ES2911753T3 - Precursores para la radiofluoración - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar un compuesto radiofluorado que tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva [18F] flúor como primer sustituyente, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace, en donde el anillo aromático o heteroaromático lleva [18F]-flúor como primer sustituyente, donde la unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, en cuyo caso la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador está enlazado por medio de un enlace A2 al anillo aromático o heteroaromático y en donde el procedimiento comprende los etapas: a) Proporcionar un precursor que tiene el anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, la unidad de enlace capaz de enlazarse al péptido y que tiene al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, y el grupo espaciador, en el que el anillo aromático o heteroaromático, que lleva un sustituyente Y, tiene la fórmula general Vid **(Ver fórmula)** en la que - X es respectivamente C-R8 o N, con la condición de que a lo sumo dos de las unidades X sean N y el resto de las unidades X sean C-R8 y los R8 sean, de modo independiente entre sí, el enlace A2 al espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 sea un enlace A2 al grupo espaciador y las R8 restantes sean iguales o diferentes entre sí y respectivamente representen hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; y - el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2, -Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, en donde el precursor difiere del compuesto radiofluorado únicamente en que el sustituyente Y es sustituido por [18F]- flúor; y b) Hacer reaccionar el precursor con un anión de [18F]-fluoruro en presencia de una sal de activación para obtener el compuesto radiofluorado en una síntesis de una sola etapa, en cuyo caso el sustituyente Y se sustituye por [18F]- fluoruro y la sal de activación tiene un catión con la fórmula general N+(R4R5R6R7), en la que R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y respectivamente son alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido.
Description
DESCRIPCIÓN
Precursores para la radiofluoración
La invención se refiere a precursores para la radiofluoración y procedimientos para la radiofluoración de los precursores.
En el diagnóstico médico, se utilizan compuestos de corta duración, marcados radiactivamente, los llamados radiomarcadores, cuyas propiedades fisiológicas y bioquímicas permiten la detección tomográfica no invasiva de procesos metabólicos en el cuerpo humano. Mediante la aplicación del procedimiento tomográfico moderno de la tomografía por emisión de positrones (PET), los procesos metabólicos se pueden cuantificar con la ayuda de estos radiomarcadores y la biodistribución del radiodiagnóstico se puede detectar desde el exterior. La detección tomográfica de radiomarcadores como, por ejemplo, 2-desoxi-2-[18F]fluoro-D-glucosa ([18F]-FDG), permite el diagnóstico precoz de tumores que difieren significativamente del tejido normal respecto del metabolismo de la glucosa. El desarrollo de nuevos radiomarcadores basados en compuestos farmacológicamente interesantes ha abierto nuevas posibilidades para el diagnóstico no invasivo de diversos cuadros clínicos en los últimos años.
La proporción mundial de la tomografía por emisión de positrones (PET) en el mercado general de diagnóstico por medio de procedimientos generadores de imágenes se ha disparado en los últimos años. El [18F]fluoruro como sonda radiactiva tiene la mayor proporción de esto, ya que hace visible la localización exacta de los tumores hasta el rango milimétrico por medio de PET en forma del derivado de azúcar marcado con F-18 ([18F]-FDG) y permite una localización exacta de la expansión del tumor. Sin embargo, se ha encontrado que [18F]-FDG, que a menudo se conoce como el "caballo de batalla" de la medicina nuclear, es de uso limitado para la detección del cáncer de próstata primario limitado por órganos (Bouvez et al., EJNMMI Research 2016, 6, 40). Por esta razón, para la detección de tumores de próstata y metástasis que expresan PSMA (antígeno de membrana específico de próstata) de manera más intensiva, se han desarrollado nuevos radiomarcadores como [18F]-DCFPyL (fórmula 1) y [18F]F-PSMA-1007 (fórmula 2) que pueden emplearse para detectar el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA).
Fórmula 1: [18F]-DCFPyL Fórmula 2: [18F]F-PSMA-1007
Se puede ver en las fórmulas 1 y 2 que estos radiomarcadores son moléculas multifuncionales porque tienen un gran número de grupos funcionales libres como, por ejemplo, -OH, -CONH, -COOH. Normalmente, las moléculas con muchos grupos funcionales libres no son adecuadas para el marcado directo con 18F. Los grupos funcionales a menudo reaccionan con el anión [18F]-fluoruro, generalmente de tal manera que se forma HF. Esto significa que el fluoruro reactivo ya no está disponible para un radiomarcado exitoso. Además, la solubilidad de compuestos fuertemente polares en disolventes anhidros se reduce considerablemente. Además, el anión [18F]-fluoruro no está suficientemente activado en disolventes acuosos, por lo que en radioquímica se utilizan los llamados "aniones desnudos", en cuyo caso, en solución orgánica, el centro positivo del contraión como, por ejemplo, en las sales de tetra-n-butil-amonio, está protegido por cadenas de hidrocarburos no polares.
Por lo tanto, en el caso de estas moléculas multifuncionales, el estado de la técnica es la incorporación de grupos protectores o la incorporación a través de grupos protésicos previamente marcados radiactivamente (ambas reacciones en dos etapas), de modo que solo el grupo de salida introducido sintéticamente (en este caso trimetilamonio triflato) puede reaccionar con el anión [18F]-fluoruro activado por hidrocarbonato de tetra-n-butil-amonio. Estos radiomarcadores generalmente se preparan por razones de protección radiológica en las llamadas "células calientes" con módulos de síntesis automatizados utilizando materiales desechables como, por ejemplo, casetes, en particular
casetes esterilizados y reactivos. Las rutas de síntesis complejas y de varias etapas a menudo no se pueden implementar de manera rentable con estos sistemas.
