓが上記式（Ｓ－５）で表わされる基の場合、Ｌは、＊－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－で表わされる基〔＊は、上記式（Ｓ－５）との結合部位であり、ｍは、1～３の整数であり、好ましくは、３である〕が好ましい。
上記式（Ｓ－６）中、ｑは０が好ましい。また、Ｓが上記式（Ｓ－６）で表わされる基の場合、Ｌは、＊－（ＣＨ２）ｎ－で表わされる基〔＊は、上記式（Ｓ－６）との結合部位であり、ｎは、1～５の整数であり、好ましくは、２である〕が好ましい。
また、本発明において、上記式（Ｓ－２）で表わされる基の具体例として、例えば、下記式（Ｓ－７）で表わされる基が挙げられる。
〔式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、上記式（Ｓ－２）と同じであり、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒａは、炭素数１～１０のアルキル基を示し、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、上記式（Ｓ－２）と同じであり、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒａは、炭素数１～１０のアルキル基を示し、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
上記式（Ｓ－７）中、Ｒ１２は、水素原子が好ましく、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子が好ましく、Ｘ２は、Ｘ１とは独立してハロゲン原子が好ましく、Ｘ３は、水素原子が好ましい。また、Ｓが上記式（Ｓ－７）で表わされる基の場合、Ｌは、＊－（ＣＨ２）ｎ－で表わされる基〔＊は、上記式（Ｓ－７）との結合部位であり、ｎは、1～５の整数であり、好ましくは、２又は３である〕が好ましい。
また、基質Ｓとして採用できる他の例には、下記式（Ｓ－８）で表わされる基が挙げられる。
〔式中、Ｘ４は、ハロゲン原子又はメチル基、Ｒ１３は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
〔式中、Ｘ４は、ハロゲン原子又はメチル基、Ｒ１３は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、アスタリスクは、Ｌとの結合部位を示す。〕
上記式（Ｓ－８）中、Ｘ４はハロゲン原子が好ましく、Ｒ１３はメチル基が好ましい。また、Ｓが上記式（Ｓ－７）で表わされる基の場合、Ｌは、＊－（ＣＨ２）ｎ－で表わされる基〔＊は、上記式（Ｓ－７）との結合部位であり、ｎは、1～５の整数であり、好ましくは、ｎは３である〕が好ましい。
本発明の標識前駆体化合物から得られる上記一般式（１）の放射性標識化合物としては、放射性医薬品、好ましくは、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）による診断薬として用いられるものが種々挙げられるが、例えば、基質Ｓとして上記式（Ｓ－３）を採用する場合には、国際公開２００７／１３５８９０に開示されるアミロイド親和性化合物が挙げられる。また、基質Ｓとして上記式（Ｓ－４）を採用する場合には、国際公開２００５／０７９３９１に開示される心筋灌流イメージング化合物（例えば、Flurpiridazなど）が挙げられる。また、基質Ｓとして上記式（Ｓ－５）を採用する場合には、FlorbetapirやFlorbetabenなどのアミロイドイメージング化合物、基質Ｓとして上記式（Ｓ－６）を採用する場合には、Ｏ－（２－フルオロエチル）－Ｌ－チロシン（ＦＥＴ）などの腫瘍イメージング化合物が挙げられる。また、基質Ｓとして上記式（Ｓ－７）を採用する場合には、国際公開２０１５／１９９２０５に開示される副腎疾患の画像診断用化合物が挙げられる。また、基質Ｓとして上記式（Ｓ－７）を採用する場合には、国際公開９９／０１１８４に開示されるモノアミン再取り込部位のマッピング用化合物（例えば、ＦＰ－ＣＩＴ）が挙げられる。
本発明の放射性フッ素標識前駆体化合物は、例えば、下記SCHEME １に示されるように、放射性フッ素を導入する部位に水酸基が結合した化合物（ＯＨ体）に対し、脱離基に対応するスルホニルフルオリドとジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を作用させることにより製造することができる。なお、下記SCHEME 1において、Ｓ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３及びｐは上記一般式（２）に関し上記したものと同じであり、Ｘは、ハロゲン原子である。
２．放射性フッ素標識前駆体化合物を用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法
本発明によれば、上記一般式（２）で表わされる放射性フッ素標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させる工程（放射性フッ素標識反応工程）に供することにより、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を製造することができる。
本発明によれば、上記一般式（２）で表わされる放射性フッ素標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させる工程（放射性フッ素標識反応工程）に供することにより、上記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を製造することができる。
上記放射性フッ素標識反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行うのが好ましい。具体的には、［18Ｆ］フッ化物イオンとしてサイクロトロンにより［18Ｏ］水から製造された［18Ｆ］フッ化物イオン水溶液を用い、塩基として、例えば、テトラブチルアンモニウム、又は、炭酸カリウム／クリプトフィックス２２２を用いて、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒等の適当な溶媒中に、２０～１２０℃の温度下で反応させて、上記一般式（１）の化合物を得ることができる。この放射性フッ素標識反応は、反応容器及び遮蔽体を備えた合成装置で実施することができる。また、この合成装置は、全ての工程を自動化した自動合成装置としてもよい。
前記反応工程では、標的化合物である上記一般式（１）の化合物以外に、副生成物として、未反応の前駆体化合物（即ち、上記一般式（２）で示される化合物）、下記一般式（３）で示されるＯＨ体などが混在する。
（式中、Ｓ及びＬは、上記一般式（１）と同じ。）
（式中、Ｓ及びＬは、上記一般式（１）と同じ。）
標的化合物である上記一般式（１）の化合物の精製は、逆相カートリッジカラムを用いた固相抽出法に従って行うことができる。具体的には、通常、標的化合物である上記一般式（１）の化合物よりも、未反応の前駆体化合物（即ち、上記一般式（２）で表わされる化合物）の方が脂溶性が高く、換言すれば、疎水性が高い。したがって、この疎水性の差を利用した方法、例えば、上記放射性フッ素標識反応工程で得られた反応混合物を、オクタデシルシリカゲルなどを充填した逆相カートリッジカラムに添加して［１８Ｆ］フッ化物イオンを分離後、該カラムに適切な溶出溶媒を通液して目的化合物である前記一般式（１）の化合物を溶離させて分離回収することができる。溶出溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、ｔ－ブタノール、メタノール等の水溶性溶媒、又は、これらと水との混合液が挙げられる。回収された標的化合物である上記一般式（１）の化合物は、必要に応じて脱保護などを行い、目的の化合物とすることができる。
以下、実施例により、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は下記の実施例のみに限定されるものではない。
なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を、表１のように定義した。
実施例中、各化合物の分子構造は、ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＡＶＡＮＣＥIII ＨＤ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を使用し、溶媒は、重クロロホルムを使用した。１Ｈ－ＮＭＲは、共鳴周波数５００ＭＨｚで測定した。１３Ｃ－ＮＭＲは、共鳴周波数１２５ＭＨｚで測定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｑ：ダブルカルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
（実施例１）前駆体化合物１の合成
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物１）を合成した。
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物１）を合成した。