Sin embargo, la incorporación de grupos de protección siempre tiene la desventaja de que estos tienen que retirarse por medio de ácidos o de bases de una manera complicada. Por lo tanto, se habla aquí también de reacciones de 2 etapas: Primera etapa: el marcado con 18F. Segunda etapa: la desprotección con ácido o base. Tanto el uso de grupos protectores como el uso de ácidos y bases a menudo conducen a subproductos considerables, que deben separarse de la sustancia deseada con la etiqueta marcada con 18F. Esto generalmente se efectúa utilizando HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) y, por lo tanto, requiere mucho tiempo y es costoso. La síntesis a través de grupos protésicos también tiene lugar por medio de al menos dos etapas. Primero, el grupo protésico se marca con 8F, luego se acopla a la molécula objetivo.
El factor tiempo desempeña un papel importante en la radiofarmacia, ya que el anión de 18fluoruro tiene una vida media de solo 109 minutos y, por lo tanto, cualquier tipo de extensión del tiempo de síntesis y la ruta de transporte tiene un efecto directo en la cantidad de dosis del paciente que se deben alcanzar.
Se conocen dos caminos para la preparación de 18F-DCFPyL: el primer camino es una síntesis en dos etapas por medio de un precursor protegido (Ravert et al., J. Label Compd. Radiopharm 2016, 59, 439-50; Esquema 1, o Bouvet et al., EJNMMI Research, 2016, 6: 40).
Esquema 1
Las funcionalidades de ácido carboxílico en el precursor están protegidas como éster de terc-butilo. El producto final se libera en la segunda etapa con ácido. La purificación se realiza por medio de HPLC. El rendimiento total del módulo microfluídico ELIXYS es en promedio del 19 % después de 87 min de tiempo de síntesis.
El segundo camino es una síntesis en tres etapas y procede a través de un grupo protésico (Chen et al., Clin. Cáncer Res. 2011, 17, 7645-53; Esquema 2)
Esquema 2
En la primera etapa, se prepara el grupo protésico éster de 6-[18F] 2,3,5,6-tetrafluorofenilo del ácido fluomicótico. En la segunda etapa, la sal de amonio (1) se acopla con el éster de 6-[18F] 2,3,5,6-tetrafluorofenilo del ácido fluomicótico, y en la tercer etapa, los grupos protectores PMB se eliminan con TFA y anisol (b). Se obtiene [18F]F-DCFPyL (2) en un rendimiento total de sólo 5 a 10 %.
El procedimiento de radiofluoración de precursores descrito en la publicación WO 2015/004029 A1 requiere la conversión de grupos carboxilo en aniones carboxilatos para la formación de sales con quelatos catiónicos o cationes de amonio cuaternario. En una síntesis química previa a la radiofluoración, los precursores deben convertirse en sales de la forma K+/K222. El procedimiento está dirigido en particular a la radiofluoración de aminoácidos libres. La radiofluoración se lleva a cabo en el área básica. Los rendimientos radioquímicos no superan en ningún caso el 26 %.
Por la publicación WO 2016/030 329 A1 se conoce un procedimiento de varias etapas para la preparación de ésteres marcados con [18F], que han de utilizarse en la preparación de marcadores de PET específicos de PSMA.
El objeto de la invención es eliminar las desventajas según el estado de la técnica. En particular, deben especificarse precursores que permitan la radiofluoración directa con altos rendimientos de radiomarcadores. Además, debe especificarse un procedimiento para la radiofluoración de estos precursores.
Este objetivo se logra mediante las características de las reivindicaciones 1, 9, 12, 13, 14 y 15. Las realizaciones convenientes de las invenciones resultan de las características de las reivindicaciones dependientes.
Conforme a la invención, un procedimiento para preparar un compuesto radiofluorado que tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva [18F] flúor como primer sustituyente, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace. El anillo aromático o heteroaromático lleva [18F]-flúor como primer sustituyente. La unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH. La unidad de enlace se enlaza al grupo espaciador a través de un enlace A1. El grupo espaciador está unido al anillo aromático o heteroaromático a través de un enlace A2. El procedimiento incluye las siguientes etapas:
a) Proporcionar un precursor que tiene el anillo aromático o heteroaromático que lleve un sustituyente Y, la unidad de enlace capaz de enlazarse al péptido y que lleve al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, y el grupo espaciador, en donde el anillo aromático o heteroaromático, que lleva un sustituyente Y, tiene la fórmula general VId
Fórmula VId
donde
- X es respectivamente C-R8 o N, con la condición de que como máximo dos de las unidades X son N y la fracción de las unidades X son C-R8 y las R8 son, independientemente entre sí, respectivamente el enlace A2 con espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 es un enlace A2 con el grupo espaciador y las R8 restantes son iguales o diferentes entre sí y respectivamente representan hidrógeno o alquilo de C1-C6 sustituido o sustituido; y
- el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2 , -Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido,
en donde el precursor difiere del compuesto radiofluorado únicamente en que el sustituyente Y es sustituido por [18F]-flúor; y
b) Hacer reaccionar el precursor con un anión de [18F]-fluoruro en presencia de una sal de activación para obtener el compuesto radiofluorado en una síntesis de una sola etapa, en donde el sustituyente Y se sustituye por [18F]-fluoruro y en donde la sal de activación tiene un catión con la fórmula general N+(R4R5R6R7), en donde R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido.
Según la invención, se puede proporcionar una automatización completa de la reacción del precursor con el anión [18F]-fluoruro en presencia de la sal de activación para obtener el compuesto radiofluorado en un módulo de síntesis convencional con posterior purificación en cartucho. El compuesto radiofluorado se puede obtener con rendimientos radioquímicos de más del 40%.
La expresión "alquilo de C1-C6" se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de C1-C6 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo.
La expresión "alquilo de C1-C6 sustituido" se refiere a alquilo de C1-C6, como se definió anteriormente, que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por NH2 , NH(alquilo de C1-C4), N (alquilo de C1-C4)2, halógeno, alquilo de C1-C4 , OH, O(alquilo de C1-C4), NO2 , CN, CO2H o CO2 (alquilo de C1-C4), en donde cada uno de los grupos alquilo de C1-C4 anteriores no se sustituye o se sustituye con al menos un átomo halógeno. El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente invención, el término precursor se refiere a un compuesto químico que puede convertirse en un compuesto radioquímico, es decir, el compuesto radiofluorado, sin el uso de grupos protectores por radiofluoración. El
precursor no tiene grupos carboxilato, en particular no tiene aniones carboxilato -COO-. Por lo tanto, el precursor tampoco tiene grupos carboxilato en forma de sal con un catión, por ejemplo, un quelato catiónico o un catión cuaternario de amonio.
Sin embargo, el precursor puede tener uno o más grupos carboxilo -COOH. Mediante el procedimiento según la invención es posible convertir un precursor que tenga uno o más grupos carboxilo en un compuesto radiofluorado sin el uso de grupos protectores. El precursor difiere del compuesto radiofluorado solo en que el sustituyente Y es reemplazado por [18F]-flúor. El sustituyente Y del precursor y el sustituyente [18F]-flúor del compuesto radiofluorado están en la misma posición.
El sustituyente Y es preferiblemente -N+(R1R2R3), en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. Preferiblemente, R1, R2 y R3 son iguales y son metilo o butilo, en cuyo caso se prefiere particularmente el metilo. En este caso, el grupo -N+(R1R2R3) que lleva el anillo aromático o heteroaromático del precursor es un grupo trimetilamonio cuaternario. Como anión para el grupo -N+(R1R2R3) del precursor se puede proporcionar cualquier anión. Por ejemplo, el anión puede seleccionarse del grupo que comprende un anión de flúor, yodo, bromo, cloro, sulfonato, sulfato, fosfato, alquilsulfato, arilsulfato o carboxilato. Preferiblemente, se puede proporcionar un anión carboxilato como anión, por ejemplo, CF3COO-, CH3COO-, C2H5COO- o HCOO-.
Si R1, R2 y R3 del grupo -N+(R1R2R3) son cada uno metilo, se prefiere que el anión del grupo -N+(R1R2R3) se seleccione del grupo formado por trifluoroacetato (CF3COO'), acetato (CH3COO'), propionato (C2H5COO') o formiato (HCOO').
El anillo aromático o heteroaromático del precursor y, por lo tanto, del compuesto radioquímico es preferiblemente un anillo monocíclico o un sistema de anillos condensados que tiene dos o más anillos, en cuyo caso se prefiere un anillo monocíclico. El heteroátomo de un anillo heteroaromático se selecciona preferentemente del grupo que comprende N, O y S. Preferiblemente, el heteroátomo es N. Un anillo heteroaromático puede tener uno o más heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heteroaromático tiene uno o dos heteroátomos, preferiblemente uno o dos átomos de nitrógeno. En este caso, el anillo puede ser un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina o un anillo de pirazina.
En la fórmula general VI se muestra un anillo aromático o heteroaromático preferido que lleva un sustituyente Y:
donde X es C-R8 o N, Y es -N+(R1R2R3), -NO2 , -Cl, -Br, -F o -I, en cuyo caso R1, R2 y R3 son como se han definido antes y los R8, independientemente entre sí, son respectivamente el enlace A2 con el espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 es un enlace A2 con el grupo espaciador y los R8 restantes son iguales o diferentes entre sí y representan respectivamente hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido.
Un anillo aromático o heteroaromático particularmente preferido tiene como sustituto Y el grupo -N+(R1R2R3) y el enlace A2 en posición para en relación con el grupo -N+(R1R2R3), como se muestra en la fórmula general VIa:
donde X es C-R8 o N; R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y los R8, independientemente entre sí, son respectivamente hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido.
Un anillo aromático o heteroaromático más preferido que lleva un grupo -N+(R1R2R3) como sustituyente Y tiene el enlace A2 en posición para con relación al grupo -N+(R1R2R3), como se muestra en la fórmula general VI b:
donde X es C-R8 o N; R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente y los R8 son hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. X es preferiblemente N y R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
En la fórmula VIc se muestra una forma de realización particularmente preferida del anillo aromático o heteroaromático que lleva un grupo -N+(R1R2R3) como sustituyente Y:
Fórmula VIc
donde Me significa metilo. En la fórmula VIc, en relación con la fórmula general VI, X es igual a N; R1, R2 y R3 son metilo; R8 está en posición para en relación con el grupo -N+(R1R2R3), A2 y el R8 restante es hidrógeno.
El anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y se muestra en la fórmula general VId:
Fórmula VId
en la que
- X es C-R8 o N respectivamente, siempre que no más de dos de las unidades X sean N y el resto de las unidades X es C-R8; y
- Y es -N+(R1R2R3), -NO2 , -Cl, -Br, -F o -I, en donde R1, R2 y R3 son como se han definido antes y los R8, independientemente entre sí, son el enlace A2 con el espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 sea un enlace A2 con el grupo espaciador y los R8 restantes sean iguales o diferentes entre sí y representen respectivamente hidrógeno o alquilo de C1-C6 sustituido o sustituido.
La unidad de enlace es capaz de enlazarse a un péptido. A través de la unidad de enlace, el compuesto radioquímico puede acoplarse, por ejemplo, específicamente a una unidad funcional del péptido. La unidad de enlace del precursor y, por lo tanto, del compuesto radioquímico puede ser una unidad de enlace de la fórmula general I:
donde A1 es el enlace por medio del cual la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador, y m y n son iguales o diferentes entre sí, y son respectivamente un entero de 0 a 10. Así, m y n pueden ser, independientemente entre sí,
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, respectivamente. Preferiblemente, m = 1 y n = 1. La unidad de enlace que se muestra en la Fórmula I es capaz de enlazarse a la proteína PSMA (antígeno de membrana prostético específico). PSMA es una proteína expresada en la próstata de un mamífero. Se expresa en mayor medida en el cáncer de próstata en comparación con una próstata sana.
El grupo espaciador del precursor y, por lo tanto, del compuesto radioquímico es preferiblemente un grupo espaciador de la fórmula general II o de la fórmula general III:
Fórmula II
A
A1' Z ' N ^ JO
R
Fórmula III
donde A1 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador esté enlazado a la unidad de enlace, A2 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador esté enlazado al anillo aromático o heteroaromético del precursor o el compuesto radioquímico, R9 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, y Z es un hidrocarburo no sustituido o mono- o polisustituido. Preferiblemente, R9 es hidrógeno.