Ｓｔｅｐ１：４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジブチルアミン（２８０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（２３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１９１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ジブチルアミン（２８０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（２３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１９１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
Ｓｔｅｐ２：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノールの合成
ｔ－ブトキシカリウム（４４４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４．４ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）に溶解し、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（１．８ｇ、４．３８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、６５℃で６．５時間撹拌した。ｔ－ブトキシカリウム（１０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）添加し、６５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（９６７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．６０－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ）
ｔ－ブトキシカリウム（４４４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４．４ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）に溶解し、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（１．８ｇ、４．３８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、６５℃で６．５時間撹拌した。ｔ－ブトキシカリウム（１０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）添加し、６５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（９６７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．６０－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ）
Ｓｔｅｐ３：前駆体化合物１の合成
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（７９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製を行い、前駆体化合物１（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（７９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製を行い、前駆体化合物１（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（実施例２）前駆体化合物２の合成
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジヘキシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物２）を合成した。
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジヘキシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物２）を合成した。
Ｓｔｅｐ１：４－（ジヘキシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジヘキシルアミン（１７６μＬ、０．７５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（１５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、４－（ジヘキシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
δ ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，６Ｈ）１．２５－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３ｚ）
ジヘキシルアミン（１７６μＬ、０．７５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（１５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、４－（ジヘキシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
δ ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，６Ｈ）１．２５－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３ｚ）
Ｓｔｅｐ２：前駆体化合物２の合成
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（７９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、前駆体化合物２（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，４Ｈ）０．９３－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３ｚ）
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（７９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と４－（ジブチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、前駆体化合物２（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，４Ｈ）０．９３－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３ｚ）
（実施例３）前駆体化合物３の合成
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物３）を合成した。
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物３）を合成した。
Ｓｔｅｐ１：４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジドデシルアミン（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝４０：１）にて精製を行い、４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（６２７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，２Ｈ），１．３５－１．０９（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ジドデシルアミン（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝４０：１）にて精製を行い、４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（６２７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，２Ｈ），１．３５－１．０９（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
Ｓｔｅｐ２：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物３）の合成