En una forma de realización de la invención, Z es un grupo de fórmula VII:
Un grupo espaciador de fórmula III, cuyo grupo Z tiene el significado mostrado en la fórmula VII, se muestra en la fórmula IIIa:
Fórmula Illa
donde R9 es como se ha definido antes. Preferiblemente, R9 es hidrógeno.
Según la invención, se proporciona la conversión del precursor con un anión [18F]-fluoruro en presencia de una sal de activación en el compuesto radiofluorado. El sustituyente Y se sustituye por [18F]-fluoruro. La sal de activación se utiliza para activar el anión [18F]-fluoruro. La sal de activación tiene un catión con la fórmula general N+(R4R5R6R7), en la que R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y son cada uno alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. Se ha encontrado que tales sales de activación son adecuadas no solo para la conversión de los precursores descritos aquí en compuestos radiofluorados, sino también para la radiofluoración de otros precursores. Preferiblemente, R4, R5, R6 y R7 son cada uno alquilo de C1-C6 no sustituido, más preferiblemente propilo, butilo o pentilo, de modo más preferible respectivamente n-butilo. Preferiblemente, la sal de activación tiene un anión seleccionado del grupo que comprende carbonato de hidrógeno (HCO3'), bisulfato (HSO4"), oxalato, fosfato y sulfonato de tolueno. El bicarbonato y el fosfato son muy preferidos. El fosfato es particularmente preferido. En la sal de activación, el catión con la fórmula general N+(R4R5R6R7) y el anión están presentes en una relación estequiométrica. En una forma de realización preferida, la sal de activación es bicarbonato de tetra-n-butil-amonio o fosfato de tetra-n-butil-amonio, en cuyo caso se prefiere particularmente el fosfato de tetra-n-butil-amonio. Una sal de activación que tiene el catión tetra-n-butil-amonio también se denomina en lo sucesivo TBA.
Hasta ahora se desconocía el uso de una sal de activación que es un catión con la fórmula general N+(R4R5R6R7), en la que R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos es alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, y tiene bisulfato, oxalato, fosfato y toluensulfonato como anión, para la activación de los aniones de [18F]-fluoruro. Estas sales de activación no se limitan a la conversión de los precursores descritos aquí en compuestos radiofluorados, sino que también se pueden utilizar para la radiofluoración de otros precursores. Preferiblemente, R4, R5, R6 y R7 en la sal de bisulfato, oxalato, fosfato y toluensulfonato son cada uno alquilo de C1-C6 sin sustituir; más preferiblemente son propilo, butilo o pentilo, de modo particularmente preferible son cada uno n-butilo. El bicarbonato y las sales de fosfato son muy preferidos. La sal de fosfato es particularmente preferida. En una forma de realización preferida, la sal de activación es bicarbonato de tetra-n-butil-amonio o fosfato de tetra-n-butil-amonio, en cuyo caso se prefiere particularmente el fosfato de tetra-n-butil-amonio.
La sal de activación se encuentra preferiblemente en una solución polar, más preferiblemente en una solución con agua o una mezcla de disolventes que contiene agua. La mezcla de disolvente puede ser, por ejemplo, agua mezclada con un alcohol como el etanol. El aditivo alcohólico sirve para estabilizar la solución. La sal de activación se puede proporcionar, por ejemplo, como una solución de 0,001 a 0,1 M, en particular como una solución de 0,075 M.
El compuesto radiofluorado es, por ejemplo, [18F]-DCFPyL (véase la fórmula 1, más arriba) o [18F]F-PSMA-1007 (véase la fórmula 2, más arriba). Un precursor preferido para la preparación de [18F]-DCFPyL es un compuesto de la fórmula general IV:
donde el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2 , -Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. La unidad de enlace del precursor que se muestra en la fórmula IV corresponde a la unidad de enlace mostrada en la fórmula I, donde m y n son 1 respectivamente.
Un precursor más preferido para la preparación de [18F]-DCFPyL es un compuesto de la fórmula general IVa:
donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. De modo particularmente preferido R1, R2 y R3 son respectivamente metilo. Un precursor de la fórmula IVa, en la que R1, R2 y R3 son respectivamente metilo, se ilustra en la fórmula IVb.
Un precursor preferido para la preparación de [18F]F-PSMA-1007 es un compuesto de la fórmula general V:
donde el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2 , - Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. La unidad de enlace del precursor que se muestra en la fórmula V corresponde a la unidad de enlace que se muestra en la fórmula I, donde m y n son 1 respectivamente.
Un precursor más preferido para la preparación de [18F]F-PSMA-1007 es un compuesto de la fórmula general Va:
donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido. De modo particularmente preferido R1, R2 y R3 son respectivamente metilo. Un precursor de la fórmula Va, en la que R1, R2 y R3 son respectivamente metilo, se ilustra en la fórmula Vb.
El precursor se proporciona preferentemente en un disolvente polar aprótico como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos.
El anión [18F]-fluoruro utilizado en la etapa (b) se puede preparar por medio de procedimientos conocidos. Por ejemplo, el anión [18F]-fluoruro en el ciclotrón se prepara mediante irradiación de H218O enriquecido a al menos 97% con protones de una energía de 9,6 MeV. La solución acuosa de [18F]-fluoruro obtenida de esta manera se fija en un cartucho intercambiador de aniones (QMA) y se transfiere a un recipiente de reacción con la ayuda de un catalizador de transferencia de fase (PTC), como éteres de corona, sales de amonio cuaternario o sales alcalinas o alcalinotérreas. Como PTC se utiliza preferiblemente un [2,2,2]-criptando (kryptofix® o K 222), fosfato, hidróxido, oxalato de tetra-nbutil-amonio, sulfonato de tolueno u opcionalmente otros éteres de corona como 18-corona-6. Después de un secado azeotrópico, el precursor se disuelve en un disolvente orgánico y se agrega a la mezcla de reacción seca. El disolvente orgánico puede ser un disolvente polar aprótico como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el dimetilsulfóxido se utiliza como disolvente.