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで３回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６３（ｂｒ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ，２Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，３６Ｈ），０．８８―０．８７（ｍ，６Ｈ）
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで３回抽出を行なった。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６３（ｂｒ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ，２Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，３６Ｈ），０．８８―０．８７（ｍ，６Ｈ）
（実施例４）前駆体化合物４の合成
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物４）を合成した。
下記スキームに従い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物４）を合成した。
Ｓｔｅｐ１：４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物の合成
ジオクタデシルアミン（２８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出を行なった。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（２０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，２Ｈ），１．３６－１．１０（ｍ，６０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０）
ジオクタデシルアミン（２８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、４－フルオロスルホニル安息香酸塩化物（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出を行なった。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（２０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，２Ｈ），１．３６－１．１０（ｍ，６０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０）
Ｓｔｅｐ２：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物４）の合成
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタン－１－オール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（４７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）と４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで３回抽出を行なった。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．０４（ｍ，６０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタン－１－オール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ジアザビシクロウンデセン（４７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）と４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸フッ化物（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで３回抽出を行なった。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－（ジオクタデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．０４（ｍ，６０Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）
（比較例１）２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル－４－メチルベンゼンスルホネートの合成（前駆体化合物５）の合成
下記スキームに従い、前駆体化合物５を合成した。
下記スキームに従い、前駆体化合物５を合成した。
Ｓｔｅｐ１：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル―４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い４－メチルベンゼンスルホン酸２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エタノール（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い４－メチルベンゼンスルホン酸２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）エチル（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
（比較例２）前駆体化合物６の合成
下記スキームに従い、４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンゼンスルホン酸２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ)エチル（前駆体化合物６）を合成した。
下記スキームに従い、４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンゼンスルホン酸２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ)エチル（前駆体化合物６）を合成した。
Ｓｔｅｐ４：前駆体化合物６の合成
２－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルメトキシ）－エタノール（５０．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３７．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、及び国際公開パンフレットＷＯ２０１１／００６６１０の実施例１に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１～３を実行することで得られた４－（２－シクロヘキシル－エチル）－ベンゼンスルホニル塩化物（７６．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を、水及び飽和食塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精製を行い、４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンゼンスルホン酸２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ)エチル（７５．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．７４－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ）
２－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルメトキシ）－エタノール（５０．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３７．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、及び国際公開パンフレットＷＯ２０１１／００６６１０の実施例１に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１～３を実行することで得られた４－（２－シクロヘキシル－エチル）－ベンゼンスルホニル塩化物（７６．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を、水及び飽和食塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精製を行い、４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンゼンスルホン酸２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ)エチル（７５．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．７４－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ）