La etapa (b) se lleva a cabo preferiblemente realizando una reacción térmica en el recipiente de reacción cerrado a temperatura elevada. La etapa (b) del procedimiento según la invención se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar aprótico como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el dimetilsulfóxido se utiliza como disolvente. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a
cabo a un pH de 1 a 8. Preferiblemente, el valor de pH está en un rango de 4 a 8 , más preferiblemente en 5. Sin embargo, el procedimiento también se puede llevar a cabo a un valor de pH superior a 8 , pero se logran rendimientos más bajos. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que, especialmente a un valor de pH en el rango de 4 a 8 , se producen menos compuestos secundarios y se puede lograr un rendimiento de marcado extremadamente alto.
La etapa (b) del procedimiento según la invención se lleva a cabo preferiblemente durante un período de 1 a 60 min, más preferiblemente de 3 a 30 min y particularmente preferiblemente de 8 a 20 min.
La etapa (b) del procedimiento según la invención se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas inferiores a 100 °C, más preferiblemente a temperaturas entre temperatura ambiente y 95 °C, aún más preferiblemente entre temperatura ambiente y 90 °C y de modo particularmente preferible a temperaturas entre 70 y 90 °C.
La etapa (b) del procedimiento según la invención también puede llevarse a cabo como una reacción asistida por microondas. Para este propósito, las microondas con una potencia de 50 a 150 W, preferiblemente de 75 a 85 W se irradian en un recipiente de reacción especial cerrado.
La cromatografía en capa delgada (CC) y la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se pueden utilizar para determinar el rendimiento de marcado y los subproductos radiactivos.
El esquema 3 ilustra una forma de realización preferida del procedimiento según la invención. En este caso, un precursor de la fórmula IV se convierte en [18F]-DCFPyL en presencia de aniones de [18F]-fluoruro y una sal de activación:
Cabe señalar que el precursor puede tener un anión diferente en lugar del anión CF3COO-. Preferiblemente, la sal de activación es TBA, más preferiblemente fosfato de TBA.
El esquema 3a ilustra una forma de realización preferida del procedimiento según la invención. En este caso, un precursor de la fórmula IVa se convierte en [18F]-DCFPyL en presencia de aniones de [18F]-fluoruro y una sal de activación:
Cabe señalar que el precursor puede tener un anión diferente en lugar del anión CF3COO-. Preferiblemente, la sal de activación es TBA, más preferiblemente fosfato de TBA.
En una forma de realización preferida, un precursor de la fórmula IVb para la preparación de [18F]-DCFPyL reacciona en presencia de aniones de flúor [18F] y TBA, preferiblemente fosfato de TBA, como sal de activación, como se muestra en el esquema 3b.
Cabe señalar que el precursor puede tener un anión diferente en lugar del anión CF3COO-.
El esquema 4 ilustra una forma de realización preferida del procedimiento según la invención. En tal caso, un precursor de la fórmula V se convierte en [18F]F-PSMA-1007 en presencia de aniones [18F]-fluoruro y una sal de activación:
Esquema 4
Cabe señalar que el precursor puede tener un anión diferente en lugar del anión CF3COO-. Preferiblemente, la sal de activación es TBA, más preferiblemente fosfato de TBA.
El esquema 4a ilustra una forma de realización preferida del procedimiento según la invención. En tal caso, un precursor de la fórmula Va se convierte en [18F]F-PSMA-1007 en presencia de aniones [18F]-fluoruro y una sal de activación:
Cabe señalar que el precursor puede tener un anión diferente en lugar del anión CF3COO-. Preferiblemente, la sal de activación es TBA, más preferiblemente fosfato de TBA.
En una forma de realización particularmente preferida, un precursor de la fórmula Vb para la preparación de [18F] F-PSMA-1007 reacciona en presencia de aniones de flúor [18F] y TBA, preferiblemente fosfato de TBA, como sal de activación, como se muestra en el esquema 4b.
Cabe señalar que el precursor puede tener un anión diferente en lugar del anión CF3COO-.
Según la invención, también se proporciona el uso de un precursor para la preparación de un compuesto radiofluorado en una síntesis de una sola etapa. El precursor tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático con la unidad de enlace. La unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, en donde la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador por medio de un enlace A2 al anillo aromático o heteroaromático, en cuyo caso el anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, tiene la fórmula general VId
Fórmula Vid
en la que
- X es respectivamente C-R8 o N, con la condición de que como máximo dos de las unidades X sean N y el resto de las unidades X sean C-R8 y los R8 sean de manera independiente entre sí respectivamente el enlace A2 con el espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 sea un enlace A2 con el grupo espaciador y los R8 restantes sean iguales o diferentes entre sí y respectivamente representen hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; y
- el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2 , - Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido,
donde el precursor difiere del compuesto radiofluorado sólo en que el sustituyente Y es reemplazado por [18F]-flúor. Se han descrito antes más detalles del precursor según la invención en relación con el procedimiento según la invención.
Según la invención, se proporciona además el uso del precursor según la invención para la preparación de un compuesto radiofluorado que tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva [18F]-flúor como primer sustituyente, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace. El anillo aromático o heteroaromático lleva [18F]-flúor como primer sustituyente. La unidad de enlace puede llevar al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH
y -COOH, en cuyo caso la unidad de enlace está enlazada con el grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador por medio de un enlace A2 con el anillo aromático o heteroaromático.
La invención permite una síntesis en una sola etapa de los compuestos radiofluorados mostrados. Por un lado, esto resulta en un acortamiento del tiempo de síntesis. Por otro lado, los rendimientos de marcado alcanzados pueden ser más del doble que en el procedimiento de dos etapas conocido en la bibliografía. Además, el producto de reacción de una síntesis de una sola etapa se puede purificar más fácilmente, lo que significa que se puede prescindir de una HPLC intensiva en aparatos. Los compuestos radiofluorados se pueden purificar muy fácilmente y consumen menos tiempo con cartuchos, los llamados cartuchos SPE. Además, es preferible evitar ácidos y bases concentrados en el entorno GMP (GMP = Good Manufacturing Practice), ya que el acero inoxidable propenso a la corrosión a menudo se instala en áreas GMP. La simplicidad del procedimiento según la invención permite una síntesis automatizada del compuesto radiofluorado según la invención, por ejemplo, por medio de un casete desechable y un kit de reactivos en un módulo de síntesis común. La purificación se puede llevar a cabo durante la síntesis con la ayuda de los cartuchos SPE, de modo que después del final de la síntesis se puede proporcionar una solución lista para la aplicación del compuesto radiofluorado de la invención.
El precursor según la invención lleva al menos un segundo sustituyente, es decir, al menos un grupo OH, CONH y/o COOH sin protección, que también lleva el compuesto objetivo, es decir, el compuesto radiofluorado. No se esperaba que las marcas de radio funcionaran en compuestos que llevan grupos OH, CONH y COOH sin protección. Con la presente invención, se puede lograr en la práctica una simplificación significativa de la síntesis automatizada y, por lo tanto, de la preparación del compuesto radiofluorado, ya que la síntesis ya no es posible como antes en al menos dos, sino en una etapa ahora, con un ahorro de tiempo significativo. El ahorro de tiempo permite un rendimiento significativamente mayor y, por lo tanto, una disponibilidad más simple y más alta del compuesto radiofluorado. Por lo tanto, se puede obtener más actividad de una radiosíntesis y, por lo tanto, si el compuesto radiofluorado preparado durante la radiosíntesis se utiliza como radiomarcador, se pueden examinar más pacientes.
La invención se explica con más detalle a continuación por medio de ejemplos de realización.
Ejemplo 1
Síntesis de un precursor de la fórmula IVb
La síntesis del compuesto inicial VI se llevó a cabo de manera análoga como se describe en la bibliografía (Ravert et al., J. Label Compd. Radiopharm 2016, 59, 439-50; Bouvet et al., EJNMMMI Research, 2016, 6:40). En una mezcla de 23,5 ml de ácido trifluoroacético, 0,62 ml de triisopropilsilano y 0,62 ml de agua, se disolvieron y agitaron 2,48 g del compuesto de partida XX durante 3 h a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se añadió gota a gota con enfriamiento en baño de hielo y agitación fuerte en 241 ml de éter MTB. El sólido blanco precipitado se succionó por medio de una frita y se lavó dos veces con 100 ml de éter MTB. 1,82 g (84%) de precursor de la M 173 920 Nueva descripción RS.doc
Fórmula IVb (= 5- ((S) -5-carboxi-5- (3-((S)-1,3-dicarboxi-propil)ureido)pentilcarbamoil)-N, N, N-trimetilpiridina-2-aminio-2,2,2-trifluoro-acetato) aislado como un sólido blanco.
Ejemplo 2
Síntesis de un precursor de la fórmula Vb
La síntesis del compuesto inicial VIII se llevó a cabo de manera análoga como se describe en la bibliografía (Cardinale et al., J. Nucl. Med. 2016, aceptado para su publicación; WO 2015/062370 A1). 0,2 mmol del compuesto inicial VIII se agitaron en 3,5 ml de dimetilformamida durante 30 min. Posteriormente, se efectuó la adición de 109 mg de cloruro de N, N, N-trimetil-5-((2,3,5,6-tetrafluorfenoxi)-carbonilo) piridina-2-aminio (Olberg et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 1732 1740) y 0,042 ml de trietilamina. La mezcla de reacción se sacudió durante 2 h antes de filtrar la resina y lavarse tres veces con DMF y tres veces con diclorometano. Para la disociación y desprotección, la resina se sacudió en una mezcla de 4 ml de ácido trifluoroacético, 0,11 ml ml de triisopropilsilano y 0,11 ml de agua durante 90 min. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se agregó gota a gota en 40 ml de éter MTB. La mezcla se centrifugó, la solución sobresaliente se retiró con pipeta y el residuo se lavó tres veces con éter MTB. La purificación fue realizada por medio de HPLC. 172 mg (72%) del precursor de la fórmula Vb (= 5-((S)-4-carboxi-1-((S)-4-carboxi-1-(4-((S)-1-((S)-1-((S)-5-carboxi-5-(3-((S)-1,3-dicarboxi-propil)-ureido)pentilamino)-3-(naftalen-2-il)-1-oxopropano-2-ilcarbamoil)-bencillamino)-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxobutano-2-ilcarbamoil)-N,N,N-trimetilpiridina-2-aminio-2,2,2-trifluoracetato) se aislaron como un sólido blanco.
Ejemplo 3
Conversión de un precursor de la fórmula IVb en presencia de bicarbonato de tetra-n-butil-amonio en [18F]-DCFPyL
Una mezcla de reacción de 7,5 mg de precursor de la fórmula IVb en 1 ml de DMF, 1 ml de bicarbonato de tetra-nbutil-amonio (TBA-HCO3) de 0,075 M y [18F] aniones de fluoruro se reaccionó a un pH de aproximadamente 8,5 durante 14 min a 75 °C. Se obtuvieron 47,9% de [18F]-DCFPyL. Además, se pudieron detectar subproductos radiactivos. La proporción de [18F]-fluoruro fue del 28,6%.
Ejemplo 4
Conversión de un precursor de la fórmula IVb en presencia de sulfonato de tetra-n-butil-amonio-tolueno en [18F]-DCFPyL
Una mezcla de reacción de 7,5 mg de precursor de la fórmula IVb en 1 ml de DMF, 750 |jl de tetra-n-butil-amoniotoluenosulfonato de 0,075 M (sulfonato de tolueno TBA) y aniones de [18F] fluoruro se hizo reaccionar a un pH de aproximadamente 5,0 durante 14 min a 75 °C. Se detectaron 37,4% de [18F]-DCFPyL y 30,9% de [18F]-fluoruro. Además, se detectaron subproductos radiactivos, cuya proporción fue de alrededor del 30%.