（参考例１）非標識体化合物１の合成
下記スキームに従い、４－（［２－フルオロエトキシ］メチル）－１，１’－ビフェニル（非標識体化合物１）を合成した。
下記スキームに従い、４－（［２－フルオロエトキシ］メチル）－１，１’－ビフェニル（非標識体化合物１）を合成した。
Ｓｔｅｐ１：４－（［２－フルオロエトキシ］メチル）－１，１’－ビフェニルの合成
２－フルオロエタノール（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（３．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。続けて，４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、４－（［２－フルオロエトキシ］メチル）－１，１’－ビフェニル（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．６０－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．７６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ）
２－フルオロエタノール（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（３．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。続けて，４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、４－（［２－フルオロエトキシ］メチル）－１，１’－ビフェニル（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ７．６０－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．７６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ）
（実施例５）前駆体化合物１～４を用いた放射性フッ素化４－[（２－[ １８ Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルの調製
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水に、炭酸カリウム水溶液（５０μｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１２ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例１～６に示す方法に従って合成した前駆体化合物１～６（８μｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．５ｍＬ）を各々加え、９０℃で５分加熱した。反応終了後、下記条件でＴＬＣ分析した後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：３混液（４ｍＬ）を通液して４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルを溶出させた。
上記操作で得られた４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルを下記条件でＨＰＬＣ分析した。なお、同定は、参考例１で合成した４－[（２－フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルの非標識体と、ＴＬＣプレート上のＲｆ値が同じであることを確認することにより行った。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水に、炭酸カリウム水溶液（５０μｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１２ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例１～６に示す方法に従って合成した前駆体化合物１～６（８μｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．５ｍＬ）を各々加え、９０℃で５分加熱した。反応終了後、下記条件でＴＬＣ分析した後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：３混液（４ｍＬ）を通液して４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルを溶出させた。
上記操作で得られた４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルを下記条件でＨＰＬＣ分析した。なお、同定は、参考例１で合成した４－[（２－フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルの非標識体と、ＴＬＣプレート上のＲｆ値が同じであることを確認することにより行った。
［ＴＬＣ条件］
プレート：ＴＬＣガラスプレート シリカゲル６０Ｆ２５４
展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＭＧII（商品名、資生堂社製、粒子径：５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）／アセトニトリル＝７０／３０→３０／７０（０→３０分），３０／７０（３０→４５分），３０／７０→１／９９（４５→４６分），１／９９（４６→１００分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）
プレート：ＴＬＣガラスプレート シリカゲル６０Ｆ２５４
展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＭＧII（商品名、資生堂社製、粒子径：５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）／アセトニトリル＝７０／３０→３０／７０（０→３０分），３０／７０（３０→４５分），３０／７０→１／９９（４５→４６分），１／９９（４６→１００分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）
（比較例３）従来の前駆体化合物を用いた放射性フッ素化：４－[（２－[ １８ Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルの調製
前駆体化合物として比較例１、２に示す方法で合成した前駆体化合物５、６を用いた以外は、実施例５と同様にして行った。
前駆体化合物として比較例１、２に示す方法で合成した前駆体化合物５、６を用いた以外は、実施例５と同様にして行った。
［評価１］フッ素標識化合物の標識反応評価
実施例５及び比較例３において使用した放射能量、並びに、得られた生成物（４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニル）の放射能量及び［１８Ｆ］フッ素化率を表２に示す。反応終了後に実施したＴＬＣ分析の４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルのピーク面積率を［１８Ｆ］フッ素化率とした。
表２に示すとおり、実施例の前駆体化合物１～４を用いることにより、従来の前駆体化合物５及び６とほぼ同程度の［１８Ｆ］フッ素化率が得られた。
実施例５及び比較例３において使用した放射能量、並びに、得られた生成物（４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニル）の放射能量及び［１８Ｆ］フッ素化率を表２に示す。反応終了後に実施したＴＬＣ分析の４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニルのピーク面積率を［１８Ｆ］フッ素化率とした。
表２に示すとおり、実施例の前駆体化合物１～４を用いることにより、従来の前駆体化合物５及び６とほぼ同程度の［１８Ｆ］フッ素化率が得られた。
［評価２］不純物評価
実施例５及び比較例３において得られた４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニル）中の非放射性不純物の量をＨＰＬＣ分析により評価した結果を表３に示す。前駆体化合物の混入量は、標準試料で検量線を作成することにより定量した。また、回収率は、放射性フッ素化反応に使用した前駆体化合物量に対する回収率を示した。構造未知の不純物量は、ＯＨ体（２－（[１，１’－ビフェニル]－４－イルメトキシ）エタン－１－オール）量に換算して評価した。