Ejemplo 5
Conversión de un precursor de la fórmula IVb en presencia de fosfato de tetra-n-butil-amonio en [18F]-DCFPyL
Una mezcla de reacción de 2,5 mg de precursor de la fórmula IVb en 1,5 ml de DMF, 750 |jl de fosfato de tetra-n-butilamonio (fosfato de TBA) de 0,075 M y aniones de [18F]-fluoruro se hizo reaccionar a un pH de aproximadamente 4,7 durante 10 min a 85 °C. En estas condiciones, el precursor se convirtió casi cuantitativamente en [18F]-DCFPyL (97,0%). Los compuestos secundarios pudieron reducirse por debajo del 2%, el [18F]-fluoruro restante solo pudo detectarse en trazas.
Ejemplo 6
Conversión de un precursor de la fórmula IVb en presencia de bisulfato de tetra-n-butil-amonio en [18F]-DCFPyL Una mezcla de reacción de 7,5 mg de precursor de fórmula IVb en 1 ml de DMF, 750 j l de bisulfato de tetra-n-butilamonio (sulfato de hidrógeno TBA) de 0,075 M y aniones de [18F]-fluoruro se hizo reaccionar a un pH de aproximadamente 1,7 durante 14 min a 75 °C. Se obtuvo 15,6% de [18F]-DCFPyL, mientras que la proporción de [18F]-fluoruro fue de 73,4%. Por lo tanto, el marcado con aniones de [18F] fluoruro fue comparativamente malo.
Los ejemplos 3 a 6 muestran que la reacción de los precursores de la fórmula IVb con los aniones de [18F] fluoruro en presencia de TBA como sal de activación en un procedimiento de una sola etapa da como resultado rendimientos comparativamente altos del compuesto radiofluorado [18F]-DCFPyL. El ejemplo 5 muestra que en el rango de pH ligeramente ácido con fosfato de TBA solo se forman trazas de los compuestos secundarios y se puede lograr un rendimiento de marcado extremadamente alto.
Ejemplo 7
Conversión de un precursor de la fórmula Vb en presencia de bicarbonato de tetra-n-butil-amonio en [18F]-PSMA-1007 Se incubó una mezcla de reacción de 10 mg de precursor de fórmula Vb en una mezcla de 1 ml de acetonitrilo y 600 j l de DMF, 750 j l de bicarbonato de TBA de 0,075 M y aniones de [18F]fluoruro a un pH de aproximadamente 7 durante 10 min a 120 °C. Se detectó un 59,3% de [18F]F-PSMA-1007, además de un 37,9% de [18F]-fluoruro libre. Se pudieron detectar trazas de un subproducto radiactivo.
Ejemplo 8
Conversión de un precursor de la fórmula Vb en presencia de carbonato de hidrógeno tetra-n-butil-amonio en [18F]-PSMA-1007
Se incubó una mezcla de reacción de 2,5 mg de precursor de la fórmula Vb en 1,5 ml de DMF, 750 j l de bicarbonato de TBA de 0,075 M y aniones de [18F]-fluoruro a un pH de aproximadamente 7 durante 10 min a 85 °C. Se detectó un 90,7% de [18F]-PSMA-1007 además de un 8,2% de [18F] fluoruro libre. En las trazas pudo detectarse un subproducto radiactivo.
Ejemplo 9
Conversión de un precursor de la fórmula Vb en presencia de fosfato de tetra-n-butil-amonio a [18F]-PSMA-1007 Se incubó una mezcla de reacción de 2,5 mg de precursor de la fórmula Vb en 1,5 ml de DMF, 750 j l de fosfato de TBA de 0,075 M y aniones de [18F]-fluoruro a un pH de aproximadamente 4,7 durante 10 min a 85 °C. El producto deseado [18F]-PSMA-1007 se formó cuantitativamente (99,6%). El [18F]-fluoruro libre solo pudo detectarse en trazas. Los ejemplos 7 a 9 muestran que la reacción de los precursores de la fórmula Vb con los aniones de [18F]-fluoruro en presencia de TBA como sal de activación en un procedimiento de una sola etapa da como resultado rendimientos comparativamente altos del compuesto radiofluorado [18F]-PSMA-1007. El ejemplo 9 muestra que en el rango de pH ligeramente ácido con fosfato de TBA se puede lograr un rendimiento de marcado cuantitativo.
Ejemplo 10
Conversión totalmente automatizada de un precursor de la fórmula Vb en presencia de bicarbonato de tetra-n-butilamonio a [18F]-PSMA-1007 utilizando un módulo de síntesis GE TRACERlab(R) MXfdg
Con rellanos de grifos resistentes a disolventes, se estableció un casete para la síntesis de [18F]-PSMA-1007 en analogía con un casete de síntesis FDG en un GE TRACERlab(R) MXfdg y se desarrolló una secuencia de síntesis. La síntesis procede en detalle según los siguientes etapas: concentración del [18F]-fluoruro en un cartucho QMA, elución con 0,750 ml de bicarbonato de TBA y posterior secado a 95 °C durante 15 min, marcado de radio con 3 mg de precursor de fórmula Vb en 2 ml de d Mf durante 14 min a 85 °C, purificación de SPE y reformulación. [18F]-PSMA-1007 podría obtenerse en rendimientos radioquímicos >40%. La pureza radioquímica fue del >95%.