その結果、表３に示すとおり、実施例の前駆体化合物１～４は、従来の前駆体化合物５及び６に対して、いずれも前駆体の混入量が少なかった。また、前駆体化合物１、３、４については、構造未知の非放射性不純物量も従来の化合物より少なかった。
実施例５及び比較例３において得られた４－[（２－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）メチル]－１，１’－ビフェニル）中の非放射性不純物の量をＨＰＬＣ分析により評価した結果を表３に示す。前駆体化合物の混入量は、標準試料で検量線を作成することにより定量した。また、回収率は、放射性フッ素化反応に使用した前駆体化合物量に対する回収率を示した。構造未知の不純物量は、ＯＨ体（２－（[１，１’－ビフェニル]－４－イルメトキシ）エタン－１－オール）量に換算して評価した。
その結果、表３に示すとおり、実施例の前駆体化合物１～４は、従来の前駆体化合物５及び６に対して、いずれも前駆体の混入量が少なかった。また、前駆体化合物１、３、４については、構造未知の非放射性不純物量も従来の化合物より少なかった。
（実施例６）前駆体化合物７の合成
下記スキームに従い、２－（４－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物７）を合成した。
下記スキームに従い、２－（４－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物７）を合成した。
Ｓｔｅｐ６：前駆体化合物７の合成
国際公開パンフレットＷＯ２００７／１３５８９０の実施例II－１４に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１～５を実行することで得られた２－[４’－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル]－６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（７８．６μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及び実施例３に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１を実行することで得られた４－ジドデシルカルバモイルベンゼンスルホン酸フッ化物（１８５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温に昇温して３時間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水及び飽和食塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、２－（４－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物７）（１９８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６５－１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．３６－１．０８（ｍ，２９Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，５Ｈ）
国際公開パンフレットＷＯ２００７／１３５８９０の実施例II－１４に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１～５を実行することで得られた２－[４’－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル]－６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（７８．６μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及び実施例３に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１を実行することで得られた４－ジドデシルカルバモイルベンゼンスルホン酸フッ化物（１８５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温に昇温して３時間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水及び飽和食塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、２－（４－（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物７）（１９８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６５－１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．３６－１．０８（ｍ，２９Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，５Ｈ）
（実施例７）アミロイドベータイメージング剤の合成
実施例６に示す方法で合成した前駆体化合物７を用いて、アミロイドベータイメージング剤の２－[４’－（２’’－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）フェニル]－６－ヨードイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン（国際公開ＷＯ２００７／１３５８９０号公報の化合物１－９の１８Ｆ標識体）を製造した。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量５３３ＭＢｑ、合成開始時補正値）に、炭酸カリウム水溶液（６６μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１５ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例にて合成した前駆体化合物７（３０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．５ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、このカラムを水（１０ｍＬ）と水／アセトニトリル＝１：１混液（２ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：３混液（３ｍＬ）で２－[４’－（２’’－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）フェニル]－６－ヨードイミダゾ[１，２－ａ]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は１８６ＭＢｑ（合成開始後５８分）であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、未反応の前駆体化合物７が４μｇ／ｍＬ混入したことを確認した。脱離基として、本発明のアルキルアミドタグを導入したスルホン酸エステル基に代えて、トルエンスルホン酸エステル基を用いた場合の未反応の前駆体化合物の混入量は、６５０μｇ／ｍＬであり、本発明により、ＨＰＬＣ精製しなくても未反応の前駆体化合物の混入が少ないアミロイドベータイメージング剤を合成できたことを確認した。
実施例６に示す方法で合成した前駆体化合物７を用いて、アミロイドベータイメージング剤の２－[４’－（２’’－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）フェニル]－６－ヨードイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン（国際公開ＷＯ２００７／１３５８９０号公報の化合物１－９の１８Ｆ標識体）を製造した。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量５３３ＭＢｑ、合成開始時補正値）に、炭酸カリウム水溶液（６６μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１５ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例にて合成した前駆体化合物７（３０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．５ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、このカラムを水（１０ｍＬ）と水／アセトニトリル＝１：１混液（２ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：３混液（３ｍＬ）で２－[４’－（２’’－[１８Ｆ]フルオロエトキシ）フェニル]－６－ヨードイミダゾ[１，２－ａ]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は１８６ＭＢｑ（合成開始後５８分）であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、未反応の前駆体化合物７が４μｇ／ｍＬ混入したことを確認した。脱離基として、本発明のアルキルアミドタグを導入したスルホン酸エステル基に代えて、トルエンスルホン酸エステル基を用いた場合の未反応の前駆体化合物の混入量は、６５０μｇ／ｍＬであり、本発明により、ＨＰＬＣ精製しなくても未反応の前駆体化合物の混入が少ないアミロイドベータイメージング剤を合成できたことを確認した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、粒子径：５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）／アセトニトリル＝１００／０→７０／３０（０→２０分），７０／３→１０／９０（２０→３０分），１０／９０（３０→７０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２６０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、粒子径：５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）／アセトニトリル＝１００／０→７０／３０（０→２０分），７０／３→１０／９０（２０→３０分），１０／９０（３０→７０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２６０ｎｍ）
（実施例８）前駆体化合物８の合成
下記スキームに従い，２－（２－｛５－[（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル]ピリジン－３－イル｝－６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物８）を合成した。
下記スキームに従い，２－（２－｛５－[（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル]ピリジン－３－イル｝－６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物８）を合成した。
Ｓｔｅｐ1：前駆体化合物８の合成
国際公開パンフレットＷＯ２０１５／１９９２０５の実施例２に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１～１０を実行することで得られた２－｛６－クロロ－５－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（５７．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（５５．３μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）、及び実施例３に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１を実行することで得られた４－ジドデシルカルバモイルベンゼンスルホン酸フッ化物（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温に昇温して１時間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を、水及び飽和食塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）にて精製を行い、２－（２－｛５－[（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル]ピリジン－３－イル｝－６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物８）（９４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．1Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ，５．２Ｈｚ）４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｂｒ，２Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．０６（ｍ，３６Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，６Ｈ）
国際公開パンフレットＷＯ２０１５／１９９２０５の実施例２に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１～１０を実行することで得られた２－｛６－クロロ－５－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（５７．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（５５．３μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）、及び実施例３に記載された方法に従ってＳｔｅｐ１を実行することで得られた４－ジドデシルカルバモイルベンゼンスルホン酸フッ化物（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。室温に昇温して１時間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を、水及び飽和食塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）にて精製を行い、２－（２－｛５－[（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル]ピリジン－３－イル｝－６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）エチル－４－（ジドデシルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（前駆体化合物８）（９４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：δ ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．1Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ，５．２Ｈｚ）４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｂｒ，２Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．０６（ｍ，３６Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，６Ｈ）
（実施例９）アルドステロン合成酵素イメージング剤の合成
実施例８に示す方法で合成した前駆体化合物８を用いて、アルドステロン合成酵素イメージング剤の６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（国際公開２０１５／１９９２０５の化合物１００の１８Ｆ標識体）を製造した。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量５３３ＭＢｑ、合成開始時補正値）に、炭酸カリウム水溶液（５０μｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例にて合成した前駆体化合物７（８．５ｍｇ、９．５μｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．５ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：１混液（５ｍＬ）で６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾールを溶出させた。得られた放射能量は１４１ＭＢｑ（合成開始後４４分）であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、未反応の前駆体化合物８が検出限界値未満に除去できたことを確認した。脱離基として、本発明のアルキルアミドタグを導入したスルホン酸エステル基に代えて、トルエンスルホン酸エステル基を用いた場合の未反応の前駆体化合物の混入量は、１１５μｇ／ｍＬであり、本発明により、ＨＰＬＣ精製しなくても未反応の前駆体化合物の混入が少ないアルドステロン合成酵素イメージング剤を合成できたことを確認した。
実施例８に示す方法で合成した前駆体化合物８を用いて、アルドステロン合成酵素イメージング剤の６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（国際公開２０１５／１９９２０５の化合物１００の１８Ｆ標識体）を製造した。