Claims (15)
1. Procedimiento para preparar un compuesto radiofluorado que tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva [18F] flúor como primer sustituyente, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace, en donde el anillo aromático o heteroaromático lleva [18F]-flúor como primer sustituyente, donde la unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, en cuyo caso la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador está enlazado por medio de un enlace A2 al anillo aromático o heteroaromático y en donde el procedimiento comprende los etapas:
a) Proporcionar un precursor que tiene el anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, la unidad de enlace capaz de enlazarse al péptido y que tiene al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, y el grupo espaciador, en el que el anillo aromático o heteroaromático, que lleva un sustituyente Y, tiene la fórmula general Vid
Fórmula VI d
en la que
- X es respectivamente C-R8 o N, con la condición de que a lo sumo dos de las unidades X sean N y el resto de las unidades X sean C-R8 y los R8 sean, de modo independiente entre sí, el enlace A2 al espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 sea un enlace A2 al grupo espaciador y las R8 restantes sean iguales o diferentes entre sí y respectivamente representen hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; y
- el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2 , -Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido,
en donde el precursor difiere del compuesto radiofluorado únicamente en que el sustituyente Y es sustituido por [18F]-flúor; y
b) Hacer reaccionar el precursor con un anión de [18F]-fluoruro en presencia de una sal de activación para obtener el compuesto radiofluorado en una síntesis de una sola etapa, en cuyo caso el sustituyente Y se sustituye por [18F]-fluoruro y la sal de activación tiene un catión con la fórmula general N+(R4R5R6R7), en la que R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y respectivamente son alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 son respectivamente metilo.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4, R5, R6 y R7 son respectivamente n-butilo.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal de activación tiene un anión seleccionado del grupo que comprende bicarbonato, bisulfato, oxalato, fosfato y toluensulfonato.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal de activación es bicarbonato de tetra-n-butil-amonio.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la unidad de enlace es una unidad de enlace de la fórmula general I:
en la que A1 es el enlace por medio del cual la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador, m y n son iguales o diferentes entre sí, y respectivamente son un número entero de 0 a 10.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo espaciador es un grupo espaciador de la fórmula general II o de la fórmula general III:
Fórmula II
Fórmula III
en las que A1 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador está enlazado a la unidad de enlace, A2 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador está enlazado al anillo aromático o heteroaromático del precursor o compuesto radiofluorado, R9 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, y Z es un hidrocarburo no sustituido o mono- o polisustituido.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque Z es un grupo de fórmula VII:
Fórmula VII
9. Utilización de un precursor para la preparación de un compuesto radiofluorado en una síntesis de una sola etapa, en donde el precursor tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace, en donde la unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente, seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, en donde la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador por medio de un enlace A2 está enlazado al anillo aromático o heteroaromático, en donde el anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y tiene la fórmula general VId
Y
X 11 ^ X 1
x .x,x
Fórmula VId
en la que
- X es respectivamente C-R8 o N, con la condición de que a lo sumo dos de las unidades X sean N y el resto de las unidades X sean C-R8 y las R8 sean, de modo independiente entre sí, respectivamente el enlace A2 al espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 sea un
enlace A2 al grupo espaciador y las R8 restantes sean iguales o diferentes entre sí y respectivamente representen hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; y
- el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), - NO2 , -Cl, -Br, -F o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido,
donde el precursor difiere del compuesto radiofluorado sólo en que el sustituyente Y es reemplazado por [18F]-flúor.
10. Utilización de un precursor según la reivindicación 9, caracterizada porque la unidad de enlace es una unidad de enlace de la fórmula general I:
donde A1 es el enlace por medio del cual la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador, y m y n son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente un número entero de 0 a 10.
11. Utilización de un precursor según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizada porque el grupo espaciador es un grupo espaciador de la fórmula general II o de la fórmula general III:
Fórmula II
A2
A 1 N
1 ,
R1
Fórmula III
en las que A1 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador está enlazado a la unidad de enlace, A2 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador está enlazado al anillo aromático o heteroaromático del precursor o compuesto radiofluorado, R9 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, y Z es un hidrocarburo no sustituido o mono- o polisustituido.
12. Compuesto que tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace, en donde la unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y COOH, en donde la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador por medio de un enlace A2 está enlazado al anillo aromático o heteroaromático, en donde el anillo aromático o heteroaromático que lleva un sustituyente Y, tiene la fórmula general VId
Fórmula VId
en la que
- X es respectivamente C-R8 o N, con la condición de que a lo sumo dos de las unidades X sean N y el resto de las unidades X sean C-R8 y las R8 sean, de modo independiente entre sí, el enlace A2 al espaciador, hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, con la condición de que exactamente una fracción R8 sea un enlace A2 al grupo espaciador y las R8 restantes sean iguales o diferentes entre sí y respectivamente representen hidrógeno o alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; y
- el sustituyente Y se selecciona del grupo formado por -N+(R1R2R3), -NO2 , -Cl, -Br o -I, y R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido,
- el grupo espaciador es un grupo espaciador de la fórmula general II o de la fórmula general III:
Fórmula II
Fórmula III
en las que A1 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador está enlazado a la unidad de enlace, A2 es el enlace por medio del cual el grupo espaciador está enlazado al anillo aromático o heteroaromático del precursor o del compuesto radiofluorado, R9 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido, y Z es un hidrocarburo no sustituido o mono- o polisustituido, caracterizado porque Z es un grupo de fórmula VII:
13. Compuesto de la fórmula IVa:
Fórmula IVa
donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido.
14. Compuesto de la fórmula Va:
donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido.
15. Utilización de un precursor según una de las reivindicaciones 12 a 14 para la preparación de un compuesto radiofluorado en una síntesis de una sola etapa que tiene un anillo aromático o heteroaromático que lleva [18F]-flúor como primer sustituyente, una unidad de enlace capaz de enlazarse a un péptido y un grupo espaciador que enlaza el anillo aromático o heteroaromático a la unidad de enlace, donde la unidad de enlace lleva al menos un segundo sustituyente seleccionado del grupo formado por -OH, -CONH y -COOH, en donde la unidad de enlace está enlazada al grupo espaciador por medio de un enlace A1 y el grupo espaciador está enlazado por medio de un enlace A2 al anillo aromático o heteroaromático, en donde el precursor difiere del compuesto radiofluorado solo en que el sustituyente Y se remplaza por [18F]-flúor.
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