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量５３３ＭＢｑ、合成開始時補正値）に、炭酸カリウム水溶液（５０μｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を添加した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに上記実施例にて合成した前駆体化合物７（８．５ｍｇ、９．５μｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．５ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１０ｍＬ）を加え、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８ Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水／アセトニトリル＝１：１混液（５ｍＬ）で６－クロロ－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾールを溶出させた。得られた放射能量は１４１ＭＢｑ（合成開始後４４分）であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、未反応の前駆体化合物８が検出限界値未満に除去できたことを確認した。脱離基として、本発明のアルキルアミドタグを導入したスルホン酸エステル基に代えて、トルエンスルホン酸エステル基を用いた場合の未反応の前駆体化合物の混入量は、１１５μｇ／ｍＬであり、本発明により、ＨＰＬＣ精製しなくても未反応の前駆体化合物の混入が少ないアルドステロン合成酵素イメージング剤を合成できたことを確認した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径：３．５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１００ｍｍ）
移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム溶液／メタノール＝５０／５０→３５／６５（０→１０分），３５／６５→０／１００（１０→２５分），０／１００（２５→５０分），
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径：３．５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１００ｍｍ）
移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム溶液／メタノール＝５０／５０→３５／６５（０→１０分），３５／６５→０／１００（１０→２５分），０／１００（２５→５０分），
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）
この出願は、２０１７年３月７日に出願された日本出願特願２０１７－０４２７８３号を基礎とする優先権を主張し、その開示の総てをここに取り込む。
Claims (5)
- 下記一般式（１）：
〔式中、
Ｓは基質を示し、
Ｌは炭素数１～６のエーテル基を含んでもよい直鎖のアルキル基を示す。〕
で表わされる、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物であって、
下記一般式（２）：
〔式中、
Ｓ及びＬは、前記一般式（１）と同じであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数４～２４の非置換の直鎖のアルキル基、又は、置換若しくは非置換の単環若しくは縮合多環アリール基を示し、
Ｒ３は、それぞれ独立に、炭素数１～４のアルキル基、又は、炭素数１～４のアルコキシ基を示し、
ｐは０～４の整数を示す。〕
で表わされる、標識前駆体化合物。 - 前記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物のclogPが－１．４～５．０であり、前記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物と、前記一般式（２）で表わされる前駆体化合物とのclogPの差が、２以上である、請求項１に記載の標識前駆体化合物。
- 前記一般式（１）及び（２）中、
Ｓは、下記式（Ｓ－１）又は（Ｓ－２）で表わされる基である、請求項１又は２に記載の標識前駆体化合物。
〔上記式（Ｓ－１）中、Ｓ’はＳの一部であり、ｑは０又は１であり、アスタリスクがＬとの結合部位である。〕
〔上記式（Ｓ－２）中、Ｓ’はＳの一部であり、Ｘ１及びＸ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、アスタリスクがＬとの結合部位である。〕 - 請求項１乃至３いずれか一項に記載の標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させ、下記一般式（１）：
〔式中、
Ｓは基質を示し、
Ｌは炭素数１～６のエーテル基を含んでもよい直鎖のアルキル基を示す。〕
で表わされる放射性フッ素標識化合物を得る工程を含む、放射性フッ素標識化合物の製造方法。 - 前記標識前駆体化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させることにより、得られる前記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を含む反応混合物を逆相カートリ
ッジカラムに添加する工程と、
前記一般式（１）で表わされる放射性フッ素標識化合物を前記逆相カートリッジカラムから溶出させる工程と、
をさらに含む、請求項４に記載の製造方法。
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| CN101466711A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-24 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物 |
| EP2128130B1 (en) * | 2006-12-27 | 2018-10-10 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound |
| JP2017042783A (ja) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | 昭和電工株式会社 | 放熱基板の製造方法 |
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2018
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007526916A (ja) | 2004-02-13 | 2007-09-20 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心筋灌流イメージングのための造影剤 |
| WO2007135890A1 (ja) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 新規アミロイド親和性化合物 |
| JP2011516517A (ja) | 2008-04-14 | 2011-05-26 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 直接求核手段のための精製戦略 |
| JP2012509887A (ja) | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | イメージングリガンド |
| JP2012532833A (ja) | 2009-07-11 | 2012-12-20 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 非極性及び極性脱離基 |
| WO2015199205A1 (ja) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 日本メジフィジックス株式会社 | ２－（３－ピリジニル）－１ｈ－ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
| JP6523107B2 (ja) | 2015-09-08 | 2019-05-29 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識前駆体化合物及びそれを用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHO, C. et al.，Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Neopentyl Arenesulfonates with Methyl and Primary Alkylmagnesium，Journal of Organic Chemistry，2005年，70(4)，pp. 1482-1485 |
| STN International，File REGISTRY [online]，ED Entered STN: 08 Aug 2012，検索日：2018年4月27日，CAS Registry No. 1387851-74-2 |
